Edoxaban Teva 60 mg filmtabletta alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Edoxaban Teva 15 mg filmtabletta

Edoxaban Teva 30 mg filmtabletta

Edoxaban Teva 60 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Edoxaban Teva 15 mg filmtabletta

15 mg edoxabánnak megfelelő edoxabán-tozilát-monohidrátot tartalmaz filmtablettánként.

Ismert hatású segédanyag(ok):

63,69 mg laktóz (monohidrát formájában) filmtablettánként.

Edoxaban Teva 30 mg filmtabletta

30 mg edoxabánnak megfelelő edoxabán-tozilát-monohidrátot tartalmaz filmtablettánként.

Ismert hatású segédanyag(ok):

127,39 mg laktóz (monohidrát formájában) filmtablettánként.

Edoxaban Teva 60 mg filmtabletta

60 mg edoxabánnak megfelelő edoxabán-tozilát-monohidrátot tartalmaz filmtablettánként.

Ismert hatású segédanyag(ok):

254,77 mg laktóz (monohidrát formájában) filmtablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta.

Edoxaban Teva 15 mg filmtabletta

Világos narancssárga, kerek (körülbelül 6,4 mm átmérőjű), egyik oldalán „TV”, másik oldalán „15” mélynyomású jelöléssel ellátott filmtabletta.

Edoxaban Teva 30 mg filmtabletta

Rózsaszínű, kerek (körülbelül 8,5 mm átmérőjű), egyik oldalán „TV”, másik oldalán „30” mélynyomású jelöléssel ellátott filmtabletta.

Edoxaban Teva 60 mg filmtabletta

Sárga, kerek (körülbelül 10,5 mm átmérőjű), egyik oldalán „TV”, másik oldalán „60” mélynyomású jelöléssel ellátott filmtabletta.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Az Edoxaban Teva stroke és a szisztémás embolizáció megelőzésére javallott nem billentyű eredetű pitvarfibrillációban (non-valvular atrial fibrillation, NVAF) szenvedő, egy vagy több kockázati tényezővel rendelkező felnőtt betegeknél, amilyen például a pangásos szívelégtelenség, hypertonia, 75 év vagy a feletti életkor, diabetes mellitus, korábbi stroke vagy transiens ischaemiás attack (TIA) felnőtt betegeknél.

Az Edoxaban Teva mélyvénás thrombosis (MVT) és a pulmonalis embolia (PE) kezelésére és ismétlődő MVT és PE megelőzésére javallott felnőtteknél (a haemodinamikailag instabil, PE-ben szenvedő betegekre vonatkozó részt lásd a 4.4 pontban.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

A stroke és a szisztémás embolizáció megelőzése

Az edoxabán ajánlott dózisa naponta egyszer 60 mg.

NVAF-ben szenvedő betegeknél hosszú távú edoxabán-kezelést kell alkalmazni.

MVT kezelése, PE kezelése és ismétlődő MVT és PE (VTE) megelőzése

Az edoxabán ajánlott dózisa naponta egyszer 60 mg a parenterális antikoaguláns legalább 5 napon keresztül történő kezdeti alkalmazását követően (lásd 5.1 pont). Az edoxabán és a kezdeti parenterális antikoaguláns nem adható egyidejűleg.

Az MVT és a PE (vénás thromboembolia, VTE) kezelésének és az ismétlődő VTE megelőzésének időtartamát egyénenként, a kezelés előnyeinek és a vérzés kockázatának gondos értékelését követően kell meghatározni (lásd 4.4 pont). A rövid távú (legalább 3 hónapos) terápiának az átmeneti rizikófaktorokon (pl. műtét a közelmúltban, trauma, immobilizáció), míg a hosszú távú kezelésnek a folyamatosan fennálló kockázati tényezőkön vagy idiopátiás MVT-n, illetve PE-n kell alapulnia.

NVAF és VTE esetén az edoxabán ajánlott dózisa naponta egyszer 30 mg azoknál a betegeknél, akiknél a következő klinikai tényezők közül egy vagy több fennáll:

Közepes vagy súlyos fokú vesekárosodás (kreatinin-clearance (CrCl) 15-50 ml/perc).

Alacsony, legfeljebb 60 kg-os testtömeg.

A következő P-glikoprotein- (P-gp) inhibitorok egyidejű alkalmazása: ciklosporin, dronedaron, eritromicin, illetve ketokonazol.

1. táblázat: Az adagolás összefoglalása NVAF és VTE (MVT és PE) esetében

Kihagyott dózis

Ha kimarad egy edoxabán dózis, akkor a betegnek azonnal be kell azt vennie, majd a következő napon folytatnia kell a javallatnak megfelelően a napi egyszeri dózis szedését. A betegnek nem szabad aznap kétszeres dózist bevennie a kihagyott adag pótlására.

Átállás edoxabánra és edoxabánról

NVAF-ban és VTE-ben szenvedő betegeknél fontos a folyamatos antikoaguláns-kezelés. Előfordulhat olyan helyzet, amikor indokolt az antikoaguláns-kezelés módosítása (2. táblázat).

2. táblázat: Antikoaguláns kezelésre való átállítás NVAF-ben és VTE-ben (MVT és PE)

Különleges betegcsoportok

Idősek

Nem szükséges a dózis módosítása (lásd 5.2 pont).

Vesekárosodás

Az edoxabán-kezelés megkezdése előtt a végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegek (vagyis CrCl < 15 ml/perc) kizárása, illetve a 15–50 ml/perc közötti, és az 50 ml/perc feletti CrCl-értékkel rendelkező betegeknél a helyes edoxabán dózis (ami az előbbieknél 30 mg naponta egyszer, az utóbbiaknál 60 mg naponta egyszer) alkalmazása érdekében, valamint ha emelkedett CrCl-ű betegeknél döntenek az edoxabán alkalmazásáról – a CrCl kiszámításával minden betegnél meg kell határozni a vesefukciót. (lásd 4.4 pont).

A vesefunkciót akkor is ellenőrizni kell, ha a kezelés során feltételezhető a veseműködésben bekövetkezett változás (például hypovolaemia, dehidráció és bizonyos gyógyszerek egyidejű alkalmazása esetén).

Az edoxabán klinikai fejlesztése során a veseműködés (CrCl ml/percben) becslésére a Cockcroft-Gault módszert alkalmazták. A képlet a következő:

Ha a kreatinin μmol/l-ben van megadva:

1,23 × (140-életkor [évek]) × testtömeg [kg] (× 0,85, ha nőről van szó)

szérumkreatinin [µmol/l]

Ha a kreatinin mg/dl-ben van megadva:

(140-életkor [évek]) × testtömeg [kg] (× 0,85, ha nőről van szó)

72 × szérumkreatinin [mg/dl]

Ez a módszer ajánlott a betegek CrCl-értékének meghatározásához az edoxabán-kezelés előtt és alatt.

Enyhe fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél (CrCl >50 – 80 ml/perc) az ajánlott dózis napi egyszer 60 mg edoxabán.

Közepes fokú vagy súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél (CrCl 15 – 50 ml/perc) az ajánlott dózis napi egyszer 30 mg edoxabán (lásd 5.2 pontot).

Végstádiumú vesebetegségben (end stage renal disease – ESRD) szenvedő (CrCl <15 ml/perc) vagy dializált betegeknél az edoxabán alkalmazása nem ajánlott (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Májkárosodás

Az edoxabán ellenjavallt olyan betegeknél, akik véralvadási zavarral és klinikailag releváns vérzési kockázattal járó májbetegségben szenvednek (lásd 4.3 pont).

Az edoxabán alkalmazása súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem ajánlott (lásd 4.4 és 5.2 pontot).

Enyhe vagy közepesen súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél az ajánlott dózis napi egyszer 60 mg edoxabán (lásd 5.2 pont). Enyhe vagy közepesen súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél az edoxabánt elővigyázatosan kell alkalmazni (lásd 4.4 pontot).

Azokat a betegeket, akiknél a májenzimek szintje emelkedett volt (glutamát-piruvát-transzamináz [GPT] vagy glutamát-oxálacetát-transzamináz [GOT] > 2-szer magasabb, mint a normálérték felső határa), vagy az összbilirubin szintje a normálérték felső határának legalább 1,5-szerese volt, kizárták a klinikai vizsgálatokból. Ezért az edoxabánt ebben a betegcsoportban elővigyázatosan kell alkalmazni (lásd 4.4 és 5.2 pont). Az edoxabán-kezelés elkezdése előtt májfunkciós vizsgálatot kell végezni.

Testtömeg

A 60 kg, vagy az alatti testtömegű betegeknél az ajánlott dózis napi egyszer 30 mg edoxabán (lásd 5.2 pontot).

Nemek közötti eltérések

Nem szükséges a dózis módosítása (lásd 5.2 pont).

Edoxaban Teva és P-glikoprotein-(P-gp) inhibitorok egyidejű alkalmazása

Azoknál a betegeknél, akik az Edoxaban Teva-t a következő P-gp-inhibitorokkal együtt szedik: ciklosporin, dronedaron, eritromicin, vagy ketokonazol, az edoxabán ajánlott dózisa napi egyszer 30 mg (lásd 4.5 pont). Nincs szükség az dózis csökkentésére amiodaronnal, kinidinnel vagy verapamillal való egyidejű alkalmazás során (lásd 4.5 pont).

Az Edoxaban Teva alkalmazását nem vizsgálták más P-gp-inhibitorokkal (beleértve a HIV-proteáz-gátlókat).

Cardioversión áteső betegek

Az Edoxaban Teva alkalmazása megkezdhető, illetve folytatható azoknál a betegeknél, akiknél esetleg cardioversióra lehet szükség. Amennyiben a transoesophagealis echocardiographiával (TEE) vezérelt cardioversión áteső beteg korábban nem részesült antikoaguláns kezelésben, az Edoxaban Teva-kezelést a megfelelő antikoaguláció biztosítása érdekében legalább 2 órával a cardioversio előtt meg kell kezdeni (lásd 5.1 és 5.2 pont). A cardioversiót legkésőbb 12 órával azután kell elvégezni, hogy az Edoxaban Teva dózisát beadták a beavatkozás napján.

Cardioversión áteső valamennyi beteg esetében: A cardioversio előtt meg kell győződni arról, hogy a beteg az előírásnak megfelelően szedte az Edoxaban Teva-t. A kezelés megkezdésére és időtartamára vonatkozó döntést a cardioversión áteső betegek antikoaguláns kezelésére vonatkozó elfogadott irányelvek alapján kell meghozni.

Gyermekek és serdülők

Az edoxabán alkalmazása nem ajánlott gyermekeknél és serdülőknél a születéstől 18 éves korig, igazolt VTE (PE és/vagy MVT) esemény esetén, mivel hatásossága nem bizonyított. A VTE-ben szenvedő betegekkel kapcsolatosan rendelkezésre álló adatok a 4.8, 5.1 és 5.2 pontban vannak feltüntetve.

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra.

Az edoxabánt étkezés közben vagy attól függetlenül is be lehet venni (lásd 5.2 pontot).

Azoknak a betegeknek, akik nem tudják egészben lenyelni a tablettát, az edoxabán tabletta porrá törhető és vízbe vagy almapürébe keverhető, amit azonnal be kell adni szájon át (lásd 5.2 pontot).

Másik lehetőségként az Edoxaban Teva tabletta porrá törhető és kis mennyiségű vízben szuszpendálható, majd azonnal be kell adni nasogastricus szondán vagy gyomortápszondán keresztül, amit ezután vízzel át kell öblíteni (lásd 5.2 és 6.6 pont). A porrá tört Edoxaban Teva tabletta vízben és almapürében legfeljebb 4 órán át őrzi meg stabilitását.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Aktív, klinikailag jelentős vérzés.

Véralvadási zavarral és klinikailag releváns vérzési kockázattal járó májbetegség.

Olyan laesio vagy állapot, amelyet a major vérzés jelentős kockázatának tartanak. Ide tartozhatnak a fennálló vagy a közelmúltban kialakult gastrointestinalis fekélyek, magas vérzési kockázatú malignus neoplasmák jelenléte, agy- vagy gerincsérülés a közelmúltban, agy-, gerinc- vagy szemészeti műtét a közelmúltban, intracranialis vérzés a közelmúltban, ismert vagy gyanított oesophagus varicositás, arteriovenosus malformatiók, vascularis aneurysmák vagy nagy intraspinalis vagy intracerebralis vascularis rendellenességek.

Kezeletlen súlyos hypertonia.

Bármely más antikoagulánssal való együttes kezelés, pl. UFH, LMWH (enoxaparin, dalteparin, stb.), heparinszármazékok (fondaparinux, stb.), orális antikoagulánsok (warfarin, dabigatrán-etexilát, rivaroxabán, apixabán, stb.), kivéve azokat a speciális eseteket, amikor orális antikoaguláns terápiaváltás történik (lásd 4.2 pont), vagy ha az UFH-t olyan dózisban adják, ami egy centrális vénás vagy artériás kanül átjárhatóságának fenntartásához szükséges (lásd 4.5 pont).

Terhesség és szoptatás (lásd 4.6 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Az edoxabán 15 mg monoterápiában nem javallott, mivel ez csökkent hatásosságot eredményezhet. Kizárólag az edoxabán 30 mg-ról KVA-ra történő átállítás folyamata során (a fokozott expozícióra hajlamosító egy vagy több klinikai tényezővel rendelkező betegeknél; lásd 1. táblázat) javallott, a KVA megfelelő dózisával együtt alkalmazva (lásd 2. táblázat, 4.2 pont).

Vérzés kockázata

Az edoxabán-kezelés fokozza a vérzés kockázatát, és súlyos, akár halálos kimenetelű vérzést okozhat. Más antikoagulánsokhoz hasonlóan az edoxabánt elővigyázatosan kell alkalmazni a fokozott vérzésveszéllyel járó állapotokban. Az edoxabán alkalmazását abba kell hagyni, ha súlyos vérzés lép fel (lásd 4.8 és 4.9 pont).

A klinikai vizsgálatok alatt, a KVA-kezeléshez képest gyakrabban észleltek nyálkahártyavérzést (epistaxis, gastrointestinalis, urogenitalis) és anaemiát a hosszú távú edoxabán-kezelés során. Így a megfelelő klinikai megfigyelésen felül a haemoglobin-/haematocrit-érték laboratóriumi vizsgálata értékes lehet az okkult vérzés detektálásában, amennyiben ezeket szükségesnek ítélik.

Bizonyos, az alábbiakban részletezett betegalcsoportnál fokozott a vérzés kockázata. Ezen betegeknél a vérzéses szövődmények és az anaemia okozta jelek és tünetek gondos monitorozása szükséges a kezelés megkezdése után (lásd 4.8 pont). Bármilyen megmagyarázhatatlan hemoglobinszint- vagy vérnyomásesés esetén vérzésforrást kell keresni.

Az edoxabán antikoaguláns hatását nem lehet megbízhatóan monitorozni a szokásos laboratóriumi vizsgálatokkal. Az edoxabán esetében nem áll rendelkezésre specifikus antikoaguláns hatást felfüggesztő szer (lásd 4.9 pont).

A haemodialízis nem befolyásolja számottevően az edoxabán clearance-ét (lásd 5.2 pont).

Idősek

A potenciálisan magasabb vérzési kockázat miatt idős betegeknél az edoxabán és acetilszalicilsav (ASA) kombinációt elővigyázatosan kell alkalmazni (lásd 4.5 pont).

Vesekárosodás

Enyhe- (CrCl >50 – 80 ml/perc), közepes - (CrCl 30 – 50 ml/perc) és súlyos fokú (CrCl < 30 ml/perc, de nem dializált) vesekárosodásban szenvedő betegeknél a plazma görbe alatti terület (AUC) sorrendben 32%, 74%, illetve 72%-kal emelkedett a normál veseműködésű betegekhez viszonyítva (a dózis csökkentését lásd a 4.2 pontban).

Végstádiumú vesebetegségben szenvedő vagy dializált betegeknél az Edoxaban Teva alkalmazása nem javasolt (lásd 4.2 és 5.2 pont).

Veseműködés NVAF esetén

Az edoxabán esetében a CrCl növekedésével párhuzamosan tendenciózusan csökkent hatásosságot figyeltek meg a jól beállított warfarinhoz képest (lásd az 5.1 pontban az ENGAGE AF-TIMI 48 vizsgálatot, valamint az E314 és ETNA-AF vizsgálatból származó további adatokat).

Az edoxabánt NVAF-ben szenvedő, magas CrCl értékkel rendelkező betegeknél csak az egyéni thromoboemboliás és vérzési kockázat gondos értékelését követően szabad alkalmazni.

A veseműködés meghatározása: a CrCl-t minden betegnél monitorozni kell a kezelés kezdetén, azt követően pedig, amikor klinikailag indokolt (lásd 4.2 pont).

Májkárosodás

Az edoxabán alkalmazása súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem javasolt (lásd 4.2 és 5.2 pont).

Az edoxabánt enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél elővigyázatosan kell alkalmazni (lásd 4.2 pont).

Kizárták a klinikai vizsgálatokból azokat a betegeket, akiknél a májenzimek szintje emelkedett volt (GPT/GOT 2-szer magasabb, mint a normálérték felső határa), vagy az összbilirubin szintje legalább 1,5-szer magasabb volt, mint a normálérték felső határa. Ezért az edoxabánt ebben a betegcsoportban elővigyázatosan kell alkalmazni (lásd 4.2 és 5.2 pont). Az edoxabán elkezdése előtt májfunkciós vizsgálatot kell végezni.

Egy évnél hosszabb edoxabán-kezelés esetén ajánlott a májfunkció rendszeres ellenőrzése.

Kezelés megszakítása műtét vagy egyéb beavatkozás miatt

Amennyiben műtéti vagy egyéb beavatkozás miatti vérzés kockázatának csökkentése érdekében meg kell szakítani az antikoaguláns-kezelést, az edoxabán alkalmazását a lehető leghamarabb, de legalább 24 órával a beavatkozás előtt kell leállítani.

Annak eldöntésekor, hogy a beavatkozást el kell-e halasztani az edoxabán utolsó dózisát követő 24 óra elteltéig, mérlegelni kell a vérzés fokozott kockázatát a beavatkozás sürgősségével szemben. Az edoxabán újbóli alkalmazását a műtéti vagy egyéb beavatkozás után a lehető leghamarabb el kell kezdeni, amikor a megfelelő haemostasis kialakult, figyelembe véve, hogy az edoxabán antikoaguláns hatásának kialakulásához 1-2 óra szükséges. Ha a sebészeti beavatkozás alatt vagy után nem alkalmazható per os gyógyszer, mérlegelni kell a parenterális antikoaguláns alkalmazását, majd visszaállni a napi egyszeri edoxabán szájon át történő alkalmazására (lásd 4.2 pontot).

Kölcsönhatás a haemostasist befolyásoló egyéb gyógyszerekkel

A haemostasist befolyásoló egyéb gyógyszerekkel való egyidejű alkalmazás fokozhatja a vérzés kockázatát. Ezek közé tartozik az ASA, a P2Y12 thrombocytaaggregáció-gátlók, egyéb antithromboticus szerek, fibrinolyticus-kezelés, szelektív szerotoninvisszavétel-gátlók (SSRI-k) vagy szerotonin-noradrenalinvisszavétel-gátlók (SNRI-k) és nem-szteroid gyulladásgátlók (NSAID-ok) (lásd 4.5 pontot).

Műbillentyűvel élő és közepesen súlyos – súlyos mitralis stenosisban szenvedő betegek

Az edoxabánt nem vizsgálták mechanikus műbillentyűs betegeknél, a bioprotheticus szívbillentyű beültetését követő első 3 hónapban - akár volt pitvarfibrillációja a betegnek, akár nem -, illetve közepesen súlyos - súlyos mitralis stenosisban szenvedő betegeknél. Emiatt az edoxabán alkalmazása ezeknél a betegeknél nem javasolt.

Haemodinamikailag instabil, PE-ben szenvedő betegek, illetve thrombolysist vagy pulmonalis embolectomiát igénylő betegek

Az edoxabán nem javasolt UFH alternatívájaként olyan pulmonalis emboliában szenvedő betegeknél, akiknél haemodinamikai instabilitás áll fenn, illetve akiknél thrombolysisre vagy pulmonalis embolectomiára van lehetőség, mivel az edoxabán biztonságosságát és hatásosságát ezekben a klinikai helyzetekben nem igazolták.

Aktív daganatos betegségben szenvedő betegek

Az edoxabán hatásosságát és biztonságosságát VTE kezelésében és/vagy megelőzésében aktív daganatos betegségben szenvedő betegeknél nem igazolták.

Antifoszfolipid szindrómában szenvedő betegek

A direkt hatású orális antikoagulánsok (direct acting oral anticoagulants, DOAC), köztük az edoxabán, nem javasoltak olyan, korábban thrombosison átesett betegeknél, akiknél antifoszfolipid szindrómát diagnosztizáltak. Különösen tripla pozitív betegeknél (lupusz antikoaguláns, antikardiolipin antitestek és anti-béta-2-glikoprotein-I antitestek) a DOAC-kezelés visszatérő thromboticus események magasabb gyakoriságával társulhat a K-vitamin-antagonista-terápiához képest.

Laboratóriumi véralvadási paraméterek

Bár az edoxabán-kezelés alatt nem szükséges a rutinszerű monitorozás, a véralvadásgátlásra gyakorolt hatás kalibrált kvantitatív anti-Xa faktor (anti-FXa) vizsgálattal becsülhető, ami bizonyos helyzetekben segíthet a klinikai döntésekben, pl. túladagolás és sürgős műtét esetén (lásd még 5.2 pont).

Az Xa faktor (FXa)-gátlás eredményeképpen az edoxabán megnyújtja a standard véralvadási vizsgálatok idejét, mint amilyen a prothrombinidő (prothrombin time, PT), az INR és az aktivált parciális thromboplastinidő (activated partial thromboplastin time, aPTT). A véralvadási vizsgálatok eredményeiben megfigyelt változások az elvárt terápiás adagolás mellett ugyanakkor mérsékeltek, nagy variabilitást mutatnak, és nem alkalmasak az edoxabán antikoaguláns hatásának monitorozására.

Laktóz

Ez a gyógyszer laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló örökletes galaktóz intoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

Nátrium

A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz adagonként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Az edoxabán túlnyomórészt a gastrointestinális (GI) traktus felső szakaszából szívódik fel. Ezért, azok a gyógyszerek vagy betegségek, amelyek fokozzák a gyomor kiürülését és a bélmozgást, csökkenthetik az edoxabán kiloldódását és felszívódását.

P-gp-inhibitorok

Az edoxabán az efflux transzporter P-gp szubsztrátja. Farmakokinetikai (FK) vizsgálatokban az edoxabán és a P-gp-inhibitor ciklosporin, dronedaron, eritromicin, ketokonazol, kinidin vagy verapamil egyidejű alkalmazása emelkedett edoxabán plazmakoncentrációkat eredményezett.

Edoxabán és ciklosporin, dronedaron, eritromicin vagy ketokonazol egyidejű alkalmazásakor a dózist napi egyszer 30 mg-ra kell csökkenteni. Edoxabán és kinidin, verapamil vagy amiodaron együttadásakor a klinikai adatok alapján nem szükséges a dózis csökkentése (lásd 4.2 pont).

Az edoxabán alkalmazását más P-gp-inhibitorokkal (beleértve a humán immundeficiencia vírus- [HIV] proteáz-inhibitorokat) nem vizsgálták.

A következő P-gp-inhibitorokkal történő együttadás során napi egyszer 30 mg edoxabánt kell alkalmazni:

Ciklosporin: egyszeri 500 mg ciklosporin és egyszeri 60 mg edoxabán egyidejű alkalmazását követően az edoxabán AUC-értéke és a maximális szérumkoncentráció (Cmax) értéke sorrendben 73%-kal, illetve 74%-kal emelkedett.

Dronedaron: a 7 napon keresztül alkalmazott napi kétszer 400 mg dronedaron és az 5. napon adott egyszeri 60 mg edoxabán dózis egyidejű alkalmazását követően az edoxabán AUC‑értéke és Cmax-értéke sorrendben 85%-kal, illetve 46%-kal emelkedett.

Eritromicin: a 8 napon keresztül alkalmazott napi négyszer 500 mg eritromicin és a 7. napon adott egyszeri 60 mg edoxabán dózis egyidejű alkalmazását követően az edoxabán AUC‑értéke és Cmax-értéke sorrendben 85%-kal, illetve 68%-kal emelkedett.

Ketokonazol: a 7 napon keresztül alkalmazott napi egyszer 400 mg ketokonazol és a 4. napon adott egyszeri 60 mg edoxabán dózis egyidejű alkalmazását követően az edoxabán AUC‑értéke és Cmax-értéke sorrendben 87%-kal, illetve 89%-kal emelkedett.

Napi egyszer 60 mg edoxabán alkalmazása javasolt a következő P-gp-inhibitorokkal történő együttadás során:

Kinidin: az 1. és a 4. napon naponta egyszer, illetve a 2. és a 3. napon naponta háromszor adott 300 mg kinidin, és a 3. napon adott egyszeri 60 mg edoxabán dózis egyidejű alkalmazását követően az edoxabán AUC-értéke 24 óra alatt 77%-kal, Cmax-értéke 85%-kal emelkedett.

Verapamil: 11 napon keresztül napi egyszer adott 240 mg verapamil és a 10. napon adott egyszeri 60 mg edoxabán dózis egyidejű alkalmazását követően az edoxabán AUC-értéke és Cmax-értéke körülbelül 53%-kal emelkedett.

Amiodaron: naponta egyszer 400 mg amiodaron naponta egyszer 60 mg edoxabánnal együtt történő alkalmazása az AUC-értéket 40%-kal, míg a Cmax-értéket 66%-kal növelte. Ezt nem tekintették klinikailag jelentősnek. Az NVAF indikációban végzett ENGAGE AF-TIMI 48 vizsgálatban a biztonságossági és hatásossági eredmények hasonlóak voltak az egyidejűleg amiodaronnal kezelt és amiodaronnal nem kezelt betegeknél.

Klaritromicin: 10 napon keresztül adott klaritromicin (napi kétszer 500 mg) és a 9. napon adott egyszeri 60 mg edoxabán dózis egyidejű alkalmazását követően az edoxabán AUC‑értéke körülbelül 53%-kal, Cmax-értéke körülbelül 27%-kal emelkedett.

P-gp-induktorok

Edoxabán és a P-gp-induktor rifampicin egyidejű alkalmazása az edoxabán átlagos AUC-értékének csökkenését és felezési idejének lerövidülését okozta, ami a farmakodinámiás hatások csökkenéséhez vezethet. Az edoxabán együttes alkalmazása egyéb P-gp-induktorokkal (pl. fenitoin, karbamazepin, fenobarbitál vagy közönséges orbáncfű) az edoxabán plazmakoncentrációjának csökkenéséhez vezethet. Az edoxabánt elővigyázatosan kell alkalmazni P-gp-induktorokkal való együttadáskor.

P-gp-szubsztrátok

Digoxin: Az 1-től a 14. napig alkalmazott napi egyszeri 60 mg edoxabán és a naponta kétszer (a 8. és 9. napon), illetve naponta egyszer (a 10-14. napon) alkalmazott 0,25 mg digoxin egyidejű alkalmazását követően az edoxabán Cmax-értéke 17%-kal nőtt, míg az AUC és a dinamikus egyensúlyi állapotú renális clearance nem változott számottevően. Az edoxabán digoxin farmakokinetikájára gyakorolt hatásának vizsgálata során a digoxin Cmax-értéke körülbelül 28%-kal, AUC-értéke 7%-kal emelkedett. Ezt nem tartották klinikailag jelentősnek. Edoxabán és digoxin egyidejű alkalmazásakor nincs szükség a dózis módosítására.

Antikoagulánsok, thrombocytaaggregáció-gátlók, nem-szteroid gyulladáscsökkentők és SSRI‑k/SNRI‑k

Antikoagulánsok: Edoxabán és más antikoaguláns szerek egyidejű alkalmazása ellenjavallt, a vérzés fokozott kockázata miatt (lásd 4.3 pont).

Acetilszalicilsav (ASA): ASA (100 mg vagy 325 mg) és edoxabán egyidejű alkalmazása növelte a vérzési időt, mindkét önmagában adott gyógyszerhez képest. Nagy dózisú (325 mg) ASA egyidejű alkalmazása 35%‑, illetve 32%-kal növelte az edoxabán Cmax- és AUC-értékét dinamikus egyensúlyi állapotban. Nagy dózisú (325 mg) ASA és edoxabán egyidejű alkalmazása hosszú távon nem javasolt. 100 mg-nál nagyobb dózisú ASA csak orvosi felügyelet mellett adható egyidejűleg.

Klinikai vizsgálatokban az ASA (alacsony dózisú, ≤ 100 mg/nap), egyéb thrombocytaaggregáció‑gátlók és tienopiridinek egyidejű alkalmazása megengedett volt, ami megközelítőleg kétszeresére növelte a major vérzések előfordulását a nem egyidejű alkalmazáshoz viszonyítva, de a növekedés hasonló mértékű volt mind az edoxabán- mind warfarin-csoportokban (lásd 4.4 pont). Kis dózisú ASA (≤ 100 mg/nap) egyidejű alkalmazása nem befolyásolta az edoxabán csúcs- vagy összexpozícióját sem egyetlen dózist követően, sem dinamikus egyensúlyi állapotban.

Az edoxabán alkalmazható egyidejűleg kis dózisú ASA-val (≤ 100 mg/nap).

Thrombocytaaggregáció-gátlók: Az ENGAGE AF-TIMI 48 vizsgálatban megengedett volt a tienopiridinek (pl. klopidogrél) monoterápiában történő egyidejű alkalmazása, és ez klinikailag releváns vérzés fokozódását eredményezte, de a vérzés kockázata kisebb volt az edoxabán, mint a warfarin esetén (lásd 4.4 pont).

Nagyon kevés tapasztalat áll rendelkezésre az edoxabán kettős thrombocytaaggregáció‑gátló‑ kezeléssel vagy fibrinolyticus szerekkel történő együttadásával kapcsolatban.

NSAID-ok: naproxén és edoxabán egyidejű alkalmazása növelte a vérzési időt mindkét önmagában adott gyógyszerhez képest. A naproxén nem befolyásolta az edoxabán Cmax- és AUC-értékét. Klinikai vizsgálatokban NSAID-okkal egyidejű alkalmazás a klinikailag releváns vérzés fokozódását eredményezte. NSAID-ok és edoxabán tartós egyidejű alkalmazása nem javasolt.

SSRI-k/SNRI-k: Hasonlóan a többi véralvadásgátlóhoz, SSRI-k vagy SNRI-k egyidejű alkalmazásakor - a velük összefüggésben jelentett, vérlemezkékre gyakorolt hatások miatt - a betegeknél fennállhat a fokozott vérzés kockázatának lehetősége (lásd 4.4 pont).

Az edoxabán hatása más gyógyszerekre

Az edoxabán 28%-kal növelte az egyidejűleg alkalmazott digoxin Cmax-értékét, de az AUC-értékét nem befolyásolta. Az edoxabán nem befolyásolta a kinidin Cmax- és AUC-értékét.

Az edoxabán sorrendben 14%-kal, illetve 16%-kal csökkentette az egyidejűleg alkalmazott verapamil Cmax- és AUC-értékét.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes korban lévő nők

Fogamzóképes korban lévő nőknek az edoxabán-kezelés alatt el kell kerülniük a teherbe esést.

Terhesség

Az edoxabán biztonságosságát és hatásosságát terhes nőknél nem igazolták. Az állatokkal végzett vizsgálatok reprodukciós toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). A potenciális reprodukciós toxicitás, a vérzés intrinzik kockázata miatt, valamint abból a tényből adódóan, hogy az edoxabán átjut a placentán, az Edoxaban Teva alkalmazása terhesség alatt ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Szoptatás

Az edoxabán biztonságosságát és hatásosságát szoptató nőknél nem igazolták. Az állatokkal végzett vizsgálatokból származó adatok azt jelzik, hogy az edoxabán kiválasztódik az anyatejbe. Ezért az Edoxaban Teva alkalmazása ellenjavallt a szoptatás alatt (lásd 4.3 pont). El kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják/nem kezdik el a kezelést.

Termékenység

Nem végeztek humán termékenységre kifejtett hatásokat értékelő specifikus vizsgálatokat edoxabánnal. Egy, patkányokkal végzett vizsgálatban nem észleltek a hím és nőstény fertilitásra gyakorolt hatásokat (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az Edoxaban Teva nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

Az edoxabán biztonságossági profilját két, III. fázisú vizsgálat (21 105, NVAF-ban szenvedő beteg és 8292, VTE-ben [MVT és PE] szenvedő beteg), valamint az engedélyezés utáni alkalmazás tapasztalatai alapján határozták meg.

Az edoxabán-kezelés kapcsán leggyakrabban jelentett mellékhatások a következők voltak: epistaxis (7,7%), haematuria (6,9%) és anaemia (5,3%).

Vérzés bárhol felléphet, és súlyos és halálos kimenetelű lehet (lásd 4.4 pont).

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A 3. táblázatban vannak felsorolva a VTE-ben és NVAF-ben szenvedő betegek bevonásával végzett két pivotális, III. fázisú vizsgálatból származó mellékhatások mindkét indikációra vonatkozóan, valamint a forgalomba hozatalt követő időszakban azonosított gyógyszermellékhatások. A mellékhatásokat MedDRA szervrendszeri kategóriánként és gyakoriság szerint osztályozozták, az alábbi konvenció szerint: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 – <1/100), ritka (≥1/10 000 – <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

3. táblázat: NVAF és VTE esetében tapasztalt mellékhatások

1 A jelentési gyakoriságok a klinikai vizsgálatokban résztvevő női populáción alapulnak. Hüvelyi vérzés gyakran előfordult 50 év alatti nőknél, míg 50 év felettieknél nem volt gyakori.

Kiválasztott mellékhatások leírása

Haemorrhagiás anaemia

Farmakológiai hatásmechanizmusa miatt az edoxabán alkalmazása kapcsolatba hozható bármely szövetből vagy szervből származó okkult vagy nyilvánvaló vérzés kockázatának növekedésével, ami posthaemorrhagiás anaemiához vezethet. A jelek, a tünetek és a súlyosság (beleértve a halálos kimenetelt is) ilyenkor a vérzés és/vagy anaemia helyének és fokának, illetve kiterjedésének megfelelően változnak (lásd 4.9 pont). A klinikai vizsgálatok során gyakrabban észleltek nyálkahártyavérzést (epistaxis, gastrointestinalis, urogenitalis) és anaemiát a hosszú távú edoxabán‑kezelés során, mint a KVA-kezelés mellett. Így a megfelelő klinikai megfigyelésen felül a haemoglobin-/haematocrit-érték laboratóriumi vizsgálata értékes lehet az okkult vérzés detektálásában, amennyiben ezt szükségesnek ítélik. A vérzések kockázata bizonyos betegcsoportokban megnövekedhet, pl. a nem beállított, súlyos artériás hypertoniában szenvedőknél és/vagy a haemostasist befolyásoló gyógyszerekkel végzett egyidejű kezelés esetén (lásd 4.4 pont). A menstruációs vérzés erősödhet és/vagy elhúzódhat. A vérzéses szövődmények gyengeség, sápadtság, szédülés, fejfájás vagy megmagyarázhatatlan duzzanat, dyspnoe és megmagyarázhatatlan sokk formájában jelentkeznek.

A major vérzés ismert másodlagos komplikációit, mint kompartment szindrómát vagy a hipoperfúzió következtében fellépő veseelégtelenséget, illetve antikoagulánssal összefüggő nephropathiát jelentették az edoxabánnal kapcsolatban. Ezért a vérzés lehetőségét minden antikoagulált beteg állapotának értékelésekor figyelembe kell venni.

Gyermekek és serdülők

Az edoxabán biztonságosságát két, III. fázisú vizsgálatban (Hokusai VTE PEDIATRICS és ENNOBLE-ATE) értékelték VTE-ben (286 beteg, 145, edoxabánnal kezelt beteg) és thromboticus események kockázatának kitett szívbetegségben szenvedő (167 beteg, 109, edoxabánnal kezelt beteg) gyermekeknél és serdülőknél, újszülött kortól betöltött 18 éves korig. Összességében a gyermekeknél a biztonságossági profil hasonló volt, mint a felnőtt betegpopulációban (lásd 3. táblázat). Összesen a VTE miatt edoxabánnal kezelt gyermekek 16,6%-a tapasztalt mellékhatásokat.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Az edoxabán túladagolása vérzést okozhat. A túladagolásos esetekkel kapcsolatos tapasztalat nagyon korlátozott.

Az edoxabán farmakodinámiás hatását antagonizáló specifikus ellenszer nem áll rendelkezésre.

Edoxabán túladagolás esetén orvosi szén korai alkalmazása mérlegelhető a felszívódás csökkentésére. Ez az ajánlás a gyógyszertúladagolás szokásos kezelésén és hasonló vegyületekkel kapcsolatban rendelkezésre álló adatokon alapul, mivel az edoxabán felszívódásának csökkentésére alkalmazott orvosi szén hatását az edoxabán klinikai programban konkrétan nem vizsgálták.

Vérzés kezelése

Amennyiben vérzéses szövődmény lép fel edoxabánt kapó betegnél, akkor az edoxabán következő alkalmazását szükség szerint el kell halasztani vagy a kezelést fel kell függeszteni. Az edoxabán felezési ideje körülbelül 10 és 14 óra között van (lásd 5.2 pont). A kezelést a vérzés súlyosságának és lokalizációjának függvényében, személyre szabottan kell végezni. Szükség esetén megfelelő tüneti kezelés alkalmazható, például mechanikus kompresszió (pl. súlyos orrvérzés esetén), sebészi vérzéscsillapítás vérzéscsillapító eljárásokkal, folyadékpótlás és haemodinamikai támogatás, vérkészítmények (a társuló anaemia vagy coagulopathia függvényében vörösvértest-koncentrátum vagy friss fagyasztott plazma) vagy thrombocyta-koncentrátum.

Transzfúzióval vagy hemosztázissal nem kontrollálható életveszélyes vérzés esetében 50 NE/ttkg faktor 4 prothrombin-komplex koncentrátum (PCC) adása az infúzió befejezése után 30 perccel visszafordította az edoxabán hatásait.

Rekombináns VIIa faktor (r-FVIIa) adása is megfontolandó. Azonban korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre ezen készítmények edoxabánt kapó betegeknél történő alkalmazásával kapcsolatban.

Major vérzések esetén megfontolandó egy, a véralvadással kapcsolatos betegségek kezelésében jártas szakemberrel való konzultáció, ha van ilyen az intézményben.

A protamin-szulfát és a K-vitamin várhatóan nem befolyásolják az edoxabán antikoaguláns hatását.

Az edoxabánt kapó egyéneknél nincs tapasztalat antifibrinolyticus szerekkel (tranexámsav, aminokapronsav) kapcsolatban. A szisztémás haemostaticumok (dezmopresszin, aprotinin) edoxabán-kezelésben részesülő betegeknél történő alkalmazásával kapcsolatban nincs sem tudományos indoklás, sem tapasztalat. A plazmafehérjékhez való nagymértékű kötődése miatt az edoxabán várhatóan nem dializálható.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Véralvadásgátló szerek, direkt Xa faktor-inhibitorok; ATC kód: B01AF03.

Hatásmechanizmus

Az edoxabán a véralvadási kaszkád végső, közös szakaszában található szerin-proteáz FXa nagy szelektivitású, közvetlen és reverzibilis inhibitora. Az edoxabán gátolja a szabad FXa-t és a prothrombináz aktivitást. Az FXa gátlása a véralvadási kaszkádban csökkenti a thrombinképződést, meghosszabbítja az alvadási időt, és csökkenti a vérrögképződés kockázatát.

Farmakodinámiás hatások

Az edoxabán farmakodinámiás hatása gyorsan, 1-2 órán belül kialakul, ami megfelel az edoxabán csúcsexpozíciójának (Cmax). Az anti-FXa meghatározással mért farmakodinámiás hatások megjósolhatók és megfelelnek az edoxabán dózisának és koncentrációjának. Az FXa gátlás eredményeképpen az edoxabán megnyújtja a véralvadási tesztek – pl. PT és aPTT – idejét. A véralvadási vizsgálatok eredményeiben megfigyelt változások a terápiás dózis esetén várhatóak, viszont a változások csekélyek és nagy variabilitást mutatnak, így nem alkalmasak az edoxabán antikoaguláns hatásának monitorozására.

A koagulációs markerek hatásai rivaroxabánról, dabigatránról vagy apixabánról edoxabánra való átállás esetén

Klinikai farmakológiai vizsgálatokban egészséges vizsgálati alanyok napi egyszer 20 mg rivaroxabánt, napi kétszer 150 mg dabigatránt, vagy napi kétszer 5 mg apixabánt, majd a 4. napon 60 mg egyszeri dózis edoxabánt kaptak. A PT-re és egyéb koagulációs markerekre (pl. anti-FXa, aPTT) gyakorolt hatást meghatározták.

A 4. napon az edoxabánra való átállást követően a PT azonos volt a rivaroxabán- és apixabán-kezelés 3. napján mért ertékkel. A dabigatrán esetében magasabb aPTT aktivitást figyeltek meg, amikor az edoxabán alkalmazását dabigatrán-kezelés előzte meg, mint csak edoxabán-kezelést követően. Ezt a dabigatrán áthúzódó hatásának tulajdonítják, de ez nem nyújtotta meg a vérzési időt. Ezen adatok alapján ezekről az antikoagulánsokról edoxabánra történő átálláskor az edoxabán első dózisát be lehet adni az előző antikoaguláns következő dózisának tervezett időpontjában (lásd 4.2 pont).

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Stroke és szisztémás embolizáció megelőzése

Az edoxabán pitvarfibrillációs klinikai programot arra tervezték, hogy kimutassa az edoxabán két dóziscsoportjának warfarinhoz viszonyított hatásosságát és biztonságosságát, a stroke és szisztémás embolizáció megelőzésében, a NVAF-ben szenvedő, olyan betegeknél, akiknél közepes vagy magas a stroke és a szisztémás embóliás események (systemic embolic events. SEE) kockázata.

A pivotális ENGAGE AF-TIMI 48 vizsgálatban (eseményvezérelt, III. fázisú, multicentrikus, randomizált, kettős vak, a gyógyszerformára nézve is kettős vak, párhuzamos csoportos vizsgálat) 21 105, olyan beteget randomizáltak napi egyszer 30 mg edoxabán-kezelésre vagy napi egyszer 60 mg edoxabán-kezelésre vagy warfarin-kezelésre, akiknek a pangásos szívelégtelenség, hypertonia, életkor ≥ 75 év, diabetes mellitus, stroke (CHADS2) átlag pontszámuk 2,8 volt. A betegek dózisát mindkét edoxabán kezelési csoportban megfelezték, ha az alábbi klinikai faktorok közül egy vagy több fennállt: közepes fokú vesekárosodás (CrCl 30 – 50 ml/perc), alacsony testtömeg ( 60 kg) vagy bizonyos P-gp-inhibitorok (verapamil, kinidin, dronedaron) egyidejű alkalmazása.

Az elsődleges hatásossági végpont a stroke és SEE alkotta összetett végpont volt. Másodlagos hatásossági végpontok voltak többek között: stroke, SEE és cardiovascularis (CV) mortalitás alkotta összetett végpont, a jelentős cardiovascularis nemkívánatos esemény (major adverse cardiovascular event – MACE), amelynek összetevői a nem halálos myocardialis infarctus, nem halálos stroke, nem halálos SEE, CV vagy vérzés eredetű halálozás; illetve a stroke, SEE és összmortalitás alkotta összetett végpont.

A vizsgálati gyógyszer expozíciójának medián ideje a 60 mg és 30 mg edoxabán kezelési csoportban egyaránt 2,5 év volt. A medián utánkövetés a 60 mg és 30 mg edoxabán kezelési csoportban egyaránt 2,8 év volt. A medián vizsgálati alany-év expozíció 15 471 volt a 60 mg kezelési csoportban, és 15 840 a 30 mg kezelési csoportban, illetve a medián vizsgálati alany-év utánkövetés 19 191 volt a 60 mg kezelési csoportban és 19 216 a 30 mg kezelési csoportban.

A warfarin-csoportban a terápiás tartományban töltött idő (time in therapeutic range, TTR, INR 2,0 és 3,0 között) medián értéke 68,4% volt.

A hatásosság fő elemzésének célja az edoxabán warfarinnal szembeni non-inferioritásának igazolása volt a kezelés alatt vagy az utolsó dózis bevételétől számított 3 napon belül előforduló első stroke vagy SEE tekintetében, a módosított beválasztás szerinti (modified intention to treat, mITT) populációban. A 60 mg edoxabán nem volt rosszabb, mint a warfarin, a stroke vagy SEE, mint elsődleges hatásossági végpont tekintetében (a relatív hazárd [HR] 97,5%-os konfidencia intervallumának [CI] felső határértéke az előre meghatározott 1,38-os non-inferioritási küszöb alatt volt) (4. táblázat).

4. táblázat: Stroke és SEE az ENGAGE AF-TIMI 48 vizsgálatban (mITT, kezelés alatti időszak)

Rövidítések: HR = relatív hazárd (Hazard Ratio) a warfarinnal szemben, CI = konfidencia intervallum, n = események száma, mITT = módosított beválasztás szerinti, N = vizsgálati alanyok száma az mITT-populációban, SEE = szisztémás embóliás esemény (Systemic Embolic Event).

a Egy vizsgálati alany több sorban szerepelhet.

b Az eseményhányados (%/év) az események száma/betegévenkénti expozíció hányadossal kerül kiszámításra.

c A kétoldalas p-érték alapja az 1,38-os non-inferioritási küszöb.

A teljes vizsgálati időszakban az ITT-populációban (az előnyösebb hatás kimutatására összeállított elemzés) 296 vizsgálati alanynál fordult elő megállapított stroke vagy SEE (1,57% évente) a 60 mg edoxabánnal kezeltek csoportjában, míg a warfarin-csoportban 337 vizsgálati alanynál (1,80% évente). A warfarinnal kezelt vizsgálati alanyokhoz képest a 60 mg edoxabánnal kezeltek csoportjában a relatív hazárd 0,87 volt (99%-os CI: 0,71; 1,07; p = 0,08 a szuperioritás tekintetében).

Alcsoport analízisekben a 60 mg-os kezelési csoportban azoknál a betegeknél, akiknél 30 mg-ra csökkentették az dózist az ENGAGE AF-TIMI 48 vizsgálatban (testtömeg ≤ 60 kg, közepes fokú vesekárosodás vagy P-gp-inhibitorok egyidejű alkalmazása miatt), az eseményhányados 2,29% volt évente az elsődleges végpontig, összehasonlítva a warfarin-csoportban kezelt vizsgálati alanyok 2,66%-os évi eseményhányadosával (HR [95%-os CI]: 0,86 [0,66; 1,13]).

Az előre meghatározott fő alcsoportok (szükség szerinti dóziscsökkentéssel) hatásossági eredményei – beleértve az életkort, testtömeget, nemet, vesefunkciót, korábbi stroke-ot vagy TIA-t, diabetest és P‑gp‑inhibitorokat – általában konzisztensek voltak a vizsgálatban értékelt összpopuláció elsődleges hatásossági eredményeivel.

Az elsődleges végpont HR értéke (60 mg edoxabán vs. warfarin) a terápiás tartományon belül alacsonyabb átlagos INR idővel rendelkező vizsgálóhelyeken (INR in the terapeutic range, INR TTR) a warfarinra vonatkozóan 0,73‑0,80 volt a 3 legalacsonyabb kvartilisben (INR TTR ≤ 57,7% és ≤ 73,9% között). Az érték 1,07 volt a warfarin-kezeléssel legjobb kontrollt elérő vizsgálóhelyeken (a 4. kvartilisben az INR-értékek > 73,9%-a a terápiás tartományban volt).

Statisztikailag szignifikáns kölcsönhatás volt az edoxabán és a warfarin fő vizsgálati végpontra (stroke/SEE) és a veseműködésre (p-érték: 0,0042; mITT, teljes vizsgálati időszak) gyakorolt hatása között.

Az 5. táblázat mutatja be az ischaemiás stroke/SEE előfordulását CrCl kategóriák szerint az ENGAGE AF-TIMI 48 vizsgálat NVAF-ben szenvedő betegei esetében. A CrCl növekedésével mindkét kezelési csoportban csökkent az eseményráta.

5. táblázat: Ischaemiás stroke/SEE esetek száma CrCl kategóriák szerint az ENGAGE AF-TIMI 48 vizsgálatban, mITT elemzési adatkészlet a teljes vizsgálati időszak alatt

Rövidítések: CrCl = kreatinin-clearance; N = vizsgálati alanyok száma az mITT-populációban a teljes vizsgálati időszak alatt; mITT = módosított beválasztás szerinti; n = betegek száma az alcsoportban; HR = relatív hazárd (Hazard Ratio) a warfarinnal szemben, CI = konfidencia intervallum.

*HR-t nem számítottak, ha az eseményszám 5 alatti volt egy kezelési csoportban.

A veseműködés alcsoportokon belül a másodlagos hatásossági végpontok tekintetében kapott eredmények összehangban voltak az elsődleges végpontok eredményeivel.

Szuperioritási próbát az ITT összesített vizsgálati időszakon végeztek.

A 60 mg-os edoxabán kezelési csoportban kevesebb vizsgálati alanynál fordult elő stroke és SEE, mint a warfarin-csoportban (1,57%, illetve 1,80% évente); a HR 0,87 volt (99%-os CI: 0,71; 1,07, szuperioritási p = 0,0807).

Az előre meghatározott összesített végpontokat illetően a 60 mg-os edoxabán kezelési csoportnak a warfarinnal való összehasonlításakor a HR-értékek (99%-os CI) a következők voltak: stroke, SEE és CV mortalitás esetében 0,87 (0,76; 0,99), MACE esetében 0,89 (0,78; 1,00), illetve stroke, SEE és összmortalitás esetében 0,90 (0,80; 1,01).

Az összmortalitás (megállapított halálesetek) az ENGAGE AF-TIMI 48 vizsgálatban 769 volt (3,99% évente) a 60 mg (30 mg-os csökkentett dózis) edoxabánt szedő vizsgálati alanyok esetében a warfarin-csoportban észlelt 836-tal szemben (4,35% évente) [HR (95%-os CI): 0,91 (0,83; 1,01).

Az összmortalitás (megállapított halálesetek) veseműködési alcsoportonként (edoxabán vs. warfarin): CrCl 30-≤ 50 ml/perc (HR [95%-os CI]: 0,81 [0,68; 0,97]); CrCl > 50-< 80 ml/perc (HR [95%-os CI]: 0,87 [0,75; 1,02]); CrCl ≥ 80 ml/perc (HR [95%-os CI]: 1,15 [0,95; 1,40]).

60 mg edoxabán (30 mg-os csökkentett dózis) a warfarinhoz viszonyítva alacsonyabb cardiovascularis mortalitási arányt eredményezett (HR [95%-os CI]: 0,86 [0,77; 0,97]).

A cardiovascularis mortalitásra vonatkozóan megállapított hatásossági adatok veseműködési alcsoportonként (edoxabán vs. warfarin): CrCl 30-≤ 50 ml/perc (HR [95%-os CI]: 0,80 [0,65; 0,99]); CrCl > 50-< 80 ml/perc (HR [95%-os CI]: 0,75 [0,62; 0,90]); CrCl ≥ 80 ml/perc (HR [95%-os CI]: 1,16 [0,92; 1,46]).

Az elsődleges biztonságossági végpont a major vérzés volt.

A warfarin-csoporthoz viszonyítva a 60 mg-os edoxabán kezelési csoportban jelentősen csökkent a major vérzések (2,75%, illetve 3,43% évente) (HR [95%-os CI]: 0,80 [0,71; 0,91]; p = 0,0009], az intracranialis vérzés (ICH) (0,39%, illetve 0,85% évente) (HR [95%-os CI]: 0,47 [0,34; 0,63]; p < 0,0001) és egyéb vérzések kockázata (6. táblázat).

A halálos kimenetelű vérzések előfordulása szintén jelentősen csökkent a 60 mg-os edoxabán kezelési csoportban a warfarin-csoporthoz viszonyítva (0,21% és 0,38%) (HR [95%-os CI]: 0,55 [0,36; 0,84]; szuperioritási p = 0,0059], főként a halálos kimenetelű ICH vérzések csökkenésének köszönhetően (HR [95%-os CI]: 0,58 [0,35; 0,95]; p = 0,0312).

6. táblázat: Vérzéses események az ENGAGE AF-TIMI 48 vizsgálatban – kezelés közben végzett biztonságossági analízis

Rövidítések: ICH = intracranialis vérzés, HR = relatív hazárd warfarinnal szemben,

CI = konfidencia intervallum, CRNM = klinikailag releváns, nem major, n = vizsgálati alanyok száma, akiknél esemény fordult elő, N = vizsgálati alanyok száma a biztonságossági populációban

a Az eseményhányados (%/év) az események száma/vizsgálati alany-év expozíció képlettel kerül kiszámításra.

b ICH közé tartozik az elsődleges vérzéses stroke, a subarachnoidealis vérzés, az epi/subduralis vérzés és az ischaemiás stroke jelentős haemorrhagiás conversióval. Az ICH esetszám tartalmaz minden, a megállapított cerebrovascularis és nem intracranialis vérzések elektronikus adatlap (eCRF) adatlapjain rögzített ICH-t, amelyet az értékelők igazoltak.

c Bármely igazolt vérzés kategóriájába tartozik minden, az értékelő által klinikailag nyilvánvalónak minősített vérzés.

Megjegyzés: egy vizsgálati alany több alkategóriában is szerepelhet, ha abba a kategóriába tartozó esemény fordult nála elő. Minden kategória első eseménye szerepel az elemzésben.

A 7., 8. és 9. táblázatok mutatják be a major vérzés, halálos kimenetelű vérzés és intracranialis vérzés előfordulását CrCl kategóriák szerint az ENGAGE AF-TIMI 48 vizsgálat NVAF-ban szenvedő betegei esetében. A CrCl növekedésével mindkét kezelési csoportban csökkent az események rátája.

7. táblázat: Major vérzéssel járó esetek száma CrCl kategóriák szerint az ENGAGE AF-TIMI 48 vizsgálatban, a kezelés alatti időszakra vonatkozó biztonságossági elemzésa

8. táblázat: Halálos kimenetelű vérzéssel járó esetek száma CrCl kategóriák szerint az ENGAGE AF-TIMI 48 vizsgálatban, a kezelés alatti időszakra vonatkozó biztonságossági elemzésa

9. táblázat: Intracranialis vérzés eseteinek száma CrCl kategóriák szerint az ENGAGE AF-TIMI 48 vizsgálatban, a kezelés alatti időszakra vonatkozó biztonságossági elemzésa

Rövidítések: N = vizsgálati alanyok száma az mITT-populációban a teljes vizsgálati időszak alatt, mITT = módosított beválasztás szerinti; n = betegek száma az alcsoportban; HR = relatív hazárd warfarinnal szemben; CI = konfidencia intervallum

*HR-t nem számítottak, ha az eseményszám 5 alatti volt egy kezelési csoportban.

a A kezelés alatti időszak: a vizsgálati készítmény első dózisától az utolsó dózisig eltelt idő plusz 3 nap.

Alcsoport analízisekben a 60 mg-os kezelési csoport azon vizsgálati alanyainál, akiknél az ENGAGE AF-TIMI 48 vizsgálatban 60 ttkg vagy annál alacsonyabb testtömeg, közepes fokú vesekárosodás vagy P-gp-inhibitorok egyidejű alkalmazása miatt a dózist 30 mg-ra csökkentették, a 30 mg-os csökkentett edoxabán dózist szedő betegek közül 104-nél (3,05% évente), a csökkentett dózisú warfarint szedők közül 166-nál (4,85% évente) fordult elő major vérzéses esemény (HR [95%-os CI]: 0,63 [0,50; 0,81]).

Az ENGAGE-AF-TIMI 48 vizsgálatban az összesített klinikai kimenetel (első stroke, SEE, major vérzés és bármely eredetű halálozás; mITT-populáció, a vizsgálat teljes időtartama) jelentős javulást mutatott az edoxabán javára, amikor a 60 mg-os edoxabán-csoportot warfarinnal hasonlították össze (HR [95% CI]: 0,89 [0,83; 0,96] p = 0,0024).

MVT kezelése, PE kezelése és ismétlődő MVT és PE (VTE) megelőzése

Az edoxabán vénás thromboembolia (VTE) klinikai programot arra tervezték, hogy kimutassa az edoxabán hatásosságát és biztonságosságát MVT és PE kezelésében, illetve az ismétlődő MVT és PE megelőzésében.

A pivotális Hokusai-VTE vizsgálatban 8292 vizsgálati alanyt randomizáltak kezdeti heparin (enoxaparin vagy nem frakcionált heparin) kezelésre, amelyet napi egyszer 60 mg edoxabán vagy komparátor kezelés követett. A komparátor karon a vizsgálati alanyok egyszerre kaptak kezdeti heparin kezelést és warfarint 2,0 és 3,0 közötti INR-értékre titrálva, majd ezután csak warfarint kaptak. A kezelés időtartama 3 és 12 hónap között volt, a vizsgálóorvos elbírálásának megfelelően, amelyet a beteg klinikai jellemzői alapján állapított meg.

Az edoxabánnal kezelt betegek többsége fehér bőrű (69,6%) és ázsiai (21,0%) volt, 3,8%-uk volt fekete bőrű, és 5,3%-ukat egyéb rasszhoz tartozóként kategorizálták.

A kezelés időtartama legalább 3 hónap volt 3718 (91,6%), edoxabánt kapó vizsgálati alany és 3727 (91,4%) warfarint kapó alany esetében; legalább 6 hónap volt 3495 (86,1%) edoxabánt kapó vizsgálati alanynál és 3491 (85,6%) warfarinnal kezelt alanynál, valamint a kezelés legalább 12 hónapig tartott 1643 (40,5%), edoxabánt kapó vizsgálati alanynál és 1659 (40,4%), warfarint kapó vizsgálati alanynál.

Az elsődleges hatásossági végpont a tünetekkel járó VTE ismétlődése volt, amelyet az ismétlődő, tünetekkel járó MVT, a nem halálos, tünetekkel járó PE és a halálos kimenetelű PE alkotta összetett végpontként definiáltak a 12 hónapos vizsgálati időszak alatt. Másodlagos hatásossági összetett végpont volt az ismétlődő VTE klinikai kimenetele és az összmortalitás.

Napi egyszer 30 mg edoxabánt alkalmaztak azoknál a vizsgálati alanyoknál, akiknél az alábbi klinikai jellemzők közül egy vagy több előfordult: közepes fokú vesekárosodás (CrCl 30-50 ml/perc), testtömeg ≤ 60 kg, bizonyos P-gp-inhibitorok egyidejű alkalmazása.

A Hokusai-VTE vizsgálatban (10. táblázat) az edoxabán nem bizonyult rosszabbnak a warfarinnál az elsődleges hatásossági végpontot, az ismétlődő VTE-t tekintve, amely az edoxabán-csoportban 4118 vizsgálati alany közül 130-nál fordult elő (3,2%), szemben a warfarin-csoporttal, ahol 4122 vizsgálati alany közül 146-nál fordult elő (3,5%) (HR [95%-os CI]: 0,89 [0,70; 1,13]; non-inferioritási p < 0,0001). A warfarin-csoportban a medián TTR (INR 2,0 és 3,0 között) 65,6% volt. A PE-ben szenvedő vizsgálati alanyok (DVT-vel vagy anélkül) közül 47 edoxabánt (2,8%) és 65 warfarint kapó vizsgálati alanynál (3,9%) fordult elő ismétlődő VTE (HR [95%-os CI]: 0,73 [0,50; 1,06]).

10. táblázat: A Hokusai-VTE vizsgálat hatásossági eredményei – mITT populáció, teljes vizsgálati időszak

Rövidítések: CI = konfidencia intervallum; MVT = mélyvénás thrombosis (deep venous thrombosis); mITT = módosított beválasztás szerinti, (modified intent-to-treat); HR = relatív hazárd (hazard ratio) warfarinnal szemben; N = vizsgálati alanyok száma az mITT populációban; PE = pulmonalis embolia; VTE = vénás thromboemboliás események.

a Az elsődleges hatásossági végpont a megállapított, tünetekkel járó, visszatérő VTE (vagyis a MVT-ből, nem halálos kimenetelű PE-ből és halálos kimenetelű PE-ből álló összetett végpont).

b A HR, a kétoldalas CI a Cox-féle arányos regressziós hazárd modellen alapul, amely kovariánsként magába foglalja a kezelést, valamint a következő randomizációs rétegezési tényezőket: fennálló diagnózis (PE MVT-vel vagy anélkül, csak MVT), kiindulási kockázati tényezők (átmeneti tényezők, összes egyéb) és 30 mg-os edoxabán/edoxabán placebo dózis alkalmazásának szükségessége a randomizáláskor (igen/nem).

c Az előre meghatározott 1,5-es non-inferioritási küszöbre vonatkozó p-érték.

Azoknál a vizsgálati alanyoknál, akiknél a dózist 30 mg-ra csökkentették (jellemzően alacsony testtömeg vagy vesefunkció miatt), 15 edoxabánt szedő (2,1%) és 22 warfarint szedő (3,1%) vizsgálati alanynál fordult elő ismétlődő VTE (HR [95%-os CI]: 0,69 [0,36; 1,34]).

Az ismétlődő VTE és az összmortalitás másodlagos összetett végpont az edoxabán-csoportban 138 vizsgálati alanynál (3,4%), a warfarin-csoportban 158 vizsgálati alanynál (3,9%) fordult elő (HR [95% CI]: 0,87 [0,70; 1,10]).

A Hokusai-VTE vizsgálatban az összmortalitás (megállapított halálesetek) 136 volt (3,3%) a 60 mg edoxabánt (30 mg-os csökkentett dózist) szedő vizsgálati alanyok esetében, míg a warfarin esetében 130 (3,2%).

PE-ben szenvedő vizsgálati alanyok egy előre meghatározott alcsoport analízisében 447 (30,6%) edoxabánnal, illetve 483 (32,2%) warfarinnal kezelt vizsgálati alanynál igazolták PE és N-terminális pro-B-típusú natriuretikus peptid (NT-proBNP) ≥ 500 pg/ml előfordulását. Az elsődleges hatásossági végpont 14, edoxabánnal (3,1%), illetve 30, warfarinnal kezelt vizsgálati alanynál (6,2%) következet be (HR [95%-os CI]: 0,50 [0,26; 0,94]).

Az előre meghatározott fő alcsoportok (szükség szerinti dóziscsökkentéssel) biztonságossági eredményei – beleértve az életkort, testtömeget, nemet és vesefunkciót – összhangban voltak a vizsgálat során tanulmányozott összpopuláció elsődleges biztonságossági eredményeivel.

Az elsődleges biztonságossági végpont a klinikailag releváns vérzés (major vagy klinikailag releváns, nem major) volt.

A 11. táblázat összefoglalja a kezelési szakaszban végzett biztonságossági analízis során megállapított vérzéses eseményeket. A klinikailag releváns vérzés (major vagy klinikailag releváns, nem major [clinically relevant non-major, CRNM] vérzések alkotta összetett végpont) elsődleges biztonságossági végpont tekintetében az edoxabán-csoportban jelentősen csökkent a kockázat a warfarinhoz viszonyítva, mivel az edoxabán-csoportban 4118 vizsgálati alany közül 349-nél (8,5%), a warfarin‑csoportban 4122 vizsgálati alany közül 423-nál (10,3%) fordult elő (HR [95%-os CI]: 0,81 [0,71; 0,94]; szuperioritási p =  0,004).

11. táblázat: Vérzéses események a Hokusai-VTE vizsgálatban – kezelés alatti időszak biztonságossági analízisea

Rövidítések: ICH = intracranialis vérzés, HR = relatív hazárd warfarinnal szemben, CI = konfidencia intervallum, N = vizsgálati alanyok száma a biztonságossági populációban, n = események száma, CRNM = klinikailag releváns, nem major

a Kezelés alatti időszak: a vizsgálati készítmény első dózisától az utolsó dózisig eltelt idő, plusz 3 nap.

b Elsődleges biztonságossági végpont: klinikailag releváns vérzés (major és klinikailag releváns, nem major vérzések alkotta összetett végpont).

Alcsoport analízisekben azoknál a vizsgálati alanyoknál, akiknél a dózist 30 mg-ra csökkentették a Hokusai-VTE vizsgálatban 60 ttkg vagy annál alacsonyabb testtömeg, közepes mértékű vesekárosodás vagy P-gp-inhibitorok egyidejű alkalmazása miatt, a 30 mg-os csökkentett edoxabán dózist szedő betegek közül 58-nál (7,9%), a warfarint szedők közül 92-nél (12,8%) fordult elő major vérzéses vagy CRNM esemény (HR [95%]: 0,62 [0,44; 0,86]).

A Hokusai-VTE vizsgálatban az összesített klinikai kimenetel (ismétlődő VTE, major vérzés és összmortalitás; mITT-populáció, a vizsgálat teljes időtartama) HR-értéke (95%‑os CI) 1,00 volt (0,85, 1,18), amikor az edoxabánt warfarinnal hasonlították össze.

A stroke és a szisztémás embolizáció prevenciója NVAF-ben szenvedő, magas CrCl értékű (CrCl > 100 ml/perc) betegeknél

Elvégeztek egy specifikus, randomizált, kettős vak vizsgálatot (E314) 607, NVAF-ben szenvedő, magas CrCl-ű (a Cockcroft-Gault-képlet alapján mérve CrCl > 100 ml/perc) betegnél, melynek elsődleges célja a naponta egyszer alkalmazott 60 mg edoxabán FK/FD paramétereinek értékelése volt 75 mg napi egyszeri alkalmazásával összevetve. Az elsődleges FK/FD végponton kívül a vizsgálatban a 12 hónapos kezelési szakasz során előfordult stroke és vérzés is klinikai végpontként szerepelt.

A magas CrCl értékű (> 100 ml/perc) alcsoportban a napi egyszeri 75 mg-os edoxabán dózis a vártnak megfelelően kb. 25%-os növekedést eredményezett az expozícióban a napi egyszeri 60 mg-os edoxabán dózishoz képest.

Az igazolt esetnek minősített, a biztonságosságot jelző eseményként stroke-ból/tranziens ischaemiás attackból (TIA)/szisztémás emboliás eseményből (SEE) álló összetett végpontot tapasztaló vizsgálati alanyok száma kevés volt; 2 stroke-os eset fordult elő a 60 mg-os edoxabán-csoportban (0,7%; 95%-os CI: 0,1-2,4%), és 3 stroke-os eset a 75 mg-os edoxabán csoportban (1%; 95%-os CI: 0,2-2,9%).

Major vérzésnek ítélt esemény 2 vizsgálati alanynál (0,7%; 95%-os CI: 0,1-2,4%) fordult elő a 60 mg doxabánnal kezelt csoportban, ezzel szemben 3 vizsgálati alanynál (1,0%; 95%-os CI: 0,2-2,9%) a 75 mg edoxabánnal kezelt csoportban. A 60 mg-os edoxabán-csoportban észlelt 2 major vérzés közül az egyik kritikus területen/szervben (intraocularisan) lépett fel, míg a másik major vérzés intramuscularis vérzés volt. A 75 mg-os edoxabán-csoportban észlelt 3 major vérzés közül kettő kritikus területen/szervben (intracerebralisan/1 végzetes kimenetelű volt) lépett fel, egy pedig felső gastrointestinalis (GI) vérzés volt (életveszélyes). Fellépett továbbá 9 (3%) klinikailag releváns nem major (CRNM) vérzés a 60 mg-os edoxabán-csoportban és 7 (2,3%) CRNM vérzés a 75 mg-os edoxabán-csoportban.

Az E314 klinikai vizsgálaton kívül végeztek egy prospektív, multinacionális, multicentrikus, forgalomba hozatal utáni obszervációs vizsgálatot is (ETNA-AF) 10 európai országban, amelybe 13 980 vizsgálati alanyt vontak be. Ebben a populációban 1826 vizsgálati alanynál volt 100 ml/perc feletti a CrCl, és a betegek 60 mg edoxabánt kaptak az alkalmazási előírásban szereplő adagolási kritériumoknak megfelelően. Az ischaemiás stroke-ból, illetve szisztémás embóliából álló összetett végpont éves előfordulási gyakorisága 0,39%/év volt, major vérzés pedig 0,73%/év gyakorisággal lépett fel.

Az ENGAGE AF, az E314 és az ETNA-AF vizsgálatokból származó adatok összességét tekintve, a 60 mg edoxabánnal kezelt, NVAF-ben szenvedő, magas CrCl-ű betegeknél az ischaemiás stroke/szisztémás embólia várható éves előfordulási gyakorisága ≤ 1%. A NVAF-ben szenvedő, magas CrCl-ű (> 100 ml/perc) betegeknél a dózis 60 mg fölé történő emelése várhatóan nem biztosít további védelmet a stroke ellen, és a nemkívánatos események fokozott előfordulásával társulhat. Ennélfogva ezeknél a betegeknél az egyéni thromboemboliás kockázat és a vérzési kockázat gondos értékelése után a naponta egyszer 60 mg-os adagolás ajánlott (lásd 4.4 pont).

Cardioversión áteső betegek

Elvégeztek egy multicentrikus, prospektív, randomizált, nyílt elrendezésű, maszkolt végpont-értékelésű vizsgálatot (ENSURE-AF) 2199 (orális antikoaguláns kezelésben korábban nem részesült, illetve korábban már kezelt), NVAF-ben szenvedő, cardioversióra előjegyzett vizsgálati alany randomizálásával a naponta egyszer alkalmazott 60 mg edoxabán és a 2,0-3,0 közötti terápiás INR‑érték fenntartására beállított enoxaparin/warfarin (randomizálási arány 1:1) összehasonlítására, amelynek során a warfarin mellett az átlagos TTR 70,8% volt. Összesen 2149 vizsgálati alanyt kezeltek edoxabánnal (N = 1067) vagy enoxaparin/warfarinnal (N = 1082). Az edoxabán kezelési csoportba tartozó vizsgálati alanyok naponta 30 mg-ot kaptak, amennyiben a következő klinikai tényezők közül egy vagy több fennállt: közepes fokú vesekárosodás (CrCl 30-50 ml/perc), alacsony testtömeg ( 60 kg) vagy specifikus P-gp-inhibitorok egyidejű alkalmazása. Az edoxabán- és a warfarin-csoport betegeinek többségénél cardioversiót végeztek (az edoxabán-csoportban 83,7%‑uknál, a warfarin-csoportban 78,9%-uknál) vagy spontán visszatért a sinus ritmusuk (az edoxabán-csoportban 6,6%-uknál, a warfarin-csoportban 8,6%-uknál). TEE-vezérelt (a kezelés megkezdésétől számított 3 napon belüli) vagy hagyományos cardioversiót (legalább 21 napos előzetes kezelés) alkalmaztak. A vizsgálati alanyoknál a cardioversiót követő 28 napon át folytatták a kezelést.

Az összetett elsődleges hatásossági végpont a stroke-ból, SEE-ből, MI-ból és CV összmortalitásból állt. Összesen 5 esemény (0,5%, 95%-os CI: 0,15%-1,06%) következett be az edoxabán-csoportba tartozó betegeknél (N = 1095) és 11 esemény (1,0%, 95%-os CI: 0,50%-1,78%) a warfarin-csoportban (N = 1104); esélyhányados (odds ratio, OR): 0,46 (95%-os CI: 0,12-1,43); ITT adatkészlet a teljes vizsgálati időszakban, melynek átlagos időtartama 66 nap.

Az összetett elsődleges biztonságossági végpont a major és CRNM-vérzésből állt. Összesen 16 esemény (1,5%, 95%-os CI: 0,86%-2,42%) következett be az edoxabán-csoportba (N = 1067) tartozó betegeknél és 11 esemény (1,0%, 95%-os CI: 0-51%-1,81%) a warfarin-csoportban (N = 1082); OR: 1,48 (95%-os CI: 0,64-3,55); biztonságossági elemzési adatkészlet a kezelés alatti időszakban.

Ez a feltáró jellegű vizsgálat azt igazolta, hogy cardioversio végzésekor a major és CRNM-vérzések, valamint a thromboembolia előfordulási gyakoriságai alacsonyak a két kezelési csoportban.

Gyermekek és serdülők

Az edoxabán biztonságosságát, hatásosságát, farmakokinetikáját és farmakodinamikáját két, III. fázisú vizsgálatban, a Hokusai VTE PEDIATRICS és az ENNOBLE-ATE (lásd 4.2 pont) során vizsgálták újszülött kor és betöltött 18 éves kor közötti, VTE-ben és thromboticus események kockázatának kitett szívbetegségben szenvedő gyermek- és serdülőkorú alanyoknál (lásd 4.2 pont). A Hokusai VTE PEDIATRICS elnevezésű pivotális gyermekgyógyászati vizsgálatot az alábbiakban ismertetjük.

A pivotális vizsgálat (Hokusai VTE PEDIATRICS) egy III. fázisú, nyílt elrendezésű, randomizált, multicentrikus, kontrollos vizsgálat volt, amelynek célja az edoxabán farmakokinetikájának és farmakodinamikájának értékelése, valamint az edoxabán hatásosságának és biztonságosságának összehasonlítása a standard véralvadásgátló-kezeléssel (kontrollcsoport) az újszülött kor és a betöltött 18 éves kor közötti, igazolt vénás thromboemboliában (VTE) szenvedő gyermekeknél és serdülőknél.

Az elsődleges hatásossági végpont a tüneteket okozó recidív vénás thromboemboliás betegség, a VTE következtében bekövetkező halálozás, valamint a thromboticus terhelés változatlansága vagy kiterjedése által alkotott összetett végpont volt az első 3 hónapos időszak alatt (a kezelés tervezett időtartama 6–12 hét volt a születés és 6 hónaposnál fiatalabb kor közötti gyermekek esetében).

A Hokusai VTE PEDIATRICS vizsgálatban vizsgált edoxabán dózisokat életkor és testtömeg szerint állapították meg. A dóziscsökkentést a klinikai tényezők alapján javasolták, beleértve a vesefunkciót és a P-gp-inhibitorok egyidejű alkalmazását (12. táblázat).

12. táblázat: A Hokusai VTE PEDIATRICS vizsgálatban értékelt edoxabán dózisok

NA = nem értelmezhető

a Az alanyokat arra utasították, hogy az edoxabánt (tabletta vagy granulátum) naponta egyszer, minden nap ugyanabban az időben, szájon át, étkezés közben vagy attól függetlenül vegyék be. A tablettákat egy pohár vízzel kellett lenyelni.

b Klinikai tényezők, beleértve a veseműködést (közepes fokú vesekárosodás becsült glomerulusfiltrációs rátával (eGFR) 10-20, 20-35, 30-50 ml/perc/1,73 m2 a > 4 és ≤ 8 hét, > 8 hét és ≤ 2 év, > 2 év és ≤ 12 év életkorú betegeknél; eGFR 35-55 ml/perc/1,73 m2 a > 12 és < 18 év közötti fiúknál; és eGFR 30-50 ml/perc/1,73 m2 a > 12 és < 18 év közötti lányoknál), illetve P-gp-inhibitorok (pl. ciklosporin, dronedarone, eritromicin, ketokonazol) egyidejű alkalmazása alapján.

A vizsgálatba összesen 290 alanyt randomizáltak: 147-et az edoxabán-csoportba és 143-at a standard ellátást kapó kontrollcsoportba, közülük 286-an (145 alany az edoxabán-csoportban és 141 alany a kontrollcsoportban) bevett legalább egy dózis vizsgálati készítményt (mITT). Az összes alany körülbelül fele férfi (52,4%), és a kezelt alanyok többsége (177 [61,9%]) fehérbőrű volt. Az átlagos testtömeg 45,35 kg, az átlagos BMI pedig 20,4 ttkg/m2 volt. Összesen 167 alany (58,4%) tartozott a 12 és <18 év közötti kohorszba, 44 (15,4%) alany a 6 és < 12 év közötti kohorszba, 31 (10,8%) alany a 2 és <6 év közötti kohorszba, 28 (9,8%) alany a 6 hónap és < 2 év közötti kohorszba, és 16 (5,6%) alany a 0 és < 6 hónap közötti kohorszba. Az edoxabán-csoportban összesen 28 (19,3%) gyermeknek és serdülőnek, illetve a kontrollcsoportban 31 (22,0%) gyermeknek és serdülőnek szerepelt daganatos megbetegedés a kórtörténetében. Az indexesemény típusa az edoxabán-csoport 145 betege közül 125 (86,2%) esetben és a kontrollcsoport 141 betege közül 121 (85,8%) esetben volt MVT, PE-vel vagy anélkül, míg a fennmaradó esetekben, az edoxabán-csoportban 20 (13,8%) a kontrollcsoportban pedig 20 (14,2%) esetben volt MVT nélküli PE. Az MVT leggyakrabban az alsó végtagokon (50 [34,5%]) eset az edoxabán- és 44 [31,2%] a kontrollcsoportban), a felső végtagokon (22 [15,2%] vs. 24 [17,0%]) és az agyi vénás sinusban (27 [18,6%] vs. 21 [14,9%]) lokalizálódott.

A HR az edoxabán csoportban a standard ellátást kapó kontrollcsoporthoz képest 1,01 volt (95%-os CI: 0,59–1,72). A 95%-os CI felső határa (1,72) meghaladta az előre meghatározott 1,5 értékű non inferioritási határértéket, ezért az edoxabán standard ellátáshoz viszonyított non inferioritását nem sikerült igazolni (lásd 13. táblázat).

13. táblázat: Megállapított összetett elsődleges hatásossági végpont – Fő kezelési szakasz (mITT elemzési adatkészlet)

CI = konfidencia intervallum; MVT = mélyvénás thrombosis (deep venous thrombosis); mITT = kezelésbe bevont, módosított (modified intent to treat); PE = pulmonalis embolia; VTE = vénás thromboemboliás események.

a Edoxabán és standard ellátás közötti relatív hazárd

Megjegyzés: A megállapított összetett elsődleges hatásossági végpont összetevői: tüneteket okozó recidív VTE, a VTE miatti halálozás, valamint a thromboticus terhelés, képalkotó vizsgálat alapján meghatározott változatlansága vagy kiterjedése.

Megjegyzés: Meghatározás szerint a fő kezelési szakasz a randomizálástól a 3. havi vizitig + 3 nap tart.

Az elsődleges biztonságossági végpont a fő kezelési időszak (3 hónap + 3 nap) alatt bekövetkezett súlyos és CRNM vérzéses események kombinációja volt.

A biztonságossági eredmények hasonlóak voltak az edoxabán- és a standard ellátást kapó kontrollcsoportban. Az edoxabán-csoportban összesen 3 (2,1%), a kontrollcsoportban pedig 5 (3,5%) alanynál fordult elő legalább 1 megállapított, igazolt súlyos és CRNM vérzéses esemény a fő kezelési szakaszban és kezelés alatt (HR [95%-os CI]: 0,60 [0,139, 2,597])]

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

Az edoxabán tabletták szájon át történő alkalmazásánál a felszívódás után az edoxabán 1-2 órával éri el a plazma csúcskoncentrációját. Az abszolút biohasznosulás körülbelül 62%. Az edoxabán tabletták étkezés közben történő bevétele a csúcsexpozíciót változó mértékben növeli, de elenyésző hatása van az összexpozícióra. Az ENGAGE AF-TIMI 48 és a Hokusai-VTE vizsgálatokban, valamint gyermekgyógyászati hatásossági és biztonságossági vizsgálatokban az edoxabánt étellel és étel nélkül is alkalmazták. Az edoxabán 6,0 vagy magasabb pH-n rosszul oldódik. Protonpumpa-gátlókkal való együtt adásnak nem volt jelentős hatása az edoxabán expozíciójára.

Egy vizsgálatban, amelybe 30 egészséges egyént vontak be, a porrá tört, almapürébe kevert és szájon át alkalmazott, illetve a vízben szuszpendált és nasogastricus szondán keresztül alkalmazott 60 mg edoxabánnak mind az átlagos AUC-, mind az átlagos Cmax-értéke bioekvivalens volt az ép tablettáéval. Tekintettel az edoxabán kiszámítható, dózisarányos farmakokinetikai profiljára, a vizsgálatból származó biohasznosulási eredmények nagy valószínűséggel az edoxabán alacsonyabb dózisaira is alkalmazhatóak.

Eloszlás

Az eloszlás kétfázisú. Az eloszlási térfogat átlaga (SD) 107 (19,9) l.

Az in vitro plazma fehérjekötődés körülbelül 55%. napi egyszeri alkalmazás esetén az edoxabán nem kumulálódik (akkumulációs arány 1,14). A dinamikus egyensúlyi állapotú koncentrációk 3 napon belül alakulnak ki.

Biotranszformáció

A plazmában a változatlan edoxabán a meghatározó forma. Az edoxabán (a karboxilészteráz-1 által mediált) hidrolízis, konjugáció vagy CYP3A4/5 általi oxidáció (< 10%) útján metabolizálódik. Az edoxabánnak három aktív metabolitja van, a hidrolízis során keletkező fő metabolit (M-4) aktív, és egészséges vizsgálati alanyokban az anyavegyület expozíciójának kevesebb mint 10%-át éri el. Az egyéb metabolitok expozíciója kevesebb mint 5%. Az edoxabán az efflux transzporter P-gp szubsztrátja, de nem szubsztrátja az uptake transzportereknek, mint amilyen a szerves anion polipeptid transzporter OATP1B1, a szerves anion transzporter OAT1 és OAT3, vagy a szerves kation transzporter OCT2. Aktív metabolitja az OATP1B1 szubsztrátja.

Elimináció

Egészséges vizsgálati alanyokban a becsült totális clearance 22 (±3) l/óra, 50%-a a vesén keresztül ürül (11 l/óra). Az alkalmazott dózis körülbelül 35%-a ürül a vesén keresztül. A fennmaradó clearance-ért a metabolizmus és a biliáris/emésztőrendszeri kiválasztás felelős. Szájon át történő alkalmazás esetén a t½ 10-14 óra.

Linearitás/nonlinearitás

Az edoxabán 15 és 60 mg közötti dózisok esetén egészséges vizsgálati alanyokban megközelítőleg a dózissal arányos farmakokinetikát mutat.

Különleges betegcsoportok

Idősek

A veseműködés és a testtömeg figyelembevétele után az életkornak nem volt további, klinikailag jelentős befolyása az edoxabán farmakokinetikájára a NVAF pivotális III. fázisú vizsgálatának populációs farmakokinetikai analízise során (ENGAGE AF-TIMI 48).

Vesekárosodás

Enyhe (CrCl > 50 – 80 ml/perc), közepes (CrCl 30 – 50 ml/perc) és súlyos fokú (CrCl < 30 ml/perc, de nem dializált) vesekárosodásban szenvedő betegeknél a plazma AUC 32%, 74%, illetve 72%-kal emelkedett a normális veseműködésű betegekhez viszonyítva. Vesekárosodásban szenvedő betegeknél megváltozik a metabolikus profil, és nagyobb mennyiségű aktív metabolit képződik.

Az edoxabán plazmakoncentrációja és az anti-Xa faktor aktivitás között lineáris összefüggés áll fenn a veseműködéstől függetlenül.

Végstádiumú vesebetegségben szenvedő, peritoneális dialízissel kezelt betegeknél az összexpozíció 93%-kal magasabb volt, mint egészséges vizsgálati alanyoknál.

Populációs farmakokinetikai modellezés azt igazolja, hogy az expozíció körülbelül megduplázódik súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek (CrCl 15 – 29 ml/perc) esetében a normális veseműködésű betegekhez viszonyítva.

Az alábbi, 14. táblázat mutatja be az edoxabán anti-Xa aktivitását CrCl kategóriák szerint az egyes javallatok esetében.

14. táblázat: Az edoxabán anti-Xa faktor aktivitása CrCl szerint

*Alacsony, 60 kg alatti testtömeg vagy bizonyos P-gp-gátlók egyidejű alkalmazása esetén dózissökkentés 30 mg-ra.

1 A dózis beadása után megegyezik a Cmax-értékkel (az dózis beadása utáni mintákat az edoxabán alkalmazása után 1-3 órával vették le)

2.A dózis beadása előtt megegyezik a Cmin-értékkel

Bár az edoxabán-kezelés alatt nem szükséges a rutinszerű monitorozás, a véralvadásgátlásra gyakorolt hatás kalibrált kvantitatív anti-Xa vizsgálattal becsülhető, ami bizonyos helyzetekben segíthet a klinikai döntésekben, pl. túladagolás és sürgős műtét esetén (lásd még 4.4 pont).

A 4 órás haemodialízis kezelés kevesebb mint 9%-kal csökkentette az edoxabán összexpozíciót.

Májkárosodás

Enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegek az egészséges kontrollcsoporthoz hasonló farmakokinetikát és farmakodinámiát mutattak. Az edoxabánt nem vizsgálták súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.2 pont).

Nemek közötti különbségek

A testtömeg figyelembevétele után a nemi különbségnek nem volt klinikailag jelentős befolyása az edoxabán farmakokinetikájára az NVAF III. fázisú vizsgálatának populációs farmakokinetikai analízise során (ENGAGE AF-TIMI 48).

Etnikai hovatartozás

Az ENGAGE AF-TIMI 48 vizsgálat populációs farmakokinetikai analízise során a csúcs- és összexpozíció hasonló volt ázsiai és nem ázsiai betegeknél.

Gyermekek és serdülők

Az edoxabán farmakokinetikáját 208 gyermekgyógyászati alanynál értékelték, 3 klinikai vizsgálatban (Hokusai VTE PEDIATRICS, ENNOBLE-ATE és egy egydózisú FK/FD vizsgálat) populációs farmakokinetikai (PopFK) modell segítségével. A Hokusai VTE PEDIATRICS és az ENNOBLE-ATE vizsgálatokba bevont 141 gyermek- és serdülőkorú beteg farmakokinetikai adatait a PopPK analízis tartalmazta. Az edoxabán-expozíció a gyermek- és serdülőkorú alanyoknál általában a felnőtt betegeknél megfigyelt expozíció tartományán belül esett, de a 12 és < 18 év közötti serdülőknél 20‑30%-ban alacsonyabb volt az expozíció, mint az edoxabán 60 mg tablettát kapó felnőtteknél. A Hokusai VTE PEDIATRICS ÉS az ENNOBLE-ATE vizsgálatokban az edoxabán minimális expozíciójának mértani átlaga a gyermekgyógyászati populációban 7,8 ng/ml volt a 0-6 hónapos betegeknél (N = 9), 8,6 ng/ml a 6 hónap és 2 év közötti betegeknél (N = 19), 7,4 ng/ml a 2-6 éveseknél (N = 36), 13,7 ng/ml a 6-12 éveseknél (N = 38) és 10,8 ng/ml a 12-18 éveseknél (N = 39).

Testtömeg

Az NVAF-ben szenvedő betegek részvételével végzett ENGAGE AF-TIMI 48 vizsgálat populációs farmakokinetikai analízise során az átlagosan alacsony testtömegű betegek (55 kg) esetében a Cmax és az AUC 40%-, illetve 13%-kal emelkedett az átlagosan magas testtömegű betegekhez (84 kg) viszonyítva. III. fázisú vizsgálatokban (NVAF és VTE javallatokban egyaránt) a 60 ttkg-os vagy az alatti testtömegű betegeknél az edoxabán dózisát 50%-kal csökkentették, és hasonló hatásosságot, valamint kevesebb vérzést észleltek, mint a warfarinnal kezelt csoportban.

Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggés(ek)

A PT, INR, aPTT és az anti-FXa lineárisan korrelál a felnőtteknél elért edoxabán koncentrációkkal. A születés és 18 éves kor közötti gyermek- és serdülőkorú betegeknél lineáris korrelációt figyeltek meg az anti-FXa aktivitás és az edoxabán plazmakoncentrációja között. Összességében az FK-FD összefüggések hasonlóak voltak a születés és 18 éves kor közötti gyermek- és serdülőkorú betegek és a felnőtt VTE-betegek esetében. Az FD variabilitása azonban jelentős bizonytalanságot eredményezett ennek a kapcsolatnak az értékelésében.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási vagy fotoxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

Reproduktív toxikológia

Az edoxabán nagyobb dózisokban patkányoknál és nyulaknál hüvelyi vérzést okozott, de nem befolyásolta a felnőtt patkányok reproduktív teljesítményét.

Patkányoknál nem észleltek a hím vagy nőstény termékenységre gyakorolt hatásokat.

Állatokkal végzett reprodukciós vizsgálatok során nyulaknál az epehólyag elváltozásainak fokozott gyakoriságát észlelték 200 mg/ttkg-os dózisnál, amely a teljes testfelszín alapján, mg/m2-ben mérve a 60 mg/nap maximális javasolt humán dózis (maximum recommended human dose – MRHD) megközelítőleg 65-szöröse. Patkányoknál 300 mg/ttkg/nap dózis (ami az MRHD-nek körülbelül 49‑szerese) alkalmazásakor, illetve nyulaknál 200 mg/ttkg/nap dózis (ami az MRHD-nek körülbelül 65-szöröse) alkalmazásakor emelkedett a posztimplantációs vetélések száma.

Az edoxabán kiválasztódott a szoptató patkányok tejébe.

Környezeti kockázatértékelés

A hatóanyag, az edoxabán-tozilát a környezetben nem bomlik le (a megsemmisítésre vonatkozó útmutatást lásd 6.6 pont).

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag:

laktóz-monohidrát

kroszkarmellóz-nátrium

hidroxipropilcellulóz

magnézium-sztearát

tisztított víz

Filmbevonat:

Edoxaban Teva 15 mg filmtabletta

hipromellóz (E464)

kalcium-karbonát (E170)

makrogol (MW 8000) (E1521)

talkum (E553b)

sárga vas-oxid (E172)

vörös vas-oxid (E172)

Edoxaban Teva 30 mg filmtabletta

hipromellóz (E464)

kalcium-karbonát (E170)

makrogol (MW 8000) (E1521)

talkum (E553b)

vörös vas-oxid (E172)

Edoxaban Teva 60 mg filmtabletta

hipromellóz (E464)

kalcium-karbonát (E170)

makrogol (MW 8000) (E1521)

talkum (E553b)

sárga vas-oxid (E172)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Edoxaban Teva 15 mg filmtabletta

10 db filmtablettát tartalmazó PVC/PVDC//alumínium vagy OPA/alumínium/PVC/alumínium buborékcsomagolás dobozban.

10 × 1 db filmtablettát tartalmazó adagonként perforált PVC/PVDC//alumínium vagy OPA/alumínium/PVC//alumínium buborékcsomagolás dobozban.

100 db filmtablettát tartalmazó HDPE tartály gyermekbiztos PP lecsavarható kupakkal.

Edoxaban Teva 30 mg filmtabletta

10, 28, 30, 100 és 105 db filmtablettát tartalmazó PVC/PVDC//alumínium vagy OPA/alumínium/PVC//alumínium buborékcsomagolás dobozban.

10 × 1, 28 × 1, 30 × 1, 98 × 1 db filmtablettát tartalmazó PVC/PVDC//alumínium vagy OPA/alumínium/PVC//alumínium adagonként perforált buborékcsomagolás dobozban.

100 és 120 db filmtablettát tartalmazó HDPE tartály gyermekbiztos PP lecsavarható kupakkal.

Edoxaban Teva 60 mg filmtabletta

10, 28, 30, 100 és 105 db filmtablettát tartalmazó PVC/PVDC//alumínium vagy OPA/alumínium/PVC//alumínium buborékcsomagolás dobozban.

10 × 1, 28 × 1, 30 × 1, 98 × 1 db filmtablettát tartalmazó PVC/PVDC//alumínium vagy OPA/alumínium/PVC//alumínium adagonként perforált buborékcsomagolás dobozban.

100 és 120 db filmtablettát tartalmazó HDPE tartály gyermekbiztos PP lecsavarható kupakkal.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Enterális táplálás

Az Edoxaban Teva összetörhető, majd 60 ml vízben szuszpendálható és beadható nazogasztrikus szondán vagy gyomorszondán keresztül (8Fr minimális méretű szilikon, poliuretán vagy polivinil‑klorid cső). Ezután a csövet háromszor át kell öblíteni 30 ml vízzel.

Megjegyzés: (egy keresztes)

Osztályozás: II./1 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követő járóbeteg-ellátásban alkalmazható gyógyszer (J).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Teva GmbH,

Graf-Arco-Str. 3,

89079 Ulm,

Németország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Edoxaban Teva 15 mg filmtabletta

OGYI-T-24540/01 10× PVC/PVDC//alumínium buborékcsomagolásban

OGYI-T-24540/02 10× OPA/alumínium/PVC//alumínium buborékcsomagolásban

Edoxaban Teva 30 mg filmtabletta

OGYI-T-24540/03 30× PVC/PVDC//alumínium buborékcsomagolásban

OGYI-T-24540/04 30× OPA/alumínium/PVC//alumínium buborékcsomagolásban

Edoxaban Teva 60 mg filmtabletta

OGYI-T-24540/05 30× PVC/PVDC//alumínium buborékcsomagolásban

OGYI-T-24540/06 30× OPA/alumínium/PVC//alumínium buborékcsomagolásban

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2025. március 12.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2025. március 12.