1. A GYÓGYSZER NEVE
Eltrombopag Sandoz 12,5 mg filmtabletta
Eltrombopag Sandoz 25 mg filmtabletta
Eltrombopag Sandoz 50 mg filmtabletta
Eltrombopag Sandoz 75 mg filmtabletta
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
Eltrombopag Sandoz 12,5 mg filmtabletta
12,5 mg eltrombopagnak megfelelő eltrombopag‑olamint tartalmaz filmtablettánként.
Eltrombopag Sandoz 25 mg filmtabletta
25 mg eltrombopagnak megfelelő eltrombopag‑olamint tartalmaz filmtablettánként.
Eltrombopag Sandoz 50 mg filmtabletta
50 mg eltrombopagnak megfelelő eltrombopag‑olamint tartalmaz filmtablettánként.
Eltrombopag Sandoz 75 mg filmtabletta
75 mg eltrombopagnak megfelelő eltrombopag‑olamint tartalmaz filmtablettánként.
Ismert hatású segédanyagok
Eltrombopag Sandoz 12,5 mg filmtabletta
29 mg izomaltot tartalmaz filmtablettánként.
Eltrombopag Sandoz 25 mg filmtabletta
58 mg izomaltot tartalmaz filmtablettánként.
Eltrombopag Sandoz 50 mg filmtabletta
117 mg izomaltot tartalmaz filmtablettánként.
Eltrombopag Sandoz 75 mg filmtabletta
175 mg eltrombopagnak megfelelő eltrombopag‑olamint tartalmaz filmtablettánként.
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Filmtabletta (tabletta).
Eltrombopag Sandoz 12,5 mg filmtabletta
Narancssárga vagy barna színű, kerek, mindkét oldalán domború felületű, megközelítőleg 5,5 mm átmérőjű filmtabletta, egyik oldalán mélynyomású „I” jelöléssel.
Eltrombopag Sandoz 25 mg filmtabletta
Sötét rózsaszínű, kerek, mindkét oldalán domború felületű, megközelítőleg 8 mm átmérőjű filmtabletta, egyik oldalán mélynyomású „II” jelöléssel.
Eltrombopag Sandoz 50 mg filmtabletta
Rózsaszínű, kerek, mindkét oldalán domború felületű, megközelítőleg 10 mm átmérőjű filmtabletta, egyik oldalán mélynyomású „III” jelöléssel.
Eltrombopag Sandoz 75 mg filmtabletta
Vörös vagy barna színű, kerek, mindkét oldalán domború felületű, megközelítőleg 12 mm átmérőjű filmtabletta, egyik oldalán mélynyomású „IV” jelöléssel.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
Az Eltrombopag Sandoz primer immun thrombocytopenia (ITP) kezelésére javallott olyan felnőtt betegeknél, akik más kezelésekre (pl. kortikoszteroidok, immunglobulinok) nem reagálnak (lásd 4.2 és 5.1 pont).
Az Eltrombopag Sandoz 6 hónapja vagy annál hosszabb ideje fennálló primer immun thrombocytopenia (ITP) kezelésére javallott olyan, 1 évesnél idősebb gyermekeknél és serdülőknél, akik más kezelésekre (pl. kortikoszteroidok, immunglobulinok) nem reagálnak (lásd 4.2 és 5.1 pont).
Az Eltrombopag Sandoz felnőttkori thrombocytopenia kezelésére javallott olyan, krónikus hepatitis C vírus (HCV) fertőzésben szenvedő felnőtt betegeknél, akiknél a thrombocytopenia mértéke a legfontosabb gátló faktora az optimális interferon alapú terápia megkezdésének vagy fenntartásának (lásd 4.4 és 5.1 pont).
4.2 Adagolás és alkalmazás
Az eltrombopag‑kezelést a hematológiai betegségek vagy a krónikus hepatitis C és szövődményeinek kezelésében jártas szakorvos felügyelete mellett kell elkezdeni és végezni.
Adagolás
Az eltrombopag adagolását egyénenként kell meghatározni a beteg vérlemezkeszáma alapján. Az eltrombopag‑kezelés célja nem lehet a vérlemezkeszám normalizálása.
Az eltrombopag por belsőleges szuszpenzióhoz gyógyszerformában is elérhető más márkaneveken. A por belsőleges szuszpenzióhoz magasabb eltrombopag‑expozíciót okozhat, mint a tabletta gyógyszerformájú készítmény (lásd 5.2 pont). A tabletta és a por belsőleges szuszpenzióhoz gyógyszerformájú készítmények közötti váltáskor a thrombocytaszámot 2 hétig hetente monitorozni kell.
Immun (primer) thrombocytopenia
A ≥ 50 000/µl-es vérlemezkeszám eléréséhez és fenntartásához szükséges legalacsonyabb eltrombopag adagot kell alkalmazni. A dózismódosításnak a vérlemezkeszám‑válaszon kell alapulnia. Az eltrombopagot tilos a vérlemezkeszám normalizálására alkalmazni. Klinikai vizsgálatokban a vérlemezkeszám az eltrombopag‑kezelés megkezdése után 1‑2 héten belül általában megemelkedett, majd a kezelés befejezése után 1‑2 héten belül csökkent.
Felnőttek, valamint 6 és betöltött 18. életév közötti gyermekek és serdülők
Az eltrombopag javasolt kezdő dózisa naponta egyszer 50 mg. Kelet‑/délkelet‑ázsiai származású betegeknél a kezelést csökkentett dózissal, napi egyszeri 25 mg‑mal kell kezdeni (lásd 5.2 pont).
1–5 éves gyermekek
Az eltrombopag javasolt kezdő dózisa naponta egyszer 25 mg.
Monitorozás és dózisbeállítás
Az eltrombopag‑kezelés megkezdése után az adagot úgy kell beállítani, hogy a vérlemezkeszám ≥ 50 000/µl legyen, ami a vérzés kockázatának csökkentéséhez szükséges érték. A napi dózis semmiképpen nem haladhatja meg a 75 mg‑ot.
Az eltrombopag‑kezelés alatt rendszeresen monitorozni kell a haematológiai és májfunkciós értékeket, és az eltrombopag adagolását a vérlemezkeszámnak megfelelően kell módosítani, az 1. táblázatban leírtak szerint. Az eltrombopag‑kezelés során hetente értékelni kell a teljes vérképet, beleértve a vérlemezkeszámot és a perifériás vérkenetet, a stabil vérlemezkeszám elérésig (≥ 50 000/µl legalább 4 hétig). Ezt követően havonta kell a teljes vérképet ellenőrizni, beleértve a vérlemezkeszámot és a perifériás vérkenetet.
1. táblázat Az eltrombopag adagjának módosítása ITP‑s betegeknél
* A minden második napon 25 mg eltrombopagot szedő betegeknél a dózist naponta egyszer 25 mg‑ra kell emelni.
♦ A naponta egyszer 25 mg eltrombopagot szedő betegeknél mérlegelni kell a napi egyszeri 12,5 mg‑os dózis, vagy alternatív megoldásként a másnaponkénti 25 mg‑os dózis adását.
Az eltrombopag az ITP kezelésére alkalmazott más gyógyszerekkel együtt is adható. Az ITP‑re egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek adagját úgy kell módosítani, ahogyan az orvosilag indokolt, hogy elkerülhető legyen a vérlemezkeszám túlzott emelkedése az eltrombopag‑kezelés alatt.
Újabb dózismódosítás megfontolása előtt legalább 2 hetet kell várni, hogy megítélhető legyen a dózismódosítás hatása a beteg vérlemezkeválaszára.
A szoásos eltrombopag dózismódosítás – növelés vagy csökkentés – mértéke naponta egyszer 25 mg.
A kezelés leállítása
Az eltrombopag‑kezelést le kell állítani, ha a vérlemezkeszám napi egyszeri 75 mg eltrombopag 4 hétig történő alkalmazása után sem éri el a klinikailag jelentős vérzés elkerüléséhez elegendő szintet.
A betegek állapotát rendszeres időközönként értékelni kell, és a kezelés folytatásáról a kezelőorvosnak egyénenként kell döntenie. Nem splenectomizált betegeknél ennek ki kell terjednie a lépeltávolítással történő összehasonlításra is. A kezelés leállítása után a thrombocytopenia kiújulhat (lásd 4.4 pont).
Krónikus hepatitis C-hez (HCV) társuló thrombocytopenia
Amikor az eltrombopagot antivirális szerekkel kombinálva alkalmazzák, hivatkozásként figyelembe kell venni a szóban forgó együtt adott gyógyszerek teljes alkalmazási előírását, a vonatkozó biztonságossági információk vagy ellenjavallatok minden részletét is beleértve.
Klinikai vizsgálatokban a vérlemezkeszám az eltrombopag‑kezelés megkezdése után általában 1 héten belül emelkedett. Az eltrombopag‑kezelés célja az antivirális terápia megkezdéséhez szükséges minimális vérlemezkeszám elérése kell, hogy legyen, a klinikai gyakorlatban alkalmazott ajánlásokkal összhangban. Az antivirális terápia során a kezelés célja, hogy fenntartható legyen a vérzéses szövődmények kockázatának megelőzéséhez szükséges vérlemezkeszám, amely általában 50 000‑75 000/µl. A 75 000/µlnél magasabb vérlemezkeszám kerülendő. A terápiás célok eléréséhez szükséges legalacsonyabb eltrombopag-dózist kell alkalmazni. A dózismódosításnak a vérlemezkeszám-válaszon kell alapulnia.
Bevezető adagolási rend
Az eltrombopag kezdő dózisának napi egyszer 25 mg‑nak kell lennie. Nincs szükség dózismódosításra kelet‑/délkelet‑ázsiai származású HCV‑s betegeknél, illetve enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 5.2 pont).
Monitorozás és dózisbeállítás
Az eltrombopag napi dózisát szükség szerint kéthetente, 25 mg‑mal kell emelni, az antivirális terápia megkezdéséhez szükséges vérlemezkeszám elérése érdekében. Az antivirális‑terápia megkezdése előtt hetente vizsgálni kell a vérlemezkeszámot. Az antivirális‑terápia megkezdésekor a vérlemezkeszám csökkenhet, ezért ekkor az eltrombopag azonnali dózismódosítását el kell kerülni (lásd 2. táblázat).
Az antivirális‑terápia során az eltrombopag dózisát szükség szerint úgy kell módosítani, hogy elkerülhető legyen a vérlemezkeszám csökkenése miatti peginterferon dóziscsökkentés, amely növelheti a vérzés kockázatát a betegeknél (lásd 2. táblázat). Az antivirális terápia alatt a vérlemezkeszámot az általában 50 000‑70 000/µl körüli stabil vérlemezkeszám eléréséig hetente ellenőrizni kell. Ezt követően havonta kell a teljes vérképet ellenőrizni, beleértve a vérlemezkeszámot és a perifériás vérkenetet is. A napi adag 25 mg‑mal történő dóziscsökkentése megfontolandó, ha a vérlemezkeszám meghaladja a kitűzött célértéket. Javasolt 2 hétig várni, hogy ennek és valamennyi ezt követő dózismódosításnak a hatását értékelni lehessen.
A naponta egyszeri 100 mg eltrombopag adagot nem szabad túllépni.
2. táblázat Az eltrombopag adagjának módosítása HCV‑s betegeknél antivirális terápia mellett
* A naponta egyszer 25 mg‑ot szedő betegeknél megfontolandó a minden második nap szedett 25 mg adaggal történő újrakezdés.
♦ Az antivirális terápia megkezdésekor a vérlemezkeszám lecsökkenhet, ezért ekkor az eltrombopag azonnali dóziscsökkentését el kell kerülni.
A kezelés leállítása
Az eltrombopag‑kezelést le kell állítani, ha a vérlemezkeszám 100 mg eltrombopag 2 hétig történő alkalmazása után sem éri el az antivirális terápia megkezdéséhez szükséges szintet.
Az indokolt eseteket kivéve az eltrombopag‑kezelést be kell fejezni, amikor az antivirális terápia leállításra kerül. Túlzott vérlemezkeszám‑válasz vagy a májfunkciókban észlelt jelentős rendellenességek szintén szükségessé teszik a kezelés leállítását.
Különleges betegcsoportok
Vesekárosodás
Vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem szükséges dózismódosítás. Károsodott vesefunkciójú betegeknél az eltrombopag körültekintően alkalmazandó, a beteg gondos monitorozása mellett, pl. a szérum-kreatininszint mérésével és/vagy vizeletvizsgálattal (lásd 5.2 pont).
Májkárosodás
Az eltrombopag nem alkalmazható májkárosodásban szenvedő ITP‑s betegeknél (Child‑Pugh pontszám ≥ 5), kivéve, ha a várható előny nagyobb, mint a vena portae thrombosis kimutatott kockázata (lásd 4.4 pont).
Amennyiben májkárosodásban szenvedő ITP‑s betegeknél az eltrombopag alkalmazását szükségesnek ítélik, a kezdő dózis naponta egyszer 25 mg kell, hogy legyen. A májkárosodásban szenvedő betegeket az eltrombopag adagolásának megkezdését követően a dózis emelése előtt.
három hétig megfigyelés alatt kell tartani.
