Dutrys 0,5 mg lágy kapszula alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Dutrys 0,5 mg lágy kapszula

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

0,5 mg dutaszterid kapszulánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Lágy kapszula (kapszula).

Világossárga színű, hosszúkás alakú, lágy zselatin kapszula (méretei: 16,5 mm×6,5 mm), átlátszó folyadékkal töltve.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Közepes és súlyos fokú benignus prostata hyperplasia (BPH) kezelése.

Az akut vizeletretenció és a sebészi kezelés rizikójának csökkentése közepes és súlyos fokú benignus prostata hyperplasiában szenvedő betegekben.

A klinikai vizsgálatokban a kezelés hatásával és a betegpopulációval kapcsolatos információkat lásd az 5.1 pontban.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A Dutrys alkalmazható önmagában, vagy az alfa‑blokkoló tamszulozinnal (0,4 mg) kombinációban (lásd 4.4, 4.8 és 5.1 pont).

Adagolás

Felnőttek (az időskorúakat is beleértve)

A Dutrys ajánlott adagja napi 1 kapszula (0,5 mg) per os. A kapszulát egészben kell lenyelni szétrágás, illetve kinyitás nélkül, mert a tartalmával való érintkezés irritálhatja a szájgarat nyálkahártyáját. A kapszulák étkezéssel vagy étkezéstől függetlenül egyaránt bevehetők. Bár a kezelés elején tapasztalhatnak némi javulást, néha akár 6 havi kezelés is szükséges ahhoz, hogy kellő javulást lehessen elérni. Idős betegek esetében nem szükséges a dózison változtatni.

Vesekárosodás

A vesekárosodás hatását a dutaszterid farmakokinetikájára nem vizsgálták. Feltételezhetően nem kell módosítani az adagolást vesekárosodás esetén (lásd 5.2 pont).

Májkárosodás

A májkárosodás hatását a dutaszterid farmakokinetikájára nem vizsgálták, ezért enyhe és közepes fokú májkárosodás esetén elővigyázatosan kell eljárni (lásd 4.4 és 5.2 pont). Súlyos májkárosodásban szenvedőknek a dutaszterid szedése ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

4.3 Ellenjavallatok

A Dutrys adása ellenjavallt:

​ nőknek, gyermekeknek és serdülőkorúaknak (lásd 4.6 pont).

​ a dutaszteriddel, egyéb 5‑alfa‑reduktáz gátlókkal, szójával, földimogyoróval vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység esetén.

​ súlyos májkárosodásban.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A kombinációs terápia a mellékhatás‑kockázat (beleértve a szívelégtelenséget) potenciális emelkedése miatt a kockázat‑előny körültekintő mérlegelése és az alternatív kezelési lehetőségek, köztük a monoterápiák számbavétele után rendelhető (lásd 4.2 pont).

Szívelégtelenség

Két 4 éves klinikai vizsgálatban a szívelégtelenség (a leírt események, elsősorban szívelégtelenség és pangásos szívelégtelenség, mint összetett fogalom) gyakorisága magasabb volt azon betegek körében, akik a dutaszterid és valamely alfa‑blokkoló, elsősorban tamszulozin, kombinációját szedték, mint azon betegek körében, akik nem szedték ezt a kombinációt. Ebben a két vizsgálatban a szívelégtelenség incidenciája alacsony (≤1%), és a vizsgálatok között eltérő volt (lásd 5.1 pont).

A prosztata‑specifikus antigénre (PSA‑ra) és a prosztatarák észlelésére gyakorolt hatás

A betegeknél a dutaszterid‑kezelés megkezdése előtt és a kezelés alatt rendszeres időközönként rektális digitális vizsgálatot és egyéb, a prosztatarák kimutatására irányuló vizsgálatokat kell végezni.

A szérum prosztata‑specifikus antigén (PSA) koncentrációjának meghatározása fontos a prosztatarák felismerése szempontjából. A dutaszterid 6 havi kezelés után hozzávetőleg 50%‑kal csökkenti a szérum PSA átlagszintjét.

A dutaszteriddel kezelt betegeknél 6 hónappal a dutaszterid‑kezelés elkezdését követően új PSA alapértéket kell megállapítani. Ezt követően ajánlott a PSA értékek rendszeres ellenőrzése. A PSA érték dutaszterid‑kezelés során bekövetkező bármilyen igazolt megemelkedése a legalacsonyabb szinthez képest prosztatarákot (különösen előrehaladott prosztatarákot) jelezhet vagy a dutaszterid‑kezeléssel kapcsolatos noncompliance‑re utalhat, és gondosan ki kell vizsgálni, még akkor is, ha azok az értékek egyébként az 5‑reduktáz gátlót nem szedő férfiak normál tartományán belül vannak (lásd 5.1 pont). A dutaszteridet szedő beteg PSA értékének interpretációjánál a korábbi PSA értékekkel való összehasonlítás szükséges.

A dutaszterid‑kezelés nem zavarja a PSA prosztatarák diagnózisát segítő módszerként történő alkalmazását, miután az új alapérték megállapításra került (lásd 5.1 pont).

A kezelés abbahagyása után 6 hónappal a teljes szérum PSA szint visszatér a kiindulási értékre. A szabad és a teljes PSA aránya a dutaszterid hatása alatt is változatlan marad. Amennyiben a kezelőorvosok a százalékban kifejezett szabad PSA értéket választják a prosztatarák kimutatására dutaszteriddel kezelt férfiaknál, akkor nem szükséges a kapott értéken igazítani.

