Elstabya 120 mg filmtabletta alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

ELSTABYA 80 mg filmtabletta

ELSTABYA 120 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

ELSTABYA 80 mg filmtabletta

80 mg febuxosztátot tartalmaz filmtablettánként (magnéziumsók formájában).

Ismert hatású segédanyag:

76,50 mg laktóz‑monohidrát tablettánként.

0,17 mmol (3,9 mg) nátrium tablettánként.

ELSTABYA 120 mg filmtabletta

120 mg febuxosztátot tartalmaz filmtablettánként (magnéziumsók formájában).

Ismert hatású segédanyag:

114,70 mg laktóz‑monohidrát tablettánként.

0,25 mmol (5,86 mg) nátrium tablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta (tabletta)

ELSTABYA 80 mg filmtabletta

Halványsárga vagy sárga színű, kapszula alakú, egyik oldalán „80” mélynyomású felirattal ellátott 17,2 ± 0,2 mm hosszúságú, 6,2 ± 0,2 mm szélességű, 5,6 ± 0,2 mm vastagságú filmtabletta.

ELSTABYA 120 mg filmtabletta

Halványsárga vagy sárga színű, kapszula alakú, egyik oldalán „120” mélynyomású felirattal ellátott 19,2 ± 0,2 mm hosszúságú, 8,2 ± 0,2 mm szélességű, 6,1 ± 0,2 mm vastagságú filmtabletta.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Krónikus hyperurikaemia kezelése olyan állapotokban, amikor a húgysavlerakódás már bekövetkezett (beleértve tophusok és/vagy arthritis urica fennállását vagy kórelőzményét).

ELSTABYA 120 mg filmtabletta

Hyperurikaemia megelőzésére és kezelésére olyan, rosszindulatú hematológiai kórkép miatt kemoterápiában részesülő felnőtt betegeknél, akiknél a tumorlízis‑szindróma (TLS) közepes vagy magas kockázata áll fenn.

Az ELSTABYA felnőttek kezelésére javallott.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Köszvény: Az ELSTABYA javasolt per os adagja naponta egyszer 80 mg, étkezéstől függetlenül. Ha a szérumhúgysavszint 2‑4 hét elteltével 6 mg/dl (357 µmol/l) felett van, megfontolható naponta egyszer 120 mg ELSTABYA adása.

Az ELSTABYA elég gyorsan hat ahhoz, hogy lehetővé tegye a szérumhúgysavszint 2 hét elteltével történő ismételt meghatározását. A kezelés célja a szérumhúgysavszint 6 mg/dl (357 µmol/l) alá történő csökkentése és ezen az értéken tartása.

A köszvény heveny fellángolásának megelőzésére legalább 6 hónapos profilaxis javasolt (lásd 4.4 pont).

Tumorlízis‑szindróma: Az ELSTABYA javasolt per os adagja naponta egyszer 120 mg, étkezéstől függetlenül.

Az ELSTABYA adását két nappal a citotoxikus terápia megkezdése előtt kell elkezdeni és legalább 7 napig kell folytatni, ugyanakkor a kezelés a kemoterápia időtartamának megfelelően akár 9 napra is meghosszabbítható, a klinikai megítélés szerint.

Idősek

Idős korban nem szükséges az adagolás módosítása (lásd 5.2 pont).

Vesekárosodás

A hatásosságot és biztonságosságot súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) nem értékelték teljes körűen (lásd 5.2 pont).

Enyhe vagy közepes fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél az adag módosítása nem szükséges.

Májkárosodás

A febuxosztát hatásosságát és biztonságosságát súlyos májkárosodásban (Child-Pugh C stádium) szenvedő betegeknél nem vizsgálták.

Köszvény: A javasolt adag enyhe májkárosodásban szenvedő betegek számára 80 mg. Kevés adat áll rendelkezésre közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegekről.

ELSTABYA 120 mg filmtabletta

Tumorlízis‑szindróma: A III. fázisú pivotális (FLORENCE) vizsgálatban csak a súlyos májelégtelenségben szenvedő betegeket zárták ki a vizsgálatban való részvételből. A bevont betegeknél a májfunkció alapján nem volt szükség dózismódosításra.

Gyermekek és serdülők

Az ELSTABYA biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazás.

Az ELSTABYA‑t szájon át kell szedni, étkezés közben vagy attól függetlenül is bevehető.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Lásd még 4.8 pont.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Szív- és érrendszeri betegségek

Krónikus hyperurikaemia kezelése

A febuxosztát‑kezelés kerülendő korábban súlyos cardiovascularis betegségben (pl. myocardialis infarctus, stroke vagy instabil angina) szenvedő betegeknél, kivéve, ha számukra más terápiás lehetőség nem megfelelő.

A vizsgálók által jelentett szív- és érrendszeri APTC események (az ún. Anti-Platelet Trialists’ Collaboration, vagyis a „Thrombocyta-aggregációt gátló kezelést értékelő klinikai vizsgálatot végzők együttműködése” által meghatározott végpontok, beleértve a cardiovascularis eredetű halálozást, a nem fatális kimenetelű myocardialis infarctust és a nem fatális kimenetelű stroke-ot) gyakorisága az APEX és a FACT vizsgálatokban számszerűen nagyobb volt a teljes febuxosztát-csoportban, mint az allopurinol-csoportban (1,3 vs. 0,3 esemény/100 betegév (Patient Years, PY)), míg a CONFIRMS vizsgálatban ez nem volt megfigyelhető (a vizsgálatok részletes adatai az 5.1 pontban találhatók). A vizsgálók által jelentett szív- és érrendszeri APTC események gyakorisága a III. fázisú (APEX, FACT és CONFIRMS) vizsgálatok összesített értékelésekor 0,7 vs. 0,6 esemény/100 betegévnek adódott. A hosszú távú kiterjesztéses vizsgálatok során a vizsgálók által jelentett szív- és érrendszeri APTC események gyakorisága 1,2 esemény/100 betegév volt a febuxosztát-csoportban, míg 0,6 esemény/100 betegév az allopurinol-csoportban. Statisztikailag szignifikáns különbségeket nem mutattak ki, és a febuxosztáttal ok-okozati összefüggést nem igazoltak. Ezen betegek körében azonosított rizikófaktorok a kórelőzményben szereplő atheroscleroticus betegség és/vagy myocardialis infarctus és a pangásos szívelégtelenség voltak.

A forgalombahozatali engedélyezést követő CARES vizsgálatban (lásd az 5.1 pontban a vizsgálat részletes jellemzőit) a MACE események (major adverse cardiac events – jelentős kedvezőtlen kardiális események) aránya hasonló volt a febuxosztáttal és az allopurinollal kezelt betegeknél (HR: 1,03; 95%-os CI: 0,87‑1,23), azonban a szív‑ és érrendszeri halálesetek magasabb arányát észlelték a febuxosztát‑csoportban (a betegek 4,3%‑ánál vs. 3,2%‑ánál; HR: 1,34; 95%‑os CI: 1,03‑1,73).

ELSTABYA 120 mg filmtabletta

Hyperurikaemia megelőzése és kezelése TLS kockázata esetén

Azoknál a rosszindulatú hematológiai kórkép miatt kemoterápiában részesülő, tumorlízis‑szindróma (TLS) közepes vagy magas kockázatának kitett betegeknél, akik febuxosztát‑kezelést kapnak, cardialis monitorozást kell végezni, ha ez klinikailag indokolt.

Gyógyszerallergia / túlérzékenység

A forgalomba hozatal után ritkán súlyos allergiás/túlérzékenységi reakciókat észleltek, az életet veszélyeztető Stevens–Johnson‑szindrómát, a toxicus epidermalis necrolysist és az akut anaphylaxiás reakciót/sokk-ot is beleértve. A legtöbb esetben ezek a reakciók a febuxosztát-kezelés első hónapjában léptek fel. Néhány – de nem mindegyik – beteg vesekárosodásról és/vagy allopurinollal szembeni korábbi túlérzékenységről számolt be. A súlyos túlérzékenységi reakciók, beleértve az eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakciót (DRESS szindróma) néhány esetben lázzal, hematológiai, renalis vagy hepaticus érintettséggel jártak.