Nem szükséges dózismódosítás a krónikus HCV‑ben és enyhe májkárosodásban (Child‑Pugh pontszám ≤ 6) szenvedő betegeknél. A krónikus HCV‑ sbetegeknél, akiknek májkárosodása is van, az eltrombopag‑kezelést naponta egyszer 25 mg dózissal kell kezdeni (lásd 5.2 pont). A májkárosodásban szenvedő betegeknél az eltrombopag‑kezelés megkezdését követően a dózis emelése előtt 2 hétig megfigyelés alatt kell tartani.
Az eltrombopaggal kezelt, előrehaladott krónikus májbetegségben szenvedő, thrombocytopeniás betegek esetében fokozott a nemkívánatos események kockázata, beleértve a hepaticus dekompenzációt és thromboemboliás eseményeket (TEE‑k), az invazív beavatkozások előkészítése során, illetve az antivirális terápiában részesülő, HCV‑s betegeknél is (lásd 4.4 és 4.8 pont).
Idősek
65 éves és idősebb ITP‑s betegek esetében korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre az eltrombopag alkalmazásával kapcsolatban, illetve 85 évesnél idősebbek esetén nincs klinikai tapasztalat. Az eltrombopaggal végzett klinikai vizsgálatokban összességében nem tapasztaltak klinikailag jelentős eltéréseket az eltrombopag biztonságosságát illetően a legalább 65 éves betegek és a fiatalabb betegek között. Más klinikai beszámolók szerint nem volt különbség a válaszadás terén az idősebb és a fiatalabb betegek között, de nem zárható ki egyes idősebb betegek fokozott érzékenysége (lásd 5.2 pont).
75 évesnél idősebb, HCV‑s betegek esetében korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre az eltrombopag alkalmazásával kapcsolatban. Ezeknél a betegeknél elővigyázatosság szükséges (lásd 4.4 pont).
Kelet‑/délkelet‑ázsiai betegek
Kelet‑/délkelet‑ázsiai származású felnőtt, valamint gyermek- és serdülőkorú betegeknél – a májkárosodásban szenvedőket is beleértve – az eltrombopag-kezelést naponta egyszer 25 mg‑os dózissal kell elkezdeni (lásd 5.2 pont).
A betegek vérlemezkeszámát folyamatosan monitorozni kell, és a további dózismódosítások esetén a vonatkozó standard előírásokat kell követni.
Gyermekek és serdülők
Az eltrombopag alkalmazása nem javasolt egy éves kor alatti, ITP‑s gyermekeknél, mivel nincs elegendő adat a biztonságosságra és a hatásosságra vonatkozóan. Az eltrombopag biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és (18 év alatti) serdülők esetében, krónikus HCV‑vel összefüggő thrombocytopeniában nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.
Az alkalmazás módja
Szájon át történő alkalmazásra.
A tablettát egyéb készítmények, például antacidok, tejtermékek (vagy egyéb, kalciumot tartalmazó élelmiszerek) vagy polivalens kationokat (pl. vas, kalcium, magnézium, alumínium, szelén és cink) tartalmazó ásványianyag‑pótló készítmények bevétele előtt legalább két órával vagy ezek után legalább négy órával kell bevenni (lásd 4.5 és 5.2 pont).
4.3 Ellenjavallatok
Az eltrombopaggal vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyaggal szembeni túlérzékenység.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Azoknál, az előrehaladott krónikus májbetegségben is szenvedő, thrombocytopeniás HCV‑s betegeknél (definíciója: ≤ 35 g/l‑nél alacsonyabb albuminszint vagy ≥ 10 MELD‑ [Model for End Stage Liver Disease) pontszám]), akik interferon alapú terápiával kombinációban részesülnek eltrombopag‑kezelésben, fokozott a mellékhatások kockázata, beleértve a potenciálisan halálos hepaticus dekompenzációt és thromboemboliás eseményeket is. Emellett ezeknél a betegeknél a kezelés előnyei mérsékeltének bizonyultak a tartós virológiai választ (sustained virological response, SVR) elérők placebóhoz viszonyított arányának tekintetében (különösen, akiknél a kiindulási albuminszint ≤ 35 g/l), a teljes vizsgálati csoporttal összehasonlítva. Ezeknél a betegeknél az eltrombopag‑kezelést csak az előrehaladott HCV kezelésében tapasztalt szakorvosnak szabad elkezdenie, és csak abban az esetben, ha a thrombocytopenia kockázatai vagy az antivirális terápia felfüggesztése elkerülhetetlenné teszi a beavatkozást. Ha a kezelést klinikailag indokoltnak tartják, akkor ezeknek a betegeknek a szoros monitorozása szükséges.
Kombináció direkt hatású antivirális szerekkel
A krónikus hepatitis C‑fertőzés kezelésére engedélyezett direkt hatású antivirális szerekkel történő kombinációk biztonságosságát és hatásosságát nem vizsgálták.
A hepatotoxicitás kockázata
Az eltrombopag adása májfunkciós zavart és súlyos hepatotoxicitást okozhat, amely akár életveszélyes is lehet (lásd 4.8 pont).
Ellenőrizni kell a szérum glutamát‑piruvát-transzamináz (GPT), glutamát‑oxálacetát‑transzamináz (GOT) és a bilirubin szintjét az eltrombopag‑kezelés megkezdése előtt, majd a dózisbeállítás időszakában 2 hetente, ezt követően pedig a stabil dózis megállapítása után havonta. Az eltrombopag gátolja az UGT1A1 és OATP1B1‑et, ami indirekt hyperbilirubinaemiát eredményezhet. Emelkedett bilirubinszint esetén frakcionálást kell végezni. Az eltérést mutató májfunkciós teszteket 3‑5 naponta megismételt vizsgálat alapján kell értékelni. Ha a kóros értékeket megerősítették, a májfunkciós értékeket mindaddig monitorozni kell, ameddig a rendellenesség megszűnik, az értékek stabilizálódnak vagy visszatérnek a kiindulási szintre. Abba kell hagyni az eltrombopag alkalmazását, ha az GPT‑szint megemelkedik (a normálérték felső határának 3‑szorosára vagy annál magasabbra a normális májfunkciójú betegeknél, vagy a kiindulási szint legalább 3‑szorosára, vagy a normálérték felső határának 5‑szörösére - a kettő közül az alacsonyabbat figyelembe véve - olyan betegeknél, akiknél a kezelés előtt emelkedett transzaminázszintek állnak fenn), és ha az emelkedés:
progresszív, vagy
4 hétig vagy tovább fennáll, vagy
a direkt bilirubin emelkedésével jár együtt, vagy
a májkárosodás klinikai tünetei vagy a hepaticus‑dekompenzáció nyilvánvaló jelei kísérik.
Elővigyázatosan kell eljárni, ha az eltrombopagot májbetegeknél alkalmazzák. Májkárosodásban szenvedő ITP‑s betegeknél eltrombopag alkalmazásakor alacsonyabb kezdő dózis alkalmazandó. Az eltrombopag alkalmazásakor a májkárosodásban szenvedő betegek szoros monitorozása szükséges (lásd 4.2 pont).
Hepaticus dekompenzáció (interferonnal történő alkalmazás)
Hepaticus dekompenzáció krónikus hepatitis C‑ben szenvedő betegeknél: monitorozni kell azokat a betegeket, akiknél alacsony albuminszint (≤ 35 g/l) vagy ≥ 10 kiindulási MELD‑pontszám áll fenn.
A májcirrhosisban szenvedő, krónikus HCV‑ben szenvedő betegek alfa interferon‑kezelése a hepaticus dekompenzáció kialakulásának kockázatával járhat. Két, thrombocytopeniás HCV‑betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatban nagyobb gyakorisággal fordult elő hepaticus dekompenzáció (ascites, hepaticus encephalopathia, varix vérzés, spontán bakteriális peritonitis) az eltrombopag‑karon (11%), mint a placebo‑karon (6%). Azoknál a betegeknél, akiknél alacsony albuminszint (≤ 35 g/l) vagy ≥ 10 kiindulási MELD‑ (Model for End Stage Liver Disease) pontszám állt fenn, 3‑szor nagyobb volt a hepaticus dekompenzáció rizikója, és emelkedett a halálos kimenetelű nemkívánatos események kockázata a kevésbé előrehaladott májbetegségben szenvedő betegekhez viszonyítva. Emellett, ezeknél a betegeknél a kezelés előnyei mérsékeltnek bizonyultak a tartós virológiai választ (SVR) elérők placebóhoz viszonyított aránya tekintetében (különösen, akiknél a kiindulási albuminszint ≤ 35g/l), a teljes csoporttal összehasonlítva. Ezeknél a betegeknél az eltrombopag csak a várható előnyök és kockázatok körültekintő mérlegelése után alkalmazható.
Az ezekkel a jellemzőkkel bíró betegeknél gondosan vizsgálni kell a hepaticus dekompenzációra utaló jeleket és tüneteket. Figyelembe kell venni az adott interferon alkalmazási előírásában szereplő, a kezelés leállítására vonatkozó kritériumokat. Az eltrombopag‑kezelést be kell fejezni, amennyiben hepaticus dekompenzáció miatt az antivirális‑terápia leállításra kerül.
Thromboticus/thromboemboliás szövődmények
Interferon alapú kezelésben részesülő, thrombocytopeniás HCV‑betegekkel végzett kontrollos vizsgálatokban (n = 1439), 955, eltrombopaggal kezelt beteg közül 38‑nál (4%), illetve 484, placebóval kezelt beteg közül 6‑nál (1%) fordult elő TEE. A jelentett thromboticus/thromboemboliás szövődmények között vénás és artériás események egyaránt voltak. A thromboemboliás események többsége nem volt súlyos, ezek a vizsgálat végére rendeződtek. Mindkét kezelési csoportban a vena portae thrombosisa volt a leggyakoribb TEE (2% az eltrombopaggal kezelt csoportban versus < 1% a placebocsoportban). Nem figyeltek meg specifikus időbeli összefüggést a kezelés kezdete és a thromboemboliás esemény között. Az alacsony albuminszinttel (≤ 35 g/l) vagy ≥ 10 MELD‑pontszámmal rendelkező betegeknél 2‑szeres mértékű volt a TEE kockázata a magasabb albmuniszinttel rendelkezőkhöz viszonyítva, illetve a 60 éves vagy annál idősebbeknél kétszeres volt a TEE‑k kockázata, mint a fiatalabb betegeknél. Ezeknél a betegeknél az eltrombopag csak a várható előnyök és kockázatok körültekintő mérlegelése után alkalmazható A betegeknél gondosan monitorozni kell a TEE‑re utaló jeleket és tüneteket.
A thromboemboliás események kockázatának fokozódását észlelték azoknál a krónikus májbetegségben szenvedő betegeknél, akiket invazív beavatkozás előkészítése során 2 hétig napi egyszeri 75 mg eltrombopaggal kezeltek. A krónikus májbetegségben szenvedő, eltrombopaggal kezelt 143 felnőtt beteg közül hatnál (4%) tapasztaltak thromboemboliás eseményt (valamennyi a portalis rendszert érintette), míg a placebocsoportban a 145 beteg közül kettőnél (1%) tapasztaltak thromboemboliás eseményt (egynél a portalis vénás rendszerben egynél pedig myocardialis infarctust okozott). Az eltrombopaggal kezelt 6 beteg közül ötnél alakult ki thromboticus szövődmény > 200 000/µl vérlemezkeszámnál és az eltrombopag utolsó adagjától számított 30 napon belül. Az eltrombopag nem javasolt krónikus májbetegségben szenvedő betegek thrombocytopeniájának kezelésére, invazív beavatkozások előkészítése során.
ITP‑s betegek bevonásával eltrombopaggal végzett klinikai vizsgálatokban thromboemboliás eseményeket figyeltek meg alacsony és normál vérlemezkeszám mellett. Elővigyázatosság szükséges, amikor az eltrombopagot olyan betegeknél alkalmazzák, akiknél ismerten jelen vannak a thromboembolára hajlamosító kockázati tényezők, beleértve, de nem kizárólagosan, az öröklött (pl. V. vagy Leiden faktor) vagy szerzett (pl. ATIII‑hiány, antifoszfolipid szindróma), előrehaladott életkor, hosszabb időszakokon át mozgásukban korlátozott betegek, malignitások, fogamzásgátlók és hormonpótló‑kezelések, műtét/trauma, elhízás és dohányzás. A vérlemezkeszámot gondosan monitorozni kell, és amennyiben a vérlemezkeszám meghaladja a kitűzött célértéket, fontolóra kell venni az eltrombopag dózisának csökkentését vagy az eltrombopag‑kezelés leállítását (lásd 4.2 pont). Az előny/kockázat-arányt mérlegelni kell azoknál a betegeknél, akiknél fennáll bármilyen eredetű TEE kockázata.
Az eltrombopag nem alkalmazható májkárosodásban szenvedő (Child‑Pugh pontszám ≥ 5) ITP‑s betegeknél, kivéve, ha a várható előny meghaladja a vena portae thrombosis ismert kockázatát. Ha a kezelést előnyösnek értékelik, májkárosodásban szenvedő betegeknél az eltrombopag adásakor elővigyázatosság szükséges (lásd 4.2 és 4.8 pont).
