1. A GYÓGYSZER NEVE
Elernap 20 mg/10 mg filmtabletta
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
20 mg enalapril‑maleátot (megfelel 15,29 mg enalaprilnak) és 10 mg lerkanidipin‑hidrokloridot (megfelel 9,44 mg lerkanidipinnek) tartalmaz filmtablettánként.
Ismert hatású segédanyagok: laktóz-monohidrát
307 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz filmtablettánként.
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Filmtabletta.
Sárga, kerek, mindkét oldalán enyhén domború, metszett élű filmtabletta; átmérője: 10 mm.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
Essentialis hypertonia kezelésére azoknál a betegeknél, akiknek vérnyomása 20 mg enalapril‑monoterápiával nem kontrollálható megfelelően.
A fix kombinációs Elernap 20 mg/10 mg filmtabletta nem használható a magasvérnyomás-betegség kezdeti kezelésére.
4.2 Adagolás és alkalmazás
Adagolás
Azoknál a betegeknél, akiknek a vérnyomása a 20 mg enalapril‑monoterápiával nem kontrollálható megfelelően, vagy magasabb dózisig titrált enalapril‑monoterápia alkalmazható, vagy a beteg átállítható Elernap 20 mg/10 mg filmtablettára.
Az összetevők adagjainak egyénre szabott beállítása javasolható. Ha ez klinikai szempontból helyénvaló, megfontolható a közvetlen átváltás monoterápiáról a fix kombinációra.
Az ajánlott adag egy tabletta naponta egyszer, legalább 15 perccel étkezés előtt bevéve.
Speciális betegcsoportok
Idősek
A dózist a beteg vesefunkciójának megfelelően kell meghatározni (lásd 4.4 pont – „Vesekárosodás”).
Vesekárosodás
Az Elernap ellenjavallt súlyos veseműködési zavarában (kreatinin‑clearance < 30 ml/perc) szenvedő, vagy hemodializált betegek esetében (lásd a 4.3 és 4.4 pont). Enyhe-közepes fokú (kreatinin‑clearance 30‑60 ml/perc) veseműködési zavarban szenvedő betegek kezelésének megkezdésekor különös körültekintés szükséges.
Májkárosodás
Az Elernap ellenjavallt súlyos májműködési zavarban. Enyhe-közepesen súlyos májműködési zavarban szenvedő betegek kezelésének megkezdésekor különös körültekintés szükséges.
Gyermekek és serdülők
Hypertonia javallatban az Elernapnak nincs releváns alkalmazása gyermekek és serdülők esetében.
Az alkalmazás módja
Óvintézkedések a gyógyszer kezelése vagy alkalmazása előtt:
- a gyógyszert lehetőleg reggel, legalább 15 perccel étkezés előtt kell bevenni.
- a gyógyszert nem szabad grépfrútlével bevenni (lásd 4.3 és 4.5 pont).
4.3 Ellenjavallatok
Az Elernap nem alkalmazható:
a készítmény hatóanyagaival (enalapril vagy lerkanidipin) vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység;
- bármilyen ACE-gátlóval vagy dihidropiridin-típusú kalciumcsatorna‑blokkolóval szembeni túlérzékenység esetén;
- a kórtörténetben szereplő, ACE‑gátló‑kezeléssel összefüggésbe hozható angiooedema esetén;
- hereditaer vagy idiopathiás angiooedema esetén;
- a terhesség második és harmadik trimeszterében (lásd 4.4 és 4.6 pont);
- bal kamrai kiáramlás akadályozottsága esetén, beleértve az aortastenosist is;
- kezeletlen pangásos szívelégtelenségben;
- instabil angina pectoris vagy egy hónapon belül lezajlott myocardialis infarctus esetén;
- súlyos vesekárosodás (GFR < 30 ml/perc) esetén, dializált betegeket is ideértve;
- súlyos májkárosodás esetén;
- egyidejűleg a következőkkel:
- erős CYP3A4-gátlók (lásd 4.5 pont);
- ciklosporin (lásd 4.5 pont);
- grépfrút vagy grépfrútlé (lásd 4.5 pont);
- az Elernap egyidejű alkalmazása aliszkirén-tartalmú készítményekkel ellenjavallt diabetes mellitusban szenvedő vagy károsodott veseműködésű betegeknél (GFR < 60 ml/perc/1,73 m2) (lásd 4.5 és 5.1 pont);
- szakubitril/valzartán egyidejű alkalmazása. Az Elernap-kezelést legkorábban 36 órával a szakubitril/valzartán utolsó adagját követően szabad elkezdeni (lásd még 4.4 és 4.5 pont).
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Tünetekkel járó hypotonia
A tünetekkel járó hypotonia ritkán észlelhető szövődménymentes hypertoniás betegeknél. Enalaprilt kapó hypertoniás betegeknél valószínűbb a tünetekkel járó hypotonia előfordulása volumenhiány esetén, amelyet okozhat többek között diruretikumkezelés, az étrendi sóbevitel korlátozása, dialízis, hasmenés vagy hányás (lásd 4.5 pont). Veseelégtelenséggel szövődő, vagy anélküli szívelégtelenségben szenvedő betegeknél tünetekkel járó hypotoniát figyeltek meg. Ennek előfordulása olyan betegeknél a legvalószínűbb, akiknél súlyosabb fokú szívelégtelenség áll fenn, melyet a kacsdiuretikum nagy dózisainak alkalmazása, a hyponatraemia vagy a vesefunkció károsodása tükrözi. Ezeknél a betegeknél a terápiát orvosi felügyelettel kell megkezdeni és a betegek állapotát gondosan ellenőrizni kell, amikor módosítják az enalapril és/vagy a diuretikum adagját. Hasonló megfontolások lehetnek érvényesek ischaemiás szívbetegségben vagy agyi érbetegségben szenvedő betegekre, akiknél a túlzott vérnyomásesés myocardialis infarctushoz vagy agyi érkatasztrófához vezethet.
Ha hypotonia lép fel, a beteget hanyatt kell fektetni és szükség esetén fiziológiás sóoldatot kell adni intravénás infúzióban. Az átmeneti jellegű hypotoniás reakció nem ellenjavallja a további dózisokat, melyek általában nehézség nélkül adhatók, amint a vérnyomás megemelkedik a vértérfogat‑növelése után.
Néhány, szívelégtelenségben szenvedő, normális vagy alacsony vérnyomású betegnél enalapril adásakor további szisztémás vérnyomáscsökkenés léphet fel. Ez a hatás előre megjósolható, és általában nem indokolja a kezelés abbahagyását. Ha a hypotonia tüneteket okoz, az adag csökkentése és/vagy a diuretikum és/vagy az enalapril‑kezelés abbahagyása válhat szükségessé.
A renin‑angiotenzin‑aldoszteron rendszer kettős blokádja (RAAS)
Bizonyíték van rá, hogy az ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor‑blokkolók vagy az aliszkirén egyidejű alkalmazása fokozza a hypotonia, hyperkalaemia és csökkent veseműködés kockázatát (beleértve az akut veseelégtelenséget is), ezért a RAAS ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor‑blokkolók vagy aliszkirén kombinált alkalmazásával történő kettős blokádja nem javasolt (lásd 4.5 és 5.1 pont).
Ha a kettősblokád‑kezelést abszolút szükségesnek ítélik, az csak szakorvos felügyeletével, a vesefunkció, az elektrolitszintek és a vérnyomás gyakori és szoros ellenőrzése mellett történhet.
Az ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor‑blokkolók nem alkalmazhatók egyidejűleg diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknél.
Sick sinus szindróma
Különös körültekintés ajánlott lerkanidipin alkalmazásakor sick sinus szindrómában szenvedő (pacemakert nem viselő) betegek esetében.
Balkamrai funkciózavar
Bár a haemodinamikailag kontrollált vizsgálatok nem mutatták ki a kamrafunkció károsodását, a balkamrai funkciózavarban szenvedő betegek kezelésekor körültekintően kell eljárni.
Ischaemiás szívbetegség
Ischaemiás szívbetegségben szenvedő betegek esetén azt találták, hogy egyes rövid hatású dihidropiridinek alkalmazása megnövelte a cardiovascularis kockázatot. Bár a lerkanidipin hosszú hatású hatóanyag, ezeknél a betegeknél elővigyázatosság szükséges.
Ritka esetekben egyes dihidropiridinek szívtáji fájdalmat vagy angina pectorist idézhetnek elő. Nagyon ritkán a már fennálló angina pectorisban szenvedő betegeknél megnőhet az ilyen rohamok gyakorisága, időtartama vagy súlyossága. Egyedi esetekben myocardialis infarctus is előfordulhat (lásd 4.8 pont).
Vesekárosodás
Enyhe vagy közepes mértékű vesekárosodás esetén az enalapril-kezelést különös óvatossággal kell megkezdeni. Ezeknél a betegeknél a kreatinin‑ és káliumszint rutinszerű monitorozása a normál orvosi gyakorlat része.
Az enalapril alkalmazásához kapcsolódóan veseelégtelenségről számoltak be, főként súlyos szívelégtelenségben vagy már fennálló vesebetegségben (például veseartéria‑szűkület) szenvedő betegeknél. Ha azonnal felismerik és szakszerűen kezelik, az enalapril terápiához társuló veseelégtelenség általában reverzibilis.
Egyes hypertoniás betegek esetében, akiknél láthatóan nem áll fenn régebb óta zajló vesebetegség, az enalapril és diuretikum egyidejű alkalmazásakor megemelkedik a vér karbamid és kreatinin szintje. Az enalapril adagolásának csökkentésére és/vagy a diuretikum leállítására lehet szükség. Ezekben az esetekben egy mögöttes veseartéria‑stenosis lehetőségét is figyelembe kell venni (lásd 4.4 pont Renovascularis hypertonia).
Renovascularis hypertonia
Kétoldali veseartéria-szűkületben vagy az egyetlen működő vese artériájának szűkületében szenvedő betegeknél ACE-gátló‑kezelés esetén fokozott a hypotonia és a veseelégtelenség kockázata. A veseműködés csökkenése a szérum kreatininszint csupán csekély mértékű változásaival járhat. Ezeknek a betegeknek a kezelését szoros orvosi felügyelet alatt kell megkezdeni, kis adagokkal, óvatos dózistitrálással és a veseműködés monitorozásával.
Veseátültetés
A nemrégiben veseátültetéssel kezelt betegek esetében a lerkanidipin vagy enalapril alkalmazásával kapcsolatban nincsenek tapasztalatok. Ezért az ilyen betegek Elernap-kezelése nem javasolt.
Peritoneális dialízis
A peritoneális dialízist igénylő betegeknél, a lerkanidipin alkalmazással összefüggő zavaros peritoneális dializáló oldat kialakulását írták le. A zavarosság a kifolyó peritoneális dializáló oldatban a triglicerid-koncentráció megnövekedésének tulajdonítható. Bár a mechanizmus ismeretlen, a zavarosság a lerkanidipin-kezelés abbahagyása után hamarosan megszűnik. Fontos ennek az összefüggésnek a felismerése, mivel a kiürülő zavaros dializáló oldat tévesen az infektív peritonitis diagnózishoz, következésképpen szükségtelen kórházi kezeléshez és empirikus antibiotikum‑adagoláshoz vezethet.
Májelégtelenség
A lerkanidipin vérnyomáscsökkentő hatása kifejezettebb lehet májkárosodásban szenvedő betegeknél.
ACE-gátlók alkalmazása során ritkán megfigyeltek cholestaticus sárgaságként, vagy hepatitisként kezdődő, fulmináns májelhalásig és (olykor) halálig súlyosbodó tünetegyüttest. Ennek a szindrómának a mechanizmusa nem tisztázott. Ha az ACE-gátlókat kapó betegeknél sárgaság alakul ki, vagy jelentősen megemelkednek a májenzimek szintjei, akkor abba kell hagyniuk az ACE-gátló szedését, és megfelelő orvosi gondozásban kell részesülniük.
Neutropenia/agranulocytosis
Neutropeniáról/agranulocytosisról, thrombocytopeniáról és anaemiáról számoltak be ACE-gátlókkal kezelt betegeknél. Ép veseműködésű és egyéb kockázati tényezőkkel nem terhelt betegeknél ritkán fordul elő neutropenia. Az enalaprilt rendkívüli körültekintéssel kell alkalmazni azoknál a betegnél, akik kollagén‑érbetegségben szenvednek, immunszuppresszáns kezelésben, allopurinol- vagy prokainamid‑terápiában részesülnek, vagy ezen kockázati tényezők kombinációja esetén – különösen, ha meglévő vesefunkció‑károsodás is fennáll. E betegek némelyikénél súlyos fertőzések alakultak ki, amelyek néhány esetben nem reagáltak az intenzív antibiotikum kezelésre. Ha ilyen betegeknél enalaprilt alkalmaznak, tanácsos időszakosan ellenőrizni a fehérvérsejtszámot, és a betegeket utasítani kell, hogy számoljanak be bármilyen fertőzésre utaló tünetről.
Túlérzékenység/angioneuroticus oedema
Az arc, a végtagok, az ajkak, a nyelv, a gégefedő és/vagy a gége angioneouroticus oedemájáról számoltak be angiotenzin-konvertáló enzimgátlókkal, többek között enalaprillel kezelt betegeknél. Ez a kezelés során bármikor előfordulhat. Ilyen esetekben az enalapril alkalmazását azonnal fel kell függeszteni, a beteg szakszerű monitorozásával kell megbizonyosodni a tünetek teljes megszűnéséről – a beteg csak ez után bocsátható el. A betegek még azokban az esetekben is hosszas megfigyelésre szorulhatnak, amikor csupán nyelvduzzanat alakul ki légzési nehezítettség nélkül, mivel az antihisztaminokkal és a kortikoszteroidokkal végzett kezelés nem feltétlenül elegendő.
Nagyon ritkán beszámoltak gége- vagy nyelvödémával társuló angiooedema okozta halálesetekről. A nyelv, a gégefedő vagy a gége érintettsége esetén valószínűleg légúti elzáródás is kialakul, különösen, ha a beteg kórelőzményében légúti műtét szerepel. A nyelv, a gégefedő vagy a gége érintettsége légúti elzáródást okozhat, így ilyenkor késedelem nélkül a megfelelő kezelést kell alkalmazni, mely magába foglalhatja a szubkután alkalmazott (0,3‑0,5 ml) 1:1000 hígítású adrenalin oldatot és/vagy a légutak átjárhatóságát biztosító beavatkozásokat.
ACE-gátlókkal kezelt feketebőrű betegek esetében az angiooedema nagyobb előfordulási gyakoriságáról számoltak be, mint nem‑feketebőrű betegeknél.
Azoknál a betegeknél, akiknek kórelőzményében ACE-gátló-kezeléstől függetlenül kialakult angiooedema szerepel, az ACE-gátló-kezelés során fokozott lehet az angiooedema kialakulásának kockázata (lásd 4.3 pont).
Az ACE-gátlók szakubitril/valzartánnal történő egyidejű alkalmazása ellenjavallt az angiooedema kialakulásának fokozott kockázata miatt. A szakubitril/valzartán-kezelést legkorábban 36 órával az Elernap utolsó adagját követően szabad elkezdeni. Az Elernap-kezelést legkorábban 36 órával a szakubitril/valzartán utolsó adagját követően szabad elkezdeni (lásd 4.3 és 4.5 pont).
Az ACE-gátlók racekadotrillel, mTOR-gátlókkal (például szirolimusz, everolimusz, temszirolimusz) és vildagliptinnel történő egyidejű alkalmazása az angiooedema kialakulásának fokozott kockázatához vezethet (például a légutak vagy a nyelv duzzanata, légzéskárosodással vagy anélkül) (lásd 4.5 pont). A racekadotril-, mTOR-gátló- (például szirolimusz, everolimusz, temszirolimusz) és vildagliptin‑kezelés megkezdésekor elővigyázatosság szükséges azoknál a betegeknél, akik már ACE‑gátló-kezelésben részesülnek.
Anaphylactoid reakciók rovarmérgekkel végzett deszenzibilizáló kezelés során
Hymenoptera méreggel végzett deszenzibilizáló kezelés során ACE-gátlókat kapó betegeken ritkán előfordultak életveszélyes anaphylactoid reakciók. Ezek a reakciók elkerülhetők voltak, ha az egyes deszenzibilizáló kezelések előtt átmenetileg szüneteltették az ACE-gátló‑terápiát.
Anaphylactoid reakciók LDL-aferezis alatt
A dextrán‑szulfáttal végzett alacsony sűrűségű lipoprotein- (LDL) aferezis során ACE‑gátló‑kezelésben részesülő betegekben ritkán előfordultak életveszélyes anaphylactoid reakciók. Ezek a reakciók elkerülhetők voltak, ha az egyes deszenzibilizáló kezelések előtt átmenetileg szüneteltették az ACE-gátló-terápiát.
Hypoglykaemia
Az ACE-gátló-terápia előtt álló, orális antidiabetikumokkal vagy inzulinnal kezelt cukorbetegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy szigorúan ellenőrizni kell őket a hypoglykaemia kialakulása szempontjából, különösen a kombinált terápia első hónapjában (lásd 4.5 pont).
Köhögés
Az ACE-gátlók alkalmazása során köhögésről számoltak be. A köhögés jellemzően improduktív, tartós, és a terápia abbahagyása után megszűnik. Az ACE-gátlók által kiváltott köhögést figyelembe kell venni a köhögés differenciáldiagnózisa során.
Műtét/anesztézia
A nagy műtéten vagy hypotoniát okozó szerekkel végzett anesztézia előtt álló betegek esetében az enalapril blokkolja a kompenzatórikus renin-felszabadulás következtében létrejövő angiotenzin II‑képződést. Ha hypotonia alakul ki, és azt ennek a mechanizmusnak tulajdonítják, akkor volumenpótlással korrigálható.
Szérum káliumszint
Az ACE-gátlók hyperkalaemiát okozhatnak, mivel gátolják az aldoszteron felszabadulását. Ez a hatás az ép vesefunkciójú betegeknél általában nem jelentős. A hyperkalaemia kockázati tényezői a következők: veseelégtelenség, a veseműködés romlása, életkor (> 70 év), diabetes mellitus, interkurrens szövődmények, különösen kiszáradás, heveny szívelégtelenség, metabolikus acidózis és káliummegtakarító diuretikumok (például spironolakton, eplerenon, triamteren vagy amilorid) egyidejű alkalmazása; káliumpótlók vagy káliumtartalmú sópótló szerek szedése; illetve olyan gyógyszerek alkalmazása, amelyek használata a szérum káliumszint növekedésével jár (például heparin, trimetoprim vagy ko-trimoxazol, más néven trimetoprim/szulfametoxazol), továbbá különösen aldoszteron-antagonisták vagy angiotenzinreceptor-blokkolók alkalmazása esetén. A káliumpótlók, a káliummegtakarító diuretikumok, ill. a káliumtartalmú sópótlók használata különösen a károsodott veseműködésű betegeknél a szérum káliumszint jelentős emelkedéséhez vezethet. A hyperkalaemia súlyos, olykor végzetes szívritmuszavart okozhat. Az ACE-gátló-kezelésben részesülő betegeknél a káliummegtakarító diuretikumok és az angiotenzinreceptor-blokkolók alkalmazása esetén elővigyázatossággal kell eljárni, továbbá a szérum káliumszint és a vesefunkció monitorozása szükséges. Amennyiben az enalapril és a fent említett szerek bármelyikének együttes használatát helyénvalónak ítélik, akkor ezeket körültekintően, a szérum káliumszint gyakori ellenőrzése mellett kell alkalmazni (lásd 4.5 pont).
Lítium
A lítium és az enalapril egyidejű alkalmazása általában nem javasolt (lásd 4.5 pont).
CYP3A4‑induktorok
A CYP3A4 enzim induktorai, úgymint a görcsgátlók (például fenitoin, karbamazepin) és a rifampicin csökkenthetik a lerkanidipin szérumszintjét, így a gyógyszer hatásossága alacsonyabb lehet a vártnál (lásd 4.5 pont).
Etnikai különbségek
A többi ACE-gátlóhoz hasonlóan az enalapril látszólag kevésbé hatásosan csökkenti a fekete bőrű betegek vérnyomását, mint a nem‑feketebőrűekét – feltehetően azért, mert a feketebőrű hypertoniás populációban nagyobb az alacsony plazma reninszint prevalenciája.
Terhesség
Az Elernap alkalmazása a terhesség során nem javasolt.
ACE-gátlóval történő kezelést terhesség alatt nem szabad elkezdeni. Hacsak az ACE-gátlóval történő folyamatos kezelés nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket más, olyan antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek biztonságossága terhességben alátámasztott. Az ACE-gátló szedését azonnal abba kell hagyni, amint terhességet állapítanak meg, és szükség esetén más, megfelelő kezelésre kell átállni (lásd 4.3 és 4.6 pont).
A lerkanidipin alkalmazása úgyszintén nem javasolt a terhesség alatt, illetve terhességet tervező nőknél (lásd 4.6 pont).
Szoptatás
Az Elernap alkalmazása szoptatás alatt nem ajánlott (lásd 4.6 pont).
Gyermekek és serdülők
Ezen kombináció biztonságosságát és hatásosságát betöltött 18 év alatti gyermekek és serdülők esetében nem bizonyították.
Alkohol
Az alkohol kerülendő, mivel fokozhatja az értágító vérnyomáscsökkentők hatását (lásd 4.5 pont).
Laktóz
Az Elernap laktóz‑monohidrátot tartalmaz, ezért ritkán előforduló, örökletes galaktóz-intoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban nem szedhető.
Nátrium
Ez a gyógyszer kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Az Elernap antihipertenzív hatását egyéb vérnyomáscsökkentő szerek, mint például a diuretikumok, béta-blokkolók, alfa-blokkolók és más szerek fokozhatják.
Továbbá a következő kölcsönhatások figyelhetők meg a kombinált készítmény egyik vagy másik összetevőjével.
Enalapril-maleát
A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAAS) kettős blokádja
A klinikai vizsgálati adatok azt mutatták, hogy a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszernek (RAAS) ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor blokkolók vagy aliszkirén kombinációjával történő kettős blokádja nagyobb gyakorisággal okoz mellékhatásokat, például hypotoniát, hyperkalaemiát és beszűkült veseműködést (beleértve az akut veseelégtelenséget is), mint a csak egyféle RAAS-ra ható szer alkalmazása (lásd 4.3, 4.4 és 5.1 pont).
Káliummegtakarító diuretikumok, káliumpótlók vagy káliumtartalmú sópótlók
Az ACE-gátlók mérséklik a diuretikum okozta káliumveszteséget. Bár a szérum káliumszintje általában a normáltartományon belül marad, egyes Elernappal kezelt betegeknél hyperkalaemia fordulhat elő. A káliummegtakarító diuretikumok (például spironolakton, eplerenon, triamteren vagy amilorid), a káliumpótlók vagy a káliumtartalmú sópótlók jelentősen megnövelhetik a szérum káliumszintjét. Elővigyázatosság szükséges az Elernap egyéb, a szérum káliumszintet növelő készítményekkel történő együttes alkalmazásakor is, így például a trimetoprimmel és ko-trimoxazollal (trimetoprim/szulfametoxazol) történő együttes alkalmazáskor, ugyanis ismert, hogy a trimetoprim káliummegtakarító diuretikumhoz, például az amiloridhoz hasonló hatást fejt ki. Ezért az Elernap együttes adása az említett gyógyszerekkel nem ajánlatos. Ha e szerek egyidejű alkalmazása kimutatott hypokalaemia miatt indokolt, akkor körültekintően és a szérum káliumszint rendszeres ellenőrzésével kell őket alkalmazni (lásd 4.4 pont).
Lítium
A szérum lítium koncentrációjának és toxicitásának reverzibilis növekedéséről számoltak be lítium és ACE-gátlók egyidejű alkalmazása esetén. A tiazid diuretikumok egyidejű alkalmazása tovább emelheti a lítiumszintet, és fokozhatja a lítiumtoxicitás kockázatát ACE-gátlókkal történő együttes alkalmazás esetén. Az enalapril lítiummal történő együttes alkalmazása nem javasolt, azonban, ha a kombináció szükségesnek bizonyul, akkor gondosan monitorozni kell a szérum lítiumszintet (lásd 4.4 pont).
Antidiabetikumok
Epidemiológiai vizsgálatok alapján az ACE-gátlók és az antidiabetikus gyógyszerek (inzulin, orális antidiabetikumok) egyidejű alkalmazása fokozhatja a vércukorcsökkentő hatást, és ezáltal a hypoglykaemia kockázatát. Úgy tűnt, hogy ez a jelenség nagyobb valószínűséggel fordult elő a kombinált kezelés első heteiben és veseelégtelenségben szenvedő betegeknél (lásd 4.4 és 4.8 pont).
Diuretikumok (tiazidok vagy kacsdiuretikumok)
A korábbi, nagy dózisú diuretikumkezelés volumencsökkenést okozhat és az enalapril-terápia megkezdésekor fokozhatja a hypotonia kockázatát (lásd 4.4 pont). A vérnyomáscsökkentő hatások a diuretikum abbahagyásával, a sóbevitel növelésével, illetve úgy mérsékelhetők, hogy kis adaggal kezdik meg az enalapril-kezelést.
Más vérnyomáscsökkentők
E szerek egyidejű alkalmazása fokozhatja az enalapril vérnyomáscsökkentő hatását. A nitroglicerin és más nitrát‑készítmények vagy egyéb értágítók együttes adása tovább csökkentheti a vérnyomást.
Nem-szteroid gyulladásgátlók (NSAID-ok), beleértve a szelektív ciklooxigenáz-2- (COX-2) inhibitorokat
A nem-szteroid gyulladáscsökkentő szerek (NSAID-ok), például a szelektív ciklooxigenáz‑2- (COX‑2) inhibitorok csökkenthetik a diuretikumok és más antihipertenzív szerek hatását. Ennek megfelelően az NSAID-ok, ideértve a szelektív COX‑2‑gátlókat is, mérsékelhetik az angiotenzin II‑receptor-antagonisták, illetve az ACE‑gátlók hatását.
Az NSAID-ok (például COX-2-gátlók), az angiotenzin II‑receptor-antagonisták és az ACE-gátlók egyidejű alkalmazása additív szérum káliumszint‑növelő hatást fejt ki, ami a veseműködés károsodását okozhatja. Ezek a hatások általában reverzibilisek. Ritkán akut veseelégtelenség léphet fel, különösen károsodott vesefunkciójú – többek között az idősebb, vagy a (például diuretikumkezelés miatt) dehidrált betegek esetében. Ezért károsodott veseműködésű betegeknél ezt a kombinációt elővigyázatossággal kell alkalmazni. Gondoskodni kell a betegek megfelelő hidrálásáról, és megfontolandó a veseműködés monitorozása az egyidejű kezelés megkezdését követően, valamint azt követően időszakosan.
Alkohol
Az alkohol fokozza az ACE-gátlók vérnyomáscsökkentő hatását.
Triciklusos antidepresszánsok/antipszichotikumok/anesztetikumok/narkotikumok
Bizonyos anesztetikumok, triciklusos antidepresszánsok és antipszichotikumok, valamint az ACE‑gátlók egyidejű alkalmazása a vérnyomás további csökkenését eredményezheti (lásd 4.4 pont).
A szimpatomimetikumok csökkenthetik az ACE-gátlók vérnyomáscsökkentő hatását.
Acetilszalicilsav ,trombolitikumok és béta-blokkolók
Az enalapril problémamentesen adható együtt acetilszalicilsavval (a cardiovascularis profilaxisra megfelelő dózisban), trombolitikumokkal és béta-blokkolókkal.
Szakubitril/valzartán
Az ACE-gátlók egyidejű alkalmazása szakubitril/valzartánnal ellenjavallt az angiooedema kialakulásának fokozott kockázata miatt (lásd 4.3 és 4.4 pont).
mTOR-gátlók (például szirolimusz, everolimusz, temszirolimusz)
Az ACE-gátlók egyidejű alkalmazása mTOR-gátlókkal (például szirolimusz, everolimusz, temszirolimusz) az angiooedema kialakulásának fokozott kockázatához vezethet (lásd 4.4 pont).
Vildagliptin
Az ACE-gátlók egyidejű alkalmazása vildagliptinnal az angiooedema kialakulásának fokozott kockázatához vezethet (lásd 4.4 pont).
Racekadotril
Ismert, hogy az ACE-gátlók (például perindopril) angiooedemát okoznak. Az ACE-gátlók egyidejű alkalmazása racekadotrillal az angiooedema kialakulásának fokozott kockázatához vezethet (lásd 4.4 pont).
Ciklosporin
Az ACE-gátlók ciklosporinnal történő egyidejű alkalmazásakor hyperkalaemia fordulhat elő. Javasolt a szérum káliumszint monitorozása.
Heparin
Az ACE-gátlók heparinnal történő egyidejű alkalmazásakor hyperkalaemia fordulhat elő. Javasolt a szérum káliumszint monitorozása.
Ko-trimoxazol (trimetoprim/szulfametoxazol)
Az egyidejűleg ko-trimoxazolt (trimetoprim/szulfametoxazol) szedő betegeknél nagyobb lehet a hyperkalaemia kockázata (lásd 4.4 pont).
Arany
Ritkán nitritoid reakciókról (tünetei többek között az arc kivörösödése, hányinger, hányás és hypotonia) számoltak be az injekcióban adható arany készítménnyel (nátrium-aurotiomalát) és egyidejűleg ACE‑gátlóval (például enalaprillel) kezelt betegek esetében.
Lerkanidipin
Együttadásuk ellenjavallt
CYP3A4-gátlók
Mivel a lerkanidipinről ismert, hogy a CYP3A4 enzim bontja le, ezért az egyidejűleg adott CYP3A4‑gátlók és ‑induktorok befolyásolhatják a lerkanidipin metabolizmusát és kiválasztódását.
Egy ketokonazollal (erős CYP3A4-gátló) elvégzett kölcsönhatási vizsgálat a lerkanidipin plazmaszintjének jelentős (a plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület [AUC] 15-szörös és az eutomer S-lerkanidipin csúcskoncentráció 8-szoros) növekedését mutatta ki.
A lerkanidipin és az erős CYP3A4-gátlók (például ketokonazol, itrakonazol, ritonavir, eritromicin, troleandomicin, klaritromicin) egyidejű rendelését kerülni kell (lásd 4.3 pont).
Ciklosporin
A ciklosporint és a lerkanidipint nem szabad együtt alkalmazni (lásd 4.3 pont).
Mindkét gyógyszer plazmakoncentrációjának emelkedését figyelték meg egyidejű alkalmazásuk után. Egy egészséges, fiatal önkénteseken elvégzett vizsgálat nem mutatta ki a plazma lerkanidipinszint változását, amikor a ciklosporint a lerkanidipin bevétele után 3 órával adták, azonban a ciklosporin AUC értéke 27%-kal nőtt. A lerkanidipint ciklosporinnal együtt alkalmazva a plazma lerkanidipinszint a 3-szorosára, a ciklosporin AUC értéke 21%-kal nőtt.
Grépfrút vagy grépfrútlé
A lerkadinipint nem szabad grépfrútlével bevenni vagy grépfrúttal együtt fogyasztani (lásd 4.3 pont).
A többi dihidropiridinhez hasonlóan, a lerkanidipin metabolizmusát is gátolhatja a grépfrút vagy grépfrútlé. Ennek eredményeként megnőhet a lerkanidipin szisztémás hozzáférhetősége, és fokozódhat a vérnyomáscsökkentő hatása.
Egyidejű alkalmazásuk nem javasolt
Alkohol
Az alkohol kerülendő, mivel fokozhatja az értágító vérnyomáscsökkentők hatását (lásd 4.4 pont).
CYP3A4-induktorok
A lerkanidipin és CYP3A4-induktorok, úgymint görcsgátlók (például fenitoin, fenobarbitál, karbamazepin) és rifampicin egyidejű alkalmazása körültekintést igényel, mivel a lerkanidipin vérnyomáscsökkentő hatása gyengülhet. Emiatt a vérnyomást a szokásosnál gyakrabban kell ellenőrizni.
Együttadáskor elővigyázatosság szükséges, beleértve a dózismódosítást is
CYP3A4-szubsztrátok
Körültekintés szükséges a lerkanidipin és más CYP3A4-szubsztrátok, például a terfenadin, asztemizol, III. osztályú antiaritmiás szerek (például amiodaron, kinidin) együttes alkalmazásakor.
Digoxin
A lerkanidipint 20 mg dózisban, tartósan béta-metildigoxint szedő betegen alkalmazva nem bizonyítottak farmakokinetikai kölcsönhatást a két szer között. Egészséges önkénteseket 20 mg lerkanidipin bevétele után digoxinnal kezelve, az utóbbi csúcskoncentrációja (Cmax) átlagosan 33%-kal nőtt, jóllehet sem az AUC, sem a renalis clearance nem változott jelentősen. Az egyidejűleg digoxinnal kezelt betegeket gondosan kell ellenőrizni, hogy nem jelentkeznek-e rajtuk a digoxintoxicitás klinikai tünetei.
Midazolám
Idős önkéntesben az egyidejűleg szájon át adott 20 mg midazolám növelte (kb. 40%-kal) a lerkanidipin felszívódását és csökkentette a felszívódás sebességét (a tmax 1,75 óráról 3 órára nőtt). A midazolám koncentrációi nem változtak.
Metoprolol
Amikor a lerkanidipint metoprolollal – elsősorban a májban metabolizálódó béta-blokkolóval – együtt alkalmazták, utóbbi biohasznosulása nem változott, ugyanakkor a lerkanidipin biohasznosulása 50%‑kal csökkent. Ez valószínűleg a béta-blokkoló máj véráramlását csökkentő hatásának tulajdonítható, és ezért e gyógyszercsoport más készítményeivel is előfordulhat. Mindazonáltal, a lerkanidipin biztonságosan alkalmazható a béta-adrenerg receptorblokkolókkal egyidejűleg.
Egyidejű alkalmazása más gyógyszerekkel
Cimetidin
Napi 800 mg cimetidin egyidejű alkalmazása nem okoz jelentős változásokat a lerkanidipin plazmaszintjeiben. Nagyobb dózisok esetén azonban körültekintés szükséges, mivel a lerkanidipin biohasznosulása – és ezáltal a vérnyomáscsökkentő hatása is – fokozódhat.
Fluoxetin
Egy egészséges, 65±7 (átlag ±S D) éves önkénteseken, fluoxetinnel (CYP2D6 és CYP3A4 enzimgátló) elvégzett kölcsönhatás-vizsgálat nem mutatott klinikai szempontból lényeges változást a lerkanidipin farmakokinetikájában.
Szimvasztatin
Amikor a lerkanidipin 20 mg-os dózisait ismételten együttadták 40 mg szimvasztatinnal, a lerkanidipin AUC értéke nem változott jelentősen, míg a szimvasztatiné 56%-kal, legfőbb aktív metabolitjának, a béta-hidroxisavnak az AUC értéke pedig 28%-kal nőtt. Valószínűtlen, hogy ezek a változások klinikai szempontból lényegesek lennének. Nem várható kölcsönhatás, ha a lerkanidipint reggel, a szimvasztatint pedig este alkalmazzák, ahogyan az ezeknél a gyógyszereknél javallott.
Warfarin
Egészséges önkénteseknél az éhgyomorra adott 20 mg lerkanidipin egyidejű alkalmazása nem befolyásolta a warfarin farmakokinetikáját.
Diuretikumok és ACE-gátlók
A lerkanidipint biztonságosan alkalmazták együtt diuretikumokkal és ACE-gátlókkal.
Egyéb, vérnyomásra ható gyógyszerek
Ahogy az összes antihipertenzív gyógyszer esetében, a lerkanidipinnél is fokozott vérnyomáscsökkentő hatás figyelhető meg ha más, vérnyomásra ható gyógyszerrel, például a húgyúti tünetek kezelésére szolgáló alfa-receptor-blokkolókkal; triciklusos antidepresszánsokkal vagy neuroleptikumokkal együtt adják. Ezzel szemben a vérnyomáscsökkentő hatás csökkenése figyelhető meg kortikoszteroidokkal való egyidejű alkalmazáskor.
Gyermekek és serdülők
Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség
Enalapril
|
Az ACE-gátlók (enalapril) alkalmazása a terhesség első trimeszterében nem javasolt (lásd 4.4 pont). Az ACE-gátlók (enalapril) alkalmazása ellenjavallt a második és harmadik trimeszterben (lásd 4.3 és 4.4 pont). |
Az ACE-gátlók első trimeszterben történő szedését követő teratogén kockázatra vonatkozó epidemiológiai bizonyíték nem egyértelmű, a kockázat kismértékű növekedése azonban nem zárható ki. Hacsak az ACE-gátlóval történő folyamatos kezelés nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket más, olyan antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek biztonságossága terhességben alátámasztott. Az ACE-gátló szedését azonnal abba kell hagyni, amennyiben terhességet állapítanak meg, és szükség esetén más, megfelelő kezelésre kell átállni.
Ismert, hogy az ACE-gátlók második és harmadik trimeszterben történő szedése emberben magzatkárosodást (csökkent veseműködés, oligohydramnion, a koponya csontosodásának visszamaradása) és újszülöttkori toxicitást (veseelégtelenség, hypotonia, hyperkalaemia) okozhat (lásd 5.3 pont). Oligohydramnion előfordulhat, feltehetőleg a magzat csökkent veseműködése miatt, amely a magzatban végtagkontraktúrához, craniofacialis deformációhoz és a tüdő hypoplasiájához vezethet. Amennyiben az ACE-gátló szedése a terhesség második, illetve harmadik trimeszterében történt, javasolt a vesefunkció és a koponya ultrahangos ellenőrzése.
Az ACE-gátlót szedő anyák csecsemőit fokozottan kell vizsgálni a hypotonia esetleges kialakulása szempontjából (lásd még a 4.3 és 4.4 pont).
Lerkanidipin
A lerkanidipin terhes nőknél történő alkalmazására vonatkozóan nincsenek adatok. A lerkanidipinnel elvégzett állatkísérletek nem mutattak teratogén hatásokat (lásd 5.3 pont), azonban más dihidropiridin vegyületek esetében megfigyeltek ilyen hatásokat.
A lerkanidipin nem javasolt terhesség alatt és olyan fogamzóképes nőknél, akik nem alkalmaznak fogamzásgátlást (lásd 4.4 pont).
Az enalapril és a lerkanidipin
Az enalapril-maleát és lerkanidipin terhes nőkön történő alkalmazására vonatkozóan nem, vagy csak korlátozottan állnak rendelkezésre adatok. Az állatkísérletek során nyert eredmények elégtelenek a reproduktív toxicitás megítélésének tekintetében (lásd 5.3 pont).
Az Elernap nem alkalmazható a terhesség második és harmadik trimeszterében. Alkalmazása nem javasolt a terhesség első trimeszterében és a fogamzásgátlást nem alkalmazó fogamzóképes nők számára.
Szoptatás
Enalapril
Korlátozott farmakokinetikai adatok azt mutatják, hogy rendkívül alacsony a koncentrációja az anyatejben (lásd 5.2 pont). Bár ezek a koncentrációk klinikai szempontból lényegtelennek tűnnek, az Elernap alkalmazása a szoptatás során nem javallt koraszülöttek esetében, továbbá a születést követő néhány hét során, a szív-érrendszeri és renalis hatások elméleti kockázata miatt, valamint azért, mert nincs elegendő klinikai tapasztalat. Idősebb csecsemő esetében megfontolható a szoptató anya Elernap kezelése, ha ez az anya számára szükséges, és ha a gyermeken figyelik bármiféle mellékhatás jelentkezését.
Lerkanidipin
Nem ismert, hogy a lerkanidipin, illetve metabolitja kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Nem lehet kizárni az újszülöttekre/csecsemőkre vonatkozó kockázatot. A lerkanidipin nem alkalmazható a szoptatás alatt.
Az enalapril és a lerkanidipin
Ennek megfelelően az Elernap nem alkalmazható a szoptatás alatt.
Termékenység
A lerkanidipinre vonatkozóan nem állnak rendelkezésre klinikai adatok. Néhány, csatornablokkolóval kezelt betegnél leírtak olyan, a hímivarsejtek fejében lezajló, visszafordítható biokémiai változásokat, amelyek hátrányosan befolyásolhatják a megtermékenyítést. Olyan esetekben, amikor az ismételt in vitro megtermékenyítés sikertelen, és más magyarázat nem található, a kalciumcsatorna-blokkolók lehetséges hatását kell okként figyelembe venni.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
Az Elernap kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Tanácsos azonban az óvatosság, mivel szédülés, gyengeség, kimerültség és ritkán álmosság előfordulhat (lásd 4.8 pont).
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása
A lerkanidipin biztonságosságát öt kettős-vak, kontrollos klinikai vizsgálat és két hosszú távú, nyílt meghosszabbítási időszak keretében értékelték. Összesen 1141 beteg részesült enalapril és lerkanidipin-kezelésben. A kombinált kezelés során a mellékhatások hasonlók voltak az egyes összetevők önmagában történő alkalmazása során megfigyelhető mellékhatásokhoz. A lerkanidipin‑kezelés során leggyakrabban megfigyelt mellékhatások a köhögés (4,03%), a szédülés (1,67%) és a fejfájás (1,67%) voltak.
A mellékhatások táblázatos összefoglalása
Az alábbi táblázatban található az enalaprillel és lerkanidipinnel végzett klinikai vizsgálatok során jelentett azon mellékhatások felsorolása, amelyeknél ésszerű oki kapcsolat volt megállapítható a gyógyszerrel. A mellékhatások a MedDRA szervrendszeri és gyakorisági kategóriák szerint vannak felsorolva: nagyon gyakori ( 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
|
Gyakoriság Szervrendszer adatbázis |
Gyakori (≥ 1/100 - < 1/10) |
Nem gyakori (≥ 1/1000 - < 1/100) |
Ritka (≥ 1/10 000 - < 1/1000) |
|---|---|---|---|
|
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek |
Thrombocytopenia |
Csökkent hemoglobinszint |
|
|
Immunrendszeri betegségek és tünetek |
Túlérzékenység |
||
|
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek |
Hyperkalaemia | ||
|
Pszichiátriai kórképek |
Szorongás | ||
|
Idegrendszeri betegségek és tünetek |
Szédülés Fejfájás |
Orthostaticus szédülés | |
|
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei |
Vertigo |
Tinnitus |
|
|
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek |
Palpitatio Tachycardia | ||
|
Érbetegségek és tünetek |
Kipirulás Hypotonia |
Keringés-összeomlás |
|
|
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek |
Köhögés |
Torokszárazság Oropharyngealis fájdalom |
|
|
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek |
Hasi fájdalom Dyspepsia Hányinger |
Dyspepsia Ajaködéma Ízérzési rendellenesség Diarrhoea Szájszárazság Gingivitis |
|
|
Máj‑ és epebetegségek, illetve tünetek |
Emelkedett ALAT- és ASAT-szintek | ||
|
A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei |
Erythema |
Angiooedema Arcduzzanat Dermatitis Kiütés Urticaria |
|
|
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei |
Arthralgia | ||
|
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek |
Pollakisuria |
Nocturia Polyuria |
|
|
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek |
Merevedési zavar |
||
|
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók |
Kimerültség Asthenia Hőhullámok Perifériás ödéma | ||
|
Az egyetlen betegnél előforduló mellékhatásokat a „ritka” gyakorisági kategória alatt tüntettük fel. |
|||
További információk az egyes összetevőkről.
Az egyik komponenssel (enalaprillel vagy lerkanidipinnel) kapcsolatosan jelentett mellékhatások az enalapril/lerkanidipin alkalmazása során is előfordulhatnak, még akkor is, ha azokat a klinikai vizsgálatok vagy a forgalomba hozatalt követő időszak során nem figyelték meg.
Enalapril önmagában
A nemkívánatos gyógyszerhatások között az enalapril esetében a következőket jelentették:
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
Nem gyakori: anaemia (beleértve az aplasticus és haemolyticus kórformákat)
Ritka: neutropenia, haemoglobinszint‑csökkenés, a hematokritérték csökkenése, thrombocytopenia, agranulocytosis, csontvelő-depresszió, pancytopenia, lymphadenopathia, autoimmun betegségek.
Endokrin betegségek és tünetek
Nem ismert: az antidiuretikus hormon nem megfelelő elválasztása (SIADH)
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek
Nem gyakori: hypoglykaemia (lásd 4.4 pont)
Pszichiátriai kórképek
Gyakori: depresszió
Nem gyakori: zavartság, álmatlanság, idegesség
Ritka: kóros álmok, alvászavarok
Idegrendszeri betegségek és tünetek
Nagyon gyakori: szédülés
Gyakori: fejfájás, syncope, az ízérzékelés megváltozása
Nem gyakori: somnolentia, paraesthesia, vertigo
Szembetegségek és szemészeti tünetek
Nagyon gyakori: homályos látás
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei
Nem gyakori: tinnitus
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek
Gyakori: mellkasi fájdalom, szívritmuszavar, angina pectoris, tachycardia,
Nem gyakori: szívdobogásérzés, myocardialis infarctus vagy cerebrovascularis esemény* ami a magas kockázatú betegeknél, másodlagosan, a túlzott hypotonia következtében alakulhat ki (lásd 4.4 pont)
* Klinikai vizsgálatokban az előfordulási gyakoriság hasonló volt a placebo- és az aktív kontrollos csoport között.
Érbetegségek és tünetek
Gyakori: hypotonia (beleértve az orthostaticus hypotoniát is)
Ritka: Raynaud-jelenség
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek
Nagyon gyakori: köhögés
Gyakori: dyspnoe
Nem gyakori: orrfolyás, torokfájás és rekedtség, bronchospasmus/asthma
Ritka: tüdőbeszűrődés, nátha, allergiás alveolitis/eosinophil pneumonia
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Nagyon gyakori: hányinger
Gyakori: hasmenés, hasi fájdalom, ízérzési zavar
Nem gyakori: ileus, pancreatitis, hányás, dyspepsia, székrekedés, anorexia, gyomorirritáció, szájszárazság, peptikus fekély
Ritka: stomatitis, stomatitis aphthosa, glossitis
Nagyon ritka: intestinalis angiooedema
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek
Ritka: májelégtelenség, hepatitis – akár hepatocellularis, akár cholestaticus hepatitis, beleértve a necrosist is, cholestasis (beleértve a sárgaságot).
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
Gyakori: bőrkiütés, túlérzékenységi/angioneuroticus oedema beszámoltak az arcon, a végtagokon, az ajkakon, a nyelven, a glottison és/vagy a gégén jelentkező angioneuroticus oedemáról (lásd 4.4 pont)
Nem gyakori: hyperhidrosis, viszketés, csalánkiütés, alopecia
Ritka: erythema multiforme, Stevens–Johnson-szindróma, dermatitis exfoliativa, toxicus epidermalis necrolysis, pemphigus, erythroderma
Leírtak egy tünetcsoportot, amelyben az alábbi tünetek közül néhány vagy akár az összes jelentkezhet: láz, serositis, vasculitis, myalgia/myositis, arthralgia/arthritis, antinukleáris antitest-(ANA) pozitivitás, gyorsult vérsüllyedés (We), eosinophilia és leukocytosis. Bőrkiütés, fényérzékenység vagy egyéb bőrelváltozások előfordulhatnak.
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei:
Nem gyakori: izomgörcsök
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek
Nem gyakori: vesekárosodás, veseelégtelenség, proteinuria
Ritka: oliguria
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek
Nem gyakori: impotencia
Ritka: gynaecomastia
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
Nagyon gyakori: asthenia
Gyakori: kimerültség
Nem gyakori: rossz közérzet, láz
Laboratóriumi vizsgálatok eredményei
Gyakori: hyperkalaemia, a szérum kreatininszint emelkedése
Nem gyakori: karbamidszint‑emelkedés, hyponatraemia
Ritka: a májfunkciós enzimek emelkedése, a szérum bilirubinszint emelkedése
Lerkanidipin önmagában
A kontrollos klinikai vizsgálatok során és a forgalomba kerülést követően leggyakrabban jelentett gyógyszermellékhatások a fejfájás, perifériás ödéma, tachycardia, palpitatio és kipirulás voltak.
Immunrendszeri betegségek és tünetek
Ritka: túlérzékenység
Idegrendszeri betegségek és tünetek
Gyakori: fejfájás
Nem gyakori: szédülés
Ritka: somnolentia, syncope
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek
Gyakori: tachycardia, szívdobogásérzés
Ritka: angina pectoris
Érbetegségek és tünetek
Gyakori: kipirulás
Nem gyakori: hypotonia
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Nem gyakori: nausea, dyspepsia, gyomortáji fájdalom
Ritka: hányás, hasmenés
Nem ismert: gingiva-hypertrophia1, zavaros peritoneális dializáló folyadék1
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek
Nem ismert: szérum-transzaminázszint-emelkedés1
A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei
Nem gyakori: bőrkiütés, pruritus
Ritka: urticaria
Nem ismert: angiooedema1
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei
Nem gyakori: izomfájdalom
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek
Nem gyakori: polyuria
Ritka: pollakisuria
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
Gyakori: perifériás ödéma
Nem gyakori: asthenia, kimerültség
Ritka: mellkasi fájdalom
1 világszerte spontán bejelentésekből származó mellékhatások a forgalomba hozatalt követően
Egyes dihidropiridinek ritkán szívtáji fájdalmat vagy angina pectorist provokálhatnak. Nagyon ritkán, a korábban angina pectorisban szenvedő betegnél ezek a rohamok gyakrabban, hosszabb időtartammal vagy súlyosabb formában jelentkezhetnek. Izolált esetekben myocardialis infarctus fordulhat elő.
Úgy tűnik, hogy a lerkanidipin egyáltalán nincs nemkívánatos hatással a vércukor és a szérum lipidszintekre.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.
Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
A posztmarketing időszakban, néhány esetben 100–1000 mg enalapril/lerkanidipin szándékos bevételéről számoltak be, amely kórházi kezelést igényelt. A jelentett tüneteket (szisztolés vérnyomáscsökkenés, bradycardia, nyugtalanság, somnolentia és ágyéki fájdalom) okozhatta egyéb gyógyszerek (például béta-blokkolók) nagy adagban történő egyidejű bevétele is.
Az önmagában alkalmazott enalapril, illetve lerkanidipin túladagolásának tünetei:
A mostanáig jelentett enalapril-túladagolások legjellemzőbb tünetei a renin-angiotenzin rendszer blokkolásával egyidejűleg fellépő jelentős hypotonia (körülbelül 6 órával a tabletták lenyelése után) és a stupor.
Az ACE-gátlók túladagolásával járó lehetséges tünetek: keringés‑összeomlás, elektrolitzavarok, veseelégtelenség, hyperventilatio, tachycardia, palpitatio, bradycardia, szédülés, szorongás és köhögés. A szérum enalaprilát szintje 300 mg enalapril bevétele után 100-szor, 440 mg bevétele után 200-szor nagyobb volt a terápiás adag után szokásosan megfigyeltnél.
Hasonlóan más dihidropiridin vegyületekhez, a lerkanidipin túladagolása várhatóan jelentős hypotoniával és reflex tachycardiával járó túlzott perifériás vazodilatációt okoz. Nagyon nagy dózisokban azonban elveszhet a perifériás szelektivitás, ami bradycardiához és negatív inotróp hatáshoz vezethet. A túladagolással kapcsolatos leggyakoribb mellékhatások a hypotonia, a szédülés, a fejfájás és a palpitatio.
Az önmagában alkalmazott enalapril, illetve lerkanidipin túladagolásának kezelése:
Az enalapril-túladagolás javasolt kezelése a sóoldat intravénás infúziója. Hypotonia esetén a betegeket Trendelenburg-helyzetbe kell hozni. Ha elérhető, angiotenzin II-infúzió és/vagy intravénás katekolamin‑terápia is megfontolható. Ha a tablettákat nemrég nyelték le, akkor az enalapril-maleát eltávolítását célzó intézkedéseket kell tenni (például hánytatás, gyomormosás, megkötő szerek vagy nátrium-szulfát adagolása). Az enalaprilát a keringésből hemodialízissel eltávolítható (lásd 4.4 pont). Terápiarezisztens bradycardia esetén pacemaker-terápia javasolt. Az életfontosságú működéseket, a szérum elektrolitszinteket és a kreatininszintet folyamatosan monitorozni kell.
A lerkanidipin-túladagolás miatt fellépő klinikai tünetekkel járó hypotonia a kardiovaszkuláris rendszer támogatását igényelheti, beleértve a szív- és a légzésfunkció gyakori ellenőrzését, a végtagok felemelését, valamint a keringő folyadéktétfogat és a vizelet mennyiségének megfigyelését.
A lerkanidipin tartós farmakológiai hatása miatt a szert túladagoló betegek szív-érrendszeri állapotát legalább 24 órán át monitorozni kell. Mivel a gyógyszer erősen kötődik a fehérjékhez a dialízis valószínűleg nem hatásos. Azokat a betegeket, akiknél közepes vagy súlyos fokú intoxikáció feltételezhető, intenzív részlegen kell megfigyelés alatt tartani.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: ACE-gátlók és kalciumcsatorna‑blokkolók: enalapril és lerkanidipin.
ATC kód: C09BB02.
Az Elernap filmtabletta egy ACE-gátló (enalapril) és egy kalciumcsatorna‑blokkoló (lerkanidipin) fix kombinációja, a két antihipertenzív vegyület kiegészítő hatásmechanizmussal az essentialis hypertoniában szenvedő betegek vérnyomásának kezelésére szolgál.
Enalapril
Az enalapril-maleát az enalapril maleátsója, ami két aminosav, az L-alanin és az L-prolin származéka. Az angiotenzin-konvertáló enzim (ACE) olyan peptidil-dipeptidáz, amely az angiotenzin I átalakulását katalizálja a vazopresszor hatású angiotenzin II-vé. Az abszorpció után az enalapril enalapriláttá hidrolizálódik, amely gátolja az ACE-t. Az ACE gátlásának hatására a plazma angiotenzin II szintje csökken, ami megnövekedett plazma reninaktivitáshoz (a renin felszabadulás negatív visszacsatolásának eltávolítása miatt) és csökkent aldoszteron szekrécióhoz vezet.
Mivel az ACE azonos a kinináz II-vel, az enalapril gátolhatja az erős vazodepresszor peptid, a bradikinin lebontását is. Ennek a mechanizmusnak az enalapril terápiás hatásaiban betöltött szerepe azonban még nem tisztázott.
Bár az enalapril vérnyomáscsökkentő mechanizmusa elsősorban a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer szuppressziójának tulajdonítható, az enalapril még alacsony renin szinttel rendelkező betegeknél is antihipertenzív hatású.
Az enalapril alkalmazása hypertoniás betegeknél a fekvő és álló helyzetben mért vérnyomásértékeket egyaránt csökkenti, a szívfrekvencia jelentős növelése nélkül.
A tünetekkel járó orthostaticus hypotonia nem gyakori. Néhány beteg esetén az optimális vérnyomáscsökkentés beállításához néhány hetes kezelésre is szükség lehet. Az enalapril hirtelen abbahagyása nem járt gyors vérnyomás-növekedéssel.
Az ACE‑aktivitás hatásos gátlása általában 2–4 órával az enalapril egyszeri adagjának szájon át történő bevétele után következik be. A vérnyomáscsökkentő hatás általában 1 órával, míg a maximális vérnyomáscsökkenés bevitelt követően 4–6 órával a bevétel után alakul ki. A hatás időtartama dózisfüggő, de kimutatták, hogy a javasolt adagok alkalmazásával a vérnyomáscsökkentő és hemodinamikai hatások legalább 24 órán keresztül fennállnak.
Essentialis hypertoniában szenvedő betegek körében végzett hemodinamikai vizsgálatokban a vérnyomáscsökkenés a perifériás artériás ellenállás csökkenésével és a perctérfogat (cardiac output, CO) növekedésével járt, és a szívfrekvencia kismértékben vagy egyáltalán nem változott. Az enalapril bevételét követően a vese véráramlása nőtt, míg a glomeruláris filtrációs ráta (GFR) változatlan maradt. Nátrium- vagy vízretenció jelét nem tapasztalták. A kezelés előtt alacsony glomeruláris filtrációs rátával rendelkező betegeknél azonban a GFR általában megnőtt.
Vesebetegségben szenvedő cukorbeteg és nem-cukorbeteg alanyok körében végzett rövid távú klinikai vizsgálatok során az albuminuria, valamint a vizelettel történő IgG- és összfehérje-ürítés csökkenését figyelték meg az enalapril alkalmazása után.
Két nagy, randomizált, kontrollos vizsgálatban [ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) és VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)] vizsgálták az ACE-gátló és angiotenzin II-receptor-blokkoló kombinált alkalmazását.
Az ONTARGET vizsgálatot olyan betegeken végezték, akiknek a kórtörténetében cardiovascularis vagy cerebrovascularis betegség, vagy szervkárosodással járó 2-es típusú diabetes mellitus szerepelt. A VA NEPHRON‑D vizsgálatot 2-es típusú diabetesben és diabeteses nephropathiában szenvedő betegeken végezték.
Ezek a vizsgálatok nem mutattak ki szignifikánsan előnyös hatásokat a renalis és/vagy cardiovascularis kimenetel és a mortalitás vonatkozásában, miközben a monoterápia esetén megfigyelthez képest nőtt a hyperkalaemia, akut veseelégtelenség és/vagy hypotonia kockázata. A hasonló farmakodinámiás tulajdonságok alapján ezek az eredmények más ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók esetében is relevánsak.
Ezért az ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók nem adhatók együttesen diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknek.
Az ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) vizsgálat célja az volt, hogy megállapítsák, előnyös-e a standard ACE-gátló vagy angiotenzin II-receptor-blokkoló-kezelés kiegészítése aliszkirénnel 2-es típusú diabetesben és krónikus vesebetegségben, illetve cardiovascularis betegségben vagy mindkettőben szenvedő betegeknél. A vizsgálatot idő előtt leállították, mert nőtt a mellékhatások kockázata. A cardiovascularis eredetű halál és a stroke szám szerint gyakoribb volt az aliszkirén-csoportban, mint a placebo-csoportban, és a jelentős mellékhatások, illetve súlyos mellékhatások (hyperkalaemia, hypotonia és veseműködési zavar) is gyakoribbak voltak az aliszkirén-csoportban, mint a placebo-csoportban.
Lerkanidipin
A lerkanidipin a dihidropiridin-csoportba tartozó kalcium-antagonista, amely gátolja a kalcium transzmembrán‑beáramlását a szív- és a simaizomba. A vérnyomáscsökkentő hatás a közvetlenül az érfali simaizmokat relaxáló hatásán alapul, ami a teljes perifériás ellenállás csökkentésével jár. Magas membránpartíciós együtthatója miatt a lerkanidipin vérnyomáscsökkentő hatása tartós, és nagy érszelektivitása miatt mentes a negatív inotróp hatásoktól.
Mivel a lerkanidipin által előidézett értágulat folyamatosan alakul ki, reflexes tachycardiával kísért akut hypotoniát csak ritkán észlelnek a hypertoniás betegeken.
A többi, aszimmetrikus 1,4-dihidropiridinhez hasonlóan, a lerkanidipin vérnyomáscsökkentő hatása is főleg az S-enantiomerjének köszönhető.
Enalapril/Lerkanidipin
E hatóanyagok kombinációjának additív antihipertenzív hatása van, így nagyobb mértékben csökkentik a vérnyomást, mint az egyes komponensek önmagukban.
Egy kulcsfontosságú, fázis III, kettős-vak, enalapril-kezelés hozzáadásával végzett klinikai vizsgálatban, amit 342, a lerkanidipin 10 mg tablettára nem reagáló (nonresponder, szisztémás diasztolés vérnyomás: 95–114, szisztolés vérnyomás 140–189 Hgmm) beteg körében végeztek, a 12 hetes kettős-vak kezelés után a mélyponti szisztolés vérnyomás csökkenése 5,4 Hgmm-rel nagyobb volt a 10 mg enalapril/10 mg lerkanidipin kombináció esetén, mint az önmagában alkalmazott 10 mg lerkanidipin esetén (-7,7 Hgmm vs. -2,3 Hgmm, p < 0,001). A mélyponti diasztolés vérnyomás csökkenése is 2,8 Hgmm-rel nagyobb volt a kombináció, mint a monoterápia esetén (-7,1 Hgmm vs. ‑4,3 Hgmm, p < 0,001). A választ mutatók aránya szignifikánsan nagyobb volt a kombinációs kezelés, mint a monoterápia esetén: 41% vs. 24% (p < 0,001) a szisztolés vérnyomás és 35% vs. 24% (p = 0,032) a diasztolés vérnyomás esetén. A kombinációs kezelésben részesülő betegek szignifikánsan nagyobb aránya tapasztalta a szisztolés (39% vs. 22%, p < 0,001) és a diasztolés (29% vs. 19%, p = 0,023) vérnyomás normalizálódását, a monoterápiában részesülő betegekhez képest. A vizsgálat nyílt, hosszú távú utánkövetési fázisa során megengedett volt a kezelés 20 mg enalapril/10 mg lerkanidipinra történő titrálása, amennyiben a vérnyomás 140/90 Hgmm fölött maradt. A titrálásra 133/221 beteg esetében került sor, és a diasztolés vérnyomás ezen esetek egyharmadában normalizálódott.
Egy kulcsfontosságú, fázis III, kettős-vak, lerkanidipin-kezelés hozzáadásával végzett klinikai vizsgálatban, amit 327, a 20 mg enalapril-kezelésre nem reagáló (nonresponder, szisztémás diasztolés vérnyomás: 95–114, szisztolés vérnyomás 140–189 Hgmm) beteg körében végeztek, a mélyponti szisztolés (-9,8 vs. -6,7 Hgmm, p = 0,013) és diasztolés (-9,2 vs. -7,5 Hgmm, p = 0,015) vérnyomás csökkenés szignifikánsan nagyobb volt 20 mg enalapril/10 mg lerkanidipin kombinációja esetén, mint monoterápia esetén. A választ mutatók aránya nem volt szignifikánsan nagyobb a kombinált kezelés, mint a monoterápia esetén (53% vs. 43%, p = 0,076 a szisztémás diasztolés és 41% vs. 33%, p = 0,116 a szisztolés vérnyomás esetén) és a kombinált kezelésben részesülő betegek közül nem tapasztalták szignifikánsan többen a szisztémás diasztolés (48% vs. 37%, p = 0,055) és a szisztémás szisztolés (33% vs. 28%, p = 0,325) vérnyomás normalizálódását a monoterápiában részesülő betegekhez képest.
Placebo- és aktív kontrollos, randomizált, kettős-vak, faktoriális elrendezésű, 1039 közepes mértékű (rendelőben mért szisztémás diasztolés vérnyomás 100–109 Hgmm, szisztolés vérnyomás < 180 Hgmm és az otthon mért diasztolés vérnyomás ≥ 85 Hgmm) hypertoniában szenvedő beteg körében végzett vizsgálatban a 20 mg enalapril/20 mg lerkanidipin‑kezelésben részesülő betegek körében szignifikánsan nagyobb mértékben csökkentek a rendelőben és az otthon mért diasztolés és szisztolés vérnyomásértékek mint a placebo-csoportban (p < 0,001). A rendelőben mért kiindulási mélyponti diasztolés vérnyomásérték klinikailag szignifikánsan nagyobb mértékben változott a kombinált 20 mg/20 mg kezelés (–15,2 Hgmm, n = 113) esetén mind az önmagában alkalmazott 20 mg enalapril- (–11,3 Hgmm, p = 0,004, n = 113), illetve 20 mg lerkanidipin- (–13,0 Hgmm, p = 0,092, n = 113) kezeléshez képest. Ehhez hasonlóan a rendelőben mért kiindulási mélyponti szisztolés vérnyomás változásában kombinált, 20 mg/20 mg kezelés (–19,2 Hgmm) és az önmagában alkalmazott 20 mg lerkanidipin- (–13,0 Hgmm, p = 0,002), illetve 20 mg enalapril- (–15,3 Hgmm, p = 0,055) kezelés hatására szintén klinikailag jelentős különbség volt megfigyelhető. Az otthon mért szisztolés és diasztolés vérnyomásértékek is klinikailag jelentős mértékben különböztek. A diasztolés (75%) és a szisztolés (71%) vérnyomásértékek szempontjából választ mutató betegek aránya szignifikánsan nagyobb volt a 20 mg/20 mg kombinált kezelési csoportban, mint a placebo-csoportban (p < 0,001), illetve a két monoterápiás csoportban (p < 0,01). A 20 mg/20 mg kombinált kezelésben részesülő betegek körében nagyobb arányban fordult elő a vérnyomás normalizálódása (42%), mint a placebo-csoportban (22%).
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Az enalapril és lerkanidipin egyidejű alkalmazásakor nem figyeltek meg farmakokinetikai kölcsönhatásokat.
Az enalapril farmakokinetikája
Felszívódás
A szájon át bevett enalapril gyorsan felszívódik, szérumkoncentrációja 1 órán belül tetőzik. A vizeletből visszanyert mennyiség alapján ítélve a szájon át adott enalapril-maleátból származó enalapril felszívódása kb. 60%-os. A szájon át adott enalapril felszívódását nem befolyásolja a gyomor-bélcsatornában lévő táplálék.
Eloszlás
Felszívódása után a szájon át adott enalapril rövid idő alatt és nagymértékben enalapriláttá hidrolizálódik – utóbbi az angiotenzin-konvertáló-enzim erős hatású gátlószere. Az enalaprilát szérumszintje az enalapril-maleát per os alkalmazása után 3‑4 órával tetőzik. Az orális enalaprilát ismételt adagolását követően az enalapril akkumuláció effektív felezési ideje 11 óra. Normál veseműködésű betegek esetén az enalaprilát dinamikus egyensúlyi (steady-state) szérumszintjét négy napos kezelés után érték el.
A plazmakoncentráció terápiás tartományában az enalapril plazmafehérje-kötődése emberben nem haladja meg a 60%-ot.
Biotranszformáció
Az enalapriláttá történő átalakulást leszámítva nincs bizonyíték az enalapril jelentős metabolizmusára.
Elimináció
Az enalaprilát elsősorban a vesén keresztül választódik ki. A vizeletben található elsődleges összetevő az enalaprilát, mely az adag körülbelül 40%-nak felel meg, valamint a változatlan enalapril (körülbelül 20%).
Vesekárosodás
A veseelégtelenségben szenvedő betegeknél fokozott az enalapril- és enalaprilát-expozíció. Enyhe, ill. közepesen súlyos veseelégtelenségben szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance: 40‑60 ml/perc) az enalaprilát egyensúlyi AUC értéke körülbelül kétszer nagyobb volt, mint az ép veseműködésű betegeknél 5 mg egyszeri napi dózis után. Súlyos veseelégtelenségben (kreatinin‑clearance: 30 ml/perc) szenvedő betegeknél az AUC körülbelül 8-szorosára nőtt. Ilyen súlyosságú veseelégtelenségben az enalaprilát effektív felezési ideje az enalapril-maleát ismételt adagolása után megnyúlt, és az egyensúlyi állapot eléréséhez szükséges idő is hosszabb (lásd 4.2 pont).
Az enalaprilát hemodialízissel eltávolítható a szisztémás keringésből; a dialízis clearance 62 ml/perc.
Szoptatás
Öt nőnek a szülés után egyszeri, 20 mg-os dózist szájon át adva az enalapril átlagos csúcskoncentrációja az anyatejben 1,7 mikrogramm/l (tartomány: 0,54-5,9 mikrogramm/l) volt 4‑6 órával a gyógyszerbevitel után. A maximális enalaprilát szint átlagértéke 1,7 mikrogramm/l (tartomány: 1,2-2,3 mikrogramm/l) volt; a koncentráció különböző időpontokban tetőzött a 24 órás időszak során. Az anyatejben mért maximális szinteket alapul véve, az anya testtömegére helyesbített dózis legfeljebb 0,16%-a jutna be a kizárólag szoptatással táplált csecsemő szervezetébe. Az enalaprilt 11 hónapig, 10 mg/nap dózisban, szájon át szedő nők anyatejében az enalapril maximális koncentrációja 2 mikrogramm/l volt 4 órával és 0,75 mikrogramm/l kb. 9 órával a gyógyszeradás után. Az enalapril és enalaprilát anyatejben, 24 óra alatt mért összmennyisége sorrendben 1,44 mikrogramm/l és 0,63 mikrogramm/l. Egy anya esetében 5 mg, másik két anya esetében 10 mg egyszeri enalapril dózis adása után 4 órával nem volt kimutatható enalaprilát az anyatejben (< 0,2 mikrogramm/l), az enalaprilszinteket nem határozták meg.
A lerkanidipin farmakokinetikája
Felszívódás
A lerkanidipin per os alkalmazás után teljesen felszívódik, és a plazmaszintje körülbelül 1,5-3 óra után tetőzik.
A lerkanidipin két enantiomerének plazmaszint-profiljai hasonlóak: a plazma csúcskoncentráció eléréséhez szükséges idő azonos; a plazma csúcskoncentráció, valamint az AUC átlagosan 1,2-szer nagyobb az S-enantiomer esetében. A két enantiomer eliminációs felezési ideje lényegében azonos. A két enantiomer egymásba történő alakulását in vivo nem figyelték meg.
A nagyfokú first pass metabolizmus miatt a szájon át adott lerkanidipin abszolút biohasznosulása nem éhgyomri körülmények között körülbelül 10%. Ugyanakkor, egészséges önkéntesen az éhgyomorra lenyelt lerkanidipin biológiai hasznosulása a harmadára csökkent.
A lerkanidipin per os biohasznosulása a 4-szeresére nő, ha magas zsírtartalmú étel elfogyasztása után, legfeljebb 2 óra múlva veszik be. A gyógyszert ezért étkezés előtt kell bevenni.
Eloszlás
A plazmából a szövetekbe és szervekbe jutás gyors ütemű és kiterjedt.
A lerkanidipin plazmafehérjékhez kötődése meghaladja a 98%-ot. Mivel a plazmafehérjék szintjei a súlyos vese- vagy májrendellenességben szenvedő betegeknél csökkennek, a gyógyszer szabad frakciója magasabb lehet.
Biotranszformáció
A lerkanidipint a CYP3A4 kiterjedten metabolizálja; az eredeti hatóanyag sem a vizeletből, sem a székletből nem mutatható ki. Túlnyomórészt inaktív metabolitokká alakul át, és a dózis körülbelül 50%-a választódik ki a vizeletbe.
Emberi májmikroszómákon végzett in vitro kísérletek szerint a lerkanidipin enyhén gátolja a CYP3A4 és a CYP2D6 enzimeket, ha plazmakoncentrációja 160-szor és 40-szer haladja meg a 20 mg-os adag beadása után mért csúcskoncentrációkat.
Továbbá, a humán interakciós vizsgálatok szerint a lerkanidipin nem módosítja sem a midazolám (jellemzően a CYP3A4 szubsztrátja), sem a metoprolol (CYP2D6-szubsztrát) plazmaszintjét. Ezért terápiás adagok alkalmazása esetén a lerkanidipin várhatóan nem gátolja a CYP3A4 vagy CYP2D6 által metabolizált gyógyszerek biotranszformációját.
Elimináció
A kiürülés alapvetően biotranszformáció révén történik.
A számított átlagos terminális felezési idő 8‑10 óra, és a lipidmembránokhoz való nagyfokú kötődés miatt a terápiás hatás 24 óráig tart. Ismételt adagolás után nem tapasztaltak akkumulációt.
Linearitás/nem-linearitás
A lerkanidipin per os alkalmazását követően a plazmaszint nem egyenesen arányos a bevitt dózissal (nem-lineáris kinetika). 10, 20 vagy 40 mg adása után a plazma csúcskoncentrációk aránya 1:3:8, a plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület (AUC) aránya 1:4:18 volt, ami a first pass metabolizmus progresszív telítődésére utal. Ennek megfelelően, a biohasznosulás az adag emelésével nő.
Különleges betegcsoportokra vonatkozó további információk
Azt tapasztalták, hogy a lerkanidipin farmakokinetikai tulajdonságai idősebb betegeknél, valamint a veseműködés enyhe vagy közepesen súlyos zavarában, továbbá a májműködés enyhe vagy közepesen súlyos rendellenességében szenvedő betegeknél hasonló az általános betegpopulációnál megfigyelthez. Súlyos veseműködési zavarban szenvedő vagy dialízisre szoruló betegeknél a gyógyszer (kb. 70%-kal) nagyobb koncentrációját figyelték meg. Közepes és súlyos májműködési zavarban a lerkanidipin biohasznosulása megnőhet, mivel normál esetben a gyógyszer nagymértékben a májban metabolizálódik.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
Enalapril+lerkanidipin kombináció
Az enalapril és lerkanidipin fix kombináció lehetséges toxicitását legfeljebb 3 hónapig tartó per os adagolást követően, továbbá két genotoxicitási teszttel vizsgálták patkányokon. A kombináció nem módosította a két egyedi összetevő toxikológiai profilját.
A következő adatok állnak rendelkezésre a két egyedi összetevőről, az enalaprilról és a lerkanidipinről:
Enalapril
A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási – nem‑klinikai jellegű vizsgálatokból származó preklinikai adatok azt igazolták, hogy a készítmény nem jelent különleges veszélyt az emberre.
A reproduktív toxicitási vizsgálatok szerint az enalapril nincs hatással a nemzőképességre és a szaporodási teljesítményre patkányok esetében, továbbá nem teratogén hatású. Nőstény patkányokon elvégzett vizsgálatban az állatoknak a párzást megelőző időszaktól kezdve a vemhesség ideje alatt adagolták az enalaprilt, ami növelte a kölykök szoptatás során bekövetkező elhullását. Kimutatták, hogy a vegyület átjut a placentán és kiválasztódik az anyatejbe. Az angiotenzin-konvertáló enzimgátlók, mint gyógyszercsoport, nemkívánatos hatásokat indukálnak a magzati fejlődés késői szakaszában, ami magzatelhalást és elsősorban a koponyát érintő veleszületett hatásokat eredményez. Foetotoxicitásról, a méhen belüli növekedés késleltetéséről és ductus arteriosus persistensről úgyszintén beszámoltak. Úgy gondolják, hogy ezek a fejlődési rendellenességek részben az ACE‑gátlók magzati renin-angiotenzin rendszerre gyakorolt közvetlen hatásának, részben pedig az anyai hypotonia miatt kialakuló ischaemiának, továbbá a magzati-placentáris véráramlás és a magzati oxigén-/tápanyagellátás csökkenésének tulajdonítható.
Lerkanidipin
A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukcióra és fejlődésre kifejtett toxicitási – vizsgálatokból származó nem‑klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény emberen való alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.
A patkányon és kutyán elvégzett, hosszú távú vizsgálatokban megfigyelt, lényeges hatások közvetlen vagy közvetett összefüggésben álltak a kalcium antagonisták nagy dózisainak ismert hatásaival, ezek elsősorban a túlzott farmakodinámiás aktivitást tükrözik.
A lerkanidipin-kezelés nem befolyásolja a patkányok nemzőképességét vagy általános szaporodási teljesítményét, azonban nagy dózisban pre- és posztimplantációs elhalást, továbbá a magzati fejlődés visszamaradását okozta. Patkányok és nyulak esetében nem találtak bizonyítékot semmiféle teratogén hatásra, azonban más dihidropiridineknél teratogenitást észleltek állatkísérletekben. A lerkanidipin nagy adagban (12 mg/kg/nap) vajúdás közben adagolva dystociát idézett elő.
A lerkanidipin eloszlását és/vagy metabolizmusát vemhes állatoknál, továbbá a szer anyatejbe történő kiválasztódását nem vizsgálták.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Tablettamag
povidon K30
maleinsav
karboximetilkeményítő-nátrium (A‑típus)
laktóz-monohidrát
nátrium-sztearil-fumarát
Filmbevonat
hipromellóz
titán-dioxid (E171)
talkum
makrogol 6000
sárga vas-oxid (E172)
kinolinsárga (E104).
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
3 év.
6.4 Különleges tárolási előírások
Legfeljebb 30 °C-on tárolandó.
A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
Buborékcsomagolás (OPA/Al//PVC-Al): 10, 14, 15, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98 vagy 100 db filmtabletta dobozban.
Naptáros buborékcsomagolás (OPA/Al//PVC-Al): 14, 28, 56 vagy 98 db filmtabletta dobozban.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
Megjegyzés: (egy kereszt)
Osztályozás: II. csoport
Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Szlovénia
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
OGYI-T-22528/13 10×
OGYI-T-22528/14 14×
OGYI-T-22528/15 15×
OGYI-T-22528/16 28×
OGYI-T-22528/17 30×
OGYI-T-22528/18 50×
OGYI-T-22528/19 56×
OGYI-T-22528/20 60×
OGYI-T-22528/21 84×
OGYI-T-22528/22 90×
OGYI-T-22528/23 98×
OGYI-T-22528/24 100×
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2013. augusztus 6.
A forgalomba hozatali engedély legutolsó megújításának dátuma: 2019. február 18.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
2022. január 13.