A prosztatarák és az előrehaladott stádiumú daganatok

Egy fokozott prosztatarák‑kockázatú férfiak körében végzett klinikai vizsgálat (a REDUCE vizsgálat) a 8 – 10 Gleason pontszámú prosztatarák nagyobb incidenciáját mutatta a dutaszteridet szedő betegeknél a placebo csoporthoz képest. A dutaszterid és az előrehaladott stádiumú prosztatarák közötti kapcsolat nem világos. Dutaszteridet szedő férfiaknál a prosztatarák kockázatának rendszeres értékelése szükséges, beleértve a PSA‑vizsgálatot (lásd 5.1 pont).

Szivárgó kapszulák

A dutaszterid a bőrön keresztül felszívódik, ezért a nők, gyermekek és serdülőkorúak figyeljenek arra, hogy szivárgó kapszulával ne érintkezzenek (lásd 4.6 pont). Amennyiben mégis érintkeznek szivárgó kapszulákkal, az érintett területet szappannal és vízzel azonnal le kell mosni.

Májkárosodás

A dutaszteridet nem vizsgálták májbetegségben szenvedő betegeknél. Enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodás esetén a dutaszterid alkalmazásakor elővigyázatosan kell eljárni (lásd 4.2, 4.3 és 5.2 pont).

Emlőrák

A dutaszteridet klinikai vizsgálatokban (lásd 5.1 pont), valamint a forgalomba hozatalt követően szedő férfiak körében emlőrák eseteket jelentettek. Az orvosoknak arra kell utasítaniuk betegeiket, hogy azonnal jelentsenek az emlő állományában történő bármilyen változást (pl. csomókat vagy a mellbimbó váladékozását). Jelenleg nem egyértelmű, hogy van‑e ok‑okozati kapcsolat a férfi emlőrák és a dutaszterid hosszú időtartamú alkalmazása között.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A dutaszteriddel történő kezelés során a szérum PSA szintek csökkenésével és a prosztatarák kimutatásával kapcsolatos információ tekintetében lásd a 4.4 pontot.

Egyéb gyógyszerek hatása a dutaszterid farmakokinetikájára

Dutaszterid egyidejű alkalmazása CYP3A4 és/vagy P‑glikoprotein inhibitorokkal:

A dutaszterid főleg metabolizmus révén eliminálódik. In vitro vizsgálatok arra utalnak, hogy a metabolizmust a CYP3A4 és a CYP3A5 katalizálja. Erős CYP3A4 inhibitorokkal formális interakciós vizsgálatok nem történtek. Mindazonáltal egy populációs farmakokinetikai vizsgálat során a dutaszterid szérumszintek más betegekhez viszonyítva átlagban 1,6‑szor, 1,8‑szor magasabbak voltak olyan kisszámú betegek körében, akik egyidejűleg verapamilt vagy diltiazemet (mérsékelt CYP3A4 és P‑glikoprotein inhibitorok) szedtek.

A dutaszterid tartós együtt adása olyan gyógyszerekkel, amelyek a CYP3A4 enzim erős inhibitorai (pl. ritonavir, indinavir, nefazodon, itrakonazol, ketokonazol szájon át adva), a dutaszterid szérumszintjének emelkedéséhez vezethet. Nem valószínű, hogy a megnövekedett dutaszterid expozíció az 5‑alfa‑reduktáz további gátlásához vezetne. Azonban mellékhatások észlelése esetén fontolóra kell venni a dutaszterid adagolási gyakoriságának a csökkentését. Meg kell jegyezni, hogy enzimgátlás esetén a hosszú felezési idő tovább hosszabbodhat, és több mint 6 hónapos kezelésre lehet szükség az új egyensúlyi plazmaszint eléréséhez.

12 g kolesztiramin adagolása egy órával az egyszeri 5 mg‑os dutaszterid adag bevétele után nem befolyásolta a dutaszterid farmakokinetikáját.

A dutaszterid hatása egyéb gyógyszerek farmakokinetikájára

A dutaszterid nincs hatással sem a warfarin, sem a digoxin farmakokinetikájára. Ez arra utal, hogy se nem gátolja, se nem indukálja a CYP2C9‑et, ill. a transzporter P‑glikoproteint. In vitro interakciós vizsgálatok szerint a dutaszterid nem gátolja a CYP1A2, CYP2A6, CYP2E1, CYP2C8, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2B, ill. CYP3A4 enzimeket.

In vitro, a dutaszterid nem metabolizálódik a humán citokróm P450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2E1, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6 és a CYP2D6 izoenzimeken.

Egészséges férfiakkal végzett kis létszámú (N=24), kéthetes vizsgálatban, a dutaszterid (napi 0,5 mg) nem változtatta meg a tamszulozin és a terazozin farmakokinetikáját. A vizsgálat során farmakodinámiás kölcsönhatás sem volt kimutatható.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

A Dutrys a nők számára ellenjavallt.

Terhesség

A többi 5‑alfa‑reduktáz inhibitorhoz hasonlóan, a dutaszterid gátolja a tesztoszteron átalakulását dihidrotesztoszteronná, és hímnemű magzatot hordó anya kezelése esetén gátolhatja a foetus külső genitáliáinak a fejlődését (lásd 4.4 pont). A dutaszteridet kis mennyiségben sikerült kimutatni olyan betegek ondójában, akik napi 0,5 mg dutaszteridet kaptak. Nem ismeretes, hogy a férfinemű foetust károsan befolyásolná, ha az anya dutaszteriddel kezelt férfi ondójával érintkezik (a kockázat a terhesség első 16 hetében a legnagyobb).

Mint minden 5‑alfa‑reduktáz gátló esetén, ha a beteg partnere terhes vagy terhes lehet, ajánlott, hogy a beteg gumióvszer használatával kerülje, hogy partnere az ondójával érintkezzen.

A preklinikai adatokról szóló információkat lásd az 5.3 pontban.

Szoptatás

Nem ismeretes, hogy a dutaszterid kiválasztódik‑e az anyatejbe.

Termékenység

Leírták, hogy a dutaszterid egészséges férfiakban befolyásolja a sperma jellemzőit (a spermaszám, az ondótérfogat és a sperma motilitás csökkenése) (lásd 5.1 pont). A férfiak fertilitásának esetleges csökkenése nem zárható ki.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A dutaszterid farmakodinámiás tulajdonságai alapján a dutaszterid kezelés várhatóan nem befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Dutaszterid monoterápia

A placebo kontrollos, 2 éves időtartamú fázis III vizsgálatok során dutaszteriddel kezelt 2167 beteg kb. 19%‑ánál észleltek nemkívánatos reakciókat a kezelés első évében. A reakciók többsége enyhe, illetve közepes fokú volt és a reproduktív rendszert érintette. Nem mutatkozott változás a mellékhatásprofilban egy további 2 éves, nyílt elrendezésű kiterjesztett vizsgálatban.

Az alábbi táblázat tartalmazza az ellenőrzött klinikai vizsgálatokban, valamint a forgalomba hozatalt követő alkalmazás során megfigyelt nemkívánatos reakciókat. A klinikai vizsgálatok során a kezelés első évében a felsorolt mellékhatások a vizsgálóorvos megítélése szerint a gyógyszerrel összefüggő események (több mint 1% vagy megegyező gyakorisággal) gyakrabban fordulnak elő a dutaszteriddel kezelt, mint a placebót kapó betegekben. A forgalomba hozatal utáni gyakorlatban jelentkező mellékhatásokat a spontán posztmarketing bejelentésekből azonosították, ezért tényleges gyakoriságuk nem ismert.

Nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 – <1/100), ritka (≥1/10 000 – <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Szervrendszer	Mellékhatás	Gyakoriság a klinikai vizsgálati adatok alapján
		Gyakoriság a kezelés 1. éve alatt (n=2167)	Gyakoriság a kezelés 2. éve alatt (n=1744)
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek	Impotencia*	6,0%	1,7%
	Megváltozott (csökkent) libidó*	3,7%	0,6%
	Ejakulációs zavarok*	1,8%	0,5%
	Emlő rendellenességek+	1,3%	1,3%
Immunrendszeri betegségek és tünetek	Allergiás reakciók, köztük bőrkiütés, pruritus, urticaria, lokális oedema és angio‑oedema	Forgalomba hozatalt követő adatokból becsült gyakoriság Nem ismert
Pszichiátriai kórképek	Nyomott hangulat	Nem ismert
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	Alopecia (elsősorban a testszőrzet hullása), hypertrichosis	Nem gyakori
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek	Herefájdalom és hereduzzanat	Nem ismert

*Ezek a szexuális mellékhatások összefüggésben állnak a dutaszterid kezeléssel (beleértve a monoterápiát és a tamszulozinnal való kombinációt). Ezek a mellékhatások a kezelés abbahagyását követően is fennmaradhatnak. A dutaszterid szerepe a mellékhatások fennmaradásában ismeretlen.

+ magában foglalja az emlőérzékenységet és az emlőmegnagyobbodást.

A dutaszterid az alfa-blokkoló tamszulozinnal kombinációban

Naponta egyszer önmagában adott 0,5 mg dutaszteridet (n=1623) és 0,4 mg tamszulozint (n=1611), valamint kombinációjukat (n=1610) hasonlították össze a CombAT vizsgálatban, amelyben a 4 év adatai azt mutatták, hogy minden, a vizsgálók megítélése szerint gyógyszerekkel összefüggő nemkívánatos esemény előfordulása az első, második, harmadik és negyedik év során 22%, 6%, 4% és 2% volt a dutaszterid/tamszulozin kombinációs kezelés, 15%, 6%, 3% és 2% a dutaszterid monoterápia, és 13%, 5%, 2% és 2% a tamszulozin monoterápia esetében. A nemkívánatos eseményeknek a kombinációs kezelést kapó csoportban észlelt nagyobb gyakorisága arra vezethető vissza, hogy ebben a csoportban a reprodukciós rendszer betegségeinek – különösen az ejakulációs zavaroknak – gyakoribb előfordulását észlelték.

A következő, a vizsgálók megítélése szerint gyógyszerekkel összefüggő nemkívánatos események fordultak elő 1%‑os vagy nagyobb gyakorisággal az első kezelési évben, a CombAT vizsgálat szerint.

Az alábbi táblázat tartalmazza a kezelés következtében előforduló mellékhatásokat gyakoriság szerint a kezelés négy éve során.

Szervrendszer	Mellékhatás	Gyakoriság a kezelés alatt
		1. év	2. év	3. év	4. év
	Kombinációa (n)	(n=1610)	(n=1428)	(n=1283)	(n=1200)
	Dutaszterid	(n=1623)	(n=1464)	(n=1325)	(n=1200)
	Tamszulozin	(n=1611)	(n=1468)	(n=1281)	(n=1112)
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Szédülés
	Kombinációa	1,4%	0,1%	<0,1%	0,2%
	Dutaszterid	0,7%	0,1%	<0,1%	<0,1%
	Tamszulozin	1,3%	0,4%	<0,1%	0%
Szívbetegségek és szívvel kapcsolatos tünetek	Szívelégtelenség (összetett kategóriab)
	Kombinációa	0,2%	0,4%	0,2%	0,2%
	Dutaszterid	<0,1%	0,1%	<0,1%	0%
	Tamszulozin	0,1%	<0,1%	0,4%	0,2%
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Pszichiátriai kórképek Laboratóriumi vizsgálatok eredményei	Impotenciac
	Kombinációa	6,3%	1,8%	0,9%	0,4%
	Dutaszterid	5,1%	1,6%	0,6%	0,3%
	Tamszulozin	3,3%	1,0%	0,6%	1,1%
	Megváltozott (csökkent) libidóc
	Kombinációa	5,3%	0,8%	0,2%	0%
	Dutaszterid	3,8%	1,0%	0,2%	0%
	Tamszulozin	2,5%	0,7%	0,2%	<0,1%
	Ejakulációs zavarokc
	Kombinációa	9,0%	1,0%	0,5%	<0,1%
	Dutaszterid	1,5%	0,5%	0,2%	0,3%
	Tamszulozin	2,7%	0,5%	0,2%	0,3%
	Emlő-rendellenességekd
	Kombinációa	2,1%	0,8%	0,9%	0,6%
	Dutaszterid	1,7%	1,2%	0,5%	0,7%
	Tamszulozin	0,8%	0,4%	0,2%	0%

a Kombináció = naponta egyszer 0,5 mg dutaszterid + naponta egyszer 0,4 mg tamszulozin.

b A szívelégtelenség összetett kategóriaként magában foglalja a pangásos szívelégtelenséget, a balkamra szívelégtelenséget, az akut szívelégtelenséget, a cardiogen sokkot, az akut balkamra‑elégtelenséget, a jobbkamra‑elégtelenséget, az akut jobbkamra‑elégtelenséget, a kamra‑elégtelenséget, a cardiopulmonalis sokkot és a pangásos cardiomyopathiát.

c Ezek a szexuális mellékhatások összefüggésben állnak a dutaszterid kezeléssel (beleértve a monoterápiát és a tamszulozinnal való kombinációt). Ezek a mellékhatások a kezelés abbahagyását követően is fennmaradhatnak. A dutaszterid szerepe a mellékhatások fennmaradásában ismeretlen.

d Magában foglalja az emlőérzékenységet és az emlőmegnagyobbodást.

Egyéb adatok

A REDUCE vizsgálat kimutatta, hogy a dutaszteriddel kezelt férfiaknál a placebo csoporttal szemben nagyobb volt a 8 – 10 Gleason pontszámú prosztatarák incidenciája (lásd 4.4 és 5.1 pont). Nem állapították meg, hogy a dutaszterid prosztata‑térfogatot csökkentő hatása vagy más vizsgálattal kapcsolatos tényezők befolyásolták‑e e vizsgálat eredményeit.

A klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követő használat során az alábbiakat jelentették: férfi mellrák (lásd 4.4 pont).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Az önkéntesekkel végzett Dutrys vizsgálatok során napi legfeljebb 40 mg/nap dutaszteridet adagoltak egyszeri adagban (a terápiás dózis 80‑szorosa) 7 napon keresztül anélkül, hogy lényeges biztonságossági aggályok merültek volna fel. Klinikai vizsgálatok során napi 5 mg‑os adagban alkalmazták a készítményt 6 hónapon keresztül, és a terápiás 0,5 mg‑os dózis mellett előforduló nemkívánatos hatásokhoz képest újabbakat nem észleltek. A dutaszteridnek nincs specifikus antidotuma, ezért túladagolás gyanúja esetén tüneti és szupportív kezelést célszerű alkalmazni.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Urológiai készítmények, tesztoszteron‑5‑alfa‑reduktáz gátlók, ATC kód: G04C B02

A dutaszterid oly módon csökkenti a keringésben a dihidrotesztoszteron (DHT) szinteket, hogy gátolja az 1. és 2. típusú 5‑reduktáz izoenzimeket, amelyek a tesztoszteront DHT‑vé alakítják.

Dutaszterid monoterápia

Hatás a DHT‑re/tesztoszteronra:

A dutaszterid napi adagjainak hatása a DHT csökkenésére dózisfüggő, és már 1‑2 hét után észlelhető (85%‑os, illetve 90%‑os csökkenés).

BPH‑ban szenvedő betegekben egy évig tartó napi 0,5 mg‑os dutaszterid kezelés után a szérum DHT szint átlagosan 94%‑kal, 2 évig tartó kezelés után pedig 93%‑kal csökkent. A szérum tesztoszteron szint emelkedése ugyanakkor átlagosan 19%‑os volt 1, illetve 2 év után is.

Hatás a prosztata térfogatára:

A prosztata térfogatának szignifikáns csökkenését már 1 hónapos kezelés után kimutatták és a csökkenés 24 hónapig folytatódott (p<0,001). A dutaszterid átlagosan 23,6%‑kal csökkentette a prosztata térfogatát 12 hónap alatt (a kiindulási 54,9 ml–ről 42,1 ml–re), a placebo csoportban észlelt 0,5%‑os csökkenéshez képest (54,0 ml‑ről 53,7 ml–re). A prosztata átmeneti zónájának térfogata is szignifikánsan csökkent (p<0,001) már egy hónap után és a csökkenés a 24. hónapig megfigyelhető volt. A dutaszteridet szedők csoportjában 12 hónap után az átmeneti zóna térfogata átlagosan 17,8%‑kal csökkent (a kiindulási 26,8 ml‑ről 21,4 ml–re), szemben a placebo csoportban észlelt 7,9%‑os átlagos növekedéssel (26,8 ml‑ről 27,5 ml–re). A prosztata térfogatának javulása, amelyet az első 2 éves kettős vak kezelési periódus során megfigyeltek, megmaradt a kiegészítő nyílt elrendezésű, kiterjesztett vizsgálatok első 2 évében is. A prosztata térfogatának csökkenése a tünetek javulásához, illetve az akut vizeletretenció és BPH miatt végzett műtétek rizikójának csökkenéséhez vezet.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

3 primer hatékonysági 2 éves, multicentrikus, nemzetközi, placebo kontrollos, kettős vak klinikai vizsgálatban 4325, közepesen súlyos vagy súlyos fokú BPH‑ban szenvedő férfi betegen hasonlították össze napi 0,5 mg dutaszterid és a placebo hatásosságát. A vizsgálatban olyan férfiak vettek részt, akiknek a prosztatája ≥30,0 ml, a PSA értéke pedig 1,5 és 10 ng/ml között volt. Ezután a vizsgálatok egy nyílt elrendezésű, 4 évre kiterjesztett vizsgálattal folytatódtak, amelyben minden beteg, aki bennmaradt a vizsgálatban, ugyanazt a 0,5 mg‑os dutaszterid adagot kapta. A kezdetben a placebo csoportba randomizált betegek 37%‑a és a dutaszterid csoportba randomizáltak 40%‑a maradt a vizsgálatban a 4. évben. A nyílt elrendezésű, kiterjesztett vizsgálatban részt vevő 2340 személy többsége (71%) befejezte a nyílt elrendezésű kezelés további két évét.

A legfontosabb klinikai hatásossági paraméterek az American Urological Association Index (AUA‑SI), a maximális vizeletáramlás (Qmax) és az akut vizeletretenció, illetve a BPH miatt végzett műtétek előfordulása voltak.

Az AUA-SI egy, a BPH tüneteihez kapcsolódó hét kérdést tartalmazó kérdőív, az elérhető legnagyobb érték 35. A kezelés kezdetekor az átlagérték körülbelül 17 volt. 6 havi, 1 évi, ill. 2 évi kezelés után a placebo csoportban az észlelt javulás 2,5, 2,5, ill. 2,3 pont, míg a dutaszterid csoportban a javulás 3,2, 3,8, ill. 4,5 pont volt. A két csoport közötti különbség statisztikailag szignifikáns volt. Az AUA‑SI‑n a kettős vak elrendezésű kezelés első 2 éve során megfigyelt javulás folytatódott a nyílt elrendezésű, kiterjesztett vizsgálatok további 2 évében.

Qmax (maximális vizeletáramlás):

A kezelés kezdetekor a Qmax érték kb. 10 ml/sec volt (a normál Qmax ≥15 ml/sec). Egy, ill. két évig tartó kezelés után az áramlás javulásának mértéke a placebo csoportban 0,8, ill. 0,9 ml/sec, a dutaszterid csoportban pedig 1,7 illetve 2,0 ml/sec volt. Az első hónaptól a 24. hónapig szignifikáns volt a két csoport közötti különbség. A maximális vizeletáramlás sebességének növekedése, amit a kettős vak elrendezésű kezelés első 2 éve során megfigyeltek, a nyílt elrendezésű, kiterjesztett vizsgálatok további 2 évében folytatódott.

Akut vizeletretenció és műtéti beavatkozás

Két évig tartó kezelés után az akut vizeletretenció előfordulása a placebo csoportban 4,2% volt, szemben a dutaszterid csoportban tapasztalt 1,8%‑kal (57%‑os rizikócsökkenés). Ez a különbség statisztikailag szignifikáns, és azt jelenti, hogy 42 beteg (95% CI 30‑73) két évig történő kezelésével egy akut vizeletretenciós eset kerülhető el.

Két évig tartó kezelés után a BPH miatt végzett műtétek előfordulása 4,1% volt a placebo csoportban és 2,2% a dutaszterid csoportban (48%‑os rizikócsökkenés). Ez a különbség statisztikailag szignifikáns, és azt jelenti, hogy 51 beteg (95% CI 33‑109) két évig tartó kezelése esetén egy sebészi beavatkozás kerülhető el.

Hajeloszlás

A fázis III klinikai vizsgálat során célzottan nem vizsgálták a dutaszteridnek a hajeloszlásra kifejtett hatását, azonban az 5‑alfa‑reduktáz gátlók csökkenthetik a hajhullást, és kopaszodó férfiaknál akár serkenthetik a hajnövekedést (férfiak androgén alopéciája).

Pajzsmirigyműködés:

Egy éves vizsgálat során egészséges önkénteseken vizsgálták a pajzsmirigy működését. Dutaszterid kezelés során a szabad tiroxin szintek nem változtak, de az egy éves kezelés végén a TSH szintek enyhén emelkedtek (0,4 MCIU/ml‑rel) a placebo csoporthoz viszonyítva. Viszont mivel a TSH szintek változóak voltak, az átlag TSH értékek (1,4‑1,9 MCIU/ml) a normál tartományon belül maradtak (0,5‑5/6 MCIU/ml), és a szabad tiroxin szintek stabilan a normál tartományon belül voltak mindkét csoportban, a TSH szint változásait nem tekintették klinikailag szignifikánsnak. Egyik klinikai vizsgálatban sem volt arra utaló eredmény, hogy a dutaszterid kórosan befolyásolná a pajzsmirigy működését.

Melldaganatok:

A 2 évig tartó, 3374 betegévnek megfelelő dutaszterid kezelést felmutató klinikai vizsgálatok során és a 2 évig tartó nyílt vizsgálat kezdetekor a dutaszteriddel kezelt betegek közül 2 esetben diagnosztizáltak mellrákot, a placebóval kezeltek közül pedig egy esetben. A 4 éves időtartamú CombAT és a REDUCE klinikai vizsgálatokban, amelyekben 17 489 betegévnyi dutaszterid‑expozícióra és 5027 betegévnyi dutaszterid és tamszulozin kombinációval történt expozícióra került sor, egyik kezelési csoportban sem jelentettek emlőrákos eseteket.

Jelenleg nem világos, hogy van‑e ok‑okozati kapcsolat a férfi mellrák és a dutaszterid hosszú időtartamú alkalmazása között.

Hatása a férfi fertilitásra

Napi 0,5 mg dutaszterid spermára gyakorolt hatását vizsgálták 18 – 52 év közötti egészséges önkénteseken (n=27 dutaszterid, n=23 placebo) 52 hetes kezelés folyamán, majd a kezelést követően 24 héten keresztül. Az 52. héten az össz‑spermaszám, az ondótérfogat és a sperma motilitás átlagos csökkenése 23%, 26%, illetve 18% volt a dutaszterid csoportban, a placebo csoportban a kiindulási értékekhez képest észlelt változásokhoz viszonyítva. A sperma koncentráció és a sperma morfológiája nem változott. A kezelés befejezése után 24 héttel az össz‑spermaszám átlagos változása a dutaszterid csoportban a kiindulási értéknél 23%‑kal alacsonyabb maradt. Az összes többi sperma paraméter az összes időpontban normál tartományon belül volt, és nem érte el az előre meghatározott, klinikailag szignifikáns eltérést (30%), azonban két dutaszteridet szedő egyénnél a spermaszám a kiindulási érték 90%‑ánál nagyobb mértékben csökkent az 52. héten, majd részlegesen javult a 24 hetes követési periódus alatt. A férfiak fertilitásának csökkenése nem zárható ki.

Dutaszterid az alfa-blokkoló tamszulozinnal kombinációban

Egy multicentrikus, nemzetközi, randomizált, kettős vak, parallel csoportos vizsgálatban (CombAT vizsgálat) napi 0,5 mg dutaszterid (n=1623), napi 0,4 mg tamszulozin (n=1611) vagy 0,5 mg dutaszterid és 0,4 mg tamszulozin kombinációja (n=1610) alkalmazását értékelték közepesen súlyos vagy súlyos BPH tünetekkel rendelkező férfiaknál, akik prosztatája 30 ml volt, PSA értéke pedig 1,5 – 10 ng/ml között volt. A vizsgálatba vont személyek kb. 53%‑a részesült korábban 5‑alfa‑reduktáz inhibitor vagy alfa‑blokkoló kezelésben. Az első két év során az elsődleges hatásossági végpont a nemzetközi prosztata tünetskála szerinti változás (International Prostate Symptom Score – IPSS) volt. Az IPSS egy 8 részből álló, az AUA‑SI‑n alapuló eszköz, egy az életminőségre vonatkozó kérdéssel kiegészítve.

A másodlagos hatásossági végpontok a két év alatt a maximális vizeletáramlás (Qmax) és a prosztata térfogata voltak. A kombináció az IPSS szerint a dutaszteridhez képest 3 hónap, a tamszulozinhoz képest 9 hónap után szignifikáns különbséget mutatott. Qmax tekintetében a szignifikancia a dutaszteridhez és a tamszulozinhoz képest is 6 hónap után volt kimutatható.

A 4 éves kezelés során az elsődleges hatásossági végpont az első, akut vizeletretenció vagy BPH miatt végzett műtét volt. Négy évig tartó kezelés után a kombinációs terápia statisztikailag szignifikánsan csökkentette az akut vizeletretenció vagy BPH miatt végzett műtétek kockázatát (65,8% kockázatcsökkenés, p<0,001 [95% CI, 54,7% ‑ 74,1%]) a tamszulozin monoterápiához képest. A negyedik év végére az akut vizeletretenció vagy BPH miatt végzett műtétek előfordulási aránya kombinációs terápia esetén 4,2%, míg tamszulozinnal 11,9% volt (p<0,001). A dutaszterid monoterápiához képest a kombinációs terápia 19,6%‑kal csökkentette az akut vizeletretenció vagy BPH miatt végzett műtétek kockázatát (p=0,18 [95% CI, 10,9% ‑ 41,7%]. A negyedik év végére az akut vizeletretenció vagy BPH miatt végzett műtétek előfordulási aránya kombinációs terápia esetén 4,2%, míg dutaszteriddel 5,2% volt.

A négy éves kezelés után a másodlagos hatásossági végpontok a klinikai progresszióig (mely az alábbiakból tevődött össze: IPSS romlás 4 pont, BPH miatti akut vizeletretenció, inkontinencia, húgyúti fertőzés (UTI), és veseelégtelenség) eltelt idő, a nemzetközi prosztata tünetskála (IPSS) szerinti érték változása, a maximális vizeletáramlás (Qmax) és a prosztata térfogata voltak. A négy éves kezelés utáni eredményeket az alábbiakban mutatjuk be:

Paraméter	Időpont	Kombináció	Dutaszterid	Tamszulozin
Akut vizeletretenció vagy BPH miatt végzett műtét (%)	előfordulás a 48. hónapban	4,2	5,2	11,9a
Klinikai progresszió* (%)	48. hónap	12,6	17,8b	21,5a
IPSS (egységek)	[Kiindulás] 48. hónap (eltérés a kiindulástól)	[16,6] -6,3	[16,4] -5,3b	[16,4] -3,8a
Qmax (ml/sec)	[Kiindulás] 48. hónap (eltérés a kiindulástól)	[10,9] 2,4	[10,6] 2,0	[10,7] 0,7a
Prosztata térfogata (ml)	[Kiindulás] (ml) 48. hónap (%‑os eltérés a kiindulástól)	[54,7] -27,3	[54,6] -28,0	[55,8] +4,6a
Prosztata átmeneti zóna térfogata (ml)#	[Kiindulás] (ml) 48. hónap (%‑os eltérés a kiindulástól)	[27,7] -17,9	[30,3] -26,5	[30,5] 18,2a
BPH Impact Index (BII) (egységek)	[Kiindulás] 48. hónap (eltérés a kiindulástól)	[5,3] -2,2	[5,3] -1,8b	[5,3] -1,2a
IPSS 8. kérdés (BPH‑val összefüggő egészségi állapot) (egység)	[Kiindulás] 48. hónap (eltérés a kiindulástól)	[3,6] -1,5	[3,6] -1,3b	[3,6] -1,1a
A kiindulási értékek középértékek, a kiindulási értékektől való eltérések korrigált átlagos változások. * A klinikai progressziót az alábbi összetevők alapján határozták meg: az IPSS 4 ponttal való romlása, BPH miatti akut vizeletretenció, inkontinencia, húgyúti fertőzés és veseelégtelenség. # Kiválasztott pontokon mérve (a betegek random 13%‑ánál). a. A kombinációval szignifikáns különbséget értek el a tamszulozinnal szemben a 48. hónapban (p<0,001) b. A kombinációval szignifikáns különbséget értek el a dutaszteriddel szemben a 48. hónapban (p<0,001)

Szívelégtelenség

Egy 4 éves BPH vizsgálatban (CombAT vizsgálat), amelyben dutaszteridet és tamszulozint kombinációban adták 4844 férfinak, az összetett kategóriaként alkalmazott szívelégtelenség incidenciája a kombinációs csoportban magasabb volt (14/1610, 0,9%), mint bármelyik monoterápiás csoportban: a dutaszteridnél (4/1623, 0,2%) és a tamszulozinnál (10/1611, 0,6%).

Egy másik 4 éves vizsgálatban 8231, 50 – 75 éves életkorú férfi vett részt, akiknél az előzetes prosztatarák biopsziás vizsgálat negatív eredményt adott, és kiindulási PSA értékük 2,5 – 10 ng/ml volt az 50 – 60 éves, illetve 3 – 10,0 ng/ml a 60 évnél idősebb korcsoportban (REDUCE vizsgálat). Az összetett kategóriaként alkalmazott szívelégtelenség incidenciája magasabb volt a naponta egyszer 0,5 mg duteszteridet szedő betegeknél (30/4105, 0,7%) a placebót szedőkhöz képest (16/4126, 0,4%). E vizsgálat post hoc analízise az összetett kategóriaként alkalmazott szívelégtelenség nagyobb incidenciáját mutatta a dutaszteridet és egy alfa‑blokkolót egyidejűleg szedő betegek körében (12/1152, 1,0%), szemben a dutaszteridet alfa‑blokkoló nélkül szedőkkel (18/2953, 0,6%), a placebót és egy alfa‑blokkolót szedőkkel (1/1399, <0,1%), valamint a placebót alfa‑blokkolók nélkül szedőkkel (15/2727, 0,6%) (lásd 4.4 pont).

A prosztatarák és az előrehaladott stádiumú daganatok

Egy 4 éves, placebót és dutaszteridet összehasonlító vizsgálatban 8231, 50 – 75 éves életkorú férfi vett részt, akiknél az előzetes prosztatarák biopsziás vizsgálat negatív eredményt adott, és kiindulási PSA értékük 2,5 – 10 ng/ml volt az 50 – 60 éves, illetve 3 – 10,0 ng/ml a 60 évnél idősebb korcsoportban (REDUCE vizsgálat). 6706 betegnél állt rendelkezésre (elsődlegesen a protokoll által előírt) prosztata tűbiopsziás minta a Gleason pontszám meghatározásához szükséges elemzéshez. A vizsgálatban 1517 betegnél diagnosztizáltak prosztatarákot. A biopsziával kimutatott prosztatarák esetek többségénél mindkét kezelési csoportban alacsony grádusú (70%‑ban 5 ‑ 6 Gleason pontszámú) daganatot diagnosztizáltak.

A dutaszterid csoportban a 8 – 10 Gleason pontszámú prosztatadaganatok nagyobb incidenciáját (n=29, 0,9%) figyelték meg a placebo csoporttal szemben (n=19, 0,6%) (p=0,15). Az 1. és a 2. évben a 8 – 10 Gleason pontszámú betegek száma hasonló volt a dutaszterid (n=17, 0,5%) és a placebo csoportban (n=18, 0,5%). A 3. és a 4. évben több 8 – 10 Gleason pontszámú daganatot diagnosztizáltak a dutaszterid csoportban (n=12, 0,5%) a placebo csoporthoz képest (n=1, <0,1%) (p=0,0035). Nem állnak rendelkezésre 4 évnél hosszabb adatok a dutaszterid hatásáról prosztatarák kockázatának kitett férfiaknál. A 8 – 10 Gleason pontszámú daganattal diagnosztizált betegek vizsgálati időszakokon átívelő (1. ‑ 2. évben; valamint 3. ‑ 4. évben) százalékos aránya azonos volt a dutaszterid csoportban (0,5% mindkét időszakban), míg a placebo csoportban a 8 – 10 Gleason pontszámú daganatok százalékos aránya alacsonyabb volt a 3. – 4. évben (<0,1%), mint az 1. ‑ 2. évben (0,5%) (lásd 4.4 pont). A 7 – 10 Gleason pontszámú daganatok incidenciájában nem volt különbség (p=0,81).

A 4 éves BPH vizsgálatban (CombAT), ahol nem végeztek a protokoll által előírt biopsziákat és a prosztatarák összes diagnózisa csak egyéni javallatra végzett biopsziával történt, a 8 – 10 Gleason pontszámú daganatok előfordulása a dutaszterid esetében n=8 (0,5%), a tamszulozin esetében n=11 (0,7%), míg a kombinációs terápia esetén n=5 (0,3%) volt.

A dutaszterid és az előrehaladott stádiumú prosztatarák közötti kapcsolat nem világos.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

Egyetlen 0,5 mg‑os dutaszterid dózis per os adagolása után a plazmában 1 – 3 óra alatt éri el a csúcs koncentrációt. Abszolút biohasznosulása körülbelül 60%. A dutaszterid biohasznosulását az étkezés nem befolyásolja.

Eloszlás

A dutaszterid eloszlási térfogata nagy (300-500 l) és erősen kötődik a plazmafehérjékhez (>99,5%). Napi egyszeri adagolás mellett 1 hónappal a kezelés megkezdése után a szérumszint eléri az egyensúlyi szint 65%‑át, 3 hónap után pedig a 90%‑át.

A kb. 40 ng/ml‑es egyensúlyi szérumszint (CSS) napi egyszeri 0,5 mg adásával 6 hónap alatt érhető el. A dutaszterid szérumszintjének 11,5%‑a kerül át az ondóba.

Elimináció

In vivo a dutaszterid jelentős mértékben metabolizálódik. In vitro a CYP3A4 és 3A5 hatására a dutaszterid átalakul három monohidroxilált és egy dihidroxilált metabolittá.

Napi 0,5 mg dutaszterid per os adagolásával az egyensúlyi állapotig, az alkalmazott dózis 1,0 ‑ 15,4%‑a (átlagosan 5,4%‑a) változatlan formában ürül a széklettel. A fennmaradó rész a széklettel ürül 4 fő metabolit formájában, melyek 39, 21, 7, ill. 7%‑át teszik ki a gyógyszer eredetű anyagnak, illetve 6 kevésbé jelentős metabolitot is detektáltak (mindegyik 5%‑nál kevesebb). Az emberi vizeletben csak nyomokban mutatható ki a változatlan dutaszterid (kevesebb mint az adag 0,1%‑a).

A dutaszterid eliminációja dózisfüggő. Úgy tűnik, hogy a folyamat két egymással párhuzamos úton zajlik, az egyik klinikailag releváns koncentrációban telíthető, a másik pedig nem.

Alacsony szérumkoncentráció esetén (kevesebb mint 3 ng/ml) a dutaszterid mind a két módon ürül, a koncentrációfüggő és a koncentrációtól független eliminációs úton egyaránt. 5 mg‑os vagy annál kisebb egyszeri dózis esetén gyors clearance és 3‑9 napos rövid felezési idő észlelhető.

Ismételten adagolt 0,5 mg/napi adaggal elért terápiás koncentrációk esetén a lassúbb, lineáris elimináció dominál, és a felezési idő kb. 3‑5 hét.

Időskorúak

A dutaszterid farmakokinetikáját egyszeri 5 mg dutaszterid beadását követően vizsgálták 36 egészséges, 24 és 87 év közötti önkéntesen. Az életkornak nem volt jelentős hatás a dutaszterid expozícióra, de a felezési idő az 50 év alatti férfiakban rövidebb volt. Statisztikailag nem volt különbség a felezési időben az 50‑69 évesek csoportja és a 70 évesnél idősebbek között.

Vesekárosodás

Nem vizsgálták, hogy a vesekárosodás milyen módon befolyásolja a dutaszterid farmakokinetikáját. Viszont, tekintettel arra, hogy egyensúlyi plazmaszint esetén a 0,5 mg dutaszterid dózis kevesebb mint 0,1%‑a jelenik meg a vizeletben, vesekárosodás esetén nem várható a dutaszterid szérumszintek klinikailag szignifikáns emelkedése (lásd 4.2 pont).

Májkárosodás

Nem vizsgálták, hogy a májkárosodás milyen módon befolyásolja a dutaszterid farmakokinetikáját (lásd 4.3 pont). Tekintettel arra, hogy a dutaszterid főleg metabolitok formájában eliminálódik, magasabb plazmaszintek és hosszabb felezési idő várható az ilyen betegeknél (lásd 4.2 és 4.4 pont).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A szokásos általános toxicitási, genotoxicitási és karcinogenitási vizsgálatok emberre vonatkozóan különösebb veszélyt nem mutattak.

Hím patkányokon végzett reprodukciós toxicitási vizsgálatok a prosztata és a mellékhere súlycsökkenését mutatták, a járulékos nemi mirigyek kiválasztása és a fertilitási index egyaránt csökkent (ez a dutaszterid farmakológiai hatásának következménye). Ezeknek az észleléseknek a klinikai jelentősége nem ismert.

Mint általában az 5‑alfa‑reduktáz gátlók esetén, patkányoknál és nyulaknál a hím magzatok feminizálódását figyelték meg, amikor dutaszteridet alkalmaztak a gestatio alatt. A dutaszteridet kimutatták olyan nőstény patkányok vérében, amelyek dutaszteriddel kezelt hím patkányokkal közösültek. Vemhes főemlősöknek adva dutaszteridet, nem észlelték a hím magzatokon a feminizálódás jeleit, még jóval magasabb vérszintek mellett sem, mint amennyit az emberi ondón keresztüli expozíció okozna. Nem valószínű, hogy egy fiúmagzat fejlődését kórosan befolyásolná az ondóval átvitt dutaszterid.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Kapszula töltet:

propilén-glikol-monokaprilát, II-es típusú

butil-hidroxitoluol (E321).

Kapszulahéj:

zselatin

glicerin

titán-dioxid (E171)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 30°C‑on tárolandó.

A fénytől való védelem érdekében a buborékcsomagolást tartsa a dobozában.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

10 db, 30 db, 50 db, 60 db vagy 90 db lágy kapszula átlátszó, triplex (PVC/PE/PVDC)/Al buborékcsomagolásban és dobozban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

A dutaszterid a bőrön át felszívódik, ezért kerülni kell a sérült, szivárgó kapszulák megérintését. A sérült kapszula megérintése esetén azonnal le kell mosni az érintett felületet szappanos vízzel (lásd 4.4 pont).

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés: (két keresztes)

​ Osztályozás: II./1 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi kórházi diagnózist követő járóbeteg‑ellátásban alkalmazható gyógyszer (J).

​ 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

KRKA, d.d. Novo mesto

Šmarješka cesta 6

8501 Novo mesto

Szlovénia

8.​ A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI

​ 

OGYI-T-23130/01     10x

OGYI-T-23130/02     30x

OGYI-T-23130/03     50x

OGYI-T-23130/04     60x

OGYI-T-23130/05     90x

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

​ 

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma:

2016. december 16. 

​ 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2016. december 16.