Vérzés az eltrombopag-kezelés leállítása után
Az eltrombopag‑kezelés befejezése után az ITP‑s betegeknél várható a thrombocytopenia kiújulása. Az eltrombopag leállítását követően a vérlemezkeszám a betegek többségénél 2 hét alatt visszatér a kiindulási szintre, ami növeli a vérzés kockázatát, sőt bizonyos esetekben vérzést okozhat. Ez a kockázat fokozódik, ha az eltrombopag‑kezelést véralvadásgátlók vagy thrombocyta‑aggregációt gátló szerek adása mellett hagyják abba. Az eltrombopag‑kezelés leállítása esetén javasolt az ITP kezelésének az érvényben lévő terápiás protokollok szerinti újraindítása. További kezelésként szükséges lehet még az antikoaguláns és/vagy a thrombocytagátló szerek leállítása, a véralvadásgátlás felfüggesztése vagy a thrombocyta pótlás. Az eltrombopag-kezelés leállítása után a vérlemezkeszámot 4 hétig hetente monitorozni kell.
HCV klinikai vizsgálatokban a peginterferon, ribavirin és eltrombopag alkalmazásának leállítása után nagyobb gyakorisággal jelentettek gastrointestinalis vérzést, beleértve a súlyos és halálos eseteket is. A kezelés leállítása után, a betegeknél gondosan monitoroznié kell a gastrointestinalis vérzésre utaló jeleket és tüneteket.
Retikulinképződés a csontvelőben és a csontvelőfibrózis kockázata
Az eltrombopag fokozhatja a csontvelőben a retikulinrostok képződésének vagy azok progressziójának a kockázatát. Ennek jelentőségét, más thrombopoietin‑receptor‑ (TPO‑R) agonistákhoz hasonlóan, még nem határozták meg.
Az eltrombopag‑kezelés elkezdése előtt a kóros sejtmorfológiai eltérések ellenőrzése érdekében figyelmesen meg kell vizsgálni a perifériás vérkenetet. A stabil eltrombopag dózis elérése után havonta el kell végezni a teljes vérkép vizsgálatot, a fehérvérsejtszám minőségi összetételének meghatározásával. Ha éretlen vagy dysplasiás sejtek láthatók, meg kell vizsgálni a perifériás vérkenetet az új vagy súlyosbodó kóros morfológiai eltérések (pl. könnycsepp alakú és magot tartalmazó vörösvérsejtek, éretlen fehérvérsejtek), vagy a cytopenia/cytopeniák szempontjából. Ha a betegnél új, vagy súlyosbodó kóros morfológiai eltérések, vagy cytopenia/cytopeniák alakulnak ki, le kell állítani az eltrombopag‑kezelést, és meg kell fontolni a csontvelő biopsziát csontvelőfestéssel a fibrosis kimutatására.
Fennálló myelodysplasiás szindróma (MDS) progressziója
Elméleti megfontolások alapján a TPO‑R‑agonisták fokozhatják a már fennálló, rosszindulatú hematológiai betegségek, pl. az MDS progresszióját. A TPO‑R‑agonisták növekedési faktorok, melyek a thrombopoietikus progenitor sejtek expanziójához, differenciálódásához és vérlemezke termelődéséhez vezetnek. A TPO‑R főként a myeloid sejtvonal sejtjeinek felszínén expresszálódik.
TPO‑R‑agonistákkal MDS‑ben szenvedő betegekkel végzett klinikai vizsgálatokban a blaszt‑sejtek számának átmeneti emelkedését figyelték meg, és az MDS betegség akut myeloid leukaemiává (AML) történő progressziójával járó eseteket is jelentettek.
Az ITP diagnózisát felnőtt és idős korú betegeknél a thrombocytopeniával járó egyéb klinikai kórképek kizárásával kell megerősíteni, különösen az MDS diagnózisát kell kizárni. A betegség lefolyása és a kezelés során mérlegelni kell a csontvelő aspiráció és a biopszia elvégzését, különösen 60 év feletti betegeknél, azoknál, akiknél szisztémás tünetek, illetve kóros jelek állnak fenn, pl. a perifériás blasztok számának emelkedése.
Az eltrombopag hatásosságát és biztonságosságát az MDS miatt kialakult thrombocytopenia kezelésében nem igazolták. Az Eltrombopag Sandoz a klinikai vizsgálatokon kívül nem alkalmazható az MDS miatt kialakuló thrombocytopeniában.
Szemészeti elváltozások
Toxikológiai vizsgálatokban az eltrombopag rágcsálóknál szürkehályogot okozott (lásd 5.3 pont). Interferon alapú kezelésben részesülő, thrombocytopeniás HCV‑s betegekkel végzett kontrollos vizsgálatokban (n = 1439), az eltrombopaggal kezelt csoportba tartozók 8%‑ánál, illetve a placebóval kezelt csoportba tartozók 5%‑ánál jelentették a meglévő szürkehályog progresszióját vagy következményes szürkehályogot. Többségében 1‑es vagy 2‑es fokozatú retina bevérzéseket jelentettek az interferont, ribavirint és eltrombopagot kapó HCV‑betegeknél (2% az eltrombopag‑csoportban és 2% a placebocsoportban). Vérzések előfordultak a retina felületén (preretinálisan), a retina alatt (subretinalisan) vagy a retina szövetén belül. Ajánlott a betegek rutinszerű szemészeti szűrése.
QT/QTc‑megnyúlás
Egy, egészséges önkéntesekkel végzett QTc‑vizsgálat, amelyben napi 150 mg eltrombopagot adagoltak, nem mutatott a cardialis repolarisatióra gyakorolt, klinikailag számottevő hatást. A QTc‑menyúlásáról számoltak be ITP‑s és thrombocytopeniás HCV‑betegekkel végzett klinikai vizsgálatok során. Ezen QTc‑megnyúlások klinikai jelentősége nem ismert.
Az eltrombopagra adott terápiás válasz megszűnése
Ha megszűnik a terápiás válasz, vagy nem sikerül a vérlemezkeszámot az eltrombopag‑kezeléssel az ajánlott dózistartományban tartani, mielőbb meg kell keresni a kiváltó tényezőket, beleértve a retikulin felszaporodását a csontvelőben.
Gyermekek és serdülők
Az ITP‑vel kapcsolatos fenti figyelmeztetések és óvintézkedések érvényesek gyermekek esetében is.
Laboratóriumi vizsgálatokra gyakorolt hatás
Az eltrombopag erőteljesen színezett, így várható, hogy bizonyos laboratóriumi vizsgálatokra hatással lehet. Eltrombopagot szedő betegeknél arról számoltak be, hogy a gyógyszer a szérum elszíneződését okozhatja, és zavarhatja az összbilirubin, illetve a szérumkreatininszint- vizsgálatokat. Amennyiben a laboratóriumi eredmények és a klinikai megfigyelések inkonzisztensek, egy ismételt vizsgálat más módszerrel történő elvégzése segíthet meghatározni az eredmény validitását.
Segédanyagok
Izomalt
Ritkán előforduló, örökletes fruktóz‑intoleranciában a készítmény nem szedhető.
Nátrium
A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Az eltrombopag hatása más gyógyszerekre
HMG‑CoA‑reduktáz‑gátlók
39 egészséges felnőttnél az 5 napon át adott napi egyszeri 75 mg eltrombopag és az OATP1B1‑ és BCRP‑szubsztrát rozuvasztatin egyszeri 10 mg‑os adagjának együttes alkalmazása 103%‑kal növelte a plazma rozuvasztatin Cmax‑értékét (90%‑os CI: 82%, 126%) és 55%‑kal az AUC0-∞‑értékét (90%‑os konfidencia intervallum [CI]: 42%, 69%). Kölcsönhatásokra számítani lehet más HMG‑CoA‑reduktáz‑gátlókkal is, beleértve az atorvasztatint, fluvasztatint, lovasztatint, pravasztatint és a szimvasztatint. Eltrombopaggal történő egyidejű alkalmazás esetén mérlegelni kell a sztatinok dózisának csökkentését, és gondosan monotorozni kell azok mellékhatásait (lásd 5.2 pont).
OATP1B1‑ és BCRP-szubsztrátok
Eltrombopag és OATP1B1‑ (pl. metotrexát), valamint BCRP‑ (pl. topotekán és metotrexát) szubsztrátok együttes alkalmazásakor körültekintően kell eljárni (lásd 5.2 pont).
Citokróm P450‑szubsztrátok
Emberi májmikroszómákkal végzett vizsgálatokban az eltrombopag (100 µM‑ig) in vitro nem gátolta az 1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5, és 4A9/11 CYP450 enzimeket, továbbá paklitaxel és diklofenak teszt szubsztrátumok használata esetén a CYP2C8 és CYP2C9 inhibitora volt. 24 egészséges férfi önkéntesnél a 7 napon át, naponta egyszeri 75 mg eltrombopag nem gátolta és nem is indukálta az 1A2 (koffein), a 2C19 (omeprazol), a 2C9 (flurbiprofen) vagy a 3A4 (midazolam) próbaszubtrátjainak metabolizmusát embereknél. Az eltrombopag és a CYP450‑szubsztrátjainak egyidejű alkalmazása esetén nem várható klinikailag jelentős kölcsönhatás (lásd 5.2 pont).
HCV‑proteáz‑gátlók
Nincs szükség dózismódosításra, ha az eltrombopagot telaprevirrel vagy boceprevirrel adják együtt. Egyszeri 200 mg eltrombopag 8 óránként ismételt 750 mg telaprevirrel való egyidejű alkalmazása nem változtatta meg a telaprevir plazmaexpozícióját.
Egyszeri 200 mg eltrombopag 8 óránként ismételt 800 mg boceprevirrel való egyidejű alkalmazása nem változtatta meg a boceprevir AUC(0-τ)-értékét, azonban a Cmax‑ot 20%‑kal növelte, míg a Cmin‑t 32%‑kal csökkentette. A Cmin csökkenésének klinikai jelentőségét nem igazolták. A HCV‑szuppresszió fokozott klinikai és laboratóriumi ellenőrzése javasolt.
Egyéb gyógyszerek hatása az eltrombopagra
Ciklosporin
200 mg és 600 mg ciklosporin (BCRP‑inhibitor), illetve eltrombopag együttes adása során az eltrombopag expozíciójának csökkenését észlelték. 200 mg ciklosporin együttes alkalmazása 25%‑kal csökkentette az eltrombopag Cmax‑ és 18%‑kal az AUC0-∞‑értékét. 600 mg ciklosporin együttes alkalmazása 39%‑kal csökkentette az eltrombopag Cmax‑ és 24%‑kal az AUC0-∞‑értékét. A kezelés során az eltrombopag dózismódosítása a beteg vérlemezkeszáma alapján engedélyezett (lásd 4.2 pont). Ha az eltrombopagot ciklsoporinnal együttesen alkalmazzák, a vérlemezkeszámot 2‑3 héten keresztül legalább hetente kell ellenőrizni. A vérlemezkeszám alapján szükségessé válhat az eltrombopag dózisának növelése.
Polivalens kationok (kelátképzés)
Az eltrombopag kelátot képez a polivalens kationokkal, így a vassal, a kalciummal, a magnéziummal, az alumíniummal, a szelénnel és a cinkkel. Egyetlen 75 m‑-os eltrombopag adag és egy polivalens kationt tartalmazó antacid (1524 mg alumínium‑hidroxid és 1425 mg magnézium‑karbonát) együttes adásakor 70%‑kal csökkent a plazma eltrombopag AUC0-∞‑értéke (90%‑os CI: 64%, 76%), és 70%‑kal a Cmax‑értéke (90%‑os CI: 62%, 76%). Az eltrombopagot legalább két órával előbb vagy négy órával később kell bevenni, mint bármilyen más készítményt, mint például az antacidákat, a tejtermékeket vagy polivalens kationokat tartalmazó sópótlókat, hogy az eltrombopag felszívódása ne csökkenjen jelentős mértékben a kelátképzés miatt (lásd 4.2 és 5.2 pont).
Lopinavir/ritonavir
Eltrombopag és lopinavir/ritonavir együttadásakor csökkenhet az eltrombopag koncentrációja. Egy, 40 egészséges önkéntes bevonásával végzett vizsgálat azt mutatta, hogy egyszeri 100 mg‑os eltrombopag dózis együttadása ismételten adott lopinavirral/ritonavirral (naponta kétszer 400/100 mg) az eltrombopag plazma AUC0-∞‑értékének 17%‑os csökkenését eredményezte (90%‑os CI: 6,6%, 26,6%). Ezért eltrombopag és lopinavir/ritonavir együttadása esetén elővigyázatosság szükséges. A vérlemezkeszámot gondosan monitorozni kell a lopinavir‑/ritonavir‑kezelés megkezdése, vagy abbahagyása esetén, hogy az orvos helyesen tudja meghatározni az eltrombopag adagját.
CYP1A2‑ és CYP2C8‑gátlók és ‑induktorok
Az eltrombopag többféle úton metabolizálódik, beleértve a CYP1A2, CYP2C8, UGT1A1 és UGT1A3 enzimeket (lásd 5.2 pont). Azok a gyógyszerek, amelyek egyetlen enzimet gátolnak vagy indukálnak, nem valószínű, hogy szignifikáns mértékben befolyásolják az eltrombopag plazmakoncentrációját; míg azok a gyógyszerek, amelyek több enzimet is gátolnak vagy indukálnak, képesek az eltrombopag koncentrációját növelni (pl. fluvoxamin) vagy csökkenteni (pl. rifampicin).
HCV-proteáz‑gátlók
Egy gyógyszer-gyógyszer farmakokinetikai interakció vizsgálat eredményei alapján a 8 óránként ismételten adagolt 800 mg boceprevir vagy 8 óránként ismételten adagolt 750 mg telaprevir 200 mg egyszeri dózisú eltrombopaggal történő együttadása nem befolyásolta jelentős mértékben az eltrombopag plazmaexpozícióját.
ITP kezelésére használt gyógyszerek
Klinikai vizsgálatokban az eltrombopagot az ITP kezelésére alkalmazott következő gyógyszerekkel adták együtt: kortikoszteroidok, danazol és/vagy azatioprin, intravénás immunglobulin (IVIG), és anti‑D immunglobulin. Az eltrombopag és az ITP‑re adott más gyógyszerek kombinációban történő alkalmazása esetén a vérlemezkeszám monitorozása szükséges, a javasolt vérlemezkeszám határértékek túllépésének elkerülése céljából (lásd 4.2 pont).
Kölcsönhatás élelmiszerekkel
Az eltrombopag tabletta vagy por belsőleges szuszpenzióhoz magas kalciumtartalmú étellel (pl. tejtermékeket tartalmazó étkezés) történő adása jelentősen csökkentette az eltrombopag AUC0-∞‑t és Cmax‑ot. Ezzel szemben az eltrombopagnak 2 órával a magas kalciumtartalmú étel előtt vagy 4 órával azután történő, vagy alacsony kalciumtartalmú étellel [< 50 mg kalcium] történő együtt adása nem változtatta meg klinikailag jelentős mértékben a plazma eltrombopag‑expozíciót (lásd 4.2 pont).
Standard, magas kalóriájú, magas zsírtartalmú, tejtermékeket is tartalmazó reggeli mellett a tabletta formájában adott egyetlen 50 mg‑os eltrombopag dózis az átlagos plazma eltrombopag AUC0-∞‑t 59%‑kal, az átlagos Cmax‑ot pedig 65%‑kal csökkentette.
Egyszeri 25 mg‑os dózis eltrombopag por belsőleges szuszpenzióhoz alkalmazása magas kalciumtartalmú, mérsékelt zsír‑ és mérsékelt kalóriatartalmú étel fogyasztása mellett az átlagos AUC0-∞ 75%‑kal, míg az átlagos Cmax 79%‑kal csökkent. Ez a csökkenés azonban mérséklődött, ha az egyszeri, 25 mg‑os adag eltrombopag por belsőleges szuszpenzióhoz bevétele 2 órával a magas kalciumtartalmú étel fogyasztása előtt történt (az átlagos AUC0-∞ 20%‑kal és az átlagos Cmax 14%‑kal csökkent).
Kalória‑ és zsírtartalmától függetlenül az alacsony kalciumtartalmú étel (< 50 mg kalcium), beleértve a gyümölcsöt, sovány sonkát, marhahúst és természetes (hozzáadott kalciumot, magnéziumot vagy vasat nem tartalmazó) gyümölcslevet, természetes szójatejet és természetes gabonát, nem befolyásolta jelentősen a plazma eltrombopag-expozíciót (lásd 4.2 és 4.5 pont).
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség
Az eltrombopag terhes nőknél történő alkalmazásáról nincsenek adatok, vagy korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Az állatokkal végzett vizsgálatok reprodukciós toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). Embereknél a lehetséges kockázat mértéke nem ismert.
Az Eltrombopag Sandoz alkalmazása nem javasolt terhesség alatt.
Fogamzóképes nők/fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél
Az Eltrombopag Sandoz nem javasolt fogamzásgátlást nem alkalmazó, fogamzóképes nőknek.
Szoptatás
Nem ismert, hogy az eltrombopag ill. metabolitjai kiválasztódnak‑e a humán anyatejbe. Az állatokkal végzett kísérletek arra utalnak, hogy az eltrombopag valószínűleg kiválasztódik az anyatejbe (lásd 5.3 pont); ezért a szoptatott csecsemőt érintő kockázat nem zárható ki. Az Eltrombopag Sandoz alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy a kezelést szakítják meg /halasztják el – figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermek, illetve a kezelés előnyét az anya szempontjából.
Termékenység
A humán alkalmazással összevethető mértékű expozíciók mellett nem tapasztaltak a hím vagy nőstény patkányok termékenységére gyakorolt hatást. Mindamellett az emberekre gyakorolt kockázat nem zárható ki (lásd 5.3 pont).
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
Az eltrombopag elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A beteg klinikai állapotát és az eltrombopag mellékhatás‑profilját, beleértve a szédülést és a figyelem hiányát szem előtt kell tartani, amikor azt mérlegelik, hogy a beteg képes‑e ítélőképességet, motorikus és kognitív képességeket igénylő tevékenységek elvégzésére.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása
Immunológiai eredetű thrombocytopenia felnőtteknél, illetve gyermekeknél és serdülőknél
A nyílt elrendezésű, befejezett TRA108057 (REPEAT), TRA105325 (EXTEND) és TRA112940 vizsgálatokból (n = 360) származó adatok mellett, az eltrombopag biztonságosságát felnőtt betegeknél (n = 763) az összesített, kettős‑vak, placebokontrollos TRA100773A és B, TRA102537 (RAISE) és TRA113765 vizsgálatok alapján értékelték, amelyekben 403 beteg kapott eltrombopagot, 179 pedig placebót (lásd 5.1 pont). A betegek legtovább 8 évig kapták a vizsgálati készítményt (az EXTEND vizsgálatban). A legjelentősebb súlyos mellékhatások a hepatotoxicitás, illetve a thromboticus/thromboemboliás események voltak. A leggyakoribb (a betegek legalább 10%‑ánál előforduló) mellékhatások a hányinger, hasmenés, emelkedett glutamát‑piruvát‑transzamináz‑ (GPT) (más néven alanin‑aminotranszferáz) szint és hátfájás voltak.
Az eltrombopag biztonságosságát előzőleg ITP miatt már kezelt gyermekeknél és serdülőknél (1 – betöltött 18 éves kor) két vizsgálatban igazolták (n = 171) (lásd 5.1 pont). A PETIT2 (TRA115450) egy kétrészes, kettős‑vak és nyílt rendezésű, randomizált, placebokontrollos vizsgálat volt. A betegeket 2:1 arányban randomizálták eltrombopag (n = 63) vagy placebo (n = 29) készítménnyel történő 13 hetes kezelésre a vizsgálat randomizált időszakában. A PETIT (TRA108062) egy háromrészes, többszakaszos, nyílt és kettős‑vak elrendezésű, randomizált, placebokontrollos vizsgálat volt. A betegeket 2:1 arányban randomizálták eltrombopag (n = 44) vagy placebo- (n = 21) készítménnyel történő 7 hetes kezelésre. A mellékhatások jellege a felnőtteknél tapasztaltakkal összevethető volt, néhány további mellékhatással kiegészülve, amelyek az alábbi táblázatban ♦ jelzéssel szerepelnek. Az 1 éves vagy annál idősebb, ITP‑s gyermekgyógyászati betegek körében a leggyakoribb mellékhatások (legalább 3%, és magasabb, mint a placebo esetén) a felső légúti fertőzés, nasopharyngitis, köhögés, láz, hasi fájdalom, a száj‑garat fájdalma, fogfájás, illetve orrfolyás voltak.
Thrombocytopenia HCV‑fertőzéssel felnőtt betegeknél
Az ENABLE 1 (TPL103922 n = 716, 715 főt kezeltek eltrombopaggal) és az ENABLE 2 (TPL108390 n = 805) randomizált, kettős‑vak, placebokontrollos, multicentrikus vizsgálatok voltak, az eltrombopag hatásosságának és biztonságosságának értékelésére, HCV‑fertőzésben szenvedő thrombocytopeniás betegeknél, akik egyébként alkalmasak voltak az antivirális terápia megkezdésére. A HCV‑vizsgálatokban a biztonságossági populáció magában foglalt minden olyan beteget, aki az ENABLE 1 vizsgálat 2. részében (eltrombopag‑kezelés n = 450, placebo‑kezelés n = 232) és az ENABLE 2 (eltrombopag‑kezelés n = 506, placebo‑kezelés n = 252) vizsgálat során kettős‑vak elrendezésben vizsgálati készítményt kaptak. A betegeket a kapott kezelés szerint elemezték (teljes biztonságossági kettős‑vak populáció, eltrombopag n = 955 és placebo n = 484). A legjelentősebb súlyos mellékhatások a hepatotoxicitás, illetve a thromboticus/thromboemboliás események voltak. A leggyakoribb (a betegek legalább 10%‑ánál előforduló) mellékhatások a fejfájás, anaemia, étvágycsökkenés, köhögés, hányinger, hasmenés, hyperbilirubinaemia, alopecia, pruritus, izomfájdalom, láz, fáradtság, influenzaszerű megbetegedés, gyengeség, hidegrázás és oedema voltak.
A mellékhatások felsorolása
Az ITP‑s felnőttekkel végzett (n = 763), az ITP‑s gyermekekkel és serdülőkkel végzett (n = 171), valamint a HCV‑ (n = 1520) során, továbbá a forgalomba hozatalt követő jelentésekben előforduló mellékhatások az alábbiakban a MedDRA szervrendszer szerinti osztályozásban és gyakoriság szerint kerülnek felsorolásra. Az egyes szervrendszeri kategóriákban a mellékhatások gyakoriság szerinti sorrendben szerepelnek úgy, hogy a leggyakoribb mellékhatás szerepel először. Az egyes mellékhatások megfelelő gyakorisági kategóriája a következő megegyezésen alapul (CIOMS III): nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 – < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
ITP vizsgálati csoport
♦ A gyermek és serdülőkorú betegek vizsgálataiban megfigyelt további mellékhatások (1 – betöltött 18 éves korig).
† A glutamát‑piruvát‑transzamináz szintjének és a glutamát‑oxálacetát‑transzamináz szintjének emelkedése előfordulhat párhuzamosan, habár kisebb gyakorisággal.
‡ Csoportosított kifejezés az akut vesekárosodás és a veseelégtelenség preferált kifejezések alapján
HCV vizsgálati csoport (antivirális interferonnal és ribavirin-kezeléssel kombinációban)
† Csoportosított kifejezés az oliguria, veseelégtelenség és vesekárosodás preferált kifejezések alapján.
Egyes kiválasztott mellékhatások leírása
Thromboticus/thromboemboliás események (TEE-k)
Három kontrollos és két nem kontrollos klinikai vizsgálatban az eltrombopagot kapó felnőtt ITP‑s betegek (n = 446) közül 17 betegnél összesen 19 thromboemboliás esemény fordult elő, amelyek közé tartozott (csökkenő előfordulási sorrendben) a mélyvénás thrombosis (n = 6), a tüdőembolia (n = 6), az akut myocardialis infarctus (n = 2), az agyi infarctus (n = 2), az embolia (n = 1) (lásd 4.4 pont).
Egy placebokontrollos vizsgálatban (n = 288, biztonságossági populáció), 2 heti kezelés után az invazív beavatkozás előkészítése során, 143, krónikus májbetegségben szenvedő, eltrombopaggal kezelt felnőtt beteg közül 6‑nál (4%) tapasztaltak 7, a portalis rendszert érintő thromboemboliás eseményt. A placebocsoportban a 145 beteg közül 2‑nél (1%) tapasztaltak 3 thromboemboliás eseményt. Az eltrombopaggal kezelt 6 beteg közül ötnél alakult ki thromboemboliás esemény, > 200 000/µl vérlemezkeszámnál.
A ≥ 200 000/µl vérlemezkeszám kivételével specifikus kockázati tényezőt nem azonosítottak azoknál a betegeknél, akiknél thromboemboliás esemény fordult elő (lásd 4.4 pont).
Thrombocytopeniás HCV‑betegekkel végzett kontrollos vizsgálatokban (n = 1439), 955, eltrombopaggal kezelt beteg közül 38‑nál (4%) fordult elő TEE, míg a placebocsoportba tartozó 484 beteg közül 6‑nál fordult elő TEE. Mindkét kezelési csoportban a vena portae thrombosis volt a leggyakoribb TEE (2% az eltrombopaggal kezelt csoportban versus < 1% a placebocsoportban) (lásd 4.4 pont). Az alacsony albuminszinttel (≤ 35 g/l) vagy ≥ 10 MELD‑pontszámmal rendelkező betegeknél 2‑szer nagyobb volt a TEE kockázata a magasabb albuminszinttel rendelkezőkhöz viszonyítva, illetve a 60 éves vagy annál idősebbeknél kétszer nagyobb volt a TEE‑k kockázata a fiatalabb betegekhez viszonyítva.
Hepaticus dekompenzáció (interferonnal történő alkalmazás)
A cirrhosisban szenvedő krónikus HCV‑betegeknél alfa interferon‑kezelés esetén fokozott a hepaticus dekompenzáció kockázata. Két, thrombocytopeniás HCV‑betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatban nagyobb gyakorisággal jelentettek hepaticus dekompenzációt (ascites, hepaticus encephalopathia, varix vérzés, spontán bakteriális peritonitis) az eltrombopag‑karon (11%), mint a placebokaron (6%). Azoknál a betegeknél, akiknél alacsony albuminszint (≤ 35 g/l) vagy ≥ 10 kiindulási MELD pontérték állt fenn, 3‑szor nagyobb volt a hepaticus dekompenzáció kockázata, és emelkedett a halálos kimenetelű nemkívánatos események kockázata a kevésbé előrehaladott májbetegségben szenvedő betegekhez viszonyítva. Ezeknél a betegeknél az eltrombopag csak a várható előnyök és kockázatok körültekintő mérlegelése után alkalmazható. Az ezekkel a jellemzőkkel bíró betegeknél gondosan ellenőrizni kell a hepaticus dekompenzációra utaló jeleket és tüneteket. (lásd 4.4 pont).
Hepatotoxicitás
A kontrollos, eltrombopaggal végzett krónikus ITP klinikai vizsgálatokban a szérum GPT-, GOT- és bilirubinszintek emelkedését figyelték meg (lásd 4.4 pont).
Ezek a jelenségek többnyire enyhék (1‑2. fokozat) és reverzibilisek voltak, és nem kísérték őket olyan, klinikailag jelentős tünetek, amelyek károsodott májműködésre utaltak volna. A 3, krónikus ITP‑s felnőttekkel végzett placebokontrollos vizsgálatban a placebocsoportban 1 betegnek, és az eltrombopag‑csoportban is 1 betegnek volt 4‑es fokozatú májfunkciós zavara. A krónikus ITP‑s gyermekekkel és serdülőkkel (1 és betöltött 18 éves kor között) végzett két, placebokontrollos vizsgálatban a normálérték felső határának ≥ 3‑szorosát elérő GPT‑szintről számoltak be az eltrombopag‑csoport 4,7%‑ánál, míg a placebocsoportban ez 0% volt.
Két kontrollos, HCV‑s betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatban a normálérték felső határának legalább háromszorosát meghaladó GPT- vagy GOT-szintet jelentettek az eltrombopaggal kezelt csoport 34%‑ánál, és a placebóval kezelt csoport 38%‑ánál. Az eltrombopagot peginterferon/ribavirin kombinációban alkalmazva a betegek többségénél indirekt hyperbilirubinaemia jelentkezik. Összességében, a normálérték felső határának legalább 1,5‑szeresét meghaladó összbilirubinszintet jelentettek az eltrompopaggal kezelt csoport 76%‑ánál, és a placebóval kezelt csoport 50%‑ánál.
Thrombocytopenia a kezelés leállítása után
A 3, kontrollos ITP vizsgálatban megfigyelték, hogy a kezelés befejezését követően a vérlemezkeszám átmenetileg a kiindulási érték alá csökkent az eltrombopag‑csoport betegeinek 8%‑ánál és a placebocsoport 8%‑ánál (lásd 4.4 pont).
Retikulin‑felszaporodás a csontvelőben
A programban egyetlen betegnél sem találtak klinikailag jelentős csontvelő‑rendellenességet vagy a csontvelő rendellenes működésére utaló klinikai jeleket. Kis számú ITP‑s betegnél az eltrombopag‑kezelést a csontvelőben kimutatott retikulin miatt szakították meg (lásd 4.4 pont).
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.
Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
Túladagolás esetén a vérlemezkeszám rendkívüli módon megemelkedhet, és ez thromboticus/thromboemboliás szövődményekhez vezethet. Túladagolás esetén mérlegelni kell valamilyen fémkation‑tartalmú készítmény, pl. kalcium‑, alumínium‑ vagy magnézium‑készítmények orális adagolását, hogy kelátot képezzen az eltrombopaggal, és így csökkentse a felszívódást. Gondosan monitorozni kell a vérlemezkeszámot. Az eltrombopag‑kezelést az adagolási és alkalmazási előírások szerint kell újraindítani (lásd 4.2 pont).
A klinikai vizsgálatokban egy túladagolásról számoltak be, amikor a beteg 5000 mg eltrombopagot nyelt le. A jelentett mellékhatások enyhe kiütés, múló bradycardia, GPT‑ és GOT‑emelkedés és fáradtság voltak. A gyógyszer lenyelése utáni 2‑18. napon a májenzimek mért csúcsértéke a normálérték felső határának (ULN) 1,6‑szorosa volt a GOT, az ULN 3,9‑szerese volt az GPT, és az ULN 2,4‑szerese volt az összbilirubin esetében. A vérlemezkeszám 672 000/µl volt a gyógyszer bevétele utáni 18. napon, a legmagasabb vérlemezkeszám 929 000/µl volt. A mellékhatások a kezelés után következmények nélkül megszűntek.
Mivel az eltrombopag renalisan nem ürül jelentős mértékben, és erősen kötődik a plazmafehérjékhez, nem várható, hogy a hemodialízis hatékonyan gyorsítsa az eltrombopag kiürülését.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Antihaemorrhagiás készítmények, egyéb szisztémás vérzéscsillapítók. ATC kód: B02BX 05.
Hatásmechanizmus
A TPO a megakaryopoiesis szabályozásában és a vérlemezke termelésben részt vevő legfontosabb citokin, és a TPO‑R endogén ligandja. Az eltrombopag kölcsönhatásba lép a humán TPO‑R transzmembrán doménjével, és az endogén thrombopoietinéhoz (TPO) hasonló, de azzal nem azonos kaszkád mechanizmust indít el, ami indukálja a proliferációt és differenciálódást a csontvelő progenitor sejtjeiből.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
Immun (primer) thrombocytopenia (ITP) vizsgálatok
Az eltrombopag biztonságosságát és hatásosságát korábban ITP miatt kezelt felnőtt betegeknél két III. fázisú, randomizált, kettős‑vak, placebokontrollos vizsgálat, a RAISE (TRA102537) és a TRA100773B, valamint két nyílt vizsgálat, a REPEAT (TRA108057) és az EXTEND (TRA105325) értékelte. Összességében 277, ITP‑s beteg kapott eltrombopagot legalább 6 hónapig 202 beteg pedig legalább 1 évig. A TAPER (CETB115J2411) elnevezésű egy karú, II. fázisú vizsgálatban az eltrombopag biztonságosságát és hatásosságát, valamint a kezelés abbahagyása utáni tartós válasz kiváltása iránti képességét tanulmányozták 105, olyan felnőttkorú ITP‑s betegnél, akiknél első vonalbeli kortikoszteroid‑kezelés után relapszus lépett fel vagy nem alakult ki terápiás válasz.
Kettős vak, placebokontrollos vizsgálatok
RAISE:
197 ITP‑s beteget randomizáltak 2:1 arányban eltrombopag‑ (n = 135) és placebokarra (n = 62), a stratifikációnál a splenectomiás státuszt, az ITP‑re a vizsgálat indításakor alkalmazott gyógyszereket és a kiindulási vérlemezkeszámot vették figyelembe. Az eltrombopag dózisát a 6 hónapos kezelési idő alatt a betegek vérlemezkeszáma alapján egyénenként állították be. A kezelést minden betegnél 50 mg eltrombopaggal indították. A 29. naptól a kezelés végéig az eltrombopaggal kezelt betegek 15‑28%‑a kapott 25 mg‑ot vagy annál kevesebbet, és 29‑53%‑a kapott 75 mg‑ot.
Emellett a betegek fokozatosan csökkenthették az ITP kezelésére együtt adott gyógyszereket, és a helyi kezelési standardok szerint kaphatták a mentő kezelést („rescue treatment”). Mindkét kezelési csoportban a betegeknek több mint a fele kapott korábban legalább 3 kezelést ITP miatt, és 36%‑uknak korábban eltávolították a lépét.
A medián vérlemezkeszám a vizsgálat indításakor mindkét kezelési csoportban 16 000/µl volt, és az eltrombopag‑csoportban a 15. naptól kezdődően minden kontroll alkalmával 50 000/µl felett maradt; ezzel szemben a placebocsoportban a medián vérlemezkeszám 30 000/µl alatt maradt a vizsgálat egész ideje alatt.
Szignifikánsan több beteg ért el 50 000‑400 000/µl közötti vérlemezkeszámot a mentő‑kezelés nélkül az eltrombopag‑csoportban a 6 hónapos kezelés alatt (p < 0,001). Az eltrombopaggal kezelt betegek 54%‑a és a placebot kapók 13%‑a ért el ilyen szintű választ 6 hét kezelés után. Hasonló vérlemezke választ sikerült fenntartani a kezelés teljes időtartama alatt, és a betegek 52%‑a, ill. 16%‑a reagált a 6. hónapos kezelési időszak végén.
4. táblázat A RAISE vizsgálat másodlagos hatásossági eredményei
a Randomizációs stratifikációs változókkal korrigált logisztikai regressziós modell
b Az eltrombopaggal kezelt 63 beteg közül, akik a vizsgálat indításakor az ITP kezelésére gyógyszert szedtek, 21 (33%) tartósan abbahagyta az összes, kiinduláskor ITP‑re alkalmazott gyógyszert.
A vizsgálat indításakor minden kezelési csoportban az ITP‑s betegek több mint 70%‑a számolt be vérzésről (WHO 1‑4‑es fokozat), és több mint 20% számolt be klinikailag jelentős vérzésről (WHO 2‑4‑es fokozat). A bármilyen vérzést (1‑4‑es fokozat) és a klinikailag jelentős vérzést (2‑4‑es fokozat) észlelő, eltrombopagot kapó betegek aránya megközelítőleg 50%‑kal csökkent a kiindulási értékhez képest a 15. naptól kezdődően a 6 hónapos kezelés alatt, a kezelés végéig.
TRA100773B:
Az elsődleges hatásossági végpont a válaszadók aránya volt, akik a definíció szerint olyan ITP‑s betegek voltak, akiknek a vérlemezkeszáma ≥ 50 000/µl értékre emelkedett a 43. napon a kiinduláskor mért < 30 000/µl-ről; a vizsgálatból 200 000/µl-nél magasabb vérlemezkeszám miatt idő előtt kivont betegeket válaszadónak tekintették, azokat, akik más okból léptek ki vizsgálatból, választ nem adónak tekintették, tekintet nélkül a vérlemezkeszámra. Összesen 114, korábban ITP miatt kezelt beteget randomizáltak 2:1 arányban eltrombopagra (n = 76) és placebora (n = 38).
5. táblázat A TRA100773B vizsgálat hatásossági eredményei
a Randomizációs stratifikációs változókkal korrigált logisztikai regressziós modell
Mind a RAISE, mind a TRA100773B vizsgálatban a placebora és az eltrombopagra adott válasz hasonló volt, tekintet nélkül az ITP kezelésére alkalmazott gyógyszerekre, a splenectomiás státuszra és a randomizáláskor mért kiindulási vérlemezkeszámra (≤ 15 000/µl, > 15 000/µl).
A RAISE és a TRA100773B vizsgálatban az ITP‑s betegeknek abban az alcsoportjában, ahol a kiindulási vérlemezkeszám ≤ 15 000/µl volt, a medián vérlemezkeszám nem érte el a megcélzott szintet (> 50 000/µl), bár mindkét vizsgálatban ezeknek az eltrombopaggal kezelt betegeknek a 43%‑a reagált 6 hét után a kezelésre. Ezen túlmenően, a RAISE vizsgálatban azoknak az eltrombopaggal kezelt betegeknek, akiknek kiinduláskor ≤ 15 000/µl volt a vérlemezkeszáma, 42%‑a reagált a 6 hónapos kezelési időszak végén. A RAISE vizsgálatban az eltrombopagot kapó betegek 42‑60%‑a kapott 75 mg‑ot a 29. naptól kezdve a kezelés végéig.
Nyílt elrendezésű, nem kontrollos vizsgálatok
REPEAT (TRA108057):
Ez a nyílt, ismétlődő dózisú vizsgálat (6 hetes kezelés 4 hét szünettel 3 ciklusban) azt mutatta, hogy a többszöri eltrombopag-kúra epizódszerű alkalmazása nem csökkenti a terápiás választ.
EXTEND (TRA105325):
Ebben a kiterjesztett, nyílt vizsgálatban 302, ITP‑s beteg kapott eltrombopagot; 218 beteg 1 évig, 180 beteg 2 évig, 107 beteg 3 évig, 75 beteg 4 évig, 34 beteg 5 évig, 18 beteg pedig 6 évig. A medián kiindulási vérlemezkeszám 19 000/µl volt az eltrombopag adása előtt. A medián vérlemezkeszám a vizsgálat 1., 2., 3., 4., 5., .6 és 7. évében sorrendben 85 000/µl, 85 000/µl, 105 000/µl, 64 000/µl, 75 000/µl, 119 000/µl, illetve 76 000/µl volt.
TAPER (CETB115J2411):
Ebben az egy karú, II. fázisú vizsgálatban olyan ITP‑s betegek vettek részt, akiket eltrombopaggal kezeltek az első vonalban alkalmazott kortikoszteroidok kudarcát követően, a diagnózis óta eltelt időre való tekintet nélkül. Összesen 105 beteget vontak be a vizsgálatba, akik naponta egyszer 50 mg dózissal kezdték meg az eltrombopag‑kezelést (a dózis naponta egyszer 25 mg volt a kelet‑ vagy délkelet‑ázsiai felmenőkkel rendelkező betegeknél). A kezelési időszak során az adott beteg vérlemezkeszáma szerint módosították az eltrombopag dózisát azzal a céllal, hogy a vérlemezkeszám elérje vagy meghaladja a 100 000/µl-t.
A vizsgálatba beválasztott és legalább egy eltrombopag dózist kapott 105 beteg közül 69 beteg (65,7%) teljesítette a kezelést, 36 beteg (34,3%) pedig idő előtt abbahagyta azt.
A kezelés abbahagyása után fennmaradó tartós válasz elemzése
Az elsődleges végpont azon betegek aránya volt, akik tartós választ értek el a kezelés abbahagyása után a 12. hónapig. Lehetőség volt az eltrombopag dózisának fokozatos csökkentésére és a kezelés abbahagyására azoknál a betegeknél, akiknek a vérlemezkeszáma elérte a ≥ 100 000/µl értéket, a továbbiakban pedig 100 000/µl érték körül alakult 2 hónapig (egyszer sem csökkenve 70 000/µl alá). Azokat a betegeket tekintették a kezelés abbahagyása után tartós választ elérőknek, akiknél a vérlemezkeszám ≥ 30 000/µl maradt, nem álltak fenn vérzéses események, illetve nem kellett mentő kezelést igénybe venni a dózis fokozatos csökkentésének időszakában, valamint a kezelés abbahagyását követően, a 12. hónapig.
A fokozatos dóziscsökkentés időtartamát egyénenként állapították meg a kezdő dózis és a beteg terápiás válasza függvényében. A fokozatos dóziscsökkentés ütemterve 2 hetenként 25 mg‑os dóziscsökkentést ajánlott abban az esetben, ha a vérlemezkeszám stabil volt. Miután a napi dózist 2 hét időtartamra 25 mg‑ra csökkentették, a kezelés abbahagyásáig már csak minden második napon adtak 25 mg‑os dózist 2 hétig. Kelet‑ vagy délkelet‑ázsiai felmenőkkel rendelkező betegeknél kisebb – minden második héten 12,5 mg‑os – lépésekkel végezték a fokozatos dóziscsökkentést. Amennyiben relapszus (meghatározása: 30 000/µl alatti vérlemezkeszám) következett be, a betegeknek újabb eltrombopag‑kezelést ajánlottak fel, amelyet a megfelelő kezdő dózissal indítottak.
Nyolcvankilenc beteg (84,8%) ért el teljes választ (vérlemezkeszám ≥ 100 000/µl) (1. lépés, 5. táblázat), 65 betegnél (61,9%) pedig legalább 2 hónapig fennmaradt a tartós válasz anélkül, hogy a vérlemezkeszám 70 000/µl alá csökkent volna (2. lépés, 5. táblázat). Negyvennégy betegnél (41,9%) sikerült a fokozatos csökkentést követően abbahagyni az eltrombopag alkalmazását úgy, hogy eközben a vérlemezkeszám ≥30 000/µl maradt, nem álltak fenn vérzéses események, illetve nem kellett mentő kezelést igénybe venni (3. lépés, 5. táblázat).
A vizsgálat igazolta, hogy az eltrombopag tartós választ tudott indukálni vérzéses események vagy mentő‑kezelés alkalmazása nélkül, a kezelés abbahagyása után a 12. hónapig a 105 beválasztott beteg közül 32 főnél (30,5%; p <0,0001; 95%-os CI: 21,9; 40,2), és ezzel elérte elsődleges célját (4. lépés, 5. táblázat). A 24. hónapig a 105 beválasztott beteg közül 20 főnél (19,0%; 95%‑os CI: 12,0; 27,9) maradt fenn tartós válasz vérzéses események vagy mentő kezelés alkalmazása nélkül a kezelés abbahagyása után (5. lépés, 5. táblázat).
A kezelés abbahagyása utáni tartós válasz medián időtartama a 12. hónapig 33,3 hét volt (szélsőértékek: 4 és 51 hét), a kezelés abbahagyása utáni tartós válasz medián időtartama a 24. hónapig pedig 88,6 hét volt (szélsőértékek: 57 és 107 hét).
Az eltrombopag dózis fokozatos csökkentése és a kezelés abbahagyása után 12 betegnél szűnt meg a terápiás válasz; 8‑an közülük újrakezdték az eltrombopag alkalmazását, 7 főnél pedig helyre is állt a terápiás válasz.
A 2 éves követés ideje alatt 105‑ből 6 betegnél (5,7%) léptek fel thromboemboliás események: közülük 3 betegnél (2,9%) mélyvénás thrombosis, 1 betegnél (1,0%) felszíni vénás thrombosis, 1 betegnél (1,0%) sinus cavernosus thrombosis, 1 betegnél (1,0%) cerebrovascularis történés, 1 betegnél (1,0%) pedig pulmonalis embolia alakult ki. A 6 beteg közül 4 főnél léptek fel 3‑as vagy magasabb fokozatúnak jelentett thromboemboliás események, 4 betegnél pedig súlyosnak jelentett thromboemboliás esemény fordult elő. Nem számoltak be végzetes kimenetelű esetekről.
A 105‑ből 20 beteg (19,0%) tapasztalt enyhétől súlyosig terjedő vérzéses eseményeket a kezelés során, mielőtt megkezdődött volna a fokozatos dóziscsökkentés. A fokozatos csökkentést megkezdő 65 beteg közül 5 betegnél (7,7%) léptek fel enyhe vagy közepesen súlyos vérzéses események a fokozatos dóziscsökkentés során. Nem számoltak be súlyos vérzésről a fokozatos dóziscsökkentés során. Az eltrombopag‑kezelést fokozatos dóziscsökkentés után abbahagyó 44 beteg közül 2 betegnél (4,5%) léptek fel enyhe vagy közepesen súlyos vérzéses események a kezelés abbahagyását követően, a 12. hónapig. Ezen időszak alatt nem számoltak be súlyos vérzésről. Az eltrombopag‑kezelést abbahagyó és a követés második évét megkezdő betegek közül senkinél sem lépett fel vérzéses esemény a második év során. Kettő végzetes kimenetelű intracranialis vérzéses eseményről számoltak be a 2 éves követés során. Mindkét eseményre a kezelés közben került sor, nem a fokozatos dóziscsökkentéssel összefüggésben. Az eseményeket nem tekintették a vizsgálati kezeléssel összefüggőnek.
Az általános biztonságossági elemzés összhangban van a korábban jelentett adatokkal, az ITP‑s betegeknél alkalmazott eltrombopagra vonatkozó előny‑kockázat értékelés nem változott.
6. táblázat A kezelés abbahagyása után tartós választ elérő betegek aránya a 12. hónapra és a 24. hónapra (teljes elemzési populáció) a TAPER vizsgálat során
N: A kezelési csoportba tartozó betegek összesített száma. A százalékos arány (%) számításakor ez szerepel a nevezőben.
n: Az adott kategóriába tartozó betegek száma.
A gyakoriság‑eloszláshoz tartozó 95%‑os CI számítása a Clopper‑Pearson‑féle egzakt módszerrel történt. Clopper–Pearson teszttel állapították meg, hogy a terápiás választ adók aránya meghaladja‑e a 15%‑ot. A CI‑t és a p‑értékeket jelentették.
* (Egy oldalú) statisztikai szignifikanciát jelez 0,05‑ös szignifikanciaszinten.
A kezelés során adott terápiás válasz elemzése az ITP diagnózisa óta eltelt idő függvényében
Az ITP diagnózisa óta eltelt időtartam szerinti ad hoc elemzést végeztek n = 105 betegnél, melynek célja az eltrombopagra adott korai válasz felmérése volt az ITP diagnózisa óta eltelt időtartam négy különböző kategóriájában (újonnan diagnosztizált, < 3 hónapja fennálló ITP, 3‑< 6 hónapja perzisztáló ITP, 6‑≤ 12 hónapja perzisztáló ITP, valamint krónikus, > 12 hónapja fennálló ITP). A betegek 49%‑ánál (n = 51) < 3 hónapja, 20%‑uknál (n = 21) 3‑< 6 hónapja, 17%‑uknál (n = 18) 6‑≤ 12 hónapja, 14%‑uknál (n = 15) pedig > 12 hónapja állapítottak meg ITP‑t.
Az adatok lezárásáig (2021. október 22.) a betegek eltrombopag‑expozíciójának medián (Q1‑Q3) időtartama 6,2 hónap (2,3‑12,0 hónap) volt. A medián (Q1‑Q3) vérlemezkeszám kiindulási értéke 16 000/µl (7800‑28 000/µl) volt.
A vérlemezkeszámban megnyilvánuló választ (meghatározása: a vérlemezkeszám ≥ 50 000/µl legalább egy alkalommal a 9. hétig anélkül, hogy mentő‑kezelést kellett volna alkalmazni) az újonnan diagnosztizált ITP‑s betegek 84%‑a (95%‑os CI: 71%‑93%), a 3‑< 6 hónapja diagnosztizált perzisztáló ITP‑s betegek 91%‑a (95%‑os CI: 70%‑99%), a 6‑≤ 12 hónapja diagnosztizált perzisztáló ITP‑s betegek 94%‑a (95%‑os CI: 73%‑100%) és a krónikus ITP‑s betegek 87%‑a (95%‑os CI: 60%‑98%) érte el.
A teljes válasz aránya (meghatározása: a vérlemezkeszám ≥ 100 000/µl legalább egy alkalommal a 9. hétig anélkül, hogy mentő kezelést kellett volna alkalmazni) 75% volt az újonnan diagnosztizált ITP‑s betegeknél (95%‑os CI: 60%‑86%), 76% volt a 3‑< 6 hónapja diagnosztizált perzisztáló ITP‑s betegeknél (95%os CI: 53%92%), 72% volt a 6‑≤ 12 hónapja diagnosztizált perzisztáló ITP‑s betegeknél (95%‑os CI: 47%‑90%) és 87% volt a krónikus ITP‑s betegeknél (95%‑os CI: 60%‑98%).
A tartós válasz aránya (meghatározása: a vérlemezkeszám ≥ 50 000/µl a vizsgálat első 6 hónapja során 8 egymást követő mérésből legalább 6 alkalommal anélkül, hogy mentő kezelést kellett volna alkalmazni) 71% volt az újonnan diagnosztizált ITP‑s betegeknél (95%‑os CI: 56%‑83%), 81% volt a 3‑< 6 hónapja diagnosztizált perzisztáló ITP‑s betegeknél (95%-os CI: 58%‑95%), 72% volt a 6‑≤ 12 hónapja diagnosztizált perzisztáló ITP‑s betegeknél (95%‑os CI: 47%‑90,3%) és 80% volt a krónikus ITP‑s betegeknél (95%-os CI: 52%‑96%).
A WHO szerinti vérzésskálával (WHO Bleeding Scale) végzett értékelés során a 4. héten vérzéssel nem érintett, újonnan diagnosztizált és perzisztáló ITP‑s betegek aránya 88% és 95% között alakult a kiindulási 37% és 57% közötti értékhez képest. Krónikus ITP‑s betegeknél ez az arány 93% volt a kiindulási 73%‑hoz képest.
Az eltrombopag biztonságossága konzisztens volt valamennyi ITP‑kategóriában és összhangban volt az ismert biztonságossági profiljával.
Nem folytattak olyan klinikai vizsgálatokat, amelyekben az eltrombopagot más kezelési lehetőségekhez (pl. splenectomia) viszonyították. A kezelés megkezdése előtt figyelembe kell venni az eltrombopag hosszú távú biztonságosságát.
Gyermekek és serdülők (1 és betöltött 18. életév között)
Az eltrombopag biztonságosságát és hatásosságát gyermekeknél és serdülőknél 2 vizsgálatban értékelték.
TRA115450 (PETIT2):
Az elsődleges végpont a tartós válasz volt, amit a placebóhoz viszonyítva azoknak az eltrombopagot kapó betegeknek az arányával definiáltak, akik a kettős‑vak, randomizált időszak alatt ≥ 50 000/µl‑es thrombocytaszámot értek el az 5. és 12. hét között, a 8 hétből legalább 6 alatt („mentő” kezelés nélkül). A betegeket krónikus ITP‑vel diagnoztizálták legalább egy éve és legalább egy korábbi ITP elleni kezelésre nem reagáltak, vagy a kezelés után állapotuk ismét súlyosbodott, vagy orvosi okok miatt nem kaphattak más ITP‑elleni kezelést, és a thrombocytaszámuk < 30 000/µl volt. Kilencvenkét beteget randomizáltak három életkori kohorsz réteg szerint (2:1) eltrombopagra (n = 63) vagy placebóra (n = 29). Az eltrombopag dózisát az individuális vérlemezkeszám alapján módosítani lehetett.
Összességében az eltrombopagot kapó betegek szignifikánsan nagyobb aránya (40%) érte el az elsődleges végpontot, mint placebót kapó beteg (3%) (esélyhányados: 18,0 [95%‑os CI: 2,3, 140,9] p < 0,001), ami mindhárom életkor kohorszban hasonló volt (6. táblázat).
7. táblázat Tartós thrombocyta‑válaszarányok életkor‑kohorszonként a krónikus ITP‑s gyermekeknél és serdülőknél
A randomizált időszak alatt statisztikailag kevesebb eltrombopagot kapó betegnél volt szükség „mentő” kezelésre (rescue treatment), mint placebót kapó betegnél (19% [12/63] vs. 24% [7/29], p = 0,032).
A vizsgálat megkezdésekor az eltrombopag‑csoport betegeinek 71%‑a és a placebocsoport betegeinek pedig 69%‑a számolt be valamilyen vérzésről (WHO 1-4‑es fokozat). A 12. héten a valamilyen vérzésről beszámoló, eltrombopagot kapó betegek aránya a kiindulási érték felére csökkent (36%). Összehasonlításképpen a 12. héten a placebót kapó betegek 55%‑a számolt be valamilyen vérzésről.
A betegeknél csak a vizsgálat nyílt elrendezésű fázisa alatt csökkenthették vagy hagyhatták abba a kiindulási ITP‑elleni kezelést, és a betegek 53%‑ánál (8/15) lehetett csökkenteni (n = 1) vagy abbahagyni (n = 7) a kiindulási ITP‑elleni kezelést, elsősorban a kortikoszteroidokat, anélkül, hogy „mentő” kezelésre lett volna szükségük.
TRA108062 (PETIT):
Az elsődleges végpont a randomizált időszak 1. és 6. hete között legalább egyszer ≥ 50 000/µl‑es thrombocytaszámot elérő betegek aránya volt. A betegeknél legalább 6 hónapja diagnosztizáltak ITP‑t, és nem reagáltak legalább egy megelőző ITP‑elleni kezelésre, vagy állapotuk súlyosbodott, vérlemezkeszámuk < 30 000/µl volt (n = 67). A vizsgálat randomizált időszaka alatt a betegeket három életkori kohorsz réteg szerint (2:1) randomizálták eltrombopagra (n = 45) vagy placebóra (n = 22). Az eltrombopag dózisát az individuális vérlemezkeszám alapján módosítani lehetett.
Összességében az eltrombopagot kapó betegek szignifikánsan nagyobb hányada (62%) érte el az elsődleges végpontot, mint placebót kapó beteg (32%) (esélyhányados: 4,3 [95%‑os CI: 1,4, 13,3]; p = 0,011).
Tartós válasz alakult ki a kezdetben reagáló betegek 50%‑ánál a 24 hétből 20 hétig a PETIT 2 vizsgálatban és 24 hétből 15 hétig a PETIT vizsgálatban.
Krónikus hepatitis C-hez kapcsolódó thrombocytopenia-vizsgálatok
Az eltrombopag biztonságosságát és hatásosságát thrombocytopeniás, HCV‑fertőzött betegeknél két, randomizált, kettős‑vak, placebokontrollos vizsgálatban értékelték. Az ENABLE 1 peginterferon alfa‑2a‑t és ribavirint, míg az ENABLE 2 peginterferon alfa‑2b‑t és ribavirint alkalmazott antivirális terápiaként. A betegek nem kaptak közvetlen hatású antivirális szert. Mindkét vizsgálatba a < 75 000/µl vérlemezkeszámú betegeket válogatták be, és csoportosították őket a vérlemezkeszámuk alapján (< 50 000/µl és ≥ 50 000/µl‑től < 75 000/µl‑ig), szűrték őket HCV RNS‑re (< 800 000 NE/ml és ≥ 800 000 NE/ml) és HCV genotípusra (2/3‑as genotípus és 1/4/6‑os genotípus).
A betegség kiindulási jellemzői hasonlóak voltak mindkét vizsgálatban, és összhangban voltak a kompenzált cirrhosisos HCV‑betegpopulációéval. A betegek többsége HCV 1‑es genotípusú volt (64%) és „bridging” fibrosisuk/cirrhosisuk volt. A betegek 31%‑a korábban részesült HCV‑elleni kezelésben, elsődlegesen pegilált interferon‑ és ribavirin‑kezelésben. A medián kiindulási vérlemezkeszám 59 500/µl volt mindkét csoportban: a beválogatott betegek 0,8%‑ánál < 20 000/µl, 28%‑ánál < 50 000/µl és 72%‑ánál ≥ 50 000/µl volt a vérlemezkeszám.
A vizsgálatoknak két fázisa volt – egy antivirális kezelés előtti fázis és egy antivirális kezelési fázis. Az antivirális kezelés előtti fázisban a betegek nyílt elrendezésben eltrombopagot kaptak annak érdekében, hogy a vérlemezkeszám ≥ 90 000/µlre emelkedjen az ENABLE 1, illetve ≥ 100 000/µlre emelkedjen az ENABLE 2 vizsgálatban. A ≥ 90 000/µl (ENABLE 1) vagy ≥ 100 000/µl (ENABLE 2) vérlemezkeszám célérték elérésének medián ideje 2 hét volt.
Az elsődleges hatásossági végpont mindkét vizsgálatban a tartós virológiai válasz (SVR) volt, azon betegek százalékában definiálva, akiknél a tervezett kezelési periódus vége után 24 héttel HCV‑RNS nem volt kimutatható.
Mindkét HCV‑vizsgálatban, a placebóval kezelt betegekhez viszonyítva (n = 65, 13%), az eltrombopaggal kezelt betegek jelentősen nagyobb arányánál (n = 201, 21%) jelentkezett tartós virológiai válasz (lásd 8. táblázat). A tartós virológiai választ mutató betegek arányában történt javulás következetesen előfordult a randomizációs rétegek mindegyik alcsoportjában (kiindulási vérlemezkeszám (< 50 000 vs. > 50 000), vírusterhelés (< 800 000 NE/ml vs. ≥ 800 000 NE/ml) és genotípus (2/3 vs. 1/4/6)).
8. táblázat Az ENABLE 1 és az ENABLE 2 HCV‑betegeinek virológiai válasza
Eltrombopag kombinációban adva peginterferon alfa‑2a‑val (hetente egyszer 180 mikrogramm 48 héten át 1/4/6‑os genotípus esetén; 24 héten át 2/3‑as genotípus esetén) és ribavirinnel (napi 800‑tól 1200 mg‑ig, 2 adagra elosztva, per os)
Eltrombopag kombinációban adva peginterferon alfa‑2b‑vel (hetente egyszer 1,5 mikrogramm/ttkg 48 héten át 1/4/6‑os genotípus esetén; 24 héten át 2/3‑as genotípus esetén) és ribavirinnel (napi 800‑tól 1400 mg‑ig, 2 adagra elosztva, per os)
A vérlemezkeszám célértéke ≥ 90 000/µl volt az ENABLE 1 esetén, és ≥ 100 000/µl az ENABLE 2 esetén. Az ENABLE 1 esetén 682 beteget randomizáltak az antivirális kezelési szakaszba, azonban 2 beteg visszavonta a beleegyezését, mielőtt antivirális terápiában részesültek volna
Eltrombopag esetén a p‑érték < 0,05 versus placebo
Az ENABLE 1 és ENABLE 2-ben résztvevő betegek 64%‑a 1‑es genotípusú volt
Post-hoc analízisek
A vizsgálat egyéb másodlagos megfigyelései közé tartoztak a következők: a placebóhoz viszonyítva szignifikánsan kevesebb eltrombopaggal kezelt beteg hagyta abba az antivirális terápiát idő előtt (45% vs 60%, p = < 0,0001). Az eltrombopaggal kezelt betegek nagyobb hányadánál volt szükségtelen az antivirális szerek dóziscsökkentése a placebóhoz viszonyítva (45% vs. 27%). Az eltrombopag‑kezelés késleltette és csökkentette a peginterferon dóziscsökkentésének számát.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Farmakokinetika
A TRA100773A és TRA100773B vizsgálatokból 88 ITP-s beteg plazma-eltrombopag koncentráció‑idő adatait vetették össze 111 egészséges felnőtt adataival egy populációs PK‑elemzésben. Megadták az ITP‑s betegek becsült plazma eltrombopag AUC(0-τ)‑ és Cmax‑értékeit (9. táblázat).
9. táblázat ITP‑s felnőttek dinamikus egyensúlyi állapotú plazma-eltrombopag farmakokinetikai paramétereinek mértani átlagértéke (95%‑os konfidencia intervallum)
a AUC(0-τ) és Cmax, populációs PK post hoc becslés alapján
A TPL103922/ENABLE 1 és TPL108390/ENABLE 2 III. fázisú vizsgálatokba beválogatott 590 HCV‑s betegnél gyűjtött plazma eltrombopag koncentráció‑idő adatokat kiegészítették a TPL102357 II. fázisú vizsgálat HCV‑s betegeinek adataival, valamint egy populációs farmakokinetikai (PK) analízis egészséges felnőtt alanyainak adataival. A III. fázisú vizsgálatokba bevont HCV‑s betegekre vonatkozó plazma eltrombopag Cmax és AUC(0-τ) becsült értékeket az összes dózisra vonatkozóan a 10. táblázat tartalmazza.
10. táblázat A plazma eltrombopagszint dinamikus egyensúlyi farmakokinetikai paramétereinek mértani középértéke (95%‑os CI) krónikus HCV‑s betegeknél
Mértani átlagként szerepeltetett adatok (95%‑os CI).
AUC (0-τ)‑ és Cmax‑értékek a populációs farmakokinetika alapján, post hoc becsléssel minden egyes beteg legmagasabb dózisához tartozó adatának figyelembevételével.
Felszívódás és biohasznosulás
Az eltrombopag orális alkalmazás után 2‑6 órával kialakuló csúcskoncentrációval szívódik fel. Az eltrombopag egyidejű alkalmazása antacidokkal és egyéb polivalens kationokat tartalmazó készítményekkel, így tejtermékekkel és ásványianyag-pótló készítményekkel, jelentősen csökkenti az eltrombopag expozícióját (lásd 4.2 pont). Egy felnőttekkel végzett relatív biohasznosulási vizsgálatban az eltrombopag por belsőleges szuszpenzióhoz 22%-kal magasabb plazma AUC(0-∞)-t eredményezett, mint a filmtabletta gyógyszerforma. Az abszolút orális biohasznosulást embereknél nem határozták meg. A vizelettel történő kiválasztódás és a széklettel ürülő metabolitok alapján a gyógyszerrel kapcsolatos anyagok becsült orális abszorpciója 75 mg eltrombopag oldat egyszeri alkalmazása után legalább 52% volt.
Eloszlás
Az eltrombopag nagymértékben kötődik a humán plazmafehérjékhez (>99,9%), elsősorban az albuminhoz. Az eltrombopag a BCRP-nek szubsztrátja, de nem szubsztrátja a P-glikoproteinnek vagy az OATP1B1-nek.
Biotranszformáció
Az eltrombopag elsősorban hasadással, oxidációval, illetve glükuronsavval, glutationnal, vagy ciszteinnel történő konjugációval metabolizálódik. Egy humán radioizotópos vizsgálatban a plazma radiokarbon AUC0-∞-érték közel 64%-át az eltrombopag adta. Glükuronidációból és oxidációból származó kisebb metabolitokat is kimutattak. In vitro vizsgálatok arra utalnak, hogy a CYP1A2 és a CYP2C8 felelős az eltrombopag oxidatív metabolizmusáért. Az UDP-glükoronozil transzferázok, az UGT1A1 és UGT1A3 felelősek a glükuronidációért, és a gyomor‑bélrendszer alsó traktusában található baktériumok felelősek a hasadási útvonalért.
Elimináció
A felszívódott eltrombopag nagymértékben metabolizálódik. Elsősorban a széklettel ürül (59%), az adag 31%‑a jelenik meg a vizeletben metabolitok formájában. A változatlan anyavegyület (eltrombopag) nem mutatható ki a vizeletben. Az adag közel 20%‑a ürül a széklettel változatlan formában. Az eltrombopag plazma eliminációs felezési ideje megközelítőleg 21–32 óra.
Farmakokinetikai kölcsönhatások
Egy humán vizsgálat szerint, melyet radioizotóppal jelzett eltrombopaggal végeztek, a glükuronidáció csekély szerepet játszik az eltrombopag metabolizmusában. Emberi májmikroszómákkal végzett vizsgálatok az UGT1A1 és UGT1A3 enzimeket találták felelősnek az eltrombopag glükuronidációjáért. Az eltrombopag számos UGT enzim gátlószere volt in vitro. Glükuronidációval járó, klinikailag jelentős interakciók kialakulása nem várható, mivel az egyes UGT enzimek csekély szerepet játszanak az eltrombopag glükuronidációjában.
Az eltrombopag-dózis közel 21%‑a mehet át oxidatív metabolizmuson. Emberi májmikroszómákkal végzett vizsgálatok a CYP1A2 és CYP2C8 izoenzimeket találták felelősnek az eltrombopag oxidációjáért. In vitro és in vivo adatok szerint az eltrombopag nem gátolja és nem is indukálja a CYP enzimeket (lásd 4.5 pont).
In vitro vizsgálatokban kimutatták, hogy az eltrombopag az OATP1B1 transzporter és a BCRP transzporter gátlószere, továbbá egy klinikai gyógyszerkölcsönhatás vizsgálatban az eltrombopag növelte az OATP1B1 és BRCP-szubsztrát rozuvasztatin expozíciót (lásd 4.5 pont). Eltrombopaggal végzett klinikai vizsgálatokban a sztatinok dózisának 50%‑os csökkentését javasolták.
Az eltrombopag kelátot képez a polivalens kationokkal, így a vassal, a kalciummal, a magnéziummal, az alumíniummal, a szelénnel és a cinkkel (lásd 4.2 és 4.5 pont).
In vitro vizsgálatokban kimutatták, hogy az eltrombopag nem szubsztrátja az organikus anion-transzporter polipeptidnek, az OATP1B1‑nek, de inhibitora annak (IC50‑érték: 2,7 mikromól [1,2 mikrogramm/ml]). In vitro vizsgálatokban azt is kimutatták, hogy az eltrombopag az emlőrák rezisztencia fehérje (BCRP) szubsztrátja és inhibitora (IC50‑érték: 2,7 mikromól [1,2 mikrogramm/ml]).
Különleges betegcsoportok
Vesekárosodás
Az eltrombopag farmakokinetikáját károsodott vesefunkciójú felnőtt betegeknél vizsgálták. Egyszeri 50 mg‑os dózis adását követően az eltrombopag AUC0-∞‑értéke közepes fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél 32%-36%-kal, súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél 60%‑kal volt alacsonyabb, mint az egészséges önkénteseknél. Nagyfokú változékonyság és jelentős átfedés volt az expozíciók terén a vesekárosodásban szenvedő betegek és az egészséges önkéntesek között. Plazmafehérjékhez nem kötött eltrombopag (aktív) koncentrációkat ennél a fehérjékhez nagymértékben kötődő gyógyszernél nem mértek. Károsodott vesefunkciójú betegeknél az eltrombopag körültekintően alkalmazandó, a beteg szoros monitorozása mellett, pl. a szérum kreatininszintjének mérésével és/vagy vizeletvizsgálattal (lásd 4.2 pont). Az eltrombopag hatásosságát és biztonságosságát nem igazolták közepes fokú vagy súlyos fokú vesekárosodásban és májkárosodásban egyaránt szenvedő beteg esetében.
Májkárosodás
Az eltrombopag farmakokinetikáját májkárosodásban szenvedő felnőtt betegeknél vizsgálták, eltrombopag alkalmazása után. Egyszeri 50 mg‑os dózis adását követően az eltrombopag AUC0-∞-értéke enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknél 41%-kal, közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél 80%‑93%‑kal volt magasabb, mint az egészséges önkénteseknél. Nagyfokú változékonyság és jelentős átfedés volt az expozíciók terén a májkárosodásban szenvedő betegek és az egészséges önkéntesek között. Plazmafehérjékhez nem kötött eltrombopag (aktív) koncentrációt ennél a fehérjékhez nagymértékben kötődő gyógyszernél nem mértek.
A májkárosodásnak az eltrombopag farmakokinetikájára gyakorolt, ismételt adagolást követő hatását egy populációs farmakokinetikai elemzés segítségével értékelték 28, egészséges önkéntesnél és 714 májkárosodásban szenvedő betegnél (673 HCV‑s beteg és 41 egyéb etiológiájú krónikus májbetegségben szenvedő beteg). A 714 beteg közül 642‑nél enyhe, 67‑nél közepesen súlyos és 2‑nél súlyos májkárosodás állt fenn. Egészséges önkéntesekkel összehasonlítva, az enyhe májkárosodásban szenvedő betegek plazma eltrombopag‑AUC(0-τ)‑értékei hozzávetőleg 111%‑kal (95%‑os CI: 45%‑283%), a középsúlyos májkárosodásban szenvedő betegek plazma eltrombopag‑AUC(0-τ)‑értékei hozzávetőleg 183%‑kal (95%‑os CI: 90%‑459%) magasabbak voltak.
Ezért az eltrombopag nem adható májkárosodásban szenvedő ITP‑s betegeknek (Child–Pugh pontszám ≥ 5), kivéve, ha a várható előny nagyobb, mint a vena portae thrombosis kimutatott kockázata (lásd 4.2 és 4.4 pont). A HCV‑s betegeknél az eltrombopag‑kezelést naponta egyszer 25 mg adaggal kell kezdeni (lásd 4.2 pont).
Rassz
A kelet‑ázsiai etnikumhoz tartozás hatását az eltrombopag farmakokinetikájára 111 egészséges önkéntesnél (31 kelet-ázsiai) és 88 ITP‑s betegnél (18 kelet‑ázsiai) populációs farmakokinetikai elemzés segítségével értékelték. A populációs farmakokinetikai elemzés becslései alapján a keletázsiai ITP‑s betegek plazma eltrombopag‑AUC(0-τ)‑értékei közel 49%‑kal magasabbak voltak, összehasonlítva a nem kelet‑ázsiai betegekkel, akik főként kaukázusiak voltak (lásd 4.2 pont).
A kelet‑/délkelet‑ázsiai etnikumhoz tartozás hatását az eltrombopag farmakokinetikájára 635 HCV‑s betenél (145 kelet‑ázsiai és 69 délkelet‑ázsiai) populációs farmakokinetikai elemzés segítségével értékelték. A populációs farmakokinetikai elemzés becslései alapján a kelet-/délkelet-ázsiai betegek plazma eltrombopag‑AUC(0-τ)‑értékei közel 55%‑kal magasabbak voltak, összehasonlítva az egyéb rasszba tartozó betegekkel, akik főként kaukázusiak voltak (lásd 4.2 pont).
Nem
A nem hatását az eltrombopag farmakokinetikájára 111 egészséges önkéntessel (14 nő) és 88 ITP‑s beteggel (57 nő) populációs farmakokinetikai elemzés segítségével értékelték. A populációs farmakokinetikai elemzés becslései alapján az ITP‑s nőbetegek plazma eltrombopag‑AUC(0-τ)‑értékei közel 23%‑kal magasabbak voltak, összehasonlítva a férfi betegekkel, ha a testtömeg különbségeket nem vesszük figyelembe.
A nem hatását az eltrombopag farmakokinetikájára 635 HCV-s beteggel (260 nő) populációs farmakokinetikai elemzés segítségével értékelték. A modell becslések alapján a HCV‑s nőbetegek plazma-eltrombopag- AUC(0-τ)‑értékei közel 41%‑kal magasabbak voltak, mint a férfi betegeknél.
Életkor
Az életkornak az eltrombopag farmakokinetikájára gyakorolt hatását populációs farmakokinetikai elemzés segítségével értékelték 19–74 éves korúalanyoknál, 28 egészséges önkéntesnél, 673 HCV-s betegnél és 41, egyéb etiológiájú krónikus májbetegségben szenvedő betegnél. Nem állnak rendelkezésre az eltrombopag alkalmazására vonatkozó farmakokinetikai adatok a 75 éves vagy idősebb korúak esetében. A modell becslések alapján az idősebb betegek (≥ 65 éves) plazma eltrombopag‑AUC(0-τ)‑értékei közel 41%‑kal magasabbak voltak, mint a fiatalabb betegeknél (lásd 4.2 pont).
Gyermekek és serdülők (1 és betöltött 18. életév között)
A naponta egyszer adott eltrombopag farmakokinetikai tulajdonságait 168 ITP‑s gyermeknél és serdülőnél értékelték két vizsgálatban, a TRA108062/PETIT-ben és a TRA115450/PETIT‑2‑ben. Szájon át történő alkalmazást követően az eltrombopag látszólagos plazma-clearance‑e (CL/F) a testtömeg növekedésével együtt növekedett. A rassznak és a nemnek az eltrombopag látszólagos plazma‑clearance számításokra gyakorolt hatása a gyermek és serdülőkorú, valamint a felnőtt betegeknél konzisztens volt. Az ITP‑s kelet‑/délkelet‑ázsiai gyermekeknél és serdülőknél megközelítőleg 43%‑kal magasabbak voltak a plazma eltrombopag‑AUC(0-τ)‑értékek, mint a nem ázsiai betegeknél. Az ITP‑s lánygyermekeknél és serdülőknél megközelítőleg 25%‑kal magasabbak voltak a plazma eltrombopag‑AUC(0-τ)‑értékek, mint a fiú betegeknél.
Az eltrombopag ITP‑s gyermekeknél és serdülőknél észlelt farmakokinetikai paramétereit a 11. táblázat mutatja.
11. táblázat A dinamikus egyensúlyi állapotú plazma eltrombopag farmakokinetikai paramétereinek mértani átlaga (95%‑os CI) ITP‑s gyermekeknél és serdülőknél (napi egyszeri 50 mg‑os adagolási rend)
Az adatok mértani átlagban (95%‑os CI) vannak megadva. Az AUC(0-τ) és a Cmax populációs farmakokinetikai post hoc becsléseken alapul (95%‑os CI).
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
Farmakológiai biztonságosság és ismétlődő adagolású dózistoxicitás
Egyedülálló TPO‑receptorspecificitása miatt az eltrombopag egérnél, patkánynál vagy kutyánál nem fokozza a vérlemezke‑termelést. Ezért az ilyen állatoktól származó adatok, beleértve a reprodukciós és karcinogenitási vizsgálatokat, nem teljesen modellezik az eltrombopag farmakológiájával kapcsolatos lehetséges mellékhatásokat embereknél.
A kezeléssel összefüggésben lévő cataractát észleltek rágcsálóknál, mely dózis‑és időfüggő volt. Az AUC alapján számított, 75 mg/nap adagot kapó, felnőtt ITP‑s betegeken alapuló humán klinikai expozíció ≥ 6-szorosánál, illetve 100 mg/nap adagot kapó, felnőtt HCV‑s betegeken alapuló humán klinikai expozíció 3‑szorosánál egereknél 6 hét után, patkányoknál 28 hét után figyeltek meg szürkehályogot. Az AUC alapján számított, 75 mg/nap adagot kapó ITP‑s betegeken alapuló humán klinikai expozíció ≥ 4‑szeresénél, illetve 100 mg/nap adagot kapó HCV‑s betegeken alapuló humán klinikai expozíció 2‑szeresénél egereknél 13 hét után, patkányoknál 39 hét után figyeltek meg szürkehályogot. Az AUC alapján az ITP‑s gyermekeknél és serdülőknél a napi 75 mg‑os, maximális humán klinikai expozíció 9‑szeresének megfelelő, nem tolerálható dózisokban a 4. és 32. nap között (az adagolási időszak végén megközelítőleg egy kétéves gyermeknek felel meg) adagolva, az elválasztás előtt álló fiatal patkányoknál ocularis opacitást észleltek (szövettani vizsgálatot nem végeztek). Ugyanakkor az AUC alapján az ITP‑s gyermekeknél és serdülőknél a humán klinikai expozíció 5‑szörösének megfelelő, tolerálható dózisokban fiatal patkányoknak adva nem figyeltek meg cataractát. Felnőtt kutyáknál 52 hét után nem észleltek szürkehályogot (az AUC alapján számított, 75 mg/nap adagot kapó felnőtt vagy gyermek és serdülőkorú ITP‑s betegeken alapuló humán klinikai expozíció 2‑szeresénél, amely egyenértékű a 100 mg/nap adagot kapó HCV-s betegeken alapuló humán klinikai expozícióval).
Legfeljebb 14 napig tartó vizsgálatokban renalis tubularis toxicitást figyeltek meg egéreknél és patkányoknál, rendszerint megbetegedést és halált okozó expozícióknál. Tubularis toxicitást egy 2 éves orális karcinogenitási vizsgálatban is megfigyeltek egérnél, napi 25, 75 és 150 mg/ttkg adagoknál. Alacsonyabb dózisoknál a hatások kevésbé voltak súlyosak, és azokat regerenatív elváltozások sora jellemezte. A legalacsonyabb dózisnál az expozíció az AUC alapján számított, 75 mg/nap adagot kapó felnőtt vagy gyermek és serdülőkorú ITP‑s betegeken alapuló humán klinikai expozíció 1,2‑szerese vagy 0,8‑szerese, illetve 100 mg/nap adagot kapó HCV-s betegeken alapuló humán klinikai expozíció 0,6-szorosa volt. Nem tapasztaltak renalis hatásokat patkányoknál 28 hét után, kutyáknál 52 hét után, az AUC alapján számított 75 mg/nap adagot kapó felnőtt ITP‑s betegeken alapuló humán klinikai expozíció 4‑ illetve 2‑szeresénél, valamint gyermek és serdülőkorú ITP‑s betegeken alapuló humán klinikai expozíció 3- illetve 2-szeresénél, amely egyenértékű a 100 mg/nap adagot kapó HCV‑betegeken alapuló humán klinikai expozícióval.
Hepatocyta degenerációt és/vagy nekrózist figyeltek meg egéreknél, patkányoknál és kutyáknál, gyakran a szérum‑májenzimszintek emelkedésével együtt, a megbetegedést vagy halált okozó, illetve rosszul tolerált dózisoknál. Hosszú távú kezelés során patkányoknál (28 hét) illetve kutyánál (52 hét) nem észleltek hepatikus hatásokat az AUC alapján számított, 75 mg/nap adagot kapó felnőtt ITