Dysport 300 E por oldatos injekcióhoz alkalmazási előírás

Utolsó frissítés: 2026. 02. 02.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Dysport 300 E por oldatos injekcióhoz

Dysport 500 E por oldatos injekcióhoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Dysport 300 E por oldatos injekcióhoz

300 Speywood egység "A" típusú botulinum toxin*-t tartalmaz 2 ml-es injekciós üvegenként.

Dysport 500 E por oldatos injekcióhoz

500 Speywood egység "A" típusú botulinum toxin*-t tartalmaz 3 ml-es injekciós üvegenként.

* Clostridium botulinum ("A" típusú) haemagglutinin komplex

A Dysport Speywood egységei erre a készítményre specifikusak és nem helyettesíthetők más botulinum toxin készítményekkel.

Ismert hatású segédanyag:

2,5 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz injekciós üvegenként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Por oldatos injekcióhoz.

Fehér liofilizált por.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Dysport 300 E, illetve 500 E por oldatos injekcióhoz (a továbbiakban: Dysport) használata a következő esetekben javasolt:

 Fokális spaszticitás tüneti kezelésére

o Felső végtagok kezelése felnőtteknél

o A bokaízület kezelése felnőtt betegeknél stroke vagy traumás agysérülés után

o Gyermekkori cerebrális bénulásban (morbus Little) szenvedő 2 éves vagy annál idősebb ambuláns betegek spasztikus tónusfokozódás következtében a lábon kialakuló dinamikus equinovarus elváltozásának kezelése

o Gyermekkori cerebrális bénulásban (morbus Little) szenvedő 2 éves vagy annál idősebb betegeknél a felső végtagok kezelése

 Spasztikus torticollis kezelésére felnőtteknél

 Blepharospasmus kezelésére felnőtteknél

 Hemifaciális spasmus kezelésére felnőtteknél

 Hyperhidrosis axillaris kezelésére felnőtteknél

 Közepesen súlyos-, vagy súlyos fokú

o homlokráncoláskor látható glabelláris ráncok (függőleges ráncok a szemöldökök között) és/vagy

o maximális mosoly esetén látható oldalsó canthális vonalak (szarkalábak) megjelenésének átmeneti javítására, 65 évnél fiatalabb felnőttek számára, ha ezek a ráncok olyan súlyosak, hogy pszichésen nagyon zavarják a beteget.

 Gerincvelő-sérülés (traumás vagy nem traumás) vagy sclerosis multiplex okozta neurogén detrusor-túlműködésben (neurogenic detrusor overactivity, NDO) szenvedő felnőtteknél a vizelet inkontinencia kezelésére, akik rendszeresen tiszta, intermittáló katéterezést végeznek.

Megjegyzés:

A Dysport-kezelés megkezdése előtt tájékoztatni kell a beteget arról, hogy léteznek más terápiás lehetőségek is (gyógyszeres vagy műtéti beavatkozások), és hogy nem minden beteg reagál a Dysport-kezelésre. Néhány beteg csak részleges tünetmentességet tapasztalhat.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A botulinum toxin egységek a gyógyszerkészítményektől függően különbözőek.

Az egységek erre a készítményre specifikusak és nem helyettesíthetők más botulinum toxin készítményekkel.

A Dysport 300 E, illetve 500 E por oldatos injekcióhoz nevű készítményeket csak megfelelő képzettségű orvos adhatja be, akinek elegendő gyakorlata van a kezelésben és rendelkezik a szükséges eszközökkel.

A készítményeket intramusculáris injekció formájában kell alkalmazni, kivéve neurogén detrusor-túlműködésben a vizelet inkontinencia kezelését, ahol intradetrusor injekcióban alkalmazandó.

Specifikus feloldási útmutató vonatkozik a 300 E injekciós üveg, illetve az 500 E injekciós üveg tartalmára. A megadott térfogatokkal a különböző javallatokban megfelelő specifikus koncentráció érhető el.

Dysport 300 E por oldatos injekcióhoz

Oldás utáni dózis egység/ml	Oldószer* térfogat a 300 E injekciós üveghez
500 E	0,6 ml
200 E	1,5 ml
100 E	3 ml

*Tartósítószer-mentes 0,9%-os nátrium klorid injekció

Dysport 500 E por oldatos injekcióhoz

Oldás utáni dózis egység/ml	Oldószer* térfogat az 500 E injekciós üveghez
500 E	1 ml
200 E	2,5 ml
100 E	5 ml

*Tartósítószer-mentes 0,9%-os nátrium klorid injekció

Gyermekkori cerebrális bénulásban szenvedő betegek spaszticitásának kezelésére, ahol az adagot egység/testtömeg kg-ban határozzák meg, további hígításra lehet szükség a végső injekciós térfogat eléréséhez.

Neurogén detrusor-túlműködésben a vizelet inkontinencia kezelésére alkalmazott Dysport készítmények hígítási utasítását lásd a 6.6 pontban.

Az injekciós üveg gumi lezáró fedelének középső részét alkohollal meg kell tisztítani közvetlenül az átszúrás előtt. Steril, 23, illetve 25 “G”, illetve glabelláris ráncok kezelése esetén 29-30 “G” méretű tűk használata szükséges.

 Fokális spaszticitás tüneti kezelése felnőtteknél

Felső végtag

Adagolás

A maximális dózis nem haladhatja meg az 1000 egységet, amikor a kar izmaiba injektálnak, illetve az 1500 E-et, amikor a vállizmokba is injektálnak. Az adagolást egyénre szabottan kell végezni a kezdeti és az időszakos kezelések során, figyelembe véve az érintett izmok méretét, számát és helyét, a spaszticitás súlyosságát, a helyi izomgyengeséget, a beteg reakcióját a korábbi kezelésre, és/vagy a Dysport-kezelés kapcsán korábban fellépő nemkívánatos eseményeket. A klinikai vizsgálatokban egy adott kezelés alkalmával az 500 E, 1000 E és 1500 E dózisokat a kiválasztott izmok között az alábbi táblázat szerint osztották meg (1000 E feletti, de legfeljebb 1500 E dózisok csak abban az esetben alkalmazhatóak, ha a vállizmokba is injektálnak). A vállizmokba adható dózis összesítve maximum 500 E lehet.

A dózistartományok izmonként megadva szerepelnek az alábbi táblázatban.

A kezelést az alacsonyabb adagokkal kell kezdeni, ha a megszúrni kívánt izom tömege kicsi, illetve a m. biceps brachii (BB) nem megszúrható, vagy olyan betegek esetében, akiknél egyidejűleg más izomcsoport injekciózása is szükséges.

Kezelt izom	Ajánlott DYSPORT dózis (E)
Flexor carpi radialis (FCR)	100-200 E
Flexo rcarpi ulnaris (FCU)	100-200 E
Flexor digitorum profundus (FDP)	100-200 E
Flexor digitorum superficialis (FDS)	100-200 E
Flexor Pollicis Longus	100-200 E
Adductor Pollicis	25-50 E
Brachialis	200-400 E
Brachioradialis	100-200 E
Biceps Brachii (BB)	200-400 E
Pronator Teres	100-200 E
Triceps Brachii (hosszú fej)	150-300 E
Pectoralis Major	150-300 E
Subscapularis	150-300 E
Latissimus Dorsi	150-300 E

Egy beadási helyre általában nem adható be 1 ml-nél több.

Az összesített maximális dózis nem haladhatja meg az 1500 egységet, mert nem vizsgálták 1500 egységet meghaladó összdózis alkalmazását a felső végtagi spaszticitás kezelésére felnőtteknél.

Bár az injekció végleges helyének meghatározása tapintással történik, javasolt valamely, az injekció beadást ellenőrző technika, pl. elektromiográfia (EMG), elektromos stimuláció vagy ultrahang alkalmazása az injekció beadási helyének kijelölésére.

Ismételt Dysport-kezelést kell alkalmazni, ha egy korábbi injekció hatása csökkent, de legkorábban 12 héttel az előző injekció után. A betegek többsége a klinikai vizsgálatok során 12-16 hét múlva kapott újabb kezelést; azonban néhány betegnél hosszabb ideig (akár 20 hétig) tartott a hatás. Az izommerevség foka és jellege az újraadás idején szükségessé teheti a Dysport dózis és a kezelt izmok változtatását. A klinikai tünetek javulása egy héttel a Dysport beadását követően várható.

Alsó végtag

Adagolás

Maximálisan 1500 egységig terjedő dózisok adhatók be intramusculárisan egyetlen kezelés során. Az adagolást egyénre szabottan kell végezni a kezdeti és az időszakos (szekvenciális) kezelések során, figyelembe véve az érintett izmok méretét és számát, a spaszticitás súlyosságát, valamint a helyi izomgyengeséget, és a beteg reakcióját a korábbi kezelésre. A teljes adag azonban nem haladhatja meg az 1500 egységet. Egy beadási helyre általában nem adható be 1 ml-nél több.

Kezelt izom	Ajánlott DYSPORT dózis (E)	Az injekciós helyek száma izmonként
Disztális
Musculus soleus	300 – 550 E	2 - 4
Musculus gastrocnemius
medialis fej	100 – 450 E	1 - 3
lateralis fej	100 – 450 E	1 - 3
Musculus tibialis posterior	100 – 250 E	1 - 3
Flexor digitorum longus	50 – 200 E	1 - 2
Flexor digitorum brevis	50 – 200 E	1 - 2
Flexor hallucis longus	50 – 200 E	1 - 2
Flexor hallucis brevis	50 – 100 E	1 - 2

Az izommerevség foka és jellege az újraadás idején szükségessé teheti a Dysport dózis és a kezelt izmok változtatását.

Bár az injekció végleges helyének meghatározása tapintással történik, javasolt valamely, az injekció beadást ellenőrző technika, pl. electromyographia (EMG), elektromos stimuláció vagy ultrahang alkalmazása az injekció beadási helyének pontos kijelölésére.

A Dysport-kezelés szükség szerint 12-16 hetente vagy ennél ritkábban megismételhető, a klinikai tünetek visszatérése alapján, de legkorábban 12 héttel az előző injekció után.

Felső és alsó végtagok

Ha a felső és az alsó végtagok kezelését egyidejűleg kell elvégezni, az egyes végtagokba beadandó Dysport adagját az egyéni szükségletekhez kell igazítani anélkül, hogy meghaladná az 1500 egység teljes adagot.

Idősek (≥ 65 év):

A klinikai tapasztalatok szerint nem volt különbség az idős és a fiatalabb betegek válaszreakciói között. Általánosságban idős betegeknél fokozottan kell figyelni és értékelni a Dysport tolerálhatóságát, mivel náluk gyakoribb a kísérő betegségek előfordulása és az egyéb gyógyszeres terápia.

Az alkalmazás módja

Felnőtteknél a felső és alsó végtagi fokális spaszticitás kezelése esetén

 a Dysport 300 E por oldatos injekcióhoz nevű készítményt 3 ml, 1,5 ml vagy 0,6 ml nátrium-klorid (0,9 w/v %) injekciós oldatban,

 a Dysport 500 E por oldatos injekcióhoz nevű készítményt 5 ml, 2,5 ml vagy 1 ml nátrium-klorid (0,9 w/v %) injekciós oldatban kell feloldani.

Ennek eredményeként milliliterenként 100 egység, 200 egység vagy 500 egység Dysport por oldatos injekcióhoz nevű készítményt tartalmazó oldathoz jutunk.

A készítményt intramusculáris injekció formájában kell alkalmazni a fent részletezett izmok között elosztva.

 Fokális spaszticitás tüneti kezelése 2 éves vagy annál idősebb gyermekeknél

Gyermekkori cerebrális bénulásban szenvedő ambuláns betegek spasztikus tónusfokozódás következtében a lábon kialakuló dinamikus equinovarus elváltozásának kezelése

Adagolás

Az adagolást egyénre szabottan kell végezni a kezdeti és az egymást követő kezelések során, figyelembe véve az érintett izmok méretét, számát és helyét, a spaszticitás súlyosságát, a helyi izomgyengeséget, a beteg reakcióját a korábbi kezelésre, és /vagy a botulinum toxinokkal végzett kezelés kapcsán korábban fellépő nemkívánatos eseményt.

Az összesített maximális Dysport adag alkalmanként nem haladhatja meg a 15 E/ttkg-ot egyoldali alsó végtag injekciók, illetve a 30 E/ttkg-ot kétoldali injekciók beadása esetén. A teljes beadott Dysport adag alkalmanként nem lehet több mint 30 E /ttkg vagy 1000 E, amelyik az alacsonyabb. A teljes alkalmazandó Dysport adagot kell elosztani az alsó végtag(ok) érintett spasztikus izmai között.

Ha lehetséges, a dózist úgy kell elosztani, hogy izmonként több mint 1 injekciós hely legyen. Egy beadási helyre nem adható be 0,5 ml-nél több. Lásd az alábbi táblázatot az ajánlott adagolásra vonatkozóan:

Kezelt izom	Javasolt dózistartomány izomterületenként, végtagonként (E/ttkg)	Az injekciós helyek száma izomterületenként
Disztális
Musculus gastrocnemius	5 -15 E/ttkg	Legfeljebb 4
Musculus soleus	4 - 6 E/ttkg	Legfeljebb 2
Tibialis posterior	3 - 5 E/ttkg	Legfeljebb 2
Összdózis	Legfeljebb 15 E / ttkg / végtag

Bár az injekció tényleges helyének meghatározása tapintással történhet, javasolt valamely, az injekció beadást ellenőrző technika, pl. elektromiográfia (EMG), elektromos stimuláció vagy ultrahang alkalmazása az injekció beadási helyének kijelölésére.

Ismételt Dysport kezelést akkor kell alkalmazni, amikor az előző injekció hatása csökkent, de nem korábban, mint 12 héttel az előző injekció után. A betegek többsége a klinikai vizsgálatokban a 16‑22 hét között kapta meg a következő kezelést; azonban néhány betegnél hosszabb (pl. 28 hét) volt a válasz időtartama. Az ismételt kezeléskor tapasztalt izom spaszticitás mértéke és jellege miatt a Dysport adag és a kezelt izmok változtatására lehet szükség.

A klinikai tünetek javulása az injekció beadását követő 2 héten belül várható.

Gyermekkori cerebrális bénulásban szenvedő betegek felső végtagi fokális spaszticitásának kezelése

Adagolás

Az összesített maximális Dysport adag alkalmanként nem haladhatja meg a 16 E/ttkg-ot vagy 640 E-t (amelyik érték alacsonyabb) egyoldali végtag injekciók beadásakor. Kétoldali injekciók beadása esetén az összesített maximális Dysport adag alkalmanként nem haladhatja meg a 21 E/ttkg-ot vagy 840 E-t (amelyik érték alacsonyabb).

A teljes alkalmazandó Dysport adagot kell elosztani a felső végtag(ok) érintett spasztikus izmai között.

Egy beadási helyre nem adható be 0,5 ml-nél több. Lásd az alábbi táblázatot az ajánlott adagolásra vonatkozóan:

Kezelt izom	Javasolt dózistartomány izomterületenként, végtagonként (E/ttkg)	Az injekciós helyek száma izomterületenként
Brachialis	3-6 E/ttkg	Legfeljebb 2
Brachioradialis	1,5 -3 E/ttkg	1
Biceps brachii	3 -6 E/ttkg	Legfeljebb 2
Pronator teres	1 -2 E/ttkg	1
Pronator quadratus	0,5 -1 E/ttkg	1
Flexor carpi radialis	2 -4 E/ttkg	Legfeljebb 2
Flexor carpi ulnaris	1,5 -3 E/ttkg	1
Flexor digitorum profundus	1 -2 E/ttkg	1
Flexor digitorum superficialis	1,5 -3 E/ttkg	Legfeljebb 4
Flexor pollicis brevis/ opponens pollicis	0,5 -1 E/ttkg	1
Adductor pollicis	0,5 - 1 E/ttkg	1
Összdózis	Legfeljebb 16 E/ttkg egyoldali felső végtag kezelésekor (és nem haladhatja meg a 21 E/ttkg-ot mindkét felső végtag kezelésekor)

Ismételt Dysport-kezelést akkor kell alkalmazni, amikor az előző injekció hatása csökkent, de nem korábban, mint 16 héttel az előző injekció után. A betegek többsége a klinikai vizsgálatokban a 16-28 hét között kapta meg a következő kezelést; azonban néhány betegnél hosszabb (pl. 34 hét vagy ennél több) volt a válasz időtartama. Az ismételt kezeléskor tapasztalt izom spaszticitás mértéke és jellege miatt a Dysport adag és a kezelt izmok változtatására lehet szükség.

Gyermekkori cerebrális bénulásban szenvedő betegek lokális spasztikus tónusfokozódásának kezelése az alsó és felső végtagokon

Adagolás

A 2 éves vagy annál idősebb gyermekek felső és alsó végtag spaszticitásának kombinált kezelésekor az egyes indikációkhoz tartozó adagolási előírásokat kell figyelembe venni, azaz a felső végtagok fokális spaszticitásának kezelését, illetve a lábon kialakuló dinamikus equinovarus elváltozás kezelését gyermekkori cerebrális bénulásban szenvedő betegek esetében. Az egyidejű kezelésre alkalmazott összesített maximális Dysport adag alkalmanként nem haladhatja meg a 30 E/ttkg-ot vagy 1000 E-t (amelyik érték alacsonyabb).

A felső és alsó végtagok együttes, ismételt Dysport-kezelését akkor kell fontolóra venni, amikor az előző injekció hatása csökkent, de nem korábban, mint 12-16 héttel az előző kezelés után. Az ismételt kezelés optimális idejét az egyéni javulás és a kezelésre adott válasz alapján kell meghatározni.

Az alkalmazás módja

Gyermekkori, cerebrális bénuláshoz társuló alsó vagy felső végtagi fokális spaszticitás kezelésekor a Dysport por oldatos injekcióhoz készítményt nátrium-klorid (0,9 w/v %) injekciós oldatban kell feloldani (lásd a 6.6 pontot is), és intramusculáris injekció formájában kell alkalmazni a fent leírtaknak megfelelően.

 Spasztikus torticollis

Adagolás

A torticollis kezelése során ajánlott dózisok bármilyen életkorú felnőtt részére javasoltak abban az esetben, ha a beteg normál testsúlyú, és a nyak izomzata nem alacsony tömegű. Az alacsonyabb dózis akkor indokolt, ha a beteg testsúlya igen alacsony, illetve időskorú, mert az izomtömeg ebben az esetben nagy valószínűséggel csökkent. Spasztikus torticollis kezelésében az ajánlott kezdő dózis 500 egység, amelyet megosztott dózisban kell beadni a két-három legaktívabb nyakizomba.

Egymást követő injekciók esetén a dózisok a klinikai válaszok és az észlelt mellékhatások függvényében változtathatók. 250 és 1000 egység közötti dózisok ajánlottak. A nagyobb dózisok mellett fokozódhatnak a mellékhatások, különösen a dysphagia. A maximális 1000 egység dózist nem szabad túllépni. A torticollis tüneteinek enyhülése az injekció beadásától számított egy héten belül várható. Az injekciók hozzávetőlegesen 16 hetente ismételhetők, illetve olyan gyakorissággal, amelyet a tünetek visszatérését gátolja, de semmiképpen sem gyakrabban, mint 12 hetente.

Rotációs torticollis kezelésénél az 500 egységet a következőképpen osszuk el:

- 350 egység az azonos oldali m. splenius capitisba - az áll/fej rotáció irányába, illetve

- 150 egység a m. sternocleidomastoideusba - a rotációval ellentétes oldalra.

Oldalirányú torticollis (laterocollis) kezelésénél az 500 egységet a következőképpen osszuk el:

- 350 egység az azonos oldali m. splenius capitisba, illetve

- 150 egység az azonos oldali m. sternocleidomastoideusba.

Azokban az esetekben, ha vállemelkedés is társul a tünetekhez, az azonos oldali m. trapezius, vagy m. levator scapulae kezelésére is szükség lehet a látható hypertrophia, illetve elektromiográfiás (EMG) eredményeknek megfelelően.

Ha az említett három izom injekciójára van szükség, az 500 egységet a következőképpen osszuk el:

- 300 egység a m. splenius capitisba,

- 100 egység a m. sternocleidomastoideusba,

- 100 egység a harmadik izomba.

A hátrafelé irányuló torticollis (retrocollis) esetén az 500 egységet a következőképpen osszuk el:

250 egység mindkét m. splenius capitisba. A kétoldali m. spleniusba adott injekciók fokozhatják a nyakizom-gyengeség kockázatát.

A torticollis valamennyi egyéb formája esetén kiemelkedő szerepe van a szakorvosi tudásnak és az EMG-vizsgálatnak a legaktívabb izmok azonosításában, illetve kezelésében.

A diagnosztikus EMG-vizsgálatot a következő esetekben kell alkalmazni:

- a torticollis valamennyi komplex formája esetén;

- a nem komplex esetekben a sikertelen injekciók utáni ismételt vizsgálat céljából;

túlsúlyos betegeknél, amikor nehezen tapinthatók a nyakizmok a mélyizmok injekcióinak irányítása céljából.

Gyermekek:

A készítmény biztonságosságát és hatásosságát torticollis javallat esetén gyermekeknél nem igazolták.

Az alkalmazás módja

Spasztikus torticollis kezelése esetén

 a Dysport 300 E por oldatos injekcióhoz nevű készítményt 0,6 ml nátrium-klorid (0,9 w/v %) injekciós oldatban,

 a Dysport 500 E por oldatos injekcióhoz nevű készítményt 1 ml nátrium-klorid (0,9 w/v %) injekciós oldatban kell feloldani.

Ennek eredményeként milliliterenként 500 egység Dysport por oldatos injekcióhoz nevű készítményt tartalmazó oldathoz jutunk. A készítményt a fent részletezetteknek megfelelően intramusculáris injekció formájában kell alkalmazni.

 Blepharospasmus és hemifaciális spasmus

Adagolás

Egy, az adagolás pontosítását célzó klinikai vizsgálatban, melyben a Dysport alkalmazását benignus esszenciális blepharospasmus kezelése esetén vizsgálták, 40 egység szemenkénti dózis szignifikánsan hatásos volt. 80 egység szemenkénti adag hosszabb hatásidőt eredményezett. A helyileg fellépő mellékhatások, különösen a ptosis, dózisfüggően jelentkeztek. Blepharospasmus és hemifaciális spasmus kezelésekor a maximális dózis nem haladhatja meg szemenként a 120 egységet összesen.

Mindkét oldalon 10 egységnyi (0,05 ml) injekció adandó mediálisan, illetve 10 egység (0,05 ml) laterálisan a felső (3 és 4), illetve alsó m. orbicularis oculi (5 és 6) preseptális és orbitális részei közötti összeköttetés területén. A m. levator palpebrae superioris közeli injekciózást kerülni kell, mert így a ptosis kialakulásának kockázata csökken.

A felső szemhéjba történő injektáláskor a tűt a szemhéj oldalsó része felé kell irányítani, hogy elkerüljük a levator izmot. Az injekciók pontos beadási pontjait a fenti séma mutatja. A tünetek enyhülése az injekció beadását követő 2-4 nappal, a maximális hatás pedig 2 héten belül várható. Az injekciókat körülbelül 12 hetenként kell ismételni; illetve a tünetek visszatérését megakadályozó gyakorissággal, de nem gyakrabban, mint 12 hét.

Ismételt kezelések esetén, amennyiben a terápiás válasz az első kezelést követően nem kielégítő, a dózist esetleg emelni lehet szemenként az alábbiak szerint:

 60 egységre: 10 egység (0,05 ml) mediálisan és 20 egység (0,1 ml) laterálisan;

 80 egységre: 20 egység (0,1 ml) mediálisan és 20 egység (0,1 ml) laterálisan; vagy akár

 120 egységre: 20 egység (0,1 ml) mediálisan és 40 egység (0,2 ml) laterálisan mindkét szem felett, illetve alatt a fenti leírásnak megfelelően.

A szemöldök felett, a frontalis izom további pontjaiba (1 és 2) is adhatók injekciók, amennyiben a spasmus itt okoz zavart a látásban.

Féloldali blepharospasmus esetén az injekciókat csak az érintett szemen alkalmazzuk.

Hemifaciális spasmusban szenvedő betegek esetén a kezelést a féloldali blepharospasmussal egyezően kell végezni. Az ajánlott dózisok bármely életkorú felnőtt esetében alkalmazhatóak, beleértve az időskorúakat is.

Gyermekek:

A készítmény biztonságosságát és hatásosságát blepharospasmus és hemifaciális spasmus javallatok esetén gyermekeknél nem igazolták.

Az alkalmazás módja:

Blepharospasmus és hemifaciális spasmus esetén

 a Dysport 300 E por oldatos injekcióhoz nevű készítményt 1,5 ml nátrium-klorid (0,9w/v %) injekciós oldatban,

 a Dysport 500 E por oldatos injekcióhoz nevű készítményt 2,5 ml nátrium-klorid (0,9 w/v %) injekciós oldatban kell feloldani.

Ennek eredményeként milliliterenként 200 egység Dysport por oldatos injekcióhoz nevű készítményt tartalmazó oldathoz jutunk.

A készítményt sc. adjuk be mediálisan és laterálisan, felül és alul mindkét m. orbicularis oculi preseptális és orbitális részei közötti csatlakozásokba.

 Axilláris hyperhidrosis

Adagolás

Az ajánlott kezdő dózis 100 egység hónaljanként. Amennyiben a kívánt hatást nem értük el, a hónaljankénti dózist 200 egységig lehet emelni a következő injekciózások során. A maximális adag nem haladhatja meg hónaljanként a 200 egységet.

Az injektálandó területet előre meg kell határozni a jód-keményítő próba segítségével. Mindkét hónalj területét alaposan le kell tisztítani, illetve fertőtleníteni kell. Intradermális injekciókat kell beadni 10 helyre, minden egyes helyre 10 egységet adagolva, így hónaljanként összesen 100 egységet beadva. A maximális hatás az injekciózás utáni második héten várható. Az esetek többségében az ajánlott adag alkalmazásával az izzadás megfelelő mértékben csökken mintegy 48 hétre. A következő kezelés idejének meghatározása egyedileg történjen, amikor a beteg verejték-elválasztása visszaállt a normálisra, de a kezelés ne történjen gyakrabban, mint 12 hetente. Az ismétlődő dózisok bizonyos mértékben kumulálódhatnak, ezért az egyes kezelések időpontját az adott betegnél egyénileg kell megállapítani.

Gyermekek:

A készítmény biztonságosságát és hatásosságát axilláris hyperhidrosis javallat esetén gyermekeknél nem igazolták.

Az alkalmazás módja

Axilláris hyperhidrosis kezelése esetén

 a Dysport 300 E por oldatos injekcióhoz nevű készítményt 1,5 ml nátrium-klorid (0,9 w/v %) injekciós oldatban kell feloldani,

 a Dysport 500 E por oldatos injekcióhoz nevű készítményt 2,5 ml nátrium-klorid (0,9 w/v %) injekciós oldatban kell feloldani.

Ennek eredményeként milliliterenként 200 egység Dysport por oldatos injekcióhoz nevű készítményt tartalmazó oldathoz jutunk. A készítményt intradermális injekció formájában a fent leírtak szerint kell alkalmazni.

 Közepesen súlyos/súlyos glabelláris ráncok és oldalsó canthális vonalak

A kezelési intervallum az egyes betegek kezelés utáni válaszreakciójától függ.

A Dysport kezelések közötti intervallum nem lehet rövidebb 3 hónapnál.

Minden fajta kozmetikumot el kell távolítani és meg kell tisztítani a bőrt lokális fertőtlenítőszer alkalmazásával.

Az intramusculáris injekciókat egy steril 29-30 gauge-os (29-30 G-s) tű használatával kell beadni.

A glabelláris rácok és oldalsó canthális vonalak kezelésére ajánlott injekciós pontokat az alábbi ábra mutatja:

INCLUDEPICTURE "cid:ii_150d300dca205d7b" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE "cid:ii_150d300dca205d7b" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE "cid:ii_150d300dca205d7b" \* MERGEFORMATINET

Glabelláris ránc injekciós pontok

Oldalsó canthális vonal injekciós pontok

Adagolás:

Glabelláris rácok

Az ajánlott dózis 50 egység (0,25 ml) 5 beadási helyre elosztva, mind az öt beadási ponton 10 egységet (0,05 ml) kell intramusculárisan alkalmazni: 2-2 injekció a musculus corrugator‑okba (szemöldökközelítő izom) és 1 injekció a musculus procerusba (keskeny orrizom) az orr és a homlok közé, a fenti ábrának megfelelően.

Az anatómiai területek könnyebben azonosíthatóak a szemöldök erőteljes ráncolása közben történő megfigyeléssel, illetve kitapintással.

Injekciózás előtt a hüvelyk- vagy a mutatóujját szorosan a szemgödör pereme alá kell helyezni, hogy megelőzzük a szemgödör pereme alatti extravasatiót. A tűt felfelé és mediál felé kell tartani az injekció beadásakor. A ptosis (szemhéj lógása) veszélyének csökkentése érdekében, nem adható az injekció a levator palpebrae superioris izom közelébe, különösen olyan betegek esetében, akiknél nagyobb a szemöldök-depresszor komplexum (depressor supercilii). Az injekciót a musculus corrugator középső részébe kell beadni, legalább 1 cm-rel a szemöldök íve felett.

A kezelések gyakoriságát a beteg egyéni válaszreakciójának értékelése határozza meg. A klinikai vizsgálatokban glabelláris rácok esetén 4 hónapig tartó optimális hatást is észleltek az injekció beadását követően. Néhány betegnél még az 5. hónapban is megfigyelhető volt a hatás (lásd 5.1 pont).

Oldalsó canthális vonalak

Az ajánlott dózis oldalanként 30 egység Dysport (a két oldalra összesen 60 egység, 0,30 ml elkészített oldatban) 3 injekciós helyre elosztva; 10 egységet (0,05 ml elkészített oldatot) kell intramusculárisan beadni az egyes injekciós pontokba. Az injekciót laterálisan (a bőrrel 20-30°-os szöget bezárva) és közvetlenül a bőrfelszín alá kell beadnia. Minden injekciós pontnak az orbicularis oculi külső részére kell esnie, és elég távol az orbitális peremtől (kb. 1-2 cm-re), a fenti ábrának megfelelően.

Az anatómiai pontok könnyebben beazonosíthatók, ha maximális mosoly esetén figyelik meg és kitapintják azokat. Ügyelni kell arra, hogy az injektálás ne a zygomaticus major / minor izmokba történjen, hogy megelőzhető legyen a száj félrehúzódása (féloldali lefittyedése) és aszimmetrikus mosoly kialakulása.

Gyermekek és serdülők:

Glabelláris ráncok vagy oldalsó canthális vonalak kezelése javallat esetén a készítmény biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb egyéneknél nem igazolták.

Az alkalmazás módja

Közepesen súlyos‑súlyos glabelláris ráncok vagy oldalsó canthális vonalak kezelése esetén



 a Dysport 300E por oldatos injekcióhoz nevűkészítményt 1,5 ml nátrium-klorid (0,9 w/v %) injekciós oldatban kell feloldani,

 a Dysport 500 E por oldatos injekcióhoz nevű készítményt 2,5 ml nátrium-klorid (0,9 w/v %) injekciós oldatban kell feloldani.

Ennek eredményeként milliliterenként 200 egység Dysport por oldatos injekcióhoz nevű készítményt tartalmazó oldathoz jutunk.

 Vizelet inkontinencia neurogén detrusor-túlműködés miatt

Adagolás:

Az ajánlott adag 600 E. Nem kielégítő válasz esetén, vagy súlyos betegségben szenvedő betegeknél (pl. a jelek és tünetek súlyossága és/vagy az urodinamikai paraméterek függvényében) 800 E dózis alkalmazható.

A Dysport olyan betegeknek adható, akik rendszeresen végeznek tiszta, intermittáló katéterezést.

A teljes beadott dózist 30 intradetrusor injekcióra kell osztani, egyenletesen elosztva a detrusor izomban, elkerülve a trigont. A Dysport injekciót rugalmas vagy merev cisztoszkópon keresztül kell beadni, és minden injekciót körülbelül 2 mm mélységben kell beadni, és 0,5 ml-t kell juttatni mindegyik helyre. Az utolsó injekcióhoz körülbelül 0,5 ml 9 mg/ml (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekciót kell beadni, hogy biztosítsa a teljes adag bejuttatását.

A profilaktikus antibiotikum-kezelést a helyi irányelveknek és protokolloknak megfelelően vagy a klinikai vizsgálatok során alkalmazottak szerint kell elkezdeni (lásd 5.1 pont).

Dome: húgyhólyag (vesica urinaria)

Injection sites: az injekció beadási helyei

Opening of urether: a húgyvezeték benyílása

Trigone: a húgyhólyag trigonja

Bladder base: a húgyhólyag alsó része (fundusa)

Az antikoaguláns hatású gyógyszerek szedését a Dysport beadása előtt legalább 3 nappal abba kell hagyni, és csak a beadást követő napon lehet újraindítani. Ha orvosilag indokolt, kis molekulatömegű heparinok adhatók a Dysport beadása előtt 24 órával.

Az injekció beadása előtt helyi érzéstelenítés adható a húgycsőbe vagy lubrikáns gél alkalmazható, hogy megkönnyítse a cisztoszkóp kényelmes behelyezését. Szükség esetén hígított helyi érzéstelenítő intravesicalis instillációja, azaz becsepegtetése (nyugtató alkalmazása mellett vagy anélkül), vagy általános érzéstelenítés is alkalmazható. Ha helyi érzéstelenítő instillációt végeznek, a helyi érzéstelenítő oldatot le kell folyatni, majd a hólyagot 9 mg/ml (0,9%-os) nátrium-klorid injekciós oldattal kell instillálni (öblíteni), majd ismét le kell folyatni, mielőtt folytatná az intradetrusor injekciós eljárást.

Az injekció beadása előtt a hólyagba elegendő mennyiségű 9 mg/ml (0,9%-os) nátrium-klorid injekcióhoz való oldatot kell instillálni, hogy az injekciók megfelelően láthatóvá váljanak.

Mind a 30 intradetrusor injekció beadása után a húgyhólyagfal vizualizálására használt 9 mg/ml (0,9%) nátrium-klorid oldatos injekciót le kell folyatni. A beteget az injekció beadása után legalább 30 percig meg kell figyelni.

A hatás általában a kezelést követő 2 héten belül észlelhető. Ismételt Dysport-kezelést akkor kell alkalmazni, amikor az előző injekció hatása csökkent, de legkorábban 12 héttel az előző injekció beadása után. A klinikai vizsgálatokban (lásd 5.1 pont) a Dysporttal kezelt betegeknél az ismételt kezelésig eltelt idő mediánja 39-47 hét volt, bár hosszabb válaszidőtartam is előfordulhat, mivel a betegek több mint 40%-a nem részesült ismételt kezelésben a 48. hétig.

Gyermekek és serdülők:

A Dysport biztonságosságát és hatásosságát az neurogén detrusor-túlműködés okozta vizelet inkontinencia kezelésére gyermekeknél és serdülőknél (18 év alatt) nem igazolták.

Az alkalmazás módja:

A Dysportot intradetrusor injekcióban adják be, a fent részletezett módon.

A neurogén detrusor-túlműködés (NDO) miatti vizelet inkontinencia kezelésekor a Dysportot 9 mg/ml (0,9%) nátrium-klorid oldatos injekcióval kell feloldani oly módon, hogy 15 ml oldatot kapjanak, amely 600 vagy 800 egységet tartalmaz. A gyógyszer beadás előtti feloldására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

4.3 Ellenjavallatok

- A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

- Húgyúti fertőzés fellépése a neurogén detrusor-túlműködés (NDO) következtében fellépő vizelet inkontinencia kezelése idején.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Olyan mellékhatásokat jelentettek, melyeket a Clostridium botulinum A toxin-haemagglutinin komplex hatásainak az adagolás helyétől távoli helyekre történő eloszlása eredményez (lásd 4.8 pont). Terápiás dózisokkal kezelt betegeknél túlzott izomgyengeség léphet fel. Az ilyen nemkívánatos hatások előfordulásának kockázata csökkenthető a lehető legkisebb hatásos dózis alkalmazásával, illetve az ajánlott maximális dózisok túllépésének elkerülésével.

Nagyon ritka esetekben halálos kimenetelt jelentettek, alkalmanként dysphagiával, pneumopathiával összefüggésben (beleértve, de nem kizárólagosan a nehézlégzést, légzési elégtelenséget, légzésleállást is) és/vagy szignifikánsan astheniás betegeknél Clostridium botulinum toxin A vagy B típusával történő kezelés után. Neuromusculáris ingerület átviteli károsodásban, nyelési vagy légzési nehezítettségben szenvedő betegek esetén nagyobb kockázattal fordulnak elő ezek a hatások. Ezeknél a betegeknél a kezelés csak szakember ellenőrzése mellett alkalmazható és csakis akkor, ha a kezelésből származó előny egyértelműen meghaladja a kockázat mértékét.

A Dysportpor oldatos injekcióhoz csak fokozott óvatossággal adható olyan betegeknek, akiknél nyelési vagy légzési nehezítettség fordul elő, mivel ezek a tünetek rosszabbodhatnak a Clostridium botulinum-A toxin-haemagglutinin komplexhatásának az érintett izmokba történő terjedését követően. Ritka esetekben aspiráció fordult elő, és ennek kockázata fennáll, amikor olyan beteget kezelnek, akinél krónikus légzési rendellenesség áll fenn.

Szubklinikai-, illetve klinikai tünetekkel járó neuromusculáris ingerületátvitel-károsodásában (pl. myasthenia gravis) szenvedő betegeknek a Dysport készítményt csak fokozott óvatossággal és igen gondos orvosi ellenőrzés mellett szabad alkalmazni. Ezek a betegek fokozott érzékenységet mutathatnak a Dysport por oldatos injekcióhoz, amelynek eredményeképpen jelentős izomgyengeség léphet fel.

A Dysport ajánlott dózisát és az alkalmazás gyakoriságát nem szabad túllépni (lásd 4.2 pont).

A betegeket és gondozóikat figyelmeztetni kell az azonnali orvosi kezelés szükségességére nyelési, beszéd- vagy légzésproblémák esetén.

Fokozott óvatossággal kell eljárni alsó végtagi fokális spaszticitással kezelt felnőtt betegek, különösen időskorúak esetében, akiknél fokozottabb az elesés veszélye.

Placebo-kontrollos klinikai vizsgálatokban, ahol a betegeket alsó végtagi spaszticitás miatt kezelték, az 1000 E Dysporttal kezelt csoportban a betegek 9,4%-ánál, az 1500 E Dysporttal kezeltek 6,3%-ánál, míg a placebocsoportban a betegek 3,7%-ánál tapasztaltak elesést. Az idős, 65 év feletti egyéneknél az esés előfordulása 10,4% volt a Dysport-kezelésben részesülő betegeknél, szemben a placebocsoportnál tapasztalt 7,3%-kal.

Szemszárazságról számoltak be a Dysport szemkörnyéki régiókban történő alkalmazása során (lásd 4.8 pont). Fontos figyelni erre a mellékhatásra, mivel a szemszárazság hajlamosíthat szaruhártya-rendellenességekre. A szaruhártya rendellenességeinek megelőzése érdekében védő szemcseppekre, kenőcsre, a szem leragasztására vagy más módon történő letakarására lehet szükség.

Mint bármely intramusculáris injekció esetén, a Dysport por oldatos injekcióhoz is csak a legszükségesebb esetekben adható olyan betegeknek, akiknél véralvadási zavar, illetve az injekció tervezett beadásának helyén fertőzés vagy gyulladás áll fenn.

Körültekintően kell eljárni a Dysport alkalmazása során, ha a megcélzott izom atrophiát mutat. Botulinum toxin alkalmazása után izom atrophia eseteit jelentették (lásd 4.8 pont).

Fontos, hogy a glabelláris ráncok Dysport por oldatos injekcióhoz nevű készítménnyel történő kezelése előtt alaposan tanulmányozza a beteg arcának anatómiai viszonyait. Figyelembe kell venni az arc-aszimmetria, a ptosis, az excesszív dermatochalasis (a felső szemhéj bőrének megnyúlása), a hegesedés, és az esetleges korábbi sebészi beavatkozások miatt potenciálisan bekövetkezett anatómiai változásokat.

A neurogén detrusor túlműködés okozta vizelet inkontinencia kezelésével összefüggésben autonom dysreflexia fordulhat elő. Ez esetben azonnali orvosi ellátásra lehet szükség.

A Dysport por oldatos injekcióhoz csak egy betegnél használható és csak egyszeri kezelésre. Bármilyen fel nem használt, megmaradó terméket a 6.6 pontnak (a készítmény felhasználására, kezelésére és megsemmisítésére vonatkozó útmutatások) megfelelően kell megsemmisíteni. Különös figyelemmel kell eljárni a készítmény előkészítésekor és beadásakor; illetve a fel nem használt, de már feloldott oldat inaktiválásakor és megsemmisítésekor (lásd 6.6 pont).

Ez a készítmény kismennyiségű humán albumint tartalmaz. Az emberi vér, illetve vérkészítmények alkalmazását követően a vírusinfekció átvitelének kockázata nem zárható ki teljes bizonyossággal.

Dysport készítménnyel kezelt betegekben ritkán Clostridium botulinum-A toxin ellenes antitest-képződését észlelték. Feltételezhetően ezeknek a neutralizáló antitesteknek a jelenléte klinikailag az elégtelen terápiás válaszban és/vagy a dózis növelésének szükségességében nyilvánul meg.

Gyermekek és serdülők

Gyermekkori cerebrális bénulással járó spaszticitás kezelésére a Dysport csak 2 éves vagy annál idősebb gyermekeknél alkalmazható. A forgalomba hozatal után nagyon ritkán beszámoltak a toxinnak a beadás helyétől való esetleges távolra terjedéséről, más egyidejű betegségekben, főleg cerebrális paresisben szenvedő gyermekek esetén. Ezekben az esetekben az alkalmazott dózis általában meghaladta az ajánlott mennyiséget (lásd 4.8 pont).

Ritka esetekben halálozás bekövetkeztét jelentették spontán aspirációs pneumoniához kapcsolódóan súlyos cerebrális paresisben szenvedő gyermekeknél botulinum toxin kezelést követően, beleértve a nem a jóváhagyott indikációban történő alkalmazást (pl. a nyak területén). Rendkívül óvatosan kell alkalmazni a botulinum toxint olyan gyermekek kezelése során, akik súlyos idegrendszeri gyengeségben vagy dysphagiában szenvednek, illetve kórtörténetükben közelmúltbéli aspirációs pneumonia vagy tüdőbetegség szerepel. Rossz egészségi állapotú betegeknél a kezelést csak akkor szabad elvégezni, ha az orvos úgy ítéli meg, hogy az adott betegnél a potenciális előny meghaladja a kockázatokat.

Nyomonkövethetőség

A biológiai készítmények nyomonkövethetőségének javítása érdekében, az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell feltüntetni.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A Clostridium botulinum toxin hatásait felerősíthetik olyan gyógyszerek, amelyek közvetve vagy közvetlenül beavatkoznak a neuromusculáris funkcióba, (pl. aminoglikozidok, kuráre-szerű nem depolarizáló izomrelaxánsok), az ilyen gyógyszereket botulinum toxinnal kezelt betegeknél óvatosan kell alkalmazni.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A Clostridium botulinum A toxin-haemagglutinin komplex terhes nőknél történő alkalmazására vonatkozóan korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre.

Állatkísérletek nem igazoltak semmilyen direkt vagy indirekt káros hatásokat a terhesség, az embrionális/magzati fejlődés, szülés és a szülés utáni fejlődés tekintetében, kivéve a magas dózis által kiváltott anyai toxicitást (lásd még az 5.3 pontban).

A Dysport terhesség alatt csak akkor alkalmazható, ha a várható előny egyértelműen felülmúlja a lehetséges magzati kockázatot. Óvatosan kell eljárni terhes nőknek történő felírás esetén.

Szoptatás

Nincsen adat arról, hogy aClostridium botulinum A toxin-haemagglutinin komplex kiválasztódik-e az anyatejbe. A Clostridium botulinum A toxin-haemagglutinin komplex állati anyatejbe történő kiválasztódását nem tanulmányozták.

A Clostridium botulinum A toxin-haemagglutinin komplex alkalmazása nem ajánlott a szoptatás időszaka alatt.

Termékenység

Nincsenek olyan klinikai adatok, amelyek a Dysport termékenységre gyakorolt hatását vizsgálnák.

Állatkísérletekben nincs bizonyíték a Dysportnak a termékenységre gyakorolt közvetlen hatására, viszont közvetett hatásként csökkent a patkányok termékenysége, mivel a párosodások száma másodlagosan csökkent, a magasabb dózisoknál fellépő izombénulás következtében (lásd még az 5.3 pontban).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A készítmény alkalmazási területeiből adódóan okozhat olyan mellékhatásokat, melyek előnytelenül befolyásolják a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket, ezért minden esetben a kezelőorvosnak kell megállapítani, hogy a beteg mennyi idő múlva vehet részt biztonságosan a közlekedésben, ill. kezelhet balesetveszélyes gépeket. Izomgyengeség kialakulásának kockázata előnytelenül befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A szervrendszeri osztályozás során a mellékhatások a következő gyakorisági sorrendben, az alábbi csoportosításban kerülnek felsorolásra:

Nagyon gyakori (1/10),

Gyakori (1/100 – <1/10),

Nem gyakori (1/1000 –<1/100),

Ritka (1/10 000 –<1/1000),

Nagyon ritka (<1/10 000),

Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

Általánosan előforduló mellékhatások

Beszámoltak olyan mellékhatásokról, melyeket a toxin hatásainak az adagolás helyétől távoli helyekre történő terjedése eredményez, mint például túlzott izomgyengeség, dysphagia, aspiráció/aspirációs pneumonia, ami nagyon ritkán fatális lehet (lásd 4.4 pont). Túlérzékenységi eseteket szórványosan jelentettek.

A Dysport 300 E, illetve 500 E por oldatos injekcióhoz nevű készítménnyel blepharospasmus, hemifaciális spasmus, torticollis, gyermekkori cerebrális bénulással vagy stroke-kal összefüggő spaszticitás, axilláris hyperhidrosis, glabelláris ráncok, oldalsó canthális vonalak, továbbá neurogén detrusor-túlműködése miatti vizelet inkontinencia indikációban kezelt betegeknél észlelték az alábbi mellékhatásokat:

Szervrendszerek	Mellékhatások és gyakoriságuk
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Ritka: Neuralgiás amyotrophia
A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei	Nem gyakori: Viszketés Ritka: Bőrkiütések
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Gyakori: Asthenia, fáradtság, influenza-szerű betegség, fájdalom/véraláfutás az injekció beadási helyén.

Az egyes indikációkban specifikusan előforduló mellékhatások az alábbiak:

Fokális spaszticitás tüneti kezelése felnőtteknél

Felső végtag

A következő mellékhatásokat figyelték meg felső végtagi fokális spaszticitás miatt a Dysporttal kezelt felnőtt betegeknél:

Szervrendszerek	Mellékhatások és gyakoriságuk
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Nem gyakori: Dysphagia*
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Gyakori: Az injekció beadási helyén fellépő reakciókat (pl. fájdalom, erythema, duzzanat, stb.) jelentettek az alkalmazást követően. Asthenia, fáradtságérzet, influenza-szerű betegség
A csont-izomrendszer és a kötőszövet betegségei és tünetei	Gyakori: Izomgyengeség, csont-izom fájdalom, végtagfájdalom

*A dysphagia gyakoriságát nyílt vizsgálatokból származó adatokból határozták meg.

A felnőtt felső végtagi (AUL) indikációban végzett kettősvak vizsgálatokban nem figyeltek meg dysphagiát.

Alsó végtag

A következő mellékhatásokat figyelték meg alsó végtagi fokális spaszticitás miatt a Dysporttal kezelt felnőtt betegeknél:

Szervrendszerek	Mellékhatások és gyakoriságuk
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Gyakori: Asthenia, fáradtságérzet, influenza-szerű betegség, az injekció beadási helyén fellépő reakciók (pl. fájdalom, véraláfutás, bőrkiütés, pruritus)
Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények	Gyakori: Elesés
A csont-izomrendszer és a kötőszövet betegségei és tünetei	Gyakori: Izomgyengeség, myalgia
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Gyakori: Dysphagia

A felső- és az alsó végtagok egyidejű, összesen legfeljebb 1500 E Dysport adaggal történő kezelésére vonatkozóan nincsenek további gyógyszerbiztonsági adatok, kivéve azokat, amelyek a felső- illetve az alsó végtagi izmok külön-külön történő kezelése kapcsán ismertek.

Fokális spaszticitás tüneti kezelése gyermekkori cerebrális bénulásban szenvedő 2 éves vagy annál idősebb betegeknél

Gyermekkori cerebrális bénulásban szenvedő ambuláns betegek dinamikus equinovarus elváltozásának kezelése

A következő mellékhatásokat figyelték meg a gyermekkori cerebrális bénulás következtében a lábon kialakuló spaszticitás miatt a Dysporttal kezelt betegeknél:

Szervrendszerek	Mellékhatások és gyakoriságuk
A csont-izomrendszer és a kötőszövet betegségei és tünetei	Gyakori: Myalgia, izomgyengeség
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek	Gyakori: Vizelet inkontinencia
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Gyakori: Influenza-szerű tünetek, reakciók az injekció beadási helyén (pl. fájdalom, erythema, véraláfutás), járás megváltozása, fáradtság érzet Nem gyakori: Asthenia
Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények	Gyakori: Elesés

Felső végtag kezelése gyermekkori cerebrális bénulásban szenvedő betegeknél

Szervrendszerek	Mellékhatások és gyakoriságuk
A csont-izomrendszer és a kötőszövet betegségei és tünetei	Gyakori: Izomgyengeség, myalgia
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Gyakori: Influenza-szerű tünetek, fáradtság érzet, reakciók az injekció beadási helyén (ekcéma, véraláfutás, fájdalom, duzzanat, bőrkiütés) Nem gyakori: Asthenia
A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei	Gyakori: Bőrkiütés

Alsó és felső végtagok egyidejű ambuláns kezelése gyermekkori cerebrális bénulásban szenvedő betegeknél

Nem állnak rendelkezésre placebo-kontrollos klinikai vizsgálati adatok; a meglévő adatok szerint a kombinált kezeléssel kapcsolatos mellékhatások száma 30 E /ttkg vagy 1000 E összdózisok esetén (attól függően, hogy melyik érték alacsonyabb) nem haladja meg az önmagában a felső vagy az alsó végtag kezelésekor tapasztaltakat.

Spasztikus torticollis

A következő mellékhatásokat figyelték meg spasztikus torticollis miatt a Dysporttal kezelt betegeknél:

Szervrendszerek	Mellékhatások és gyakoriságuk
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Gyakori: Fejfájás, szédülés, arcideg-bénulás
Szembetegségek és szemészeti tünetek	Gyakori: Homályos látás, csökkent látásélesség Nem gyakori: Diplopia, ptosis
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	Gyakori: Dysphonia, nehézlégzés Ritka: Aspiráció
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Nagyon gyakori: Dysphagia, szájszárazság Nem gyakori: Hányinger
A csont-izomrendszer és a kötőszövet betegségei és tünetei	Nagyon gyakori: Izomgyengeség Gyakori: Nyaki fájdalom, mozgásszervi fájdalom, izomfájdalom, végtagfájdalom, váz-és izomrendszeri merevség Nem gyakori: Izom atrophia, állkapocs-rendellenesség

A dysphagia feltehetően dózisfüggő és leggyakrabban a m. sternocleidomastoideusba adott injekció után fordult elő. A tünetek megszűnéséig pépes étrend válhat szükségessé.

Az említett mellékhatások várhatóan 2-4 héten belül elmúlnak.

Blepharospasmus és hemifaciális spasmus

A következő mellékhatásokat figyelték meg blepharospasmus és hemifaciális spasmus miatt Dysporttal kezelt betegeknél:

Szervrendszerek	Mellékhatások és gyakoriságuk
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Gyakori: Facialis paresis (részleges bénulás) Nem gyakori: VII. agyideg paralysis,
Szembetegségek és szemészeti tünetek	Nagyon gyakori: Ptosis Gyakori: Diplopia, száraz szem, fokozott könnyezés Ritka: Szemizom-bénulás
A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei	Gyakori: Szemhéj ödéma Ritka: Entropium

A mellékhatások a Dysport oldatos injekció túl mély, illetve nem megfelelő helyre történő adásából következhetnek, és átmenetileg megbéníthatják a közeli izomcsoportokat.

Axilláris hyperhidrosis

A következő mellékhatásokat figyelték meg hyperhidrosis miatt a Dysporttal kezelt betegeknél:

Szervrendszerek	Mellékhatások és gyakoriságuk
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Nem gyakori: Szédülés, fejfájás, paraesthesia, akaratlan izom-összehúzódások a szemhéjnál
Érbetegségek és tünetek	Nem gyakori: Bőrpír
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	Gyakori: Nehézlégzés Nem gyakori: Orrvérzés
A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei	Gyakori: Kompenzatorikus izzadás
A csont-izomrendszer és a kötőszövet betegségei és tünetei	Gyakori: A váll, a felkar és a nyak fájdalma, izomfájdalom a vállban és a lábikrában

Középsúlyos/súlyos glabelláris ráncok kezelése

A következő, rendszerint enyhe-mérsékelt intenzitású mellékhatásokat figyelték meg glabelláris ráncok miatt a Dysporttal kezelt betegeknél:

Szervrendszerek	Mellékhatások és gyakoriságuk
Szembetegségek és szemészeti tünetek	Gyakori: Asthenopia, szemhéj ptosis, szemhéj ödéma, fokozott könnyezés, szemszárazság, izomrángás. Nem gyakori: Homályos látás, diplopia, látáskárosodás Ritka: A szemmozgás zavarai
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Nagyon gyakori: Az alkalmazás helyén fellépő reakciók (beleértve a fájdalmat, véraláfutást, viszketést, ödémát, irritációt, diszkomfortot, sérülést, érzészavarokat, erythemát és a bőrkiütést).
Immunrendszeri betegségek és tünetek	Nem gyakori: Túlérzékenység
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei	Gyakori: A beadás helyén jelentkező lokális izomgyengeség.
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Nagyon gyakori: Fejfájás Gyakori: Arcideg-bénulás Nem gyakori: Szédülés
A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei	Nem gyakori: Bőrkiütések, viszketés Ritka: Csalánkiütés

Laterális canthális ráncok

Szervrendszerek		Mellékhatások és gyakoriságuk
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Gyakori: Fejfájás, átmeneti faciális paresis (az injekció beadási helyéhez közeli arcizmok átmeneti bénulása)
Szembetegségek és szemészeti tünetek	Gyakori: Szemhéj ödéma, szemhéj ptosis Nem gyakori: Szemszárazság
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Gyakori: Az injekció beadási helyén fellépő reakciók (pl. haematoma, pruritus és ödéma)

Neurogén detrusor-túlműködés okozta vizeletinkontinencia

Szervrendszerek	Mellékhatások és gyakoriságuk
Fertőző betegségek és parazitafertőzések	Gyakori: Húgyúti fertőzések,b Gyakori: Bacteriuriaa
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Gyakori: Fejfájás Nem gyakori: Hypaesthesia
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Gyakori: Székrekedés
A csont-izomrendszer és a kötőszövet betegségei és tünetei	Gyakori: Izomgyengeség
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek	Gyakori: Haematuriaa Nem gyakori: Vizelet-retencióc Nem gyakori: Húgycső vérzés Nem gyakori: Húgyhólyag vérzés
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek	Gyakori: Erectilis dysfunctio
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Gyakori: Láz Nem gyakori: Húgyhólyag fájdaloma
Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények	Nem gyakori: Autonom dysreflexiaa

a az eljárással kapcsolatos lehet

ab A pivotális, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatokban a kezelést követő első 2 hétben a Dysporttal kezelt betegek 4,0%-ánál és a placebóval kezelt betegek 6,2%-ánál jelentettek húgyúti fertőzést. A húgyúti fertőzések pyelonephritishez vezethetnek.

c előfordulhat, ha a betegek katéterezési ütemezése nem megfelelő.

A forgalomba hozatalt követő tapasztalatok

A céghez bejelentett, forgalomba hozatalt követő alkalmazás során fellépő mellékhatások profilja megfelel a készítmény farmakológiájának.

Szervrendszerek	Mellékhatások és gyakoriságuk
Immunrendszeri betegségek és tünetek	Gyakorisága nem ismert: Túlérzékenység
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Gyakorisága nem ismert: Hypaesthesia
A csont-izomrendszer és a kötőszövet betegségei és tünetei	Gyakorisága nem ismert: Izom atrophia

A forgalomba hozatalt követően a toxin hatásainak az injekció helyétől távoli helyekre történő eloszlásából származó mellékhatásokról is beszámoltak mind a felnőttek, mind a gyermekek és serdülők esetében.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben találhatóelérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Túlzott dózisok alkalmazása a beadás helyéhez képest távoli izomterületeken kiterjedt, súlyos neuromuscularis bénulást okozhat. A túladagolás a neurotoxin véráramba kerülésének emelkedett kockázatával járhat, amely az orális botulinum mérgezéshez hasonló szövődményeket okozhat (pl. dysphagia, dysphonia). A légzőizmok bénulása esetén mesterséges lélegeztetés válhat szükségessé. Szükség esetén általános, tüneti kezelés javasolt.

Túladagolás, továbbá véletlen injekciózás vagy a készítmény lenyelése esetén a beteget néhány hétig szigorúan felügyelet alatt kell tartani szisztémás gyengeség és/vagy súlyos izomgyengeség vagy izombénulás tünetei vonatkozásában. A túladagolás tünetei nem feltétlenül közvetlenül az injekciózás után jelentkeznek.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Izomrelaxánsok, perifériás támadásponttal

ATC kód: M03A X01

A Clostridium botulinum A toxin preszinaptikus hatásmóddal gátolja a perifériás kolinerg ingerület-átvitelt a neuromuscularis komplexen az acetilkolin felszabadulásához viszonyított proximális támadásponttal. A Clostridium botulinum A toxin az idegvégződésen hat és antagonizálja a Ca2+ által kiváltott, transzmitter-felszabaduláshoz vezető történéseket. A Clostridium botulinum A toxin nem befolyásolja a kolinerg transzmissziót, illetve a posztganglionális szinaptikus transzmissziót.

A Clostridium botulinum A toxin hatásának fontos lépése a kezdeti gyors és nagy affinitású kötődés a preszinaptikus ideg-membránhoz. Ezt követően a Clostridium botulinum A toxin internalizálódik és paralytikus hatás kiváltása nélkül átlépi a preszinaptikus membránt.

Végső lépésként a Clostridium botulinum A toxin az acetilkolin felszabadulását gátolja a Ca2+-mediált acetilkolin-felszabadulási mechanizmus károsítása révén, ezáltal csökkenti a véglemez-potenciált és bénulást okoz.

Az ingerület-átvitel fokozatosan áll helyre, ahogy új idegvégződések fejlődnek ki és lépnek kapcsolatba a posztszinaptikus motoros véglemezzel. Ez a folyamat kísérleti állatokon 6-8 hét alatt megy végbe.

A neurogén detrusor-túlműködés kezelésére beadott intradetrusor injekciót követően a toxin az acetilkolin felszabadulás gátlásán keresztül befolyásolja a detrusor aktivitás efferens útvonalait. Ezenkívül a toxin gátolhatja az afferens neurotranszmittereket és az érzékszervi utakat.

Klinikai adatok

Fokális spaszticitás tüneti kezelése felnőtteknél

Felső végtag

A Dysport hatásosságát és biztonságosságát felső végtagi spaszticitás kezelésére egy randomizált, multicentrikus, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban értékelték, amelybe 238 (159 Dysport és 79 placebo) felső végtagi spaszticitásban szenvedő beteget vontak be, akik legalább 6 hónappal korábban stroke-on estek át (90%) vagy poszttraumás agysérülést szenvedtek (10%).Az elsődlegesen célzott izomcsoportok (primary targeted muscle group,PTMG) az ujj küső flexor izmok(56%), valamint a könyök (28%) és a csukló flexor izmai (16%) voltak.

Az elsődleges hatékonysági változó a PTMG izomtónusa volt a 4. héten, a módosított Ashworth skálával (MAS) mérve, és az első másodlagos végpont a kezelésre adott válasz általános orvosi értékelése (Physician Global Assessment, röviden PGA) volt. A 4. és a 12. héten elért főbb eredményeket az alábbi táblázat mutatja:

4. hét

12. hét

Placebo

(N=79)

Dysport

(500 E)

(N=80)

Dysport

(1000 E) (N=79)

Placebo

(N=79)

Dysport

(500 E)

(N=80)

Dysport

(1000 E)

(N=79)

A PTMG izomtónusának LS átlagos változása a kiindulási értékhez viszonyítva a MAS alapján

-0,3

-1,2**

-1,4**

-0,1

n=75

-0,7**

n=76

p =0,0001

-0,8**

n=76

p <0,0001

A kezelésre adott válasz LS átlagos PGA értéke

0,7

1,4*

1,8**

0,4

n=75

0,5

n=76

p=0,537

1,0*

n=75

p=0,0011

A csukló flexor izom izomtónusának LS átlagos változása a kiindulási értékhez viszonyítva a MAS alapján

-0,3

n=54

-1,4**

n=57

-1,6**

n=58

-0,3

n=52

-0,7*

n=54

p=0,038

-0,9*

n=56

p=0,0043

Az ujj flexor izom izomtónusának LS átlagos változása a kiindulási értékhez viszonyítva a MAS alapján

-0,3

n=70

-0,9*

n=66

-1,2**

n=73

-0,1

n=67

-0,4*

n=62

p=0,035

-0,6*

n=70

p=0,0005

A könyök flexor izom izomtónusának LS átlagos változása a kiindulási értékhez viszonyítva a MAS alapján

-0,3

n=56

-1,0*

n=61

-1,2**

n=48

-0,3

n=53

-0,7*

n=58

p= 0,0072

-0,8*

n=46

p= 0,0002

A váll extensor izom izomtónusának LS átlagos változása a kiindulási értékhez viszonyítva a MAS (1) alapján

-0,4
n=12

-0,6

n=7

-0,7
n=6

0,0

n=12

-0,9

n=7

0,0

n=6

*p<0,05; ** p<0,0001; LS = Least Square, azaz a legkisebb négyzetek módszere

(1) Nem végeztek statisztikai elemzést a kezelt és placebocsoportokban az alacsony kezelési gyakoriság miatt.

A kezelés fő célját (Principal Target of Treatment, PTT), a funkcionális károsodásra kifejtett hatást (passzív funkció) a fogyatékosság értékelő skála (Disability Assessment Scal, röviden DAS) segítségével vizsgálták. Noha a 4. héten a Dysport csoportokban a kiindulási értékhez viszonyított átlagos változás kismértékű javulását figyelték meg, ez nem érte el a statisztikai szignifikanciát a placebóval összehasonlítva; a DAS-pontszám alapján reagálók (a legalább egy fokozat javulást mutató alanyok) aránya a PTT vonatkozásában szignifikánsan magasabb volt az 1000 E dózisnál, az alábbi táblázat szerint:

Kezelési csoport

4. hét

a reagálók %-os aránya

12. hét

a reagálók %-os aránya

Dysport 500 E

50,0

n=80

p = 0,13

41,3

n=76

p = 0,11

Dysport 1000 E

62,0

n=78

p = 0,0018

55,7

n=76

p = 0,0004

Placebo

39,2
n=79

32,9

n=75

A DAS vizsgálat végpontjai: a higiénia, a végtag helyzete, az öltözködés és a fájdalom

Ezen túlmenően statisztikailag szignifikáns javulást tapasztaltak a spaszticitásban (a spaszticitás fokát és szögét tekintve) a Tardieu skála alapján, az ujjak, a csukló vagy a könyök aktív mozgási tartományában, és a sínnek a beteg által történő könnyebb alkalmazását tekintve, különösen az 1000 E dózis esetén. Azonban az aktív funkcióra a kezelésnek nem volt kimutatható hatása a módosított Frenchay-pontszám (MFS)-, valamint az életminőségre vonatkozó EQ5D vagy az SF-36 kérdőívek alapján értékelve.

Alsó végtag, a bokaízület érintettsége mellett

A Dysport hatásosságát és biztonságosságát az alsó végtagi spaszticitás kezelésére egy pivotal randomizált, multicentrikus, kettős vak, placebo-kontrollos vizsgálatban értékelték, amelybe 385 stroke- illetve agysérülés utáni alsó végtagi spaszticitásban szenvedő beteget (255 Dysporttal és 130 placebóval kezelt beteget) vontak be. A hatásosság szempontjából a Dysport két dózisát vizsgálták: Dysport 1000 E (N = 125), Dysport 1500 E (N = 128), placebóval szemben (N =128). Az elsődlegesen célzott izomcsoport a gastrocnemius - soleus komplex (GSC) volt. Az elsődleges végpont a bokaízületen (nyújtott térd mellett) a módosított Ashworth skálával (MAS) mért pontszám volt a 4. héten.

A beadott Dysport mennyiség a klinikai tüneteknek megfelelően a GSC, valamint legalább egy másik alsó végtagi izom között oszlott meg.

Amennyiben a MAS-nak a bokára vonatkozó értékelését nyújtott térd mellett végezték (beleértve minden plantaris flexort), statisztikailag szignifikáns javulást figyeltek meg 1500 E Dysporttal történő kezelésnél. Amennyiben a MAS-nak a bokára vonatkozó értékelését behajlított térd mellett végezték (a musculus gastrocnemius kivételével beleértve minden plantaris flexort), statisztikailag szignifikáns javulást figyeltek meg mind az 1000, mind az 1500 egységgel kezelt csoportokban.

	4. hét			12. hét
	Placebo (N= 128)	Dysport (1000 E) (N=125)	Dysport (1500 E) (N=128)	Placebo (N=128)	Dysport (1000 E) (N=125)	Dysport (1500 E) (N=128)
LS átlagos változása a kiindulási értékhez viszonyítva a MAS alapján (nyújtott térd mellett)	-0,5	-0,6	-0,8*	-0,4	-0,4	-0,6*
LS átlagos változása a kiindulási értékhez viszonyítva a MAS alapján (behajlított térd mellett)	-0,4	-0,7*	-0,8**	-0,3	-0,5*	-0,6*
p<0,05; * p<0,0001; LS = Least Square, azaz a legkisebb négyzetek módszere

A bokaízületben fellépő spaszticitás javulását a Tardieu skála (TS) segítségével is kimutatták: statisztikailag szignifikáns javulást mutatkozott a spaszticitás súlyossági fokozatában a 4 és 12. hét között a 1000 E, és a 4. és 20. hét között 1500 E dózis alkalmazása mellett. Ezenkívül statisztikailag szignifikáns különbségeket mutatott a fogási szögben az 1. és a 16. héten, különösen a Dysport magasabb adagja mellett. A PGA-adatok nem-normalitása miatti post hoc elemzés alapján, a Dysport kezeléshez mindkét dózisban statisztikailag szignifikáns klinikai javulás is járult, amint azt a kezelésre adott válasz általános orvosi értékelésekor (Physician Global Assessment, PGA) adott pontszámok is jelezték.

A boka dorsalflexiójának számszerű javulását a magasabb Dysport adag esetén a változás csúcspontján figyelték meg az alkalmazás után 4 héttel. További olyan végpontok, mint a fájdalomcsökkenés, járássegítő eszközök használata és az életminőség mutatói esetén nem volt statisztikailag szignifikáns javulás.

Egy ezt követő nyílt, kiterjesztett, 345 beteg bevonásával végzett vizsgálatban a 1000 vagy 1500 E Dysporttal történő ismételt kezelést a klinikai igény függvényében határozták meg. Azok a vizsgálati alanyok, akiknél egyidejű felső végtagi spaszticitás is fennállt, az érintett felső végtagba 500 E Dysport injekciót kaptak, az alsó végtagba adott 1000 E adag mellett, így a maximális összdózis 1500 E volt. A hatékonysági paraméterek (MAS, PGA és TS), amelyek az alsó végtag 4 hetes kettősvak Dysport kezelése után javulást mutattak, tovább javultak az ismételt kezelések során. A gyaloglás sebességének javulását nem észlelték a kettősvak vizsgálatban egyetlen kezelést követően, az ismételt kezelések után azonban megfigyelhető volt.

Fokális spaszticitás kezelése gyermekeknél

Gyermekkori cerebrális bénulásban szenvedő 2 éves vagy annál idősebb betegek spasztikus tónusfokozódás következtében kialakuló dinamikus equinovarus elváltozásának kezelése

Kettős vak, placebokontrollos, multicentrikus vizsgálatot (Study Y-55-52 120-141) végeztek spasztikus tónusfokozódás következtében kialakuló dinamikus equinovarus láb deformitás kezelésére, gyermekkori cerebrális bénulásban szenvedő gyermekeknél. Összesen 235 botulinum toxin naiv vagy korábban már kezelt, a módosított Ashworth skála (Modified Ashworth Score, röviden: MAS) alapján 2-es vagy ennél nagyobb pontszámot kapott beteget vontak be a vizsgálatba, akik végtagonként

10 E/ttkg vagy 15 E/ttkg Dysport vagy placebo kezelésben részesültek. A betegek 41 %-a kétoldali kezelést kapott, így összesen 20 E/ttkg vagy 30 E/ttkg Dysport dózist. Az elsődleges hatékonysági változó a 4. héten a boka plantaris flexoroknak a kiindulási MAS-hoz viszonyított átlagos változása volt. A másodlagos hatékonysági változók a 4. héten az Orvosok Általános Értékelése (Physicians Global Assessment, röviden: PGA) pontszám és az átlagos Cél Elérési Skála (Goal Attainment Scaling, röviden: GAS) pontszám voltak a 4. héten. A betegek állapotát legalább 12 héten át követték kezelés befejezése után, de legfeljebb 28 hétig. A klinikai vizsgálat befejezése után a betegeknek felajánlották, hogy részt vehetnek egy nyílt, kiterjesztett vizsgálatban (Study Y-55-52120-147).

MAS változások a kiindulási értékhez képest a 4. héten és a 12. héten, PGA és GAS a 4. héten és a 12. héten (a kezelés fő célcsoportja, az ún. Intention to Treat, röviden: ITT betegcsoport)

Paraméter	Placebo (N=77)	DYSPORT
Paraméter	Placebo (N=77)	10 E/ttkg/végtag (N=79)	15 E/ttkg/ végtag (N=79)
LS átlagos változása a kiindulási értékhez képest a boka plantaris MAS pontszámban
4. hét	-0,5	-0,9 **	-1,0 ***
12. hét	-0,5	-0,8 *	-1,0 ***
LS átlagos pontszám a PGA kezelésre adott válasz vonatkozásában[b]
4. hét	0,7	1,5 ***	1,5 ***
12. hét	0,4	0,8 *	1,0 **
LS átlagos GAS pontszám [a]
4. hét	46,2	51,5 ***	50,9 **
12. hét	45,9	52,5 ***	50,5 *
* p≤ 0,05; p≤ 0,003; * p≤ 0,0006 a placebóhoz viszonyítva; LS=least square, azaz a legkisebb négyzetek módszere [a] A GAS pontszám értékek fejődést mutatnak abba az irányba, amelyeket a kiinduláskor kiválasztottak egy 12 kategóriából álló listából; Az öt leggyakrabban kiválasztott cél, amely javulást mutatott: a járás jellege (70,2%), javuló egyensúly (32,3%), az elesések gyakoriságának csökkenése (31,1%), a botlások gyakoriságának csökkenése (19,6%) és a jobb állóképesség (17,0%).

A boka plantaris flexor izmok spaszticitiásának javulása volt megfigyelhető, a Tardieu skála alapján. A spaszticitiás foka (Y) statisztikailag szignifikánsan javult a placebóhoz képest mind a 10 E Dysport /ttkg/ végtag, mind a 15 E Dysport /ttkg /végtag kezelési csoportban a 4. héten és a 12. héten, és a hajlítási szög javulása (Xv3) szignifikáns volt a 10 E Dysport /ttkg/ végtag csoportban a 12. héten, és a 15 E Dysport /ttkg/ végtag csoportban mind a 4. héten, mind a 12. héten.

Mind a 10 E Dysport /ttkg/ végtag, mind a 15 E Dysport /ttkg /végtag kezelési csoportban szignifikáns javulást mutatott a Megfigyeléses Járásmód Skála (Observational Gait Scale, röviden: OGS) összesített pontszáma a kiindulási értékhez képest a 4. héten, a placebóhoz viszonyítva, és statisztikailag szignifikánsan magasabb volt a kezelésre reagáló betegek aránya a kezdeti láb kontaktusra vonatkoztatva az OGS skálán, a 4. és a 12. héten.

A Gyermekkori Egészségfüggő Életminőség-mérő Kérdőív (Paediatric Quality of Life Inventory) cerebrális bénulás (Cerebral Palsy, röviden:CP) állapot-specifikus modult a szülők töltötték ki. Statisztikailag szignifikáns javulás mutatkozott a kiindulási állapothoz képest a fáradtság vonatkozásában a 12. héten, mind a 10 E Dysport /ttkg/ végtag, mind a 15 E Dysport /ttkg /végtag kezelési csoportban a placebóhoz képest. A többi alskálán nem figyeltek meg más statisztikailag szignifikáns javulást.

A klinikai vizsgálat befejezése után 216 beteg lépett be egy nyílt, kiterjesztett vizsgálatba (Study Y‑55‑52120-147), amelyben klinikai állapotuknak megfelelően további kezelést kaphattak. Megengedett volt mind a distalis (gastrocnemius, soleus és tibialis posterior), mind a proximalis (combhajlító és combközelítő) izmok injektálása, beleértve a többszintű kezelést is. A hatásosságot legfeljebb 1 évig tartó, ismételt kezeléseket követően MAS, PGA és GAS skálák segítségével határozták meg.

Gyermekkori cerebrális bénulásban szenvedő 2 éves vagy annál idősebb betegek felső végtagi fokális spaszticitásának kezelése

A Dysport hatékonyságát és biztonságosságát gyermekeknél a felső végtagok spaszticitásának kezelésére egy randomizált, multicentrikus, kettős vak, kontrollos vizsgálatban értékelték, amelyben a kiválasztott felső végtagokon 8 E/ttkg és 16 E/ttkg dózisokat alkalmaztak, összehasonlítva egy alacsony dózisú, 2 E/ttkg–os kontroll csoporttal. A vizsgálatban összesen 212 botulinum toxinnal korábban nem kezelt vagy kezelt, agyi bénulás miatti felső végtagi spaszticitásban szenvedő beteget randomizáltak (módosított Ashworth-skála alkalmazásával, MAS pontszám ≥2 az elsődlegesen célzott izomcsoportban, PTMG).

A kezdeti kezelés után akár 3 további Dysport-kezelés is adható volt a 8 E/ttkg vagy 16 E/ttkg tervezett dózisokban, bár a vizsgáló dönthetett az adag növelése vagy csökkentése mellett is (de a dózis nem haladhatta meg a 16 E/ttkg-ot).

A Dysport teljes adagját intramusculárisan injektálták az érintett felső végtagi izmokba, amelybe PTMG-ként beletartoztak mind a könyök-, mind a csukló flexorok, valamint a felső végtag többi izma a betegség megjelenésének megfelelően. Egy injekciós helyre legfeljebb 0,5 ml-t volt beadható. Egy izomban azonban egynél több injekciós helyet engedélyeztek.

Az elsődleges hatékonysági változó a 6. héten a PTMG-nek a kiindulási MAS-hoz viszonyított átlagos változása volt. A másodlagos hatékonysági változók az Orvosok Általános Értékelése (Physicians Global Assessment, röviden: PGA) pontszám és az átlagos Cél Elérési Skála (Goal Attainment Scaling, röviden: GAS) pontszám voltak a 6. héten.

A MAS kiindulási értékhez viszonyított változása a 6.és 16. héten az elsődlegesen célzott izomcsoportok (PTMG) vonatkozásában,

PGA és GAS értékek a 6. és 16. héten – 1. kezelési ciklus (randomizált betegcsoport)

	Dysport 2 U/kg (N=71)	Dysport 8 U/kg (N=70)	Dysport 16 U/kg (N=71)
PTMG MAS pontszám 6. hét
LS átlagos változás (95%-os CI)	-1,4 (-1,7; -1,2)	-1,9 (-2,1; -1,6)	-2,2 (-2,4; -2,0)
Különbség a 2 E/ttkg-hoz viszonyítva (95%-os CI)		-0,4 (-0,8; -0,1)	-0,8 (-1,1; -0,5)
p-érték		0,0093	<0,0001
16. hét
LS átlagos változás (95%-os CI)	-0,9 (-1,2; -0,7)	-1,3 (-1,5; -1,0)	-1,5 (-1,7; -1,2)
Különbség vs 2 E/ttkg (95%-os CI)		-0,3 (-0,7; 0,0)	-0,8 (-1,1; -0,5)
p-érték		0,0573	0,0008
MAS reagálók; 6. hét
≥ 1-fokozatú javulás
A betegek száma (%)	56 (78,9)	61 (87,1)	66 (93,0)
Odds ratio vs 2 E/ttkg (95%-os CI)		1,7 (0,7; 4,2)	4,6 (1,4; 15,4)
p-érték		0,2801	0,0132
≥ 2-fokozatú javulás; n (%)
A betegek száma (%)	32 (45,1)	47 (67,1)	55 (77,5)
Odds ratio vs 2 E/ttkg (95%-os CI)		2,4 (1,2; 4,8)	4,3 (2,0; 9,0)
p-érték		0,0129	0,0001
≥ 3-fokozatú javulás; n (%)
A betegek száma (%)	14 (19,7)	25 (35,7)	35 (49,3)
Odds ratio vs 2 E/ttkg (95%-os CI)		2,3 (1,1; 5,1)	4,2 (1,9; 9,0)
p-érték		0,0326	0,0003
PGA pontszám 6. hét
LS átlag (95%-os CI)	1,6 (1,4; 1,9)	2,0 (1,7; 2,2)	2,0 (1,7; 2,2)
Különbség a 2 E/ttkg-hoz viszonyítva (95%-os CI)		0,3 (0,0; 0,7)	0,3 (0,0; 0,7)
p-érték		0,0445	0,0447
16. hét
LS átlag (95%-os CI)	1,6 (1,3; 1,8)	1,5 (1,3; 1,8)	1,7 (1,5; 2,0)
Különbség vs 2 E/ttkg (95%-os CI)		-0,1 (-0,4; 0,3)	0,2 (-0,2; 0,5)
p-érték		0,7797	0,3880
Összes GAS pontszám [a] 6. hét
LS átlag (95%-os CI)	51,2 (48,8; 53,6)	51,4 (48,9; 53,8)	52,3 (49,8; 54,7)
Különbség a 2 E/ttkg-hoz viszonyítva (95%-os CI)		0,2 (-3,2; 3,5)	1,1 (-2,2; 4,4)
p-érték		0,9255	0,5150
16. hét
LS átlag (95%-os CI)	53,3 (50,6; 56,1)	52,8 (50,1; 55,6)	54,6 (51,8; 57,4)
Különbség vs 2 E/ttkg (95%-os CI)		-0,5 (-4,3; 3,3)	1,3 (-2,5; 5,0)
p-érték		0,7862	0,5039
LS=least square, azaz a legkisebb négyzetek módszere PGA: Physicians Global Assessment, azaz Orvosok Általános Értékelése PTMG: primary target muscle group (elbow flexors or wrist flexors), azaz elsődlegesen célzott izomcsoport (könyök flexorok és csukló flexorok) MAS: Modified Ashworth Score, azaz módosított Ashworth skála Odds ratio: esélyhányados [a] A négy leggyakrabban kiválasztott elsődleges cél az elérés, a fogás és az elengedés volt. A végtag használata segítő kézként stabilizálásra és az érintett kar bevonása a napi tevékenységekbe.

PTMG-ként a könyök és csukló flexor izmok spaszticitiásának javulása volt megfigyelhető, a Tardieu skála alapján.

A könyök flexorok esetében a fogási szög (Xv3) szignifikánsan javult a Dysport 8 E/ttkg és a 16 E/ttkg csoportban a 6. és a 16. héten, szemben a Dysport 2 E/ ttkg csoporttal. A spaszticitási fok (Y) statisztikailag szignifikáns volt a Dysport 16 E/ttkg esetében a 6. és a 16. héten, a Dysport 8 E/ttkg-ra vonatkozóan azonban nem.

A csukló flexorok esetében a Dysport 16 E/ttkg csoportban a fogási szög (Xv3) és a spaszticitási fok (Y) statisztikailag szignifikánsan javult a 6. héten, de a 16. héten nem. A Dysport 8 E/ttkg csoport nem mutatott statisztikailag szignifikáns különbséget a Dysport 2 E/ttkg csoporthoz képest.

A Gyermekkori Egészségfüggő Életminőség-mérő Kérdőív cerebrális bénulás moduljának pozitív eredményei is megerősítették az elsődleges és másodlagos hatékonysági változók eredményeit. Az első kezelési ciklusban a Dysport-tal kezelt betegek többségét a 28. héten ismételten kezelték (a Dysport 8 E/ttkg csoportban a betegek 62,3%-át és a Dysport 16 E/ttkg csoportban 61,4%-ukat), bár a vizsgálati alanyok több mint 24% -a mindkét kezelési csoportban a 34. hétig még nem igényelték az újrakezelést.

Glabelláris ráncokés oldalsó canthális vonalak kezelése

A középsúlyos vagy súlyos fokú glabelláris ráncok és az oldalsó canthális vonalak indikációjának klinikai fejlesztése során a különböző klinikai vizsgálatokba több mint 4500 beteget vontak be, és közel 3800 beteg részesült Dysport kezelésben.

Középsúlyos vagy súlyos fokú glabelláris ráncok kezelése

Klinikai vizsgálatok keretében 2032 közepesen súlyos/súlyos glabelláris ráncokkal rendelkező beteget kezeltek az ajánlott 50 egységnyi dózissal. Közülük 305 beteget két kulcsfontosságú (pivotal) III. fázisú, kettős vak, placebokontrollos vizsgálat keretében kezeltek 50 egységnyi adaggal, 1200 beteget pedig egy hosszú távú, nyílt, ismételt adagolással végzett III. fázisú vizsgálat keretében ugyanazzal az dózissal. A többi beteget szupportív és dózistartomány vizsgálatok keretében kezelték.

A válasz kialakulásáig eltelt középidő a kezelést követő 2-3 nap volt, a maximális hatás a harmincadik napra volt megfigyelhető. A Dysport injekció mindkét kulcsfontosságú (pivotal) placebokontrollos III. fázisú vizsgálatban jelentősen csökkentette a glabelláris ráncok mélységét, legfeljebb 4 hónap alatt. A hatás a két kulcsfontosságú (pivotal) vizsgálat egyikében még 5 hónap után is jelentős volt.

Az injekció beadása után harminc nappal a vizsgálóorvosok által végzett értékelés alapján a betegek 90%-a (273/305) reagált a kezelésre (maximális szemöldökráncolásnál nincsenek vagy csak nagyon enyhék a glabelláris ráncok), szemben a placebóval kezelt betegcsoporttal, ahol ez az arány 3% (4/153) volt. Az injekció beadása után öt hónappal az adott vizsgálat keretében Dysporttal kezelt betegek 17%-ánál (32/190) még mindig megfigyelhető volt a kezelésre adott válasz, míg a placebóval kezelt betegek körében ez az arány 1% (1/92) volt.

A betegek saját értékelése alapján harminc nappal a kezelés után, maximális szemöldökráncolásnál a Dysporttal kezelt betegek körében 82% (251/305) volt a kezelésre adott válasz aránya, míg a placebóval kezelt betegek körében 6% (9/153). Az egyik kulcsfontosságú III. fázisú vizsgálatban, ahol a vizsgálóorvos értékelte a kétfokozatú javulást mutató betegek arányát a maximális szemöldökráncolás esetén, az ilyen betegek aránya 77% (79/103) volt.

A kezelés előtt nyugalomban 177 betegnek volt középsúlyos/súlyos glabelláris ránca. A vizsgálóorvos értékelése szerint ebben a betegcsoportban harminc nappal a kezelés után a Dysporttal kezelt betegek 71%-át (125/177) tekintették választ mutatóknak, a placebóval kezelt betegek körében ez az arány 10% (8/78) volt.

A hosszú távú, ismételt dózisokkal végzett nyílt vizsgálat során a válasz megjelenésének középideje 3 nap volt, ami az ismételt dózisciklusok során állandó maradt. A vizsgálóorvos értékelése szerint az ismételt ciklusok után 30 nappal a maximális szemöldökráncolásra vonatkozóan választ mutatók aránya állandó maradt az ismételt ciklusok során (az 5 ciklus során 80-91% közötti tartományban volt). A nyugalomban mutatott válaszarány az ismételt dózisciklusok során szintén konzisztens volt az egyszeri dózis vizsgálatokkal, a kezelés után harminc nappal a vizsgálóorvos értékelése szerint a Dysporttal kezelt betegek 56-74%-a mutatott választ.

A klinikai végpontok egyetlen esetben sem foglalták magukba a pszichológiai hatás objektív értékelését.

Oldalsó canthális vonalak kezelése

Kettős vak klinikai vizsgálatokban 308 betegen a maximális mosoly melletti közepesen súlyos vagy súlyos oldalsó canthális vonalak kezelését végezték, az ajánlott oldalankénti 30 egység dózissal. Ezek közül 252 beteg egy kettős vak, III. fázisú placebokontrollos vizsgálatban, míg 56 beteg egy kettős vak II. fázisú dózis-kereső vizsgálatban vett részt.

A III. fázisú vizsgálatban a Dysport injekciók jelentősen csökkentették a súlyos, oldalirányú canthális vonalak megjelenését a placebóhoz képest (p≤0,001) a 4., 8. és 12. héten (az értékelést maximális mosolynál végezték). A vizsgálati alanyoknak az oldalirányú canthális vonalak megjelenésére vonatkozó elégedettségét értékelve, statisztikailag szignifikáns különbség volt a Dysport és a placebo (p≤0,010) kezelés között, a Dysport javára a 4., 8., 12. és 16. héten.

Az elsődleges hatékonysági végpont a 4. héten az injekció beadását követően: a vizsgálók értékelése alapján a Dysporttal kezelt betegek 47,2%-a (119/252), míg a placebót kapók 7,2%-a (6 /83) reagált a kezelésre (nem vagy csak enyhe oldalirányú canthális vonalak jelentkeztek maximális mosolynál).

Egy post-hoc analízis alapján, ugyanabban az időpontban vizsgálva, 4 héttel az injekció beadását követően, maximális mosolynál a Dysporttal kezeltek 75%-ánál (189/252), míg a placebóval kezelteknek csupán 19%-ánál (16/83) mutatkozott legalább 1 fokozatú javulás.

Összesen 315 vizsgálati alanyt vontak be a III. fázisú vizsgálat nyílt kiterjesztésű szakaszába, amelyben egyidejűleg tudták kezelni az oldalsó canthális vonalakat és a glabelláris ráncokat.

A III. fázisú vizsgálat kettős vak és nyílt szakaszában a Dysportot kapó betegek átlagosan 3 injekciót kaptak az oldalsó canthális vonalak kezelésére. Az oldalsó canthális vonalak kezelésére az injekciók közötti intervallum, amelyet nagymértékben a vizsgálati terv határozott meg, 85 és 108 nap közötti volt. Az eredmények azt mutatták, hogy a hatásosság fennmaradt az ismételt kezelések időtartama alatt, egy éven át.

A betegek elégedettségi szintjének mérése a 4., 16. és 52. héten azt mutatatta, hogy az első Dysport-kezelést követően 165/252 beteg (65,5%) volt nagyon elégedett vagy elégedett az oldalsó canthális vonalak megjelenésével.

A 16. héten, 4 héttel egy második Dysport kezelés után azoknál, akiket a vizsgálat A részében Dysport kezelésre randomizáltak, vagy az első kezelést követően azoknál, akiket placebo kezelésre randomizáltak, a nagyon elégedett vagy elégedett betegek aránya 233/262 (89,0%) volt. Az 52. héten, amikor a betegek maximálisan 5 ciklus Dysport kezelésen estek át, amelyek közül a legutolsó a 48. héten történt, a nagyon elégedett / elégedett egyének aránya 255/288 (84,7%) volt.

A betegeknél nem vizsgálták toxin-neutralizáló antitestek jelenlétét az egy év során végzett, ismételt Dysport kezeléseket követően.

Blepharospasmus kezelése

Egy klinikai vizsgálat során A típusú botulinum toxin blepharospasmus kezelésére szolgáló alternatív dózisait vizsgálták egy kezelési cikluson keresztül. A hatásosságot az egyes kezelési csoportoknál és a placeboval kezelteknél mért PNA értékek (Percentage of Normal Activity, a Blepharospasmus Sérülés Skálából (Blepharospasm Disability Scale) származtatott normál aktivitás átlagára vonatkozó érték) különbségének mediánjának segítségével határozták meg.

Az A típusú botulinum toxin dózisának emelésével a blepharospasmus dózisfüggő javulása nyilvánvaló volt, a kezelés minden esetben hatékonyabbnak bizonyult a placebónál.

Vizit	A típusú Botulinum Toxin 40 egység (N=30)	A típusú Botulinum Toxin 80 egység (N=31)	A típusú Botulinum Toxin 120 egység (N=31)
4. hét: A kiindulási állapothoz képest a kezelt és a placebocsoportokban mért PNA értékek változásának medián különbsége	31,2 %	41,3 %	48,5 %
8. hét: A kiindulási állapothoz képest a kezelt és a placebocsoportokban mért PNA értékek változásának medián különbsége	36,0 %	48,3 %	55,0 %
12. hét: A kiindulási állapothoz képest a kezelt és a placebocsoportokban mért PNA értékek változásának medián különbsége	36,0 %	36,3 %	50,0 %
16. hét: A kiindulási állapothoz képest a kezelt és a placebocsoportokban mért PNA értékek változásának medián különbsége	10,5 % [a]	24,2 %	31,3 %

[a]p érték > 0,001

A 40, 80, illetve 120 egységnyi A típusú botulinum toxinnal kezelt csoportokban a kiindulási állapothoz képest mért PNA értékek változásának mediánjának különbsége szignifikánsan magasabb volt, mint a placebocsoporté a 4., a 8. és a 12. héten is.

Statisztikailag szignifikáns különbség a 80, illetve a 120 egységnyi A típusú botulinum toxinnal kezelt csoportokban, ami a 16. héten is fennállt a placebocsoporttal szemben, jelezve, hogy a kezelésre adott válasz 80, illetve 120 egységgel történő kezelés során hosszabb ideig áll fenn.

A kezelés során kiemelkedő számban jelentkező nemkívánatos események (TEAE - Treatment Emergent Adverse Events), különösen a ptosis, előfordulása magasabb volt az A típusú botulinum toxinnal kezelt csoportokban, a placebocsoporthoz képest; méghozzá dózisfüggő módon, a nagyobb mennyiségű A típusú botulinum toxin esetén gyakoribb volt az előfordulás, ahogy az alábbi táblázatban is látható:

Statisztika

placebo

(N=26)

A típusú Botulinum Toxin

40 egység

(N=31)

A típusú Botulinum Toxin

80 egység

(N=31)

A típusú Botulinum

Toxin

120 egység

(N=31)

Betegek, akiknél TEAE jelentkezett

n (%)

3 (12)

19 (61)

23 (74)

26 (84)

Betegek, akiknél szemet érintő TEAE jelentkezett

n (%)

3 (12)

16 (52)

23 (74)

26 (84)

Neurogén detrusor-túlműködés okozta vizelet inkontinencia kezelése

Két randomizált, kettős vak, placebokontrollos, multicentrikus, kulcsfontosságú klinikai vizsgálatot végeztek neurogén detrusor-túlműködés miatti vizelet inkontinenciában szenvedő betegeknél. Valamennyi beteg már végzett katéterezést a hólyag rendszeres ürítésére, és orálisan alkalmazott gyógyszerekkel nem sikerült a megfelelő kezelésük; a betegeket korábban kezelték vagy nem kezelték botulinum toxinnal, intradetrusor kezeléssel. Mindkét vizsgálat során összesen 485 gerincvelő-sérüléses beteget (N=341) vagy sclerosis multiplexben szenvedő beteget (N=144) randomizáltak Dysport 600 E (N=162), Dysport 800 E (N=161), vagy placebo (N=162) csoportokban. A kezelést cisztoszkóposan, 30 egyenletesen elosztott intradetrusor injekció formájában adták be, a trigont elkerülve. A profilaktikus antibiotikumokat legalább 3 nappal a Dysport beadása előtt kezdték el, és a Dysport beadása után legalább 3 napig folytatták. A kezdeti kezelést követően a betegek további Dysport 600 E vagy Dysport 800 E kezelést kaphattak, ha az újrakezelési kritériumok teljesültek.

Az elsődleges hatásossági végpont a heti vizelet-inkontinencia epizódok alakulása volt a 6. hétre a kiindulási értékhez viszonyítva. A másodlagos végpontok között szerepelt azon betegek aránya a 6. héten, akiknél nem fordult elő vizelet-inkontinencia (100%-os csökkenés), a 6. hétre a kiindulási értékhez viszonyítva, az ürítési térfogat változása a 6. hétre a kiindulási értékhez viszonyítva, egy sor urodinamikai (töltődési cisztometria) paraméter, a betegek által jelentett inkontinencia életminőség-kérdőív. (I-QOL; magában foglalja az elkerülést korlátozó viselkedést, a pszichoszociális hatást és a szociális zavaró tényezőket) és a kezelésre adott válasz összbenyomását.

Az összevont pivotális vizsgálatok eredményeit az alábbi táblázat tartalmazza:

Elsődleges és másodlagos végpontok az összevont pivotális vizsgálatokban (randomizált populáció)

	Placebo (N=162)	Dysport 600 E (N=162)	Dysport 800 E (N=161)
Heti vizelet inkontinencia epizódok
2. hét
LS átlagos változás (SE)	-11,3 (1,4)	-19,9 (1,4)	-21,9 (1,4)
Placebóhoz viszonyítva (95%-os CI)		-8,6 (-12,2, -4,9)	-10,6 (-14,3, -7,0)
p-érték		<0,0001	<0,0001
6. hét
LS átlagos változás (SE)	-12,7 (1,4)	-22,7 (1,3)	-23,6 (1,3)
Placebóhoz viszonyítva (95%-os CI)		-10,0 (-13,5, -6,5)	-10,9 (-14,4, -7,4)
p-érték		<0,0001	<0,0001
12. hét
LS átlagos változás (SE)	-9,2 (1,5)	-20,4 (1,5)	-22,8 (1,5)
Placebóhoz viszonyítva (95% -os CI)		-11,3 (-15,2, -7,3)	-13,6 (-17,6, -9,7)
p-érték		<0,0001	<0,0001
Nem voltak vizelet inkontinencia epizódok, 6. hét [a]
Személyek aránya	2,9%	36,1%	28,8%
Odds ratio vs placebo (95%-os CI)		18,9 (6,9, 51,9)	15,5 (5,6, 42,9)
p-érték		<0,0001	<0,0001
Maximális cisztometriás kapacitás (ml), 6. hét [b]
LS átlagos változás (SE)	-4,0 (13,9)	164,6 (13,6)	175,8 (13,7)
Placebóhoz viszonyítva (95%-os CI)		168,5 (132,4, 204,7)	179,8 (143,5, 216,1)
p-érték		<0,0001	<0,0001
Nem voltak nem-akaratlagos detrusor kontrakciók, 6. hét [b]
Személyek aránya	6,6%	44,0%	55,0%
Odds ratio vs placebo (95%-os CI)		11,9 (5,3, 26,6)	18,6 (8,3, 41,7)
p-érték		<0,0001	<0,0001
Térfogat az első nem-akaratlagos detrusor kontrakció esetén (ml), 6. hét [b]
LS átlagos változás (SE)	12,3 (14,7)	166,4 (14,4)	191,2 (14,6)
Placebóhoz viszonyítva (95%-os CI)		154,1 (116,0, 192,1)	178,9 (140,4, 217,5)
p-érték		<0,0001	<0,0001
Maximális detrusor nyomásvizelet tárolás alatt (cmH2O), 6. hét [b]
LS átlagos változás (SE)	-4,9 (2,3)	-33,1 (2,2)	-35,4 (2,2)
Placebóhoz viszonyítva (95%-os CI)		-28,2 (-34,0, -22,3)	-30,4 (-36,3, -24,5)
p-érték		<0,0001	<0,0001
I-QOL összpontszám [c], 6. hét
LS átlagos változás (SE)	7,1 (1,8)	22,1 (1,8)	22,2 (1,7)
Placebóhoz viszonyítva (95%-os CI)		15,0 (10,4, 19,6)	15,1 (10,5, 19,7)
p-érték		<0,0001	<0,0001
I-QOL = incontinencia életminőség; LS = least square, azaz a legkisebb négyzetek módszere; SE = Standard Error a] Azon betegek aránya, akik legalább 75%-os csökkenést értek el a kiindulási értékhez képest a 6. héten az inkontinencia epizódokban, 62,5%, illetve 57,6% volt a Dysport 600 E, illetve 800 E csoportokban, szemben a placebocsoport 15,0%-ával. A legalább 50%-os csökkenést elérő megfelelő arányok 73,6%, illetve 67,6% voltak, szemben a 34,3%-kal. [b] Az urodinamikai betegcsoport (N=447) alapján, mivel a vizsgálat-specifikus urodinamikai vizsgálatokat nem minden betegnél végeztek el: N=148 (placebo), N=153 (Dysport 600 E), N=146 (Dysport 800 E) [c] Az I-QOL összpontszám skála 0-tól (maximálisprobléma) 100-ig (nincs probléma). A jelentett minimálisan lényeges különbség az I-QOL összpontszám tekintetében a neurogén detrusor-túlaktivitás populációjában 11 pont. Szignifikáns javulást figyeltek meg a placebóhoz képest az egyes tartományok pontszámaiban is (az elkerülés korlátozza a viselkedést, a pszichoszociális hatást és a szociális zavaró tényezőket)

A placebóhoz képest szignifikáns javulást figyeltek meg a kiindulási értékhez képest a két Dysport-csoportban az ürítési térfogat és a detrusor megfelelőség urodinamikai paramétere tekintetében. Az I‑QOL által mért, inkontinencia-specifikus, egészséggel összefüggő életminőségen túl a betegeknek a kezelésre adott válaszról alkotott összbenyomása, amelyet a 7-es értékelési skálával mértek ("sokkal jobbtól"-tól a "sokkal rosszabb"-ig) szignifikánsan jobb választ mutatott a Dysport-kezelést követően a placebóhoz képest.

Valamennyi hatásossági végpont esetében a betegek következetes választ tapasztaltak a Dysport ismételt kezelésével; 426, 217 és 76 alany legalább 1, 2 és 3 Dysport-kezelést kapott. A heti vizelet-inkontinencia epizódok átlagos csökkenése a 6. héten a Dysport-ciklusok során -21,2 és -22,3 között volt a Dysport 600 E és -21,3 és -23,7 között a Dysport 800 E esetében.

Az újbóli kezelésig eltelt idő mediánja 39-47 hét volt a kezdeti Dysport-kezelés után, bár az alanyok több mint 40%-a nem részesült ismétlésben 48 hétig.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A Clostridium botulinum A toxinnal állatokon végzett farmakokinetikai vizsgálatok a nagy hatáserősség, az alkalmazott igen kis dózisok, a vegyület nagy molekulatömege és a kielégítően nagy specifikus aktivitású jelölés nehézsége miatt problematikusak.

A I125-tel jelölt Clostridium botulinum A toxinnal végzett kísérletek azt mutatták, hogy a Clostridium botulinum A toxin receptor kötődése specifikus és saturabilis, a Clostridium botulinum A toxin receptorok nagy sűrűsége hozzájárul a nagy hatáserősséghez.

Majmokon végzett dózis-hatástartam vizsgálatok azt mutatták, hogy alacsony Clostridium botulinum A toxin adag esetében a válasz az injekció beadása után 2-3 napig késleltetett, a maximális hatás az 5.‑6. napon észlelhető. A hatás tartama, melyet a szemmozgások összehangoltságának és az izomgyengeség mértékének változásával mértek, 2 hét és 8 hónap között változott. Ugyanez emberen is megfigyelhető, s ez a kötődési és internalizációs folyamatokkal és a neuromusculáris átvitelben bekövetkező változásokkal jellemezhető.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Intramusculáris alkalmazás (harántcsíkolt izomzatba)

Nem volt jele szisztémás toxicitásnak patkányokon végzett krónikus toxicitási vizsgálatban,

maximálisan 12 egység/állat dózisok alkalmazása mellett. Reprodukciós toxicitási vizsgálatokban vemhes nyulaknak 79 egység/kg és patkányokban 42 egység/kg adagban naponta intramuscululárisan adott Clostridium botulinum A típusú toxin – haemagglutinin komplex adagok nem okoztak embrio/foetális toxicitást. Mindkét állatfajban nagy dózisok mellett a beágyazódás zavaraival összefüggő súlyos anyai toxicitást figyeltek meg. A Clostridium botulinum A típusú toxin - haemagglutinin komplexnek nem volt teratogén hatása ezekben a fajokban, és patkányokon az F1 generációban sem mutattak ki elváltozásokat a peri- és postnatális vizsgálatokban. Patkányoknál, csökkent a hímek és a nőstények termékenysége, mivel a párosodások száma másodlagosan csökkent, a magasabb dózisoknál fellépő izombénulás következtében.

Egy juvenilis toxicitási vizsgálatban, ahol a patkányokat hetente kezelték, a születés utáni 21. napon történt elválasztástól 13 hetes korukig, ez embereknél a gyermekek 2 éves korának, illetve a fiatal felnőttkornak felel meg, (11 adagolás 10 héten keresztül, a teljes dózis kb. 33 E/ttkg) nem jelentkeztek káros hatások a posztnatális növekedésben (beleértve csontváz értékelést is), a reproduktív -, neurológiai - és az idegrendszerrel kapcsolatos viselkedésbeli fejlődésben.

A nem-klinikai reprodukciós, juvenilis és krónikus toxicitási vizsgálatokban észlelt hatások az injektált izmokra kifejtett olyan változások korlátozódtak, amelyek a Clostridium botulinum A típusú toxin – haemagglutinin komplex hatásmechanizmusával kapcsolatosak.

Intradetrusor alkalmazás

A patkányokon és majmokon végzett egyszeri adagolással végzett toxicitási vizsgálatok során a húgyhólyagban nem észleltek Clostridium botulinum A típusú toxinnal összefüggésbe hozható elváltozásokat egyik vizsgált dózisnál sem. Patkányoknál 67 E/ttkg, majmoknál 40 E/ttkg, a NOAEL-nél (No Observed Adverse Effect Level, azaz Megfigyelhető káros hatást nem okozó szint) magasabb dózisok alkalmazása esetén testtömeg-csökkenést, csökkent aktivitást és légzési nehézség jeleit jelentették mindkét fajnál. Ezek a jelek szisztémás toxicitásra utalnak, amelyet a Clostridium botulinum A típusú toxin harántcsíkolt izmokban való biztonságosság alkalmazásának értékelésére végzett nem-klinikai vizsgálatok során is megfigyeltek.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Human albumin

Laktóz-monohidrát.

6.2 Inkompatibilitások

Nem ismertek.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év.

Elkészítés után az oldat kémiai és fizikai stabilitása 2°C és 8°C között tárolva 24 órán át igazolt. Mikrobiológia szempontból a készítményt azonnal fel kell használni. Amennyiben nem használják fel azonnal, a felhasználásig az eltartási idő és a tárolási körülmények a felhasználó felelőssége, amely általános esetben 2 – 8ºC közötti hőmérsékleten tárolva nem haladhatja meg a 24 órát.

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2°C – 8°C) tárolandó.

Nem fagyasztható!

A feloldott gyógyszerekre vonatkozó tárolási előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Dysport 300 E por oldatos injekcióhoz

Liofilizátum, brómbutil dugóval, rollnizott alumínium védőkupakkal és zöldszínű, lepattintható PP fedővel lezárt I-es típusú injekciós üvegben.

Dysport 500 E por oldatos injekcióhoz

Liofilizátum, klórbutil dugóval, rollnizott alumínium védőkupakkal és fehér színű, lepattintható PP fedővel lezárt I-es típusú injekciós üvegben.

1 vagy 2 db port tartalmazó injekciós üveg, papír mozgáscsillapító betétben és karton dobozban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

A Dysport csakis a felhasználást végző kórházban tárolható, tárolás céljából nem szabad a betegeknek átadni.

A Dysport hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 4.2 pontban.

A Neurogén detrusor-túlműködés okozta vizeletinkontinencia kezelésére vonatkozó hígítási utasítások:

Az elkészítést követően végső eredményként a szükséges 15 ml feloldott Dysportot egyenlő arányban kell elosztani két 10 ml-es fecskendő között, és mindegyik fecskendő 7,5 ml feloldott Dysportot tartalmazzon azonos koncentrációban.

A fecskendőben való feloldás után a gyógyszert azonnal fel kell használni.

Hígítási utasítások 300 E-es injekciós üvegek használatával

• 600 E-es adag esetén:

Oldja fel két 300 E-es injekció süveg tartalmát egyenként 1,5 ml tartósítószer-mentes 9 mg/ml-es nátrium-klorid oldatos injekcióval. Az első 10 ml-es fecskendőbe szívja fel a teljes mennyiséget, 1,5 ml-t az első injekciós üvegből, és a második 10 ml-es fecskendőbe szívja fel a teljes mennyiséget, 1,5 ml-t a második injekciós üvegből. A feloldást úgy fejezze be, hogy mindkét fecskendőbe juttasson 6,0 ml tartósítószer-mentes nátrium-klorid 9 mg/ml oldatos injekciót, és óvatosan keverje össze.

Ennek eredményeként két 10 ml-es fecskendő áll rendelkezésre, amelyek mindegyike 7,5 ml-t tartalmaz, é összesen 600 E feloldott Dysport-t beadását biztosítja.

• 800 E-es adag esetén:

Oldjon fel három 300 E-es injekciós üveg tartalmát egyenként 1,5 ml tartósítószer-mentes sóoldattal (0,9%-os nátrium-klorid injekcióhoz). Az első 10 ml-es fecskendőbe szívja fel a teljes mennyiséget, 1,5 ml-t az első injekciós üvegből és 0,5 ml-t a második injekciós üvegből. A második 10 ml-es fecskendőbe szívjon 0,5 ml-t a második injekciós üvegből és a teljes mennyiséget, 1,5 ml-t a harmadik injekciós üvegből. Fejezze be a feloldást úgy, hogy mindkét fecskendőbe juttasson 5,5 ml tartósítószer-mentes 9 mg/ml nátrium-klorid oldatos injekciót, és óvatosan keverje össze.

Ez két 10 ml-es fecskendőt eredményez, amelyek mindegyike 7,5 ml-t tartalmaz, és összesen 800 E feloldott Dysport beadását biztosítja.

Hígítási utasítások 500 E-s injekciós üvegek használatával

• 600 E-es adag esetén:

Oldja fel két 500 E-es injekciós üveg tartalmát egyenként 2,5 ml tartósítószer-mentes 9 mg/ml-es nátrium-klorid oldatos injekcióval. Az első 10 ml-es fecskendőbe szívjon fel 1,5 ml-t az első injekciós üvegből, és a második 10 ml-es fecskendőbe szívjon fel 1,5 ml-t a második injekciós üvegből. A feloldást úgy fejezze be, hogy mindkét fecskendőbe juttasson 6,0 ml tartósítószer-mentes nátrium-klorid 9 mg/ml oldatos injekciót, és óvatosan keverje össze.

Ennek eredményeként két 10 ml-es fecskendő áll rendelkezésre, amelyek mindegyike 7,5 ml-t tartalmaz, és összesen 600 E feloldott Dysport-t beadását biztosítja.

• 800 E-es adag esetén:

Oldja fel két 500 E-es injekciós üveg tartalmát egyenként 2,5 ml tartósítószer-mentes sóoldattal (0,9%-os nátrium-klorid injekcióhoz). Az első 10 ml-es fecskendőbe szívjon fel 2 ml-t az első injekciós üvegből, és a második 10 ml-es fecskendőbe szívjon 2 ml-t a második injekciós üvegből. Fejezze be a feloldást úgy, hogy mindkét fecskendőbe juttasson 5,5 ml tartósítószer-mentes 9 mg/ml nátrium-klorid oldatos injekciót, és óvatosan keverje össze.

Ez két 10 ml-es fecskendőt eredményez, amelyek mindegyike 7,5 ml-t tartalmaz, és összesen 800 E feloldott Dysport beadását biztosítja.

Hígítási utasítások 500 E és 300 E injekciós üvegek kombinációjával (csak 800 E adag esetén alkalmazható)

800 E-es adag esetén:

Oldja fel az 500 E-es injekciós üveg tartalmát 2,5 ml tartósítószer-mentes nátrium-klorid 9 mg/ml oldatos injekcióval, a 300 E-es injekciós üveg tartalmát pedig 1,5 ml tartósítószer-mentes sóoldattal. Az első 10 ml-es fecskendőbe szívjon fel 2 ml-t az 500 E-es injekciós üvegből. A második 10 ml-es fecskendőbe szívja fel a maradék 0,5 ml-t az 500 E-es injekciós üvegből és a teljes mennyiséget, 1,5 ml-t a 300 E-es injekciós üvegből. Fejezze be a feloldást úgy, hogy mindkét fecskendőbe juttasson 5,5 ml tartósítószer-mentes 9 mg/ml nátrium-klorid oldatos injekciót, és óvatosan keverje össze.

Ez két 10 ml-es fecskendőt eredményez, amelyek mindegyike 7,5 ml-t tartalmaz, és összesen 800 E feloldott Dysport bedását biztosítja.

Inaktiválás, megsemmisítés

Közvetlenül a beteg kezelése után az injekciós üvegben vagy a fecskendőben visszamaradt Dysport készítményt hígított hipoklorit oldattal (1% szabad klór) inaktiválni kell. Ezt követően minden anyagot a standard kórházi gyakorlatnak megfelelően meg kell semmisíteni. Az esetlegesen kifolyt Dysport készítményt hígított hipoklorit oldattal átitatott ruhával kell felitatni.

A fel nem használt készítmény vagy a hulladék megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó helyi előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés: (két keresztes)

Osztályozás: II/3 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. törvény 3. §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Ipsen Pharma

65 Quai Georges Gorse

92100 Boulogne Billancourt

Franciaország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Dysport 300 E por oldatos injekcióhoz

OGYI-T-8419/03 1× I-es típusú injekciós üvegben

OGYI-T-8419/04 2× I-es típusú injekciós üvegben

Dysport 500 E por oldatos injekcióhoz

OGYI-T-8419/01 1× I-es típusú injekciós üvegben

OGYI-T-8419/02 2× I-es típusú injekciós üvegben

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

Dysport 300 E por oldatos injekcióhoz

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2013. 05. 21.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma:2018. 05. 22.

Dysport500 E por oldatos injekcióhoz

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2002. április 15.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2008. szeptember 1.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2022. augusztus 31.

Ez a dokumentum a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származik. Tájékoztató jellegű, tartalma változhat, és nem helyettesíti az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt.

Valami nem stimmel? Segíts nekünk azzal hogy megírod!

Oldalunk egy független árösszehasonlító szolgáltatás, amelynek célja a piaci átláthatóság biztosítása. A Patikaradar kizárólag a gyógyszertárakban és webshopokban elérhető, nyilvánosan közzétett ajánlatok bemutatására szolgál. Nem értékesítünk termékeket, és nem veszünk részt a vásárlási folyamatban.

A Patikaradar.hu független piaci szereplő. Az oldalon megjelenő gyógyszertárak és webáruházak (ideértve azok védjegyeit és logóit) megjelenítése kizárólag a vásárlók tájékoztatását és a termék forrásának beazonosítását szolgálja. A megjelenített védjegyek, logók és márkanevek az adott jogtulajdonosok kizárólagos tulajdonát képezik, és nem utalnak a Patikaradar és a védjegy tulajdonosa közötti hivatalos partnerségre, támogatásra vagy egyéb üzleti kapcsolatra, kivéve, ha ez kifejezetten jelölve van.

A megjelenített árakat az egyes gyógyszertárak és webshopok biztosítják, illetve azok nyilvános weboldalairól kerülnek összegyűjtésre. Az általunk közvetített árak pontosságáért, érvényességéért, valamint az egyes termékek elérhetőségéért sem gyógyszertárakban, sem webshopokban felelősséget nem vállalunk.

A webshopok árai dinamikusan változhatnak, ezért kérjük, ellenőrizze a pontos árat és elérhetőséget közvetlenül a webshopban. A feltüntetett összegek bruttó fogyasztói árak, készlet erejéig vagy visszavonásig érvényesek és forintban értendők.

Gyógyszertári kedvezmények esetén: az ajánlatok a gyógyszertárak havi akciós újságaiból származnak, a százalékos kedvezmények a résztvevő patikák elmúlt 30 napra vetített legalacsonyabb bruttó fogyasztói árából kerülnek kiszámításra.

Webshop kedvezmények: a százalékos érték az adott termék elmúlt 30 napban mért átlagárából kerül kiszámításra, figyelembe véve az általunk listázott webshopok árait. Ez a kedvezmény százalék tájékoztató jellegű, és azt mutatja hogy mennyit takaríthat meg a vásárló ahhoz képest, ha az elmúlt 30 napban a terméket az átlagáron vásárolta volna meg.

A termékek képei és valódi megjelenésük eltérhetnek egymástól. Pontos részletekért, aktuális árakért és készletinformációért kérjük, érdeklődjön közvetlenül az adott gyógyszertárban vagy webshop oldalán!

A feltüntetett kedvezmények célja, hogy tájékoztatást nyújtson a felhasználóknak a különböző gyógyszertári és online ajánlatokról és megtakarítási lehetőségekről, nem az egyes termékek fogyasztására ösztönöznek.

Az oldalon található termékleírások és összefoglalók a hivatalos dokumentumok alapján kerültek összeállításra. Bár törekszünk a pontosságra, ezen tartalmak hibákat tartalmazhatnak. A leírások kizárólag a tájékozódást segítik, és nem tekinthetők hivatalos forrásnak vagy egészségügyi tanácsadásnak. Kérdés esetén mindig a hivatalos betegtájékoztató az irányadó, illetve kérje ki orvosa, gyógyszerésze véleményét.

A weboldalon megjelenő betegtájékoztatók, alkalmazási előírások és címkeszövegek a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származnak. Ezen dokumentumok tájékoztató jellegűek, tartalmuk változhat, és nem helyettesítik az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt, és ellenőrizze a legfrissebb információkat közvetlenül a hivatalos forrásnál.