A betegeket tájékoztatni kell az allergia/túlérzékenységi reakciók okozta panaszokról és tünetekről, valamint gondosan ellenőrizni kell a tünetek előfordulását (lásd 4.8 pont). A febuxosztát-kezelést abba kell hagyni, amennyiben súlyos allergiás/túlérzékenységi reakciók lépnek fel, ideértve a Stevens–Johnson‑szindromát is, mivel a kezelés korai megszakításához jobb prognózis társul. Amennyiben a betegnél allergiás/túlérzékenységi reakciók lépnek fel, a Stevens-Johnson‑szindrómát és az akut anaphylaxiás reakciót/sokkot is beleértve, a febuxosztát szedését soha többé nem lehet újrakezdeni az adott betegnél.

Heveny köszvényes rohamok (köszvény fellángolása)

A febuxosztát-kezelést csak a heveny köszvényes roham teljes megszűnése után szabad elkezdeni. A köszvény heveny fellángolása következhet be a kezelés kezdetén a változó szérumhúgysavszint miatt, ami a szövetekben lerakódott húgysav mobilizálását eredményezi (lásd 4.8 és 5.1 pont). A febuxosztát‑kezelés megkezdésekor legalább 6 hónapon keresztül ajánlatos a köszvény heveny fellángolásának megelőzése céljából NSAID-ot vagy kolchicint adni (lásd 4.2 pont).

Ha a febuxosztát-kezelés ideje alatt következik be a köszvény heveny fellángolása, a febuxosztát-kezelést nem szabad abbahagyni. A heveny fellángolást a febuxosztát-kezeléssel párhuzamosan az adott beteg számára megfelelő módon kell kezelni. A folyamatos febuxosztát-kezelés csökkenti a heveny fellángolások gyakoriságát és intenzitását.

Xantin-lerakódás

Más húgysavcsökkentő gyógyszerekhez hasonlóan, jelentősen fokozott húgysav képződés esetén (pl. rosszindulatú daganat és annak kezelése során, Lesch–Nyhan-szindrómában) a vizelet abszolút xantin koncentrációja némely ritka esetben oly mértékben emelkedhet, hogy emiatt lerakódás következhet be a húgyutakban.

ELSTABYA 120 mg filmtabletta

Ezt nem figyelték meg a 120 mg febuxosztáttal tumorlízis‑szindrómában végzett III. fázisú pivotális vizsgálatban.

Mivel a febuxosztáttal nincs tapasztalat, Lesch–Nyhan-szindrómában szenvedő betegeknél nem ajánlott az alkalmazása.

Merkaptopurin/azatioprin

A febuxosztát adása nem javasolt egyidejűleg merkaptopurinnal/azatioprinnel kezelt betegeknél, mivel a febuxosztát a xantin-oxidáz gátlása révén fokozhatja a merkaptopurin/azatioprin plazmakoncentrációját, ami súlyos toxicitást okozhat. Nem végeztek interakciós vizsgálatokat embereken.

Amennyiben a kombinált kezelést nem lehet elkerülni, a merkaptopurin/azatioprin adagjának csökkentése ajánlott. Patkányokon végzett preklinikai vizsgálatokból származó adatok modellezése és szimulációs elemzése alapján, ha a febuxosztáttal együtt adják, a merkaptopurin/azatioprin dózisát a korábban előírt adag 20%-ára vagy annál kevesebbre kell csökkenteni a lehetséges hematológiai hatások elkerülése érdekében (lásd 4.5 és 5.3 pont).

A betegeket szorosan monitorozni kell, és a merkaptopurin/azatioprin dózisát később be kell állítani a terápiás válasz értékelése és az esetleges toxikus hatások megjelenése alapján.

Szervátültetésen átesett betegek

Mivel szervátültetésen átesett betegekkel nincs tapasztalat, ezért a febuxosztát alkalmazása az ilyen betegeknél nem javasolt (lásd még 5.1 pont).

Teofillin

Egészséges önkénteseknél a 80 mg-os febuxosztát és a 400 mg-os egyszeri teofillin adag együttadása nem vezetett farmakokinetikai kölcsönhatáshoz (lásd 4.5 pont). A febuxosztát 80 mg-os adagban az egyidejűleg teofillinnel kezelt betegeknek a teofillin plazmaszint emelkedésének veszélye nélkül adható.

Nem áll rendelkezésre adat a 120 mg‑os febuxosztát adagra vonatkozóan.

Májbetegségek

Az összevont, III. fázisú klinikai vizsgálatok során enyhe rendellenességeket figyeltek meg a májfunkciós tesztekben a febuxosztáttal kezelt betegeknél (5,0%). Májfunkciós próbák elvégzése javasolt a febuxosztát-kezelés megkezdése előtt, illetve ezt követően is időszakosan a klinikai mérlegelés alapján (lásd 5.1 pont).

Pajzsmirigy-betegségek

A hosszú távú, nyílt, kiterjesztett vizsgálatok során emelkedett TSH-szintet (> 5,5 µNE/ml) figyeltek meg olyan betegeknél, akik hosszú távú febuxosztát-kezelést kaptak (5,5%). Körültekintés szükséges, amikor olyan betegnél alkalmazzák a febuxosztátot, akinél a pajzsmirigyműködés megváltozott (lásd 5.1 pont).

Laktóz

Az ELSTABYA tabletta laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

Nátrium

A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Merkaptopurin/azatioprin

A febuxosztát hatásmechanizmusa a xantin-oxidáz (XO) gátlásán alapul, ezért az egyidejű alkalmazás nem javasolt. A febuxosztát által történő XO-gátlás ezen gyógyszerek plazmakoncentrációjának megnövekedését eredményezheti, ami toxicitáshoz vezet. Gyógyszerinterakciós vizsgálatokat a XO által metabolizálódó gyógyszerekkel (kivéve a teofillint) és febuxosztáttal embereken nem végeztek.

A patkányokon végzett preklinikai vizsgálatból származó adatok modellezése és szimulációs elemzése azt mutatja, hogy febuxosztáttal történő egyidejű alkalmazás esetén a merkaptopurin/azatioprin dózisát a korábban előírt adag 20%-ára vagy annál kevesebbre kell csökkenteni (lásd 4.4 és 5.3 pont).

Gyógyszerinterakciós vizsgálatokat más citotoxikus kemoterápia mellett alkalmazott febuxosztáttal nem végeztek.

ELSTABYA 120 mg filmtabletta

A tumorlízis‑szindrómában végzett pivotális klinikai vizsgálatban napi 120 mg febuxosztátot alkalmaztak olyan betegeknél, akiket többféle kemoterápiás protokoll szerint kezeltek, beleértve a monoklonális antitestekkel való kezelést is. Ebben a vizsgálatban azonban nem tárták fel sem a gyógyszerek közötti, sem a gyógyszer és a betegség közötti kölcsönhatásokat. Ezért nem zárhatók ki a lehetséges interakciók bármely egyidejűleg alkalmazott citotoxikummal.

Roziglitazon/ CYP2C8-szubsztrátok

A febuxosztát in vitro a CYP2C8-enzim gyenge inhibitorának bizonyult. Egy egészséges önkénteseken végzett vizsgálatban napi 120 mg febuxosztát együttadása egyszeri 4 mg-os orális roziglitazon‑adaggal nem gyakorolt hatást a roziglitazonnak és metabolitjának, az N-dezmetil-roziglitazonnak a farmakokinetikájára, ami arra utal, hogy a febuxosztát in vivo nem inhibitora a CYP2C8‑enzimnek. Tehát a febuxosztát együttadása roziglitazonnal vagy más CYP2C8‑szubsztráttal várhatóan nem teszi szükségessé egyik vegyület dózisának módosítását sem.

Teofillin

Egy egészséges önkéntesek bevonásával, febuxosztáttal végzett interakciós vizsgálatban azt tanulmányozták, hogy az XO-enzim gátlása miatt megemelkedhet-e a keringésben lévő teofillin szintje, mint arról más XO-gátlók esetében beszámoltak. Ezen vizsgálat eredményei azt mutatták, hogy napi 80 mg febuxosztát és napi egyszeri 400 mg teofillin együttadásának nem volt hatása a teofillin farmakokinetikájára vagy biztonságosságára. Ezért nem szükséges különleges óvatosság a 80 mg febuxosztát és teofillin egyidejű adásakor.

A 120 mg‑os febuxosztát‑adagra vonatkozóan nem áll rendelkezésre adat.

Naproxen és más glükuronidáció-gátlók

A febuxosztát metabolizmusa az uridin-difoszfát-glukuronoziltranszferáz (UGT) enzimektől függ. A glükuronidációt gátló gyógyszerek, mint például a nem-szteorid gyulladásgátlók (NSAID) és a probenecid, elméletileg befolyásolhatják a febuxosztát eliminációját. Egészséges egyéneknél febuxosztát és naponta kétszer 250 mg naproxen egyidejű alkalmazása azzal járt, hogy emelkedett a febuxosztát‑expozíció (Cmax 28%, AUC 41% és t½ 26%). A klinikai vizsgálatok során a naproxen vagy más NSAID-ok/COX-2-gátlók alkalmazása nem állt összefüggésben a mellékhatások gyakoriságának klinikai szempontból jelentős mértékű növekedésével.

A febuxosztát egyidejűleg alkalmazható naproxennel, és sem a febuxosztát, sem a naproxen adagját nem szükséges módosítani.

Glükuronidáció-induktorok

Az UGT-enzimek erős induktorai esetlegesen fokozhatják az febuxosztát metabolizmusát, és csökkenthetik a hatásosságát. Emiatt a szérum húgysavszintjének ellenőrzése javasolt 1-2 héttel a glükuronidációt erőteljesen indukáló gyógyszer bevezetése után. Ezzel szemben, az induktorral végzett kezelés elhagyása a febuxosztát plazmaszint emelkedéséhez vezethet.

Kolhicin/indometacin/hidroklorotiazid/warfarin

A febuxosztát együtt adható kolchicinnel vagy indometacinnal, az adag módosítása sem a febuxosztát, sem az egyidejűleg adott másik hatóanyag esetén sem szükséges.

Nem szükséges módosítani a febuxosztát adagját, ha hidroklorotiaziddal adják együtt.

Nem szükséges módosítani a warfarin adagját, ha febuxosztáttal adják együtt. A febuxosztát (napi egyszer 80 mg vagy 120 mg) és a warfarin együttes alkalmazása egészséges egyéneknél nem volt hatással a warfarin farmakokinetikájára. Az INR-értéket és a VII-es faktor aktivitását sem befolyásolta a febuxosztáttal való együttadás.

Dezipramin/CYP2D6-szubsztrátok

A febuxosztát in vitro a CYP2D6 gyenge inhibitorának bizonyult. Egy egészséges alanyok bevonásával elvégzett vizsgálat során a naponta egyszer 120 mg‑os dózisban adott febuxosztát hatására átlagosan 22%-kal nőtt a CYP2D6-szubsztrát dezipramin AUC-értéke, ami azt jelzi, hogy a febuxosztát in vivo gyenge gátló hatást fejt ki a CYP2D6-enzimre. Ily módon, a febuxosztát és más CYP2D6‑szubsztrátok egyidejű alkalmazása során várhatóan nem szükséges az utóbbiak adagjának módosítása.

Savkötők

Az egyidejűleg bevett, magnézium-hidroxidot és alumínium-hidroxidot tartalmazó savkötők bizonyítottan (kb. 1 órával) késleltetik a febuxosztát felszívódását és 32%-kal csökkentik a Cmax-t, az AUC értéke azonban nem változik jelentős mértékben. Ezért a febuxosztát alkalmazható savkötők mellett.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A rendelkezésre álló, nagyon korlátozott számú adat nem utal a febuxosztát terhességre vagy a magzatra/újszülöttre gyakorolt káros hatására. Az állatkísérletek nem utalnak a terhességet, az embrionális/magzati fejlődést vagy az ellést közvetlenül vagy közvetett módon károsan befolyásoló hatásra (lásd 5.3 pont). Emberben a potenciális veszély nem ismert. Az ELSTABYA a terhesség ideje alatt nem alkalmazható.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a febuxosztát kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Állatkísérletek során kimutatták, hogy a hatóanyag kiválasztódik az anyatejbe, és a szoptatott utódok fejlődését hátrányosan befolyásolja. A szoptatott csecsemőt fenyegető kockázat nem zárható ki. A febuxosztát nem alkalmazható a szoptatás ideje alatt.

Termékenység

A reprodukciós állatkísérletek napi 48 mg/kg‑ig terjedő adagok mellett nem mutattak a termékenységre gyakorolt, dózisfüggő káros hatásokat (lásd 5.3 pont). Az ELSTABYA humán termékenységre gyakorolt hatása nem ismert.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A febuxosztát alkalmazásával kapcsolatban aluszékonyságot, szédülést, paraesthesiát és homályos látást jelentettek. A betegeknek körültekintően kell eljárniuk mielőtt gépjárművet vezetnének, gépeket kezelnének vagy balesetveszélyes tevékenységekben vennének részt, hogy biztosan meggyőződjenek arról, hogy az ELSTABYA nem rontja a teljesítőképességüket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatal után köszvényes betegeknél a köszvényes rohamok, a májműködési zavarok, a hasmenés, a hányinger, a fejfájás, a bőrkiütés és az oedema voltak a leggyakrabban jelentett mellékhatások (4072 beteget kezeltek legalább 10 mg és 300 mg közötti dózissal). Ezek a mellékhatások többnyire enyhék vagy közepesen súlyosak voltak. A forgalomba hozatalt követően ritkán súlyos túlérzékenységi reakciók is előfordultak a febuxosztáttal szemben, néhány ezek közül szisztémás tünetekkel is járt, és ritkán hirtelen szívhalál esetei is előfordultak.

A mellékhatások táblázatos összefoglalása

Az alábbiakban a febuxosztáttal kezelt betegeknél előfordult gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 –  < 1/100) és ritka ( 1/10 000 – < 1/1000) mellékhatások kerülnek felsorolásra.

A gyakorisági kategóriák a köszvényes betegekkel végzett klinikai vizsgálatokon és a velük szerzett forgalomba hozatal utáni tapasztalatokon alapulnak.

Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

1. táblázat: Köszvényes betegeknél az összevont, III. fázisú, hosszú távú, kiterjesztett klinikai vizsgálatok során és a forgalomba hozatal után előfordult mellékhatások

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	Ritka Pancytopenia, thrombocytopenia, agranulocytosis*
Immunrendszeri betegségek és tünetek	Ritka Anaphylaxiás reakció*, gyógyszer-túlérzékenység*
Endokrin betegségek és tünetek	Nem gyakori A vér emelkedett pajzsmirigyserkentő hormon szintje
Szembetegségek és szemészeti tünetek	Ritka Homályos látás
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek	Gyakori*** Köszvényes roham Nem gyakori Diabetes mellitus, hyperlipidaemia, csökkent étvágy, testsúlynövekedés Ritka Testsúlycsökkenés, fokozott étvágy, anorexia
Pszichiátriai kórképek	Nem gyakori Csökkent libido, álmatlanság Ritka Idegesség
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Gyakori Fejfájás Nem gyakori Szédülés, paraesthesia, hemiparesis, aluszékonyság, ízérzés megváltozása, hypaesthesia, hyposmia
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei	Ritka Tinnitus
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek	Nem gyakori Pitvarfibrilláció, szívdobogásérzés, EKG elváltozások ELSTABYA 120 mg filmtabletta balszár-blokk (lásd a „Tumorlízis-szindróma” című részt), sinus tachycardia (lásd a „Tumorlízis-szindróma” című részt) Ritka Hirtelen szívhalál*
Érbetegségek és tünetek	Nem gyakori Magas vérnyomás, kipirulás, hőhullám, ELSTABYA 120 mg filmtabletta haemorrhagia (lásd a „Tumorlízis-szindróma” című részt)
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	Nem gyakori Dyspnoe, bronchitis, felső légúti fertőzés, köhögés
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Gyakori Hasmenés**, hányinger Nem gyakori Hasi fájdalom, a has felpuffadása, gastro-oesophagealis refluxbetegség, hányás, szájszárazság, emésztési panaszok, székrekedés, gyakori székletürítés, flatulencia, gastrointestinalis diszkomfort Ritka Pancreatitis, szájnyálkahártya-fekély
Máj- és epebetegségek illetve tünetek	Gyakori Májműködési zavarok** Nem gyakori Cholelithiasis Ritka Hepatitis, sárgaság*, májkárosodás*
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	Gyakori Bőrkiütés (ideértve a bőrkiütés különböző típusait, amelyeket kisebb gyakorisággal jelentettek, lásd alább) Nem gyakori Dermatitis, urticaria, pruritus, a bőr elszíneződése, bőrelváltozás, petechiák, macularis kiütés, maculopapularis kiütés, papularis kiütés Ritka Toxicus epidermalis necrolysis*, Stevens–Johnson-szindróma*, angiooedema*, eozinofiliával és szisztémás tünetekkel kísért gyógyszerreakció*, generalizált kiütés (súlyos)*, erythema, exfoliatív kiütés, follicularis kiütés, vesicularis kiütés, pustulosus kiütés, viszketéssel járó kiütés*, erythematosus kiütés, morbilliform kiütés, alopecia, hyperhidrosis
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei	Nem gyakori Ízületi fájdalom, arthritis, myalgia, csont- és izomfájdalom, izomgyengeség, izomgörcs, izomfeszülés, bursitis Ritka Rhabdomyolysis*, ízületi merevség, musculoskeletalis merevség
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek	Nem gyakori Veseelégtelenség, vesekövesség, haematuria, pollakisuria, proteinuria Ritka Tubulointerstitialis nephritis*, sürgető vizelési inger
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek	Nem gyakori Erectilis dysfunctio
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Gyakori Oedema Nem gyakori Fáradtság, mellkasi fájdalom, mellkasi diszkomfort érzés Ritka Szomjúság
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei	Nem gyakori A vér emelkedett amilázszintje, thrombocytaszám csökkenés, fehérvérsejtszám csökkenés, lymphocytaszám csökkenés, a vér kreatinszintjének emelkedése, a vér kreatininszintjének emelkedése, a haemoglobinszint csökkenése, a vér karbamidszintjének emelkedése, hypertriglyceridaemia, a vér emelkedett koleszterinszintje, csökkent hematokrit, a vér emelkedett laktát-dehidrogenáz (LDH) szintje, a vér káliumszintjének emelkedése Ritka Emelkedett vércukorszint, megnyúlt aktivált parciális thromboplastin idő (APTI), vörösvértestszám-csökkenés, a vér emelkedett alkalikus-foszfatáz-szintje, a vér emelkedett kreatin-foszfokináz-szintje*

* A forgalomba hozatal után észlelt mellékhatások

** A kombinált III. fázisú vizsgálatokban a kezelés alatt fellépő nem infekciós eredetű hasmenés és a kóros májműködést jelző vizsgálati eredmények gyakoribbak az egyidejűleg kolchicinnel is kezelt betegeknél.

*** Az egyedi, III. fázisú, randomizált, kontrollos vizsgálatokban észlelt köszvényes rohamok előfordulási gyakoriságát lásd az 5.1 pontban.

Kiválasztott mellékhatások leírása

A forgalomba hozatal után ritkán súlyos allergiás/túlérzékenységi reakciókat (a Stevens–Johnson-szindrómát és toxicus epidermalis necrolysist is beleértve) és akut anaphylaxiás reakciókat/sokkot észleltek. A Stevens–Johnson-szindróma és a toxicus epidermalis necrolysis jellemző tünetei a progresszív bőrkiütések, melyek hólyagképződéssel, nyálkahártya-elváltozásokkal, valamint szemirritációval társulhatnak A febuxosztátra adott túlérzékenységi reakciók a következő tünetekkel járhatnak: bőrreakciók, jellemzően beszűrődött maculopapularis kiütések, generalizált vagy exfoliatív kiütések, de lehetnek bőrelváltozások is faciális oedemával, lázzal, hematológiai rendellenességekkel (például thrombocytopéniával és eosinophiliával) és egy vagy több szerv érintettségével (máj és vese, beleértve a tubulointerstitialis nephritist) (lásd 4.4 pont).

Köszvényes rohamokat gyakran észleltek a kezelés megkezdése utáni és az első hónapokban. Ezután a köszvényes rohamok gyakorisága az eltelt idővel arányosan csökkent. A köszvényes roham profilaxisa ajánlott (lásd 4.2 és 4.4 pont).

ELSTABYA 120 mg filmtabletta

Tumorlízis‑szindróma

A biztonságossági profil összefoglalása

A FLORENCE (FLO-01) elnevezésű randomizált, kettős vak, III. fázisú pivotális vizsgálatban, amelyben a febuxosztát- és az allopurinol‑kezelést hasonlították össze (346, kemoterápiában részesülő, hematológiai malignitásokban szenvedő betegeknél, akiknél a tumorlízis‑szindróma (TLS) közepes vagy magas kockázata állt fenn), összesen 22 betegnél (6,4%) tapasztaltak mellékhatásokat, azaz mindkét kezelési csoportban 11 betegnél (6,4%). A mellékhatások többsége enyhe vagy közepes intenzitású volt.

Összességében a FLORENCE vizsgálat a febuxosztát köszvényben való alkalmazásához képest nem világított rá különös biztonságossági aggályra, kivéve az alábbi három (a fenti 1. táblázatban felsorolt) mellékhatást.

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek:

Nem gyakori: balszár-blokk, sinus tachycardia

Érbetegségek és tünetek:

Nem gyakori: haemorrhagia

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Túladagolás esetén tüneti és szupportív ellátást kell alkalmazni.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Köszvény elleni készítmények, húgysavtermelődést gátló készítmények

ATC kód: M04AA03

Hatásmechanizmus

A húgysav emberben a purinanyagcsere végterméke, keletkezésének lépései: hypoxantin → xantin → húgysav. Ezen átalakulás mindkét lépését a xantin-oxidáz (XO) enzim katalizálja. A febuxosztát 2-aril-tiazol származék, mely terápiás hatását, vagyis a szérumhúgysavszint csökkentését a XO szelektív gátlásával fejti ki. A febuxosztát a XO erős hatású, nem purinszelektív gátlószere (NP-SIXO); in vitro gátló hatásának Ki-értéke (gátlási konstans) kevesebb, mint egy nanomol. A febuxosztát bizonyítottan erőteljesen gátolja a XO oxidált és redukált formáját is. Terápiás koncentrációban a febuxosztát nem gátol más, a purin- vagy pirimidin-anyagcserében közreműködő enzimeket, nevezetesen a guanin-dezaminázt, a hipoxantin-guanin-foszforibozil-transzferázt, az orotát-foszforibozil-transzferázt, az orotidin-monofoszfát-dekarboxilázt vagy a purinnukleozid-foszforilázt.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Köszvény

A febuxosztát hatásosságát három III. fázisú pivotális vizsgálatban igazolták (a következőkben ismertetett APEX és FACT pivotális vizsgálatban és a kiegészítő CONFIRMS vizsgálatban), amelyeket 4101, hyperurikaemiás és köszvényes beteg bevonásával végeztek. A szérumhúgysavszint csökkentése és szinten tartása tekintetében a febuxosztát mindegyik III. fázisú pivotális vizsgálatban felülmúlta az allopurinolt. Az APEX és a FACT vizsgálatban az elsődleges hatásossági végpont azoknak a betegeknek az aránya volt, akiknek az utolsó 3 havi szérumhúgysavszintje 6,0 mg/dl (357 µmol/l) alatt volt. A CONFIRMS elnevezésű kiegészítő III. fázisú vizsgálatban, melynek eredményei csak azt követően váltak hozzáférhetővé, hogy a febuxosztát forgalmba hozatali engedélyét első ízben kiadták, az elsődleges hatásossági végpont azoknak a betegeknek az aránya volt, akiknek a szérumhúgysavszintje az utolsó viziten 6,0 mg/dl alatt volt. Szervátültetésen átesett betegeket nem vontak be ezekbe a vizsgálatokba (lásd 4.2 pont).

APEX vizsgálat: Az „Allopurinol and Placebo-Controlled Efficacy Study of Febuxostat” (APEX) egy III. fázisú, randomizált, kettős vak, multicentrikus, 28 hetes vizsgálat volt. Ezerhetvenkét (1072) beteget randomizáltak: placebót (n = 134), naponta egyszer 80 mg febuxosztátot (n = 267), naponta egyszer 120 mg febuxosztátot (n = 269), naponta egyszer 240 mg febuxosztátot (n = 134) vagy allopurinolt (naponta egyszer 300 mg-ot kaptak azok a betegek n = 258, akiknél a kiindulási szérum-kreatininszint legfeljebb 1,5 mg/dl volt, illetve naponta egyszer 100 mg-ot kaptak azok a betegek n = 10, akiknél a kiindulási szérum-kreatininszint 1,5 mg/dl és 2,0 mg/dl között volt) kaptak a betegek. A biztonságos adag értékelésére 240 mg febuxosztátot (vagyis a javasolt maximális adag kétszerese) alkalmaztak.

Az APEX vizsgálat bebizonyította, hogy a napi egyszeri 80 mg febuxosztát és a napi egyszeri 120 mg febuxosztát statisztikailag szignifikánsan felülmúlja az allopurinol hagyományos, 300 mg-os (n = 258) / 100 mg-os (n = 10) adagjait a szérumhúgysavszint 6,0 mg/dl (357 µmol) alá csökkentése terén (lásd 2. táblázat és 1. ábra).

FACT vizsgálat: A „Febuxostat Allopurinol Controlled Trial” (FACT) egy III. fázisú, randomizált, kettős vak, multicentrikus, 52 hetes vizsgálat volt. Hétszázhatvan (760) beteget randomizáltak: naponta egyszer 80 mg febuxosztát (n = 256), naponta egyszer 120 mg febuxosztát (n = 251) vagy naponta egyszer 300 mg allopurinol (n = 253) alkalmazására.

A FACT vizsgálatban a szérumhúgysavszint 6,0 mg/dl (357 µmol) alá történő csökkentése és fenntartása tekintetében a naponta egyszer 80 mg febuxosztátot és a naponta egyszer 120 mg febuxosztátot alkalmazó kezelési karon egyaránt statisztikailag szignifikáns mértékben jobb eredményeket tapasztaltak az allopurinol szokásos 300 mg-os dózisához képest.

Az elsődleges hatásossági végpont eredményeit a 2. táblázat foglalja össze:

2. táblázat

Azoknak a betegeknek a részaránya, akiknél az utolsó 3 hónap vizitjein 6,0 mg/dl (357 µmol) alatti a szérumhúgysavszint

Vizsgálat	Febuxosztát 80 mg naponta egyszer	Febuxosztát 120 mg naponta egyszer	Allopurinol 300/100 mg naponta egyszer1
APEX (28 hét)	48%* (n=262)	65% *, # (n=269)	22% (n=268)
FACT (52 hét)	53%* (n=255)	62%* (n=250)	21% (n=251)
Összevont eredmények	51%* (n=517)	63%*, # (n=519)	22% (n=519)
1 A napi egyszeri 100 mg‑os adaggal (n = 10: szérum-kreatininszint > 1,5‑ 2,0 mg/dl), illetve napi egyszeri 300 mg‑os adaggal (n = 509) kezelt betegek eredményeit összevonták az elemzésekhez. * p <  0,001 vs. allopurinol, # p  <  0,001 vs. 80 mg

A febuxosztát azonnal és tartósan csökkentette a szérumhúgysavszintet. A szérumhúgysavszint 6,0 mg/dl (357 µmol/l) alá csökkent a második heti vizitre, és a kezelés ideje alatt mindvégig ezen a szinten maradt. A két III. fázisú pivotális vizsgálat egyes kezelési csoportjaiban kapott átlagos szérumhúgysavszinteket az 1. ábra szemlélteti az idő függvényében.

1. ábra: Átlagos szérumhúgysavszintek összesített eredményei a III. fázisú pivotális vizsgálatokban

Megjegyzés: 509 beteg napi egyszer 300 mg allopurinolt kapott; 10 beteg, akiknél a szérum-kreatininszint > 1,5 és  2,0 mg/dl között volt, napi egyszer 100 mg allopurinolt kapott (az APEX vizsgálat 268 betege közül 10 beteg).

A biztonságos adag értékelésére 240 mg febuxosztátot alkalmaztak, ami a javasolt maximális adag kétszerese.

CONFIRMS vizsgálat: A CONFIRMS vizsgálat egy III. fázisú, randomizált, kontrollos, 26 hetes vizsgálat volt, amelynek során köszvényes és hyperurikaemiás betegeknél 40 mg, illetve 80 mg febuxosztát biztonságosságát és hatásosságát értékelték 300 mg, illetve 200 mg allopurinollal összehasonlítva. Kettőezerkettőtszázhatvankilenc (2269) beteget randomizáltak az alábbi csoportokba: naponta egyszer 40 mg febuxosztát (n = 757), naponta egyszer 80 mg febuxosztát (n = 756), illetve naponta egyszer 300 mg vagy 200 mg allopurinol (n = 756). A betegek legalább 65%-a szenvedett enyhe-közepes fokú vesekárosodásban (szérum-kreatininszint: 30-89 ml/perc). A 26 hetes kezelési időszak alatt kötelező volt a köszvény heveny fellángolásának profilaxisa.

Azoknak a betegeknek az aránya, akiknek a szérumhúgysavszintje < 6,0 mg/dl (357 µmol/l) volt az utolsó viziten, 45% volt a 40 mg febuxosztát-, 67% volt a 80 mg febuxosztát- és 42% volt az allopurinol- (300/200 mg) csoportban.

Elsődleges végpont a károsodott veseműködésű betegek alcsoportjában

Az APEX vizsgálatban 40, károsodott veseműködésű (azaz > 1,5 és  2,0 mg/dl közötti kiindulási szérum-kreatininszint) beteg bevonásával értékelték a hatásosságot. A károsodott veseműködésű betegeknél, akiket allopurinolra randomizáltak, az adagot naponta egyszer 100 mg-ra korlátozták. A febuxosztát az elsődleges hatásossági végpontot a betegek 44%-ánál (naponta egyszer 80 mg), 45%-ánál (naponta egyszer 120 mg) és 60%-ánál (naponta egyszer 240 mg) érte el, míg ugyanez 0% volt a naponta egyszer 100 mg allopurinollal és a placebóval kezelt csoportokban.

A szérumhúgysavszint százalékos csökkenésének mértékében nem voltak klinikai szempontból számottevő különbségek az egészséges egyének vesefunkciójától függően (58% az ép veseműködésű vs. 55% a nagymértékben károsodott veseműködésű csoportban).

A CONFIRMS vizsgálatban a köszvényes és hyperurikaemiás betegeknél egy prospektív analízist terveztek, amely kimutatta, hogy a febuxosztát a 300 mg, illetve 200 mg allopurinolhoz viszonyítva lényegesen hatékonyabban csökkentette 6,0 mg/dl-es érték alá a szérumhúgysavszintet azoknál a köszvényes betegeknél,akik enyhe – közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedtek (a vizsgált betegek 65%-a).

Elsődleges végpont a 10 mg/dl szérumhúgysavszintű betegek alcsoportjában

A betegek kb. 40%-ánál (APEX és FACT összevontan) a kiindulási szérumhúgysavszint 10 mg/dl volt. Ebben az alcsoportban a febuxosztát elérte az elsődleges hatásossági végpontot (6,0 mg/dl alatti szérumhúgysavszint az utolsó 3 viziten) a betegek 41%-ánál (napi egyszeri 80 mg), 48%-ánál (napi egyszeri 120 mg) és 66%-ánál (napi egyszeri 240 mg), míg ugyanez 9% volt a napi egyszeri 300 mg-os /100 mg-os allopurinol csoportban és 0% a placebó csoportban.

A CONFIRMS vizsgálatban, az elsődleges hatásossági végpontot elérő betegek aránya (6.0 mg/dl alatti szérumhúgysavszint az utolsó viziten) azoknál a betegeknél, akiknél a kiindulási szérumhúgysavszint ≥ 10 mg/dl volt, 27% (66/249) volt a napi 40 mg febuxosztáttal kezelt, 49% (125/254) volt a napi 80 mg febuxosztáttal kezelt és 31% (72/230) volt a 300 mg illetve 200 mg allopurinollal kezelt csoportokban.

Klinikai végeredmények: a köszvény heveny fellángolása miatt kezelésre szoruló betegek részaránya APEX vizsgálat: A 8 hetes profilaxis periódus alatt a résztvevők nagyobb aránya szorult kezelésre a köszvény fellángolása miatt a 120 mg-os febuxosztát kezelési csoportban (36%), mint a 80 mg-os febuxosztát (28%), a 300 mg-os allopurinol (23%), valamint a placebo-csoportban (20%). A köszvény fellángolásának előfordulási gyakorisága növekedett a profilaxisperiódus után és idővel fokozatosan csökkent. A 8. hét és a 28. hét között a vizsgálati alanyok 46-55%-a kapott a köszvény fellángolása miatt kezelést. A vizsgálat utolsó 4 hetében (24–28. hét között) a köszvény heveny fellángolása a vizsgálati alanyok 15%-ánál (febuxosztát 80, 120 mg), 14%-ánál (allopurinol 300 mg) és 20%-ánál (placebo) volt megfigyelhető.

FACT vizsgálat: A 8 hetes profilaxis periódus alatt a résztvevők nagyobb aránya szorult kezelésre a köszvény fellángolása miatt a 120 mg-os febuxosztát kezelési csoportban (36%), mint a 80 mg-os febuxosztát (22%) és a 300 mg-os allopurinol (21%) kezelési csoportokban. A 8 hetes profilaxis periódus után a köszvény fellángolásának előfordulási gyakorisága növekedett, majd idővel fokozatosan csökkent. A 8. hét és az 52. hét között a vizsgálati alanyok 64-70%-a kapott a köszvény fellángolása miatt kezelést. A vizsgálat utolsó 4 hetében (49–52. hét) a köszvény heveny fellángolása a vizsgálati alanyok 6-8%-ánál (febuxosztát 80, 120 mg), illetve 11%-ánál (allopurinol 300 mg) volt megfigyelhető.

A köszvény heveny fellángolása miatt kezelésre szoruló résztvevők aránya (APEX és FACT vizsgálat) számszerűen alacsonyabb volt azokban a csoportokban, amelyekben a vizsgálat kezdete után átlagosan 6 mg/dl alatti, 5 mg/dl alatti vagy 4 mg/dl alatti szérumhúgysavszintet sikerült elérni, szemben azzal a csoporttal, amelyiknek átlagos szérumhúgysavszintje 6 mg/dl vagy efeletti volt a kezelés utolsó 32 hetében (a 20.-24. héttől a 48.-52. hétig tartó intervallum).

A CONFIRMS vizsgálat során a köszvény heveny fellángolása miatt kezelésre szoruló betegek részaránya (a kezelés első napjától a 6. hónap végéig) 31% volt a napi 80 mg febuxosztáttal kezelt és 25% volt az allopurinollal kezelt csoportokban. A köszvény heveny fellángolása miatt kezelésre szoruló betegek arányában nem mutatkozott különbség a 40 mg, illetve a 80 mg febuxosztáttal kezelt csoportok között.

Hosszú távú, nyílt, kiterjesztéses klinikai vizsgálatok

EXCEL vizsgálat (C02-021): Az EXCEL vizsgálat egy 3 éven át tartó, III. fázisú, nyílt, multicentrikus, randomizált, allopurinol-kontrollos biztonságossági kiterjesztéses vizsgálat volt azok számára, akik befejezték a pivotális III. fázisú (APEX vagy FACT) vizsgálatot. Összesen 1086 beteget vontak be a vizsgálatba az alábbi csoportokba: naponta egyszer 80 mg febuxosztát (n = 649), naponta egyszer 120 mg febuxosztát (n = 292), illetve naponta egyszer 300 mg vagy 100 mg allopurinol (n = 145). A betegek közel 69%-ánál nem volt szükség a kezelés módosítására a stabil fenntartó kezelés beállításához. Azokat a betegeket, akiknél a szérumhúgysavszint három egymást követő értéke 6 mg/dl feletti volt, kizárták a vizsgálatból.

A szérumhúgysavszinteket sikerült mindvégig megfelelő szinten tartani (azaz a kezdeti 80 mg febuxosztáttal kezeltek 91%-ánál és a 120 mg-mal kezeltek 93%-ánál mértek a 36. hónapban 6 mg/dl alatti szérumhúgysavszinteket).

A 3 év alatt összegyűjtött adatok azt bizonyítják, hogy csökkent a köszvény heveny fellángolásával járó epizódok előfordulási gyakorisága, és a betegek kevesebb mint 4%-a szorult kezelésre heveny fellángolás miatt (azaz több mint 96%-uk nem szorult kezelésre heveny fellángolás miatt) a 16-24. és a 30-36. hónapban.

A stabil adagú fenntartó kezelésként napi egyszeri 80 mg febuxosztáttal kezeltek 46%-ánál, a napi egyszeri 120 mg-mal kezeltek 38%-ánál a kezelés kezdetén tapintható, primer tophusok teljesen megszűntek az utolsó vizitre.

A FOCUS (TMX-01-005 jelzésű) vizsgálat egy 5 éven át tartó, II. fázisú, nyílt, multicentrikus, biztonságossági kiterjesztéses vizsgálat volt, azok számára, akik befejezték a TMX-00-004 jelzésű, 4 hetes, kettős vak febuxosztát vizsgálatot. A vizsgálatba 116 beteget vontak be, akik kezdetben napi egyszeri 80 mg febuxosztát-kezelést kaptak. A betegek 62%-ánál nem volt szükség a dózis módosítására a 6 mg/dl alatti szérumhúgysavszint fenntartásához, és a betegek 38%-ánál volt szükség az adag módosítására a stabil fenntartó kezelés beállításához.

Az utolsó viziten a 6 mg/dl (357 µmol/l) alatti szérumhúgysavszinttel rendelkező betegek aránya valamennyi febuxosztáttal kezelt csoportban meghaladta a 80%-ot (81-100%).

A III. fázisú klinikai vizsgálatok során enyhe rendellenességeket figyeltek meg a májfunkciós tesztekben a febuxosztáttal kezelt betegeknél (5,0%). Ez a gyakoriság hasonló volt az allopurinol‑kezelés során jelentetthez (4,2%) (lásd 4.4 pont). A hosszú távú, nyílt, kiterjesztéses vizsgálatok során magasabb TSH-szinteket (> 5,5 µNE/ml) figyeltek meg hosszú távú febuxosztát‑kezelésbben részesülő betegeknél (5,5%) és allopurinollal kezelt betegeknél is (5,8%) (lásd 4.4 pont).

Forgalomba hozatalt követő hosszú távú klinikai vizsgálatok

A CARES vizsgálat multicentrikus, randomizált, kettős vak, noninferioritási klinikai vizsgálat volt, amely a cardiovacularis (CV) kimeneteleket hasonlította össze olyan, febuxosztáttal, illetve allopurinollal kezelt, köszvényben szenvedő betegek esetében, akiknek kórtörténetében súlyos CV betegség, így myocardialis infarctus (MI), instabil angina kórházi kezelése, coronaria‑ vagy cerebralis revaszkularizációs eljárás, kórházi kezelést igénylő tranziens ischemiás roham (TIA), perifériás érbetegség, illetve bizonyítottan mikrovaszkuláris vagy makrovaszkuláris betegséggel járó diabetes szerepelt. A szérumhúgysavszint 6 mg/dl‑es érték alá csökkentése céljából a febuxosztát dózisát (függetlenül a vesefunkciótól) 40 mg‑tól 80 mg‑ig titrálták, az allopurinol dózisát pedig normál veseműködésű és enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeknél 100 mg‑os lépésekben 300 mg‑tól 600 mg‑ig, illetve közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedőknél 200 mg‑tól 400 mg‑ig titrálták.

A CARES vizsgálat elsődleges végpontja a MACE (major adverse cardiac events – jelentős kedvezőtlen kardiális események) első előfordulási ideje volt, ami a nem fatális kimenetelű MI, a nem fatális kimenetelű stroke, a CV halálozás és a sürgős coronaria revaszkularizációt igénylő instabil angina kombinációja volt. Az elsődleges és másodlagos végpontok analízisét intention‑to‑treat (ITT) elemzés alapján végezték, minden olyan vizsgálati személy bevonásával, akiket randomizáltak, és akik legalább egy adag gyógyszert kaptak a kettős vak vizsgálati elrendezésben.

Összességében a betegek 56,6%‑a idő előtt abbahagyta a klinikai vizsgálati kezelést, és a betegek 45%‑a nem jelent meg valamennyi viziten.

Összesen 6190 beteget követtek, átlagosan 32 hónapon keresztül, és a kezelés medián időtartama 728 nap volt a febuxosztát csoportban (n = 3098) és 719 nap az allopurinol csoportban (n = 3092). Az elsődleges MACE‑végpont hasonló gyakorisággal fordult elő a febuxosztáttal és az allopurinollal kezelt csoportokban (a betegek 10,8%‑ánál, illetve 10,4%‑ánál, hazard ratio [HR] 1,03; a kétoldali, ismétlődő konfidencia intervallum [CI] 0,87‑1,23).

A MACE egyes összetevőinek elemzése során a febuxosztát kezelésnél a CV halálozás aránya magasabbnak bizonyult, mint az allopurinolnál (a betegek 4,3%‑ánál, illetve 3,2%‑ánál, HR: 1,34, 95%‑os CI: 1,03‑1,73). A febuxosztát és az allopurinol csoportokban hasonló volt az előfordulási gyakorisága a többi MACE‑eseménynek, azaz a nem fatális kimenetelű MI‑nak (a betegek 3,6%‑ánál, illetve 3,8%‑ánál, HR: 0,93, 95%‑os CI: 0,72‑1,21), a nem fatális kimenetelű stroke‑nak (a betegek 2,3%‑ánál, illetve 2,3%‑ánál, HR: 1,01, 95%‑os CI: 0,73‑1,41) és a sürgős revaszkularizációt igénylő instabil anginának (a betegek 1,6%‑ánál, illetve 1,8%‑ánál, HR: 0,86, 95%‑os CI: 0,59‑1,26). Az össz‑mortalitási arány is magasabb volt a febuxosztáttal, mint allopurinollal kezelteknél (a betegek 7,8%‑ánál, illetve 6,4%‑ánál; HR: 1,22; 95%‑os CI: 1,01‑1,47), ami elsősorban a magasabb CV halálozásból adódott a febuxosztát‑csoportban (lásd 4.4 pont).

A szívelégtelenség miatti hospitalizáció, az ischemiával nem összefüggő, arrhythmiák miatti kórházi felvételek, a vénás thromboemboliás események és a tranziens ischaemiás rohamok miatti kórházi kezelések előfordulási gyakorisága hasonló volt a febuxosztát és az allopurinol esetében.

ELSTABYA 120 mg filmtabletta

Tumorlízis‑szindróma

A FLORENCE (FLO-01) vizsgálatban a febuxosztát tumorlízis‑szindróma megelőzésében és kezelésében mutatott hatásosságát és biztonságosságát értékelték. Az febuxosztát nagyobb mértékű és gyorsabb húgysavszintcsökkentő aktivitást mutatott, mint az allopurinol.

A FLORENCE (FLO-01) randomizált (1:1), kettős vak, III. fázisú, pivotális vizsgálat volt, amelyben a napi egyszeri febuxosztát 120 mg kezelést hasonlították össze napi 200-600 mg allopurinol kezeléssel (átlagos napi allopurinol‑adag [± szórás]: 349,7 ± 112,90 mg) a szérumhúgysavszint-csökkentés tekintetében. A vizsgálatba olyan betegeket vontak be, akiknek allopurinol-kezelés javasoltak, vagy akik nem jutottak hozzá a raszburikáz‑kezeléshez. Az elsődleges végpontok a szérumhúgysavszint görbe alatti területének (AUC sUA1-8) és a szérum-kreatininszintnek (sC) a kiindulási szinttől a 8. napig mért változásai voltak.

A vizsgálatba összesen 346, kemoterápiában részesülő, olyan hematológiai malignitásokban szenvedő beteget vontak be, akiknél a tumorlízis‑szindróma közepes vagy magas kockázata állt fenn. Az átlagos AUC sUA1-8 (mg × h/dl) szignifikánsan alacsonyabb volt febuxosztát esetében (514,0 ± 225,71 vs. 708,0 ± 234,42; a legkisebb négyzetek átlagának különbsége: -196,794 [95%-os konfidencia intervallum: -238,600; -154,988]; p < 0,0001). Ezenfelül az átlagos szérumhúgysavszint szignifikánsan alacsonyabb volt febuxosztát esetében az első 24 órát követően és valamennyi későbbi időpontban. Nem volt szignifikáns különbség az átlagos a szérum-kreatininszint-változások (%) tekintetében a febuxosztáttal és az allopurinollal kezelt csoportok között (-0,83 ± 26,98 vs -4,92 ± 16,70; a legkisebb négyzetek átlagának különbsége: 4,0970 [95%-os konfidencia intervallum: -0,6467 ; 8,8406]; p = 0,0903). A másodlagos végpontokat vizsgálva nem volt szignifikáns különbség a laboratóriumi tünetekkel járó TLS (8,1% a febuxosztát és 9,2% az allopurinol karon, illetve a relatív kockázat: 0,875 [95%: 0,4408; 1,7369]; p = 0,8488), és a klinikai tünetekkel járó TLS (1,7% a febuxosztát és 1,2% az allopurinol karon, illetve a relatív kockázat: 0994 [95%-os konfidencia intervallum: 0,9691; 1,0199 ]; p = 1,0000) előfordulási gyakoriságában. A kezeléssel összefüggő panaszok és tünetek, valamint gyógyszermellékhatások előfordulási gyakorisága összességében 67,6% vs. 64,7%, illetve 6,4% vs. 6,4% volt a febuxosztáttal, illetve az allopurinollal kezelt csoportokban. A FLORENCE vizsgálat szerint a febuxosztát jobb szérumhúgysavszint-csökkenést biztosított, mint az allopurinol azoknál a betegeknél, akik eredetileg az utóbbi gyógyszert kapták volna. Jelenleg nem áll rendelkezésre összehasonlító adat a febuxosztát és a raszburikáz vonatkozásában. A febuxosztát hatásosságát és biztonságosságát még nem állapították meg akut súlyos TLS-ben szenvedő betegeknél, pl. azoknál a betegeknél, akik nem reagálnak más húgysavcsökkentő terápiákra.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Egészséges egyénekben a febuxosztát maximális plazmakoncentrációja (Cmax) és a plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület (AUC) nagysága 10‑120 mg‑os adagok egyszeri és ismételt adása után a dózissal arányosan nőtt. A 120‑300 mg-os dózistartományban a febuxosztát AUC-értékének növekedése meghaladja a dózisnövekedéssel arányos mértéket. 10-240 mg-os adagok 24 óránkénti adagolása mellett nincs észlelhető akkumuláció. A febuxosztát látszólagos, átlagos terminális eliminációs felezési ideje (t½) kb. 5-8 óra.

Populációs farmakokinetikai/farmakodinamikai vizsgálatokat végeztek 211 hyperurikaemiás és köszvényes, napi egyszeri 40-240 mg febuxosztát‑adagokkal kezelt betegnél. Általában véve, a febuxosztát ezen elemzések alapján becsült farmakokinetikai paraméterei összhangban álltak az egészséges egyéneknél meghatározottakkal. Ez azt jelzi, hogy az egészséges alanyokon elvégzett farmakokinetikai/farmakodinamikai értékelés érvényes a köszvényes betegek populációjára.

Felszívódás

A febuxosztát rövid idő alatt (tmax 1,0-1,5 óra) és jól (legalább 84%-ban) felszívódik. Egyszeri vagy többszöri adagoláss után a napi 80 mg‑os dózis esetén a Cmax kb. 2,8-3,2 µg/ml, napi 120 mg‑os dózis esetén kb. 5,0-5,3 µg/ml. Az abszolút biohasznosulást a febuxosztát tabletta formájára vonatkozóan nem vizsgálták.

A napi 80 mg-os adagot ismételten, a napi 120 mg‑os adagot egyszeri alkalommal szájon át, zsírdús étkezés során bevéve a Cmax sorrendben 49%-kal, ill. 38%-kal, az AUC sorrendben 18%-kal, ill. 16%-kal csökkent. Mindazonáltal, nem észleltek klinikai szempontból számottevő változást a szérum-húgysavkoncentráció százalékos csökkenésében, amikor ezt vizsgálták (80 mg-os adag ismételt alkalmazása). Vagyis az ELSTABYA bevételekor nem szükséges tekintettel lenni az étkezésekre.

Eloszlás

Dinamikus egyensúlyi állapotban a febuxosztát látszólagos eloszlási térfogata (Vss/F) 10-300 mg-os adagok per os alkalmazása után 29-75 liter. A febuxosztát plazmafehérje-kötődése (elsősorban albuminhoz) kb. 99,2%-os, és mértéke a 80-120 mg‑os dózistartományban állandó. Az aktív metabolitok plazmafehérje kötődése körülbelül 82% és 91% között mozog.

Biotranszformáció

A febuxosztát nagymértékben metabolizálódik, az uridin-difoszfát-glükuroniltranszferáz (UDPGT) enzimrendszerben konjugációval, ill. a citokróm P450 (CYP) enzimrendszerben oxidációval. Négy farmakológiai aktivitást hordozó hidroximetabolitot azonosítottak, ezek közül három fordul elő az emberi vérplazmában. Emberi máj mikroszomákon végzett in vitro vizsgálatok szerint az oxidációs metabolitok döntően a CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 és CYP2C9 izoenzimek közreműködésével jöttek létre, míg a febuxosztát‑glükuronid képződéséért elsősorban az UGT 1A1, 1A8 és 1A9 felelős.

Elimináció

A febuxosztát mind hepaticus, mind renalis anyagcsereutakon eliminálódik. 14C-izotóppal jelölt febuxosztát 80 mg-os per os adagjának kb. 49%-át a vizeletből nyerték vissza: változatlan formában (3%), a hatóanyag acil-glükuronid származékaként (30%), ismert oxidációs metabolitjai és konjugátumaik (13%), valamint további, ismeretlen metabolitok (3%) formájában. A vizelettel ürülő mennyiségen felül az adag kb. 45%-át nyerték vissza a székletből: változatlan febuxosztát (12%), a hatóanyag acil-glükuronidja (1%), ismert oxidációs metabolitjai és konjugátumaik (25%), valamint további, ismeretlen metabolitok (7%) formájában.

Vesekárosodás

A febuxosztát 80 mg-os ismételt adagjainak enyhe, közepes fokú vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél történt alkalmazása után a febuxosztát Cmax-értéke nem változott az ép veseműködésű egyénekhez képest. A febuxosztát átlagos össz AUC-értéke kb. 1,8-szorosára nőtt, az ép veseműködésű csoportban mért 7,5 µg•óra/ml-ről a súlyos vesekárosodásban szenvedőknél mért 13,2 µg•óra/ml-re. Az aktív metabolitok Cmax-értékei legfeljebb 2-szeresére, míg AUC-értékei legfeljebb 4-szeresére emelkedtek. Mindazonáltal, enyhe vagy közepes fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség dózismódosításra.

Májkárosodás

A febuxosztát 80 mg-os ismételt adagjainak enyhe (Child–Pugh A stádiumú), illetve közepes fokú (Child–Pugh B stádiumú) májkárosodásban szenvedő betegeknél történt alkalmazása után a febuxosztát és metabolitjainak Cmax‑ és AUC-értékei nem változtak jelentősen az ép májműködésű egyénekhez képest. Súlyos (Child–Pugh C stádiumú) májkárosodásban szenvedő betegeknél nem végeztek ilyen vizsgálatokat.

Életkor

Időseknél a febuxosztát ismételt per os adagjainak alkalmazását követően fiatal egészséges egyénekhez viszonyítva nem észleltek jelentős eltéréseket a febuxosztát és metabolitjai AUC-értékeiben.

Nem

A febuxosztát ismételt per os adagjainak alkalmazását követően a Cmax-érték 24%-kal, az AUC-érték pedig 12%-kal volt magasabb nőknél, mint férfiaknál. Mindazonáltal, a testtömegre korrigált Cmax- és AUC-értékek mindkét nemben hasonlóak voltak. A beteg neme alapján nem szükséges módosítani az adagot.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A nem klinikai vizsgálatok során általában csak a maximális humán expozíciót jóval meghaladó expozíciónak voltak következményei.

A patkányokon végzett vizsgálatokból származó adatok farmakokinetikai modellezése és szimulálása azt mutatja, hogy febuxosztáttal történő együttadása esetén a merkaptopurin/azatioprin klinikai dózisát a korábban előírt adag 20%-ára vagy annál kevesebbre kell csökkenteni a lehetséges hematológiai hatások elkerülése érdekében (lásd 4.4 és 4.5 pont).

Rákkeltő hatás, mutagenezis, fertilitási zavarok

Hím patkányokban statisztikailag szignifikáns mértékben nőtt a húgyhólyag daganatok (átmenetisejtes papilloma és carcinoma) gyakorisága, amit kizárólag xantin-kövességgel együtt észlelték a nagy– azaz a humán expozíció körülbelül 11-szeresének megfelelő – dózissal kezelt csoportban. Egyetlen más daganattípus gyakorisága sem nőtt jelentősen a hím, ill. a nőstény egerekben és patkányokban. Ezek a megfigyelések a purinanyagcsere és a vizelet-összetétel vizsgált állatfajra jellemző sajátosságainak tekinthetők, ezért nincs jelentőségük a klinikai alkalmazás szempontjából.

A hagyományos genotoxicitási vizsgálatsorozatok nem mutatták ki, hogy a febuxosztát bármilyen, biológiai szempontból jelentős genotoxikus hatást fejtene ki.

A szájon át legfeljebb napi 48 mg/kg‑ig terjedő adagokban alkalmazott febuxosztát nem befolyásolta a hím és a nőstény patkányok termékenységét és reproduktív teljesítményét.

Nem észlelték, hogy a febuxosztát károsítaná a fertilitást, teratogén hatású lenne vagy magazatkárosodást okozna. Patkányban a nagy – a humán expozíció kb. 4,3-szeresének megfelelő – adagok toxikusnak bizonyultak az anyaállatokra, amihez az elválasztási index csökkenése és az utódok csökkent fejlődése társult. A vemhes patkányokon a humán expozíció kb. 4,3-szeresének, illetve nyulakon a humán expozíció kb. 13-szorosának megfelelő dózisokkal elvégzett teratológiai vizsgálatok nem mutattak ki semmilyen teratogén hatást.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag

Laktóz-monohidrát

Mikrokristályos cellulóz

Hidroxipropil-cellulóz

Kroszkarmellóz-nátrium

Magnézium‑oxid

Vízmentes kolloid szilícium-dioxid

Magnézium-sztearát

Filmbevonat

A (sárga) bevonó anyag tartalma:

Részlegesen hidrolizált poli(vinil-alkohol)

Titán-dioxid (E171)

Makrogol

Talkum

Sárga vas-oxid (E172)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

30 hónap

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

A megfelelő számú átlátszó PVC/PCTFE-alumínium buborékcsomagolást (Aclar) és egy betegtájékoztatót tartalmazó faltkarton doboz.

Az ELSTABYA 28 vagy 84 db filmtablettát tartalmazó kiszerelésben kapható.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés: (egy keresztes)

Osztályozás: II./1 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi kórházi diagnózist követő járóbeteg- ellátásban alkalmazható gyógyszer (J).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Pharmathen S.A.

Dervenakion 6, Pallini 15351, Attiki

Görögország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

ELSTABYA 80 mg filmtabletta

OGYI-T-23438/01    28x PVC/PCTFE – alumínium buborékcsomagolásban (Aclar)

OGYI-T-23438/02    84x PVC/PCTFE – alumínium buborékcsomagolásban (Aclar)

ELSTABYA 120 mg filmtabletta

OGYI-T-23438/03 28x PVC/PCTFE – alumínium buborékcsomagolásban (Aclar)

OGYI-T-23438/04 84x PVC/PCTFE – alumínium buborékcsomagolásban (Aclar)

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kidásának dátuma: 2018. szeptember 20.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2020. június 13.