1. A GYÓGYSZER NEVE
Ebrit HCT 300 mg/12,5 mg filmtabletta
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
300 mg irbezartánt és 12,5 mg hidroklorotiazidot tartalmaz filmtablettánként.
Ismert hatású segédanyag:
52 mg laktózt (laktóz-monohidrát formájában) tartalmaz filmtablettánként.
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Filmtabletta.
Halványrózsaszín, mindkét oldalán domború felületű, ovális alakú tabletta.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
Esszenciális hypertonia kezelése.
Ez a fix adagú kombináció azon felnőtt betegek számára javasolt, akiknek vérnyomása monoterápiában alkalmazott irbezartánnal vagy hidroklorotiaziddal nem szabályozható megfelelően (lásd 5.1 pont).
4.2 Adagolás és alkalmazás
Adagolás
Az Ebrit HCT naponta egyszer, étkezés közben, vagy attól függetlenül szedhető.
Ajánlott az egyes összetevőkkel (irbezartán és hidroklorotiazid) külön-külön elvégezni a szükséges adag meghatározását.
Ha klinikailag indokolt, monoterápiáról a fix kombinációra történő közvetlen áttérés is megfontolható az alábbiak szerint:
- az Ebrit HCT 150 mg/12,5 mg azoknak a betegeknek adható, akiknek vérnyomása önállóan hidroklorotiaziddal vagy 150 mg irbezartánnal nem szabályozható megfelelően;
- az Ebrit HCT 300 mg/12,5 mg azoknak a betegeknek adható, akiknek vérnyomása önállóan 300 mg irbezartánnal vagy Ebrit HCT 150 mg/12,5 mg-mal nem szabályozható megfelelően;
- az Ebrit HCT 300 mg/25 mg azoknak a betegeknek adható, akiknek vérnyomása 300 mg/12,5 mg-mal nem szabályozható megfelelően.
Napi egyszeri 300 mg irbezartán/25 mg hidroklorotiazidnál nagyobb adag alkalmazása nem ajánlott.
Szükség esetén az Ebrit HCT kombinálható más vérnyomáscsökkentő gyógyszerrel (lásd 4.3, 4.4, 4.5 és 5.1 pont).
Különleges betegcsoportok
Vesekárosodás: hidroklorotiazid összetevője miatt az Ebrit HCT nem javasolt súlyos veseműködési zavarban szenvedő (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) betegek számára. Ebben a betegcsoportban a kacsdiuretikumok használata előnyösebb a tiazidokkal szemben. Azoknál a vesekárosodásban szenvedő betegeknél, akiknél a kreatinin-clearance ≥ 30 ml/perc nincs szükség az adag módosítására (lásd 4.3 és 4.4 pont).
Májkárosodás: az Ebrit HCT nem javasolt súlyos májkárosodásban szenvedő betegek számára. A tiazidokat óvatosan kell alkalmazni csökkent májfunkciójú betegeknél. Enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél az Ebrit HCT adagjának módosítására nincs szükség (lásd 4.3 pont).
Idősek: az Ebrit HCT adagjának módosítására idős betegeknél nincs szükség.
Gyermekek és serdülők: az Ebrit HCT nem javasolt gyermekek és serdülők számára, mert biztonságosságát és hatásosságát nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.
Az alkalmazás módja
Szájon át történő alkalmazásra
4.3 Ellenjavallatok
- A készítmény hatóanyagaival, a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával vagy más szulfonamidszármazékkal szembeni túlérzékenység (a hidroklorotiazid szulfonamidszármazék).
- A terhesség második és harmadik trimesztere (lásd 4.4 és 4.6 pont).
- Súlyos vesekárosodás (kreatinin-clearance < 30 ml/perc).
- Refrakter hypokalaemia, hypercalcaemia.
- Súlyos májkárosodás, biliaris cirrhosis és cholestasis.
- Az Ebrit HCT és aliszkiréntartalmú gyógyszerek együttadása ellenjavallt diabetes mellitusban vagy károsodott veseműködésű betegeknél (GFR < 60 ml/perc/1,73 m2) (lásd 4.5 és 5.1 pont).
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Hypotonia – Volumenhiányos betegek: az Ebrit HCT alkalmazása ritkán járt együtt szimptómás hypotoniával olyan hypertoniás betegekben, akiknél nem álltak fenn a hypotonia egyéb rizikófaktorai. Szimptómás hypotonia előfordulása olyan betegekben várható, akiknél az intenzív diuretikus terápia, sómegvonás, hasmenés vagy hányás következtében volumen- és/vagy nátriumhiányos állapot áll fenn. Az Ebrit HCT-terápia megkezdése előtt ezeket az állapotokat rendezni kell.
Arteria renalis stenosis – renovascularis hypertonia: a súlyos hypotonia és veseelégtelenség veszélye fokozódik, ha kétoldali arteria renalis stenosisban vagy a szoliter vese artériájának stenosisában szenvedő betegeket angiotenzin-konvertáló enzimgátlókkal vagy angiotenzin II‑receptor‑antagonistákkal kezelnek. Bár ezt Ebrit HCT-vel kapcsolatban nem írták le, hasonló hatással számolni kell.
Vesekárosodás és vesetranszplantáció: ha az Ebrit HCT-t csökkent vesefunkciójú betegeknek adagolják, javasolt a szérum kálium-, kreatinin- és húgysavszint rendszeres ellenőrzése. Vesetranszplantáción frissen átesett betegek Ebrit HCT-kezelésével kapcsolatban nincs tapasztalat. Az Ebrit HCT nem alkalmazható súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) (lásd 4.3 pont). Tiazid diuretikumokhoz társuló azotaemia előfordulhat csökkent veseműködésű betegeknél. Azoknál a beszűkült vesefunkciójú betegeknél, akiknek kreatinin-clearance- e ≥ 30 ml/perc, nincs szükség az adag módosítására. Azonban enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban (kreatinin‑clearance ≥ 30 ml/perc, de < 60 ml/perc) ez a fix dózisú kombináció óvatosan alkalmazandó.
A renin-angiotenzin-aldoszteron-rendszer (RAAS) kettős blokádja:
Bizonyíték van rá, hogy az ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy aliszkirén egyidejű alkalmazása fokozza a hypotonia, hyperkalaemia és csökkent veseműködés (beleértve az akut veseelégtelenség) kockázatát. A RAAS ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy aliszkirén kombinált alkalmazásával történő kettős blokádja ezért nem javasolt (lásd 4.5 és 5.1 pont).
Ha a kettősblokád-kezelést abszolút szükségesnek ítélik, ez csak szakorvos felügyeletével, a vesefunkció, az elektrolitszintek és a vérnyomás gyakori és szoros ellenőrzése mellett történhet. Az ACE‑gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók nem alkalmazhatók egyidejűleg diabeteses nephropathiaban szenvedő betegeknél.
Májkárosodás: a tiazidokat óvatosan kell alkalmazni csökkent májfunkciójú vagy progresszív májbetegségben szenvedő betegeknél, mivel a folyadék- és elektrolit-egyensúly kisebb változásai is felgyorsíthatják a májkóma kialakulását. Májkárosodásban szenvedő betegek Ebrit HCT-kezelésével kapcsolatban nincsenek klinikai tapasztalatok.
Aorta- és mitralis billentyű-stenosis, obstructiv hypertrophiás cardiomyopathia: mint minden más értágítóval kapcsolatban, különös óvatosság ajánlott aortastenosisban vagy mitralis stenosisban vagy obstructiv hypertrophiás cardiomyopathiában szenvedő betegekben.
Primaer aldosteronismus: primaer hyperaldosteronismusban szenvedő betegek általában nem reagálnak a renin-angiotenzin-rendszer gátlásán keresztül ható antihipertenzív gyógyszerekre. Ezért Ebrit HCT alkalmazása nem javasolt.
Metabolikus és endokrin hatások: a tiazid-terápia csökkentheti a glükóztoleranciát. Diabeteses betegek esetében szükség lehet az inzulin vagy az orális antidiabetikumok adagolásának módosítására.
A látens diabetes mellitus a tiazid-terápia alatt manifesztálódhat.
A tiazid diuretikus terápiát a koleszterin- és a trigliceridszintek emelkedése kísérte. Az Ebrit HCT-ben lévő 12,5 mg adag esetében, azonban, csekély vagy egyáltalán nem jelentkező hatásról számoltak be.
Egyes tiazid-terápiában részesülő betegeknél előfordulhat hyperurikaemia, vagy gyorsíthatja a köszvény kialakulását.
Az elektrolit-háztartás egyensúlyának felborulása: mint minden diuretikus terápiában részesülő beteg esetében, a szérum elektrolitokat megfelelő időközökben rendszeresen ellenőrizni kell.
A tiazidok, beleértve a hidroklorotiazidot, a folyadék- vagy elektrolit-egyensúly zavarát (hypokalaemia, hyponatraemia, hypochloraemiás alkalosis) okozhatják. A folyadék- vagy elektrolitháztartás egyensúlyzavarának figyelmeztető jelei szájszárazság, szomjúság, gyengeség, letargia, álmosság, nyugtalanság, izomfájdalom vagy izomgörcsök, izomfáradtság, hypotonia, oliguria, tachycardia, valamint gastrointestinalis zavarok, mint hányinger vagy hányás.
Bár hypokalaemia kialakulhat a tiazid diuretikumok alkalmazása mellett, az irbezartán egyidejű alkalmazása csökkentheti a diuretikumok okozta hypokalaemiát. A hypokalaemia rizikója a legnagyobb májcirrózisban, nagyfokú diurézis esetén, nem megfelelő orális elektrolitpótlás esetében és egyidejű kortikoszteroid- vagy ACTH-kezelésben részesülő betegekben. Ezzel szemben az Ebrit HCT irbezartán összetevőjének hatása következtében hyperkalaemia fordulhat elő, különösen vesekárosodás és/vagy szívelégtelenség, ill. diabetes mellitus fennállása esetén. A szérum káliumszint ellenőrzése javasolt a fenti kockázati tényezők fennállása esetén. Káliummegtakarító diuretikumokat, káliumpótlókat vagy káliumtartalmú sópótlókat óvatosan kell együtt adagolni Ebrit HCT-vel (lásd 4.5 pont).
Nincs bizonyíték arra, hogy az irbezartán csökkentené vagy kivédené a diuretikumok okozta hyponatraemiát. A kloriddeficit általában enyhe, és rendszerint nem szorul kezelésre. A tiazidok csökkenthetik a kalcium vizelettel történő kiválasztását, és a szérum kalcium időszakos és enyhe emelkedését okozhatják a kalciumanyagcsere ismert rendellenességeinek hiánya esetén is. Jelentős hypercalcaemia rejtett hyperparathyroidismus jele lehet. A mellékpajzsmirigy-működés vizsgálata előtt a tiazid-kezelést félbe kell szakítani.
A tiazidokról kimutatták, hogy fokozzák a magnézium vizelettel történő kiválasztását, ami hypomagnesaemiához vezethet.
Lítium: a lítium és az Ebrit HCT kombinációja nem ajánlott (lásd 4.5 pont).
Dopping vizsgálat: a gyógyszer hidroklorotiazid tartalma a doppingvizsgálat pozitív analitikai eredményét okozhatja.
Általánosságok: olyan betegekben, akiknek értónusa és veseműködése túlnyomórészt a renin‑angiotenzin-aldoszteron rendszer aktivitásától függ (pl. súlyos pangásos szívelégtelenségben vagy vesekárosodásban, beleértve az arteria renalis stenosisban szenvedő betegeket), az e rendszert befolyásoló angiotenzin-konvertáló enzimgátlókkal vagy angiotenzin II-receptor-antagonistákkal végzett kezelés akut hypotonia, azotaemia, oliguria vagy ritkán akut veseelégtelenség kialakulásával hozták összefüggésbe (lásd 4.5 pont). Mint bármely más vérnyomáscsökkentő gyógyszer esetében, a vérnyomás túlzott mértékű csökkenése ischaemiás cardialis vagy ischaemiás cerebrovascularis betegségben szívinfarktus vagy stroke bekövetkezéséhez vezethet.
Hidroklorotiaziddal szembeni túlérzékenységi reakciók nagyobb valószínűséggel fordulhatnak elő olyan betegekben, akiknek kórtörténetében allergia vagy asthma bronchiale szerepel.
A tiazid diuretikumokkal kapcsolatban beszámoltak a szisztémás lupus erythematosus súlyosbodásáról vagy aktiválódásáról.
A tiazid diuretikumokkal kapcsolatban fotoszenzitív reakciókról számoltak be (lásd 4.8 pont). Amennyiben a kezelés ideje alatt fotoszenzitív reakció fordul elő, a kezelés felfüggesztése javasolt. Amennyiben a diuretikum újbóli alkalmazása indokolt, a nap-, illetve a mesterséges UV-sugárzásnak kitett területek védelme ajánlott.
Nem-melanomatípusú bőrrák
A nem-melanomatípusú bőrrák (NMSC) [bazálsejtes rák (BCC) és laphámsejtes rák (SCC)] megnövekedett kockázatát figyelték meg a hidroklorotiazid (HCTZ) növekvő kumulatív dózisával összefüggésben a Dán Nemzeti Rákregiszteren alapuló két epidemiológiai tanulmányban. Az NMSC lehetséges mechanizmusa a HCTZ fotoszenzitivitást okozó hatása.
A HCTZ-t szedő betegeket tájékoztatni kell az NMSC kockázatáról, valamint arról, hogy rendszeresen ellenőrizzék bőrüket – különös tekintettel az esetleges új elváltozásokra – és haladéktalanul jelentsenek minden gyanús bőrelváltozást. A bőrrák kockázatának minimalizálása érdekében a betegeket tanáccsal kell ellátni a lehetséges megelőző intézkedésekkel, például a napfény és az UV-sugárzás korlátozásával, valamint a napfénynek való kitettség esetén a megfelelő védelem alkalmazásával kapcsolatban. A gyanús bőrelváltozásokat azonnal meg kell vizsgálni, potenciálisan beleértve a biopsziás szövettani vizsgálatokat is. Azoknál a betegeknél, akiknél korábban NMSC-t diagnosztizáltak, a HCTZ használatát felül kell vizsgálni (lásd még 4.8 pont).
Terhesség: ATII-receptor-antagonistával történő kezelést terhesség alatt nem szabad elkezdeni. Hacsak az ATII-receptor-antagonistával történő folyamatos kezelés nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket más, olyan antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek biztonságossága terhességben alátámasztott. Az ATII-receptor-antagonista szedését azonnal abba kell hagyni, amennyiben terhességet állapítottak meg. Szükség esetén más, megfelelő kezelést kell elkezdeni (lásd 4.3 és 4.6 pont).
Choroidealis effusio, akut myopia és szekunder akut zárt zugú glaucoma:
A szulfonamid gyógyszerek vagy szulfonamid‑származékok idioszinkráziás reakciót képesek előidézni, ami látótérkieséssel járó choroidealis effusiót, átmeneti myopiát és akut zárt zugú glaucomát eredményezhet. A tünetek közé tartoznak a látásélesség-csökkenés vagy a szemfájdalom, és ezek jellemző módon a gyógyszer adásának elkezdése után órákon - heteken belül jelentkeznek. A kezeletlen akut zárt zugú glaucoma végleges látásvesztéshez vezethet. Az elsődleges kezelés a gyógyszer szedésének a lehető leghamarabb történő abbahagyása. Azonnali gyógyszeres vagy műtéti kezelés mérlegelése lehet szükséges, ha az intraocularis nyomás magas marad. Az akut zárt zugú glaucoma kialakulásának kockázati tényezői közé tartozhatnak az anamnézisben szereplő szulfonamid- vagy penicillin allergia (lásd 4.8 pont).
Segédanyagok
Laktóz
A készítmény laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.
Nátrium
Ez a gyógyszer kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Egyéb antihipertenzív szerek: más vérnyomáscsökkentő gyógyszerek együttadása fokozhatják az Ebrit HCT antihipertenzív hatását. Irbezartánt és hidroklorotiazidot (300 mg irbezartán/25 mg hidroklorotiazid dózisig) biztonsággal alkalmazták más vérnyomáscsökkentőkkel együtt, beleértve a kalciumcsatorna-blokkolókat és a béta-blokkolókat. Diuretikumok nagy dózisával végzett előzetes kezelés volumendepléciót és hypotonia kockázatát idézheti elő, ha az irbezartán-terápiát tiazid diuretikummal vagy anélkül a volumendepléció előzetes korrigálása nélkül kezdik meg (lásd 4.4 pont).
Aliszkiréntartalmú készítmények vagy ACE-gátlók: a klinikai vizsgálati adatok azt mutatták, hogy a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszernek (RAAS) ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy aliszkirén kombinációjával történő kettős blokádja nagyobb gyakorisággal okoz mellékhatásokat, például hypotoniát, hyperkalaemiát vagy beszűkült veseműködést (többek között akut veseelégtelenséget), mint csak egyféle RAAS-ra ható szer alkalmazása (lásd 4.3, 4.4 és 5.1 pont).
Lítium: lítium és ACE-gátlók egyidejű alkalmazásakor a szérum lítiumkoncentráció és -toxicitás reverzibilis növekedéséről számoltak be. Eddig az irbezartán hasonló hatását nagyon ritkán jelentették. Továbbá a tiazidok csökkentik a lítium vese-clearance-ét, ezáltal az Ebrit HCT fokozhatja a lítium toxicitásának veszélyét, ezért a lítium és Ebrit HCT együttes adagolása nem javasolt (lásd 4.4 pont). Ha mégis szükséges együttadásuk, a szérum lítiumszint gondos ellenőrzése ajánlott.
A káliumszintet befolyásoló gyógyszerek: a hidroklorotiazid káliumürítő hatását az irbezartán káliummegtakarító hatása gyengíti. Azonban a hidroklorotiazidnak a szérum káliumszintre gyakorolt hatását várhatóan erősítik más káliumvesztést és hypokalaemiát okozó gyógyszerek (pl. kaliuretikus diuretikumok, hashajtók, amfotericin, karbenoxolon, penicillin G-nátrium). Ezzel szemben a renin‑angiotenzin rendszert gátló más gyógyszerekkel nyert tapasztalatok alapján, káliummegtakarító diuretikumok, káliumpótlók, káliumtartalmú sópótlók vagy egyéb, a szérum káliumszintjét növelő gyógyszerek (pl. heparin-nátrium) együttes alkalmazása a szérum káliumszint emelkedését idézheti elő. A szérum káliumszintjének megfelelő monitorozása javasolt veszélyeztetett betegeknél (lásd 4.4 pont).
Olyan gyógyszerek, melyek hatását a szérum káliumszint zavarai befolyásolhatják: a szérum káliumszint időszakos monitorozása javasolt, ha az Ebrit HCT-t olyan gyógyszerekkel adják együtt, amelyek hatását a szérum káliumszintjének zavarai befolyásolják (pl. digitálisz glikozidok, antiaritmikumok).
Nem-szteroid gyulladáscsökkentők: angiotenzin II-receptor-antagonisták és nem-szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerek egyidejű alkalmazásakor (pl. szelektív COX-2-gátlók, acetilszalicilsav [> 3 g/nap] és nem-szelektív nem-szteroid gyulladáscsökkentő szerek) az antihipertenzív hatás csökkenése fordulhat elő.
Mint az ACE-gátlók esetén, az angiotenzin II-receptor-antagonisták és a nem-szteroid gyulladáscsökkentő szerek egyidejű alkalmazásakor a vesefunkció romlásának veszélye fokozódhat, beleértve a lehetséges akut veseelégtelenséget és a szérum káliumszint emelkedését, különösen olyan betegeknél, akiknek előzetesen vesefunkciójuk csökkent volt. Kombinációs kezelés alkalmazása körültekintést igényel, különösen idős betegeknél. A betegeket megfelelően hidrálni kell és megfontolandó a vesefunkció monitorozása az egyidejű terápia megkezdése után, valamint azt követően szabályos időközönként.
Egyéb kölcsönhatások irbezartánnal: klinikai vizsgálatokban az irbezartán farmakokinetikáját a hidroklorotiazid nem befolyásolja. Az irbezartán főleg a CYP2C9 és kisebb mértékben glükuronidáció által metabolizálódik. Jelentős farmakokinetikai vagy farmakodinamikai kölcsönhatást nem tapasztaltak az irbezartán és a warfarin – a CYP2C9 által metabolizálódó gyógyszer – együttes alkalmazásakor. A CYP2C9-induktorok hatását – ilyen a rifampicin – nem vizsgálták az irbezartán farmakokinetikájára vonatkozóan. A digoxin farmakokinetikáját az irbezartán együttes adagolása nem befolyásolta.
Egyéb kölcsönhatások hidroklorotiaziddal: együttes adagolásuk esetén az alábbi gyógyszerek léphetnek kölcsönhatásba a tiazid diuretikumokkal:
Alkohol: együttadásuk fokozhatja az orthostaticus hypotoniát.
Antidiabetikus gyógyszerek (orális gyógyszerek és inzulin): szükség lehet az antidiabetikus gyógyszerek adagjának módosítására (lásd 4.4 pont).
Kolesztiramin és kolesztipol gyanták: a hidroklorotiazid felszívódását anioncserélő gyanták jelenléte csökkenti. Az Ebrit HCT-t ezekhez a gyógyszerekhez képest legalább 1 órával előbb vagy 4 órával később kell bevenni.
Kortikoszteroidok, ACTH: fokozhatják az elektrolitdepléciót, különösen a hypokalaemiát.
Digitálisz glikozidok: a tiazidok okozta hypokalaemia vagy hypomagnesaemia elősegítheti a digitálisz okozta arrhythmiák kialakulását (lásd 4.4 pont).
Nem-szteroid gyulladásgátló gyógyszerek: adagolásuk egyes betegekben csökkentheti a tiazid diuretikumok diuretikus, natriuretikus és vérnyomáscsökkentő hatásait.
Presszoraminok (pl. noradrenalin): a presszoraminok hatása csökkenhet, de nem annyira, hogy kizárja alkalmazásukat.
Nem-depolarizáló vázizomrelaxánsok (pl. tubokurarin): a nem-depolarizáló vázizomrelaxánsok hatását a hidroklorotiazid fokozhatja.
Köszvény elleni gyógyszerek: szükség lehet a köszvény elleni gyógyszerek adagjainak módosítására, mivel a hidroklorotiazid növelheti a szérum húgysavszintjét. Szükség lehet a probenecid vagy a szulfinpirazon adagjainak emelésére. A tiazid diuretikumok egyidejű adagolása növelheti az allopurinollal szembeni túlérzékenységi reakciók gyakoriságát.
Kalciumsók: a tiazid diuretikumok a kiválasztás csökkentése következtében emelhetik a szérum kalcium szintjét. Kalciumpótlás vagy kalciummegtakarító gyógyszerek (pl. D-vitamin-kezelés) alkalmazása esetén, a kalciumszintet monitorozni kell, és a kalcium adagját ennek megfelelően kell beállítani;
Karbamazepin: karbamazepin és hidroklorotiazid egyidejű alkalmazása a tünetekkel járó hyponatraemia kockázatával járt. Egyidejű alkalmazás esetén az elektrolitok szintjét monitorozni kell. Lehetőleg más csoportba tartozó diuretikumot kell alkalmazni;
Egyéb kölcsönhatások: a tiazidok fokozhatják a béta-blokkolók és a diazoxid hyperglykaemiás hatását. Antikolinerg hatású gyógyszerek (pl. atropin, beperiden) a gastrointestinalis motilitás és a gyomorürülés csökkentésével növelhetik a tiazid-típusú diuretikumok biohasznosulását. A tiazidok fokozhatják az amantadin káros hatásainak rizikóját. A tiazidok csökkenthetik a citotoxikus gyógyszerek (pl. ciklofoszfamid, metotrexát) vesén át történő kiválasztását, és fokozhatják mieloszuppresszív hatásukat.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség
Angiotenzin II-receptor-antagonisták:
|
Az ATII-receptor-antagonista alkalmazása a terhesség első trimeszterében nem javasolt (lásd 4.4 pont). Az ATII-receptor-antagonista alkalmazása ellenjavallt a terhesség második és harmadik trimeszterében (lásd 4.3 és 4.4 pont). |
Az ACE-gátlók első trimeszterben történő szedését követő teratogén kockázatra vonatkozó epidemiológiai adatok nem egyértelműek, a kockázat kismértékű növekedése azonban nem zárható ki. Bár az ATII-antagonisták teratogén kockázatára vonatkozóan nem állnak rendelkezésre kontrollált epidemiológiai adatok, feltételezhető, hogy a kockázat erre a gyógyszercsoportra vonatkozóan is hasonló. Hacsak az ATII-receptor-antagonistával történő folyamatos kezelés nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket más, olyan antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek biztonságossága terhességben alátámasztott. Az ATII-receptor-antagonista-kezelést azonnal abba kell hagyni, amennyiben terhességet állapítottak meg. Szükség esetén más, megfelelő kezelést kell elkezdeni.
Ismert, hogy az ATII-receptor-antagonista második és harmadik trimeszterben történő szedése emberben magzatkárosodást (csökkent veseműködés, oligohydramnion, a koponya csontosodásának visszamaradása) és neonatalis toxicitást (veseelégtelenség, hypotonia, hyperkalaemia) okoz (lásd 5.3 pont). Amennyiben az ATII-receptor-antagonista szedése a terhesség második, illetve harmadik trimeszterében történt, a vese és a koponya ultrahangos ellenőrzése javasolt. ATII‑receptor‑antagonistát szedő anyák csecsemőit fokozottan meg kell figyelni hypotonia kialakulása szempontjából (lásd 4.3 és 4.4 pont).
Hidroklorotiazid:
A hidroklorotiazid terhes nőknél, különösen az első trimeszterben történő alkalmazása tekintetében korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Az állatkísérletek során nyert eredmények elégtelenek. A hidroklorotiazid átjut a placentán. A hidroklorotiazid farmakológiai hatásmechanizmusa alapján a második és harmadik trimeszterben való alkalmazás megzavarhatja a foetoplacentalis perfúziót, és olyan elváltozásokat okozhat a magzatnál és az újszülöttnél, mint például a sárgaság, az elektrolit-háztartás zavara és a thrombocytopenia.
A hidroklorotiazid nem alkalmazható terhességi ödéma, terhességi hypertonia, illetve preeclampsia kezelésére a plazmatérfogat csökkenésének és a placentaperfúzió csökkenésének kockázata miatt, a betegség lefolyására gyakorolt kedvező hatás nélkül.
A hidroklorotiazid nem alkalmazható terhes nőknél a magasvérnyomás-betegség kezelésére, azon ritka esetek kivételével, amikor nem áll rendelkezésre más kezelés.
Mivel az Ebrit HCT hidroklorotiazidot tartalmaz, alkalmazása nem javasolt a terhesség első trimeszterében. Tervezett terhesség előtt ajánlatos más lehetséges, megfelelő kezelésre áttérni.
Szoptatás
Angiotenzin II-receptor-antagonisták:
Mivel nem áll rendelkezésre adat az Ebrit HCT szoptatáskor történő alkalmazására vonatkozóan, a készítmény adása nem javasolt. Szoptatás alatt – különösen újszülött vagy koraszülött szoptatása esetén – olyan készítményt kell előnyben részesíteni, amelynek szoptatásra vonatkozó biztonságossági profilja jobban alátámasztott.
Nem ismert, hogy az irbezartán vagy az irbezartán metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. A rendelkezésre álló, patkányokon végzett kísérletek során nyert farmakodinámiás/toxikológiai adatok az irbezartán vagy az irbezartán metabolitjainak kiválasztódását igazolták az anyatejbe (részletesen lásd 5.3 pont).
Hidroklorotiazid:
A hidroklorotiazid kis mennyiségben kiválasztódik a humán anyatejbe. A nagy adagban intenzív vizeletürítést okozó tiazidok gátolhatják a tejtermelést. Az Ebrit HCT alkalmazása nem javallt a szoptatás alatt. Ha az Ebrit HCT készítményt szoptatás idején alkalmazzák, az adagot a lehető legalacsonyabb szinten kell tartani.
Termékenység
Az irbezartán nem volt hatással a kezelt patkányok és utódaik termékenységére olyan dózisszintekig, amelyek már előidézték a szülői toxicitás első jeleit (lásd 5.3 pont).
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Farmakodinámiás tulajdonságai alapján nem valószínű, hogy az Ebrit HCT ezt a képességet befolyásolja. Járművezetés vagy gépek kezelése esetén azonban figyelembe kell venni, hogy a magas vérnyomás kezelése folyamán esetleg szédülés vagy fáradtság fordulhat elő.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
Irbezartán/hidroklorotiazid kombináció:
A 898 hypertoniás beteg közül, akik különböző dózisú irbezartán/hidroklorotiazid kombinációt kaptak (dózistartomány: 37,5 mg/6,25 mg – 300 mg/25 mg), 29,5% tapasztalt mellékhatásokat a placebokontrollos vizsgálatokban. A leggyakrabban jelentett mellékhatások a szédülés (5,6%), fáradtság (4,9%), hányinger/hányás (1,8%) és vizelési panaszok (1,4%) voltak. Továbbá a vér ureanitrogén- (BUN) (2,3%), kreatinin-kináz- (1,7%) és kreatininszint emelkedését is gyakran megfigyelték a vizsgálatok során.
Az 1. táblázat összefoglalja a spontán jelentett mellékhatásokat és a placebokontrollos vizsgálatok során megfigyelt mellékhatásokat.
Az alább felsorolt mellékhatások előfordulási gyakorisága a következő megállapodás szerint jelölendő:
nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.
|
1. táblázat: Placebokontrollos klinikai vizsgálatok során jelentett mellékhatások és spontán mellékhatás jelentések |
||
|
Immunrendszeri betegségek és tünetek |
Nem ismert |
ritkán előforduló túlérzékenységi reakciók, mint például angiooedema, kipirulás, urticaria |
|
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek |
Nem ismert |
hyperkalaemia |
|
Idegrendszeri betegségek és tünetek |
Gyakori |
szédülés |
|
Nem gyakori |
orthostaticus szédülés |
|
|
Nem ismert |
fejfájás |
|
|
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei |
Nem ismert |
tinnitus |
|
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek |
Nem gyakori |
syncope, hypotonia, tachycardia, ödéma |
|
Érbetegségek és tünetek |
Nem gyakori |
kipirulás |
|
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek |
Nem ismert |
köhögés |
|
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek |
Gyakori |
hányinger/hányás |
|
Nem gyakori |
hasmenés |
|
|
Nem ismert |
dyspepsia, dysgeusia |
|
|
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek |
Nem gyakori |
sárgaság |
|
Nem ismert |
hepatitis, májfunkciós rendellenességek |
|
|
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei |
Nem gyakori |
a végtagok megdagadása |
|
Nem ismert |
arthralgia, myalgia |
|
|
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek |
Gyakori |
vizelési panaszok |
|
Nem ismert |
vesefunkciók romlása, beleértve a veseelégtelenség egyedülálló eseteit fokozott kockázatú betegeknél (lásd 4.4 pont) |
|
|
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek |
Nem gyakori |
szexuális diszfunkció, a libido változásai |
|
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók |
Gyakori |
fáradtság |
|
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei |
Gyakori |
a vér ureanitrogén, kreatinin és kreatinin‑kináz szintjeinek emelkedése |
|
Nem gyakori |
a szérum kálium- és nátriumszintjének csökkenése |
|
Az egyes összetevőkkel kapcsolatos további információk: a kombinációs termékkel kapcsolatosan fent felsorolt mellékhatásokon kívül, az egyes összetevőkkel összefüggésben korábban ismertté vált mellékhatások lehetséges mellékhatásai lehetnek az Ebrit HCT-nek is. Az alábbi 2. és 3. táblázat az Ebrit HCT egyes összetevőivel összefüggésben ismertté vált mellékhatásokat foglalja össze.
|
2. táblázat: Az irbezartán önmagában történő alkalmazásával kapcsolatban jelentett mellékhatások |
||
|
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek |
Nem ismert |
thrombocytopenia |
|
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók |
Nem gyakori |
mellkasi fájdalom |
|
Immunrendszeri betegségek és tünetek |
Nem ismert |
anaphylaxiás reakció beleértve az anaphylaxiás shock-ot |
|
3. táblázat: A hidroklorotiazid önmagában történő alkalmazásával kapcsolatban jelentett mellékhatások |
||
|
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek |
Nem ismert |
aplasticus anaemia, csontvelő-depresszió, neutropenia/agranulocytosis, haemolyticus anaemia, leukopenia, thrombocytopenia |
|
Pszichiátriai kórképek |
Nem ismert |
depresszió, alvászavarok |
|
Idegrendszeri betegségek és tünetek |
Nem ismert |
szédülés, paraesthesia, kábultság, nyugtalanság |
|
Szembetegségek és szemészeti tünetek |
Nem ismert |
átmeneti homályos látás, xanthopsia, akut myopia és szekunder akut zárt zugú glaucoma, choroidealis effusio |
|
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek |
Nem ismert |
ritmuszavarok |
|
Érbetegségek és tünetek |
Nem ismert |
orthostaticus hypotonia |
|
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek |
Nem ismert |
respiratoricus distress (beleértve a pneumonitist és a tüdőödémát) |
|
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek |
Nem ismert |
pancreatitis, anorexia, hasmenés, székrekedés, gyomorirritáció, nyálmirigy-gyulladás, étvágytalanság |
|
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek |
Nem ismert |
sárgaság (intrahepaticus cholestaticus sárgaság) |
|
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei |
Nem ismert |
anaphylaxiás reakciók, toxicus epidermalis necrolysis, nekrotizáló érgyulladás (vasculitis, bőr vasculitis), lupus erythematosus-szerű bőrreakciók, cutan lupus erythematosus kiújulása, fényérzékenységi reakciók, kiütések, urticaria |
|
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei |
Nem ismert |
gyengeség, izomgörcs |
|
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek |
Nem ismert |
interstitialis nephritis, veseműködés zavara |
|
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók |
Nem ismert |
láz |
|
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei |
Nem ismert |
az elektrolit-egyensúly zavara (beleértve hypokalaemia és hyponatraemia, lásd 4.4 pont), hyperurikaemia, glycosuria, hyperglykaemia, koleszterin- és trigliceridszint emelkedése |
|
Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) |
Nem ismert |
nem-melanomatípusú bőrrák (bazálsejtes rák és laphámsejtes rák) |
A hidroklorotiazid dózisfüggő mellékhatásai (különösen az elektrolitzavarok) fokozódhatnak, ha a hidroklorotiazid dózisát növelik.
Kiválasztott mellékhatások leírása
Nem-melanomatípusú bőrrák (NMSC): Epidemiológiai tanulmányokból származó, rendelkezésre álló adatok alapján kumulatív dózisfüggő kapcsolatot figyeltek meg a hidroklorotiazid (HCTZ) és az NMSC között (lásd még 4.4 és 5.1 pont).
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.
Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
Az Ebrit HCT túladagolásának kezelésére vonatkozó specifikus információ nem áll rendelkezésre. A beteget gondosan ellenőrizni kell, és tüneti, ill. szupportív kezelést kell alkalmazni. A kezelés módja a bevételtől eltelt időtől és a tünetek súlyosságától függ. A javasolt eljárások közé tartozik a hánytatás és/vagy a gyomormosás. Aktív szén hasznos lehet a túladagolás kezelésében. A szérum elektrolitokat és kreatininszint gyakran kell ellenőrizni. Ha hypotonia fordul elő, akkor a beteget hanyatt kell fektetni, és mielőbb só- és folyadékpótlást kell alkalmazni.
Az irbezartán túladagolásának leggyakrabban várható tünetei a hypotonia és a tachycardia. Bradycardia is előfordulhat.
A hidroklorotiazid túladagolása túlzott diurézis következtében elektrolitdeplécióval (hypokalaemia, hypochloraemia, hyponatraemia) és dehidrációval jár. A túladagolás leggyakoribb tünetei hányinger és álmosság. A hypokalaemia izomgörcsöt okozhat és/vagy súlyosbíthatja az egyidejűleg szedett digitálisz glikozidok vagy egyes antiaritmiás gyógyszerek alkalmazása kapcsán előforduló arrhythmiákat.
Az irbezartán hemodialízissel nem távolítható el. A hidroklorotiazid hemodialízissel történő eltávolításának mértékét még nem állapították meg.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: angiotenzin II-antagonisták, kombinációk
ATC kód: C09DA04
Az Ebrit HCT egy angiotenzin II-receptor-antagonista, az irbezartán és egy tiazid diuretikum, a hidroklorotiazid kombinációja. E hatóanyagok kombinációjának vérnyomáscsökkentő hatása összeadódik, így a vérnyomást nagyobb mértékben csökkentik, mint az egyes összetevők külön-külön.
Az irbezartán orálisan aktív szelektív angiotenzin II-receptor-antagonista (AT1 altípus). Az angiotenzin II-nek az AT1-receptor által közvetített minden hatását várhatóan blokkolja, függetlenül az angiotenzin II szintézisének forrásától vagy útjától. Az angiotenzin II (AT1)-receptorok szelektív antagonizmusa következtében emelkedik a plazma renin és angiotenzin II szintje, és csökken a plazma aldoszteronkoncentrációja. A szérum káliumszinteket monoterápiában, az ajánlott adagokban alkalmazott irbezartán nem befolyásolja jelentős mértékben azoknál a betegeknél, akiknél nem áll fenn az elektrolit-egyensúly felborulásának veszélye (lásd 4.4 és 4.5 pont). Az irbezartán nem gátolja az ACE-enzimet (kinináz II), amely az angiotenzin II-t termeli, és a bradikinint inaktív metabolitokká bontja le. Az irbezartán hatásához metabolikus aktivációra nincs szükség.
A hidroklorotiazid egy tiazid diuretikum. A tiazid diuretikumok antihipertenzív hatásának mechanizmusa nem teljesen ismert. A tiazidok közvetlenül a vesetubulusok elektrolit-reabszorpciós mechanizmusára hatnak, és körülbelül azonos mennyiségben növelik a nátrium és klorid kiválasztását. A hidroklorotiazid diuretikus hatása csökkenti a plazmatérfogatot, fokozza a plazma reninaktivitást, növeli az aldoszteron kiválasztását, aminek következtében növekszik a vizelettel történő kálium- és bikarbonátvesztés, és csökken a szérum káliumtartalma. Az irbezartán egyidejű adagolása – feltehetően a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer gátlása révén – enyhíti az e diuretikumok okozta káliumvesztést. A hidroklorotiazid diuretikus hatása 2 órán belül alakul ki, a maximális hatás 4 óra múlva jelentkezik, és a hatás körülbelül 6-12 órán át fennmarad.
A hidroklorotiazid és irbezartán kombinációja a terápiás adagolási tartományban a vérnyomás adagolástól függő, additív csökkenését okozza. A napi egyszeri 300 mg irbezartán kiegészítve 12,5 mg hidroklorotiaziddal olyan betegeknél, akiknek a vérnyomása a monoterápiában adott 300 mg irbezartánnal nem volt megfelelően szabályozható, a diasztolés vérnyomás további, placebohatáson felüli csökkenését okozta, a legnagyobb csökkenés (24 órával adagolás után) 6,1 Hgmm volt. A 300 mg irbezartán és 12,5 mg hidroklorotiazid kombinációja átlagosan 13,6/11,5 Hgmm-es, a placebohatáson felüli szisztolés/diasztolés vérnyomáscsökkenést eredményezett.
Kevés klinikai adat alapján (22 betegből 7) azok a betegek, akiknek vérnyomása a 300 mg/12,5 mg-os kombinációval nem szabályozható, reagálhatnak a kezelésre, ha a dózist 300 mg/25 mg-ra emelik. Ezeknél a betegeknél további vérnyomáscsökkentő hatást figyeltek meg mind a szisztolés és a diasztolés vérnyomás értékekben (13,3 és 8,3 Hgmm).
Enyhe-, közepes fokú hypertoniában szenvedő betegekben 150 mg irbezartán és 12,5 mg hidroklorotiazid napi egyszeri adagolása az átlagos szisztolés/diasztolés vérnyomás placebóhoz illesztett 12,9/6,9 Hgmm-es legnagyobb csökkenését eredményezte (24 órával az adagolás után). A maximális hatás 3-6 óra elteltével jelentkezett. A vérnyomás ambuláns ellenőrzése alapján 150 mg irbezartán és 12,5 mg hidroklorotiazid kombinációjának napi egyszeri adagolása a vérnyomás állandó, 24 órán túli csökkenését okozta, a szisztolés/diasztolés vérnyomás 24 órás átlagos 15,8/10,0 Hgmm-es placebohatáson felüli csökkenésével. A vérnyomás ambuláns ellenőrzése alapján az Ebrit HCT 150 mg/12,5 mg legnagyobb csökkenés és csúcshatás aránya 100%-os volt. Eseti vérnyomásmérésekkel értékelve ugyanez az érték 68% volt Ebrit HCT 150 mg/12,5 mg és 76% Ebrit HCT 300 mg/12,5 mg esetében. A 24 órán át tartó hatás során nem figyeltek meg túlzott vérnyomáscsökkenést, még a csúcshatás idején sem, és a napi egyszeri adagolás megbízhatóan biztonságos és hatásos vérnyomáscsökkentőnek bizonyult.
Azoknál a betegeknél, akiknél 25 mg hidroklorotiazid önmagában nem volt kellően hatásos, az irbezartán hozzáadása a szisztolés/diasztolés vérnyomás átlagos 11,1/7,2 Hgmm-es további, placebohatáson felüli csökkenését eredményezte.
Az irbezartán és hidroklorotiazid kombinációjának vérnyomáscsökkentő hatása már az első adag után megfigyelhető, jelentőssé 1-2 héten belül válik; a maximális hatás 6-8 héten belül alakul ki. Hosszú távú követéses vizsgálatokban az irbezartán/hidroklorotiazid hatása egy éven át fennmaradt. Bár az Ebrit HCT esetében specifikusan nem vizsgálták, rebound hypertoniát sem irbezartán, sem hidroklorotiazid alkalmazásával kapcsolatban nem észleltek.
Nem vizsgálták az irbezartán és hidroklorotiazid kombinációjának a morbiditásra és mortalitásra gyakorolt hatását. Epidemiológiai vizsgálatok kimutatták, hogy tartós hidroklorotiazid-kezelés csökkenti a kardiovaszkuláris mortalitás és morbiditás rizikóját.
Az Ebrit HCT-re adott reakció a kortól és nemtől független. Mint más, a renin-angiotenzin rendszert befolyásoló gyógyszerek esetében, a feketebőrű hypertoniás betegek észrevehetően kevésbé reagálnak az irbezartán-monoterápiára. Ha az irbezartánt alacsony dózisú hidroklorotiaziddal (pl. napi 12,5 mg) együtt adják, úgy a feketebőrű betegek antihipertenzív válasza megközelíti a nem-feketebőrűekét.
Egy 8 hetes multicentrikus, randomizált, kettős vak, aktívkontrollos párhuzamos karú klinikai vizsgálatban értékelték az Ebrit HCT hatásosságát és biztonságosságát, kezdeti terápiaként súlyos magasvérnyomás-betegségben (SeDBP, ülőhelyzetben mért diasztolés vérnyomás ≥ 110 Hgmm). A 697 betegből 2:1 arányban randomizálták a betegeket irbezartán/hidroklorotiazid 150 mg/12,5 mg-ra, illetve irbezartán 150 mg-ra, majd egy hét elteltével (az alacsonyabb adagra való válasz kiértékelése előtt) szisztematikusan feltitrálták irbezartán/hidroklorotiazid 300 mg/25 mg-ra, illetve irbezartán 300 mg‑ra.
A vizsgálatba bevont betegek 58%-a volt férfi. A betegek átlagos életkora 52,5 év volt, 13%-uk 65 éves vagy idősebb és csak a betegek 2%-a volt 75 éves vagy idősebb. A betegek 12%-a volt cukorbeteg, 34%-a hyperlipidaemiás és a leggyakoribb cardiovascularis állapot a stabil angina pectoris volt a betegek 3,5%-ában.
Ezen klinikai vizsgálat elsődleges célja volt összehasonlítani a betegek arányát, akiknek a SeDBP-je (ülőhelyzetben mért vérnyomása) megfelelően kontrollált volt a kezelés 5. hetén. A kombinált kezelést kapó betegek negyvenhét százaléka (47,2%) érte el maradékhatásként a SeDBP < 90 Hgmm-t, míg az irbezartánt kapó betegeknél ez az arány 33,2% volt (p = 0,0005). Az átlagos beválasztáskor mért vérnyomás kb. 172/113 Hgmm volt mindegyik kezelési csoportban, a SeSBP (ülőhelyzetben mért szisztolés vérnyomás)/SeDBP öt hét elteltével 30,8/24,0 Hgmm-rel csökkent az irbezartán/hidroklorotiazidot, illetve 21,1/19,3 Hgmm-rel az irbezartánt szedő betegeknél (p < 0,0001).
A jelentett mellékhatások típusa és előfordulási gyakorisága hasonló volt a kombinált kezelésben, illetve a monoterápiában részesülőknél. A 8 hetes gyógyszeres kezelés alatt egyik kezelt csoportból sem jelentettek eszméletvesztést. A betegek 0,6%-ánál, illetve 0%-ánál hypotoniát és 2,8%-ánál, illetve 3,1%-ánál, mellékhatásként szédülést jelentettek a kombinált terápiában, illetve a monoterápiában részesült betegek köréből.
Két nagy, randomizált, kontrollos vizsgálatban [ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) és VA NEPHRON‑D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)] vizsgálták az ACE-gátló és angiotenzin II-receptor-blokkoló kombinált alkalmazását.
Az ONTARGET vizsgálatot olyan betegeken végezték, akiknek a kórtörténetében cardiovascularis vagy cerebrovascularis betegség, vagy szervkárosodással járó 2-es típusú diabetes mellitus szerepelt. A VA NEPHRON‑D vizsgálatot 2-es típusú diabetesben és diabeteses nephropathiában szenvedő betegeken végezték.
Ezek a vizsgálatok nem mutattak ki szignifikánsan előnyös hatásokat a renalis és/vagy cardiovascularis kimenetel és a mortalitás vonatkozásában, miközben a monoterápia esetén megfigyelthez képest nőtt a hyperkalaemia, akut veseelégtelenség és/vagy hypotonia kockázata. A hasonló farmakodinámiás tulajdonságok alapján ezek az eredmények más ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók esetében is relevánsak.
Az ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók nem adhatók együtt diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknek. Az ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) vizsgálat célja az volt, hogy megállapítsák, előnyös-e a standard ACE-gátló- vagy angiotenzin II-receptor-blokkoló-kezelés kiegészítése aliszkirénnel 2-es típusú diabetesben és krónikus vesebetegségben, illetve cardiovascularis betegségben vagy mindkettőben szenvedő betegeknél. A vizsgálatot idő előtt leállították, mert nőtt a mellékhatások kockázata. A cardiovascularis eredetű halál és a stroke szám szerint gyakoribb volt az aliszkiréncsoportban, mint a placebocsoportban, és a jelentős mellékhatások, illetve súlyos mellékhatások (hyperkalaemia, hypotonia és veseműködési zavar) is gyakoribbak voltak az aliszkiréncsoportban, mint a placebocsoportban.
Nem-melanomatípusú bőrrák (NMSC): Epidemiológiai tanulmányokból származó, rendelkezésre álló adatok alapján kumulatív dózisfüggő kapcsolatot figyeltek meg a hidroklorotiazid (HCTZ) és az NMSC között. Az egyik tanulmány 71 533 BCC-ben és 8629 SCC-ben szenvedő beteget vizsgált, a hozzájuk tartozó 1 430 833, illetve 172 462 létszámú kontrollcsoportokkal. A magas HCTZ-használat (legalább 50 000 mg kumulatív dózis) kapcsolatba hozható volt a következő korrigált esélyhányados (OR) értékekkel: 1,29 (95% CI: 1,23–1,35) a BCC és 3,98 (95% CI: 3,68–4,31) az SCC esetében. Mind a BCC, mind az SCC esetében egyértelmű volt a kumulatív dózis-hatás kapcsolat. Egy másik tanulmány az ajakrák (SCC) és a HCTZ közötti lehetséges összefüggést mutatta ki: 633 ajakrákkal kapcsolatos esetet hasonlítottak össze egy 63 067 létszámú kontrollcsoporttal, kockázatalapú mintavételi stratégia alkalmazásával. Kumulatív dózis-hatás kapcsolatot mutattak ki a következő korrigált OR-értékkel: 2,1 (95% CI: 1,7-2,6) megemelkedett 3,9-re (3,0-4,9) magas szintű gyógyszerhasználat esetén (~25 000 mg) és az OR 7,7 (5,7-10,5) volt a legmagasabb kumulatív dózis esetén (~100 000 mg) (lásd még 4.4 pont).
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Hidroklorotiazid és irbezartán együttes adagolása egyik gyógyszer farmakokinetikáját sem befolyásolja.
Az irbezartán és a hidroklorotiazid orálisan ható gyógyszerek és működésükhöz nincs szükség biotranszformációjukra. Az Ebrit HCT orális adagolás után jól felszívódik, az irbezartán abszolút biohasznosulása 60-80%, a hidroklorotiazidé 50-80%. Egyidejű táplálékfelvétel nem befolyásolja az Ebrit HCT biohasznosulását. A plazmakoncentráció csúcsértéke orális adagolás után irbezartán esetén 1,5-2 óra, hidroklorotiazid esetén 1-2,5 óra.
Az irbezartán plazmafehérjéhez való kötődése kb. 96%, a vér sejtes elemeihez elhanyagolható mértékben kötődik. Az irbezartán eloszlási térfogata 53-93 liter. A hidroklorotiazid 68%-ban kötődik a plazmafehérjékhez és látszólagos eloszlási térfogata 0,83-1,14 l/kg.
Az irbezartán 10 és 600 mg közötti dózistartományban lineáris dózisfüggő farmakokinetikát mutat. Az arányosnál kisebb növekedést figyeltek meg 600 mg feletti adagok orális bevétele után. Ennek mechanizmusa nem ismert. A teljes test-, ill. vese-clearance értéke 157-176 ml/perc, és 3-3,5 ml/perc. Az irbezartán terminális eliminációs felezési ideje 11-15 óra. Az egyensúlyi plazmakoncentráció 3 nappal a napi egyszeri adagolás megkezdése után áll be. Ismételt napi egyszeri adagolás után az irbezartán korlátozott kumulációja (< 20%) figyelhető meg a plazmában. Egy vizsgálatban az irbezartán kissé magasabb plazmakoncentrációit figyelték meg hypertoniás nőbetegekben. Azonban az irbezartán felezési idejében és akkumulációjában nem volt különbség. Adagmódosításra nőbetegekben nincs szükség. Az irbezartán AUC- és Cmax-értékei szintén valamivel magasabbak voltak idősekben (> 65 éves), mint fiatalokban (18-40 éves). Azonban a terminális felezési idő nem különbözött lényegesen. Dózismódosításra idősek esetében nincs szükség. A hidroklorotiazid átlagos plazmafelezési ideje a jelentések szerint 5-15 óra.
14C izotóppal jelzett irbezartán orális és intravénás adagolását követően a plazma keringő radioaktivitásának 80-85%-a változatlan irbezartánnak tulajdonítható. Az irbezartánt glükuronid‑konjugáció és oxidáció révén a máj metabolizálja. A fő keringő metabolit az irbezartán‑glükuronid (körülbelül 6%). In vitro vizsgálatok szerint az irbezartánt elsősorban a citokróm P450 CYP2C9 izoenzim oxidálja; a CYP3A4 izoenzim hatása elhanyagolható.
Az irbezartán és metabolitjai mind biliáris, mind renális úton kiválasztódnak. 14C izotóppal jelzett irbezartán orális vagy intravénás adagolása után a radioaktivitás mintegy 20%-a van jelen a vizeletben, a többi a székletben. Az adag kevesebb mint 2%-a a vizeletben változatlan irbezartán alakjában választódik ki. A hidroklorotiazid nem metabolizálódik, hanem gyorsan eliminálódik a veséken keresztül. Az orális adag legalább 61%-a 24 órán belül változatlan alakban ürül. A hidroklorotiazid átjut a placentán, de nem hatol át a vér-agy gáton, és kiválasztódik az anyatejbe.
Vesekárosodás: vesekárosodott vagy haemodialízisben részesülő betegekben az irbezartán farmakokinetikai paraméterei nem változnak jelentősen. Az irbezartán haemodialízissel nem távolítható el. Azoknál a betegeknél, akiknek a kreatinin-clearance értéke < 20 ml/perc, a hidroklorotiazid eliminációs felezési ideje 21 órára nőtt.
Májkárosodás: enyhe vagy közepesen súlyos cirrhosisban szenvedő betegekben az irbezartán farmakokinetikai paraméterei nem módosulnak jelentősen. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeken nem végeztek vizsgálatokat.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
Irbezartán/hidroklorotiazid: az irbezartán/hidroklorotiazid kombináció lehetséges toxicitását orális adagolás után patkányokban és makákókban 6 hónapon át vizsgálták. A humán terápiás alkalmazás szempontjából jelentős toxikológiai hatásokat nem figyeltek meg.
Az irbezartán/hidroklorotiazid kombináció 10/10 és 90/90 mg/ttkg napi adagjaival kezelt patkányokban és makákókban talált és alább felsorolt elváltozások a két gyógyszert önállóan adagolva is jelentkeztek, és/vagy a vérnyomáscsökkenés következményei voltak (jelentős toxikológiai kölcsönhatást nem figyeltek meg):
- a vese elváltozásai, amelyeket a szérum karbamid- és kreatininszintjének enyhe emelkedése, valamint a juxtaglomerularis apparátus hyperplasiája/hypertrophiája jellemez, és amelyek az irbezartán és a renin-angiotenzin-rendszer közvetlen kölcsönhatásának következményei;
- az vörösvértest-paraméterek (vörösvértestek, hemoglobin, hematokrit) enyhe csökkenése;
- a gyomornyálkahártya elszíneződését, fekélyeket és a gyomornyálkahártya fokális nekrózisát figyelték meg néhány patkányban 90 mg/ttkg/nap irbezartán, 90 mg/ttkg/nap hidroklorotiazid és 10/10 mg/ttkg/nap irbezartán/hidroklorotiazid adagolásával végzett 6 hónapos toxicitási vizsgálatban. Ilyen léziókat makákókon nem figyeltek meg.
- a szérum káliumszint a hidroklorotiazid hatására csökkent, mely részben megelőzhető volt, ha a hidroklorotiazidot irbezartánnal kombinációban adták.
A fent említett hatások többsége feltehetően az irbezartán farmakológiai hatásából következik (a renin‑felszabadulás angiotenzin II-indukált gátlásának blokkolása, a renint termelő sejtek ingerlésével), és az angiotenzin-konvertáló enzimgátlók esetén is előfordulnak. Ezeknek a megfigyeléseknek feltételezhetően nincs jelentősége az irbezartán/hidroklorotiazid terápiás adagjainak humán alkalmazásakor.
Nem észleltek teratogén hatást patkányokban, amikor irbezartán és hidroklorotiazid kombinációját az anyára toxikus adagokban alkalmazták. Az irbezartán/hidroklorotiazid kombináció fertilitásra gyakorolt hatását állatokban nem vizsgálták, mert nincs bizonyíték arra, hogy akár az irbezartán, akár a hidroklorotiazid önállóan alkalmazva káros hatással lenne az állatok vagy az ember nemzőképességére. Azonban másik angiotenzin II-antagonista önálló alkalmazása állatkísérletekben befolyásolta a fertilitás paramétereit. Ugyanezt figyelték meg, ha ennek az angiotenzin II‑antagonistának alacsonyabb adagjait alkalmazták hidroklorotiaziddal kombinációban.
Az irbezartán/hidroklorotiazid kombinációval mutagenitásra vagy klasztogenitásra utaló jeleket nem találtak. Az irbezartán és hidroklorotiazid kombináció karcinogén potenciálját állatkísérletekben nem vizsgálták.
Irbezartán: klinikailag jelentős adagoknak a szervezetre vagy egyes célszervekre gyakorolt rendellenes toxikus hatását nem lehetett kimutatni. Nem klinikai biztonságossági vizsgálatokban az irbezartán nagy adagjai (≥ 250 mg/ttkg/nap patkányokban és ≥ 100 mg/ttkg/nap makákókban) a vörösvértest paraméterek (vörösvértestek, hemoglobin, hematokrit) csökkenését okozták. Nagyon magas adagokban (≥ 500 mg/ttkg/nap) az irbezartán patkányokban és makákókban a vese degeneratív elváltozásait okozta (interstitialis nephritis, tubulus-dystensio, bazofil festődésű tubulusok, a plazma karbamid- és kreatinin-koncentráció emelkedése), amelyeket a gyógyszer hipotenzív hatása következtében csökkent veseperfúziónak tulajdonítanak. Az irbezartán továbbá a juxtaglomeruláris sejtek hyperplasiáját/hypertrophiáját okozta (patkányokban > 90 mg/ttkg/nap makákókban > 10 mg/ttkg/nap adagban). Mindezeket a változásokat az irbezartán farmakológiai hatásának tulajdonítják. Az irbezartán emberekben alkalmazott terápiás adagjainak a vese juxtaglomeruláris sejtjeinek hyperplasiája/hypertrophiája szempontjából nincs jelentősége.
Mutagenitás, klasztogenitás vagy karcinogenitás jeleit nem észlelték.
A hím és nőstény patkányokkal végzett vizsgálatokban nem befolyásolta a termékenységet és a szaporodási teljesítményt még akkor sem, ha olyan szájon át alkalmazott irbezartán dózist kaptak, ami már szülői toxicitást okozott (50-650 mg/ttkg/nap), halálozást is beleértve a legmagasabb dózis esetén.
A kezelés nem volt jelentős hatással a sárgatestek, beágyazódások vagy az élő magzatok számára. Az irbezartán nem volt hatással az utódok túlélésére, fejlődésére vagy szaporodására. Az állatokon végzett vizsgálatokban a radioaktív izotóppal jelölt irbezartánt kimutatták a patkány és nyúlmagzatokban. Az irbezartán kiválasztódott a szoptató patkányok tejébe.
Állatkísérletekben az irbezartán patkány foetusokban átmeneti toxikus hatásokat okozott (fokozott vesemedence-kavitáció, hydrourether vagy subcutan oedema), amelyek születés után megszűntek.
Nyulakban, az anyákra jelentősen toxikus, beleértve halálos adagok hatására abortuszt vagy a magzat korai felszívódását észleltek. Teratogén hatást sem patkányban sem nyúlban nem figyeltek meg.
Hidroklorotiazid: bár néhány kísérleti modellen genotoxikus vagy karcinogén hatás egyértelműen kimutatható volt, a hidroklorotiaziddal széles körben nyert tapasztalat nem mutatott semmilyen összefüggést a gyógyszer alkalmazása és a neoplazmák gyakoribb előfordulása között.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Tabletta mag:
Laktóz-monohidrát
Mikrokristályos cellulóz (E460)
Kroszkarmellóz-nátrium (E466)
Poloxamer 188
Hidegen duzzadó keményítő
Magnézium-sztearát
Filmbevonat:
Hipromellóz (E464)
Titán-dioxid (E171)
Sztearinsav (E570)
Mikrokristályos cellulóz (E460)
Vörös és sárga vas-oxid (E172)
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
2 év
6.4 Különleges tárolási előírások
Legfeljebb 30 °C-on tárolandó.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
28 db, 30 db, 56 db, 90 db filmtabletta PVC/PE/PVdC/Al buborékcsomagolásban és dobozban.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
Megjegyzés: (egy keresztes)
Osztályozás: II. csoport
Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Aramis Pharma Kft.
1095 Budapest, Mester u. 28.
Magyarország
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
OGYI-T-21445/05 28× PVC/PE/PVdC/Al buborékcsomagolás
OGYI-T-21445/06 30× PVC/PE/PVdC/Al buborékcsomagolás
OGYI-T-21445/07 56× PVC/PE/PVdC/Al buborékcsomagolás
OGYI-T-21445/08 90× PVC/PE/PVdC/Al buborékcsomagolás
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2010.szeptember 23.
A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2015. február 27.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
2020. június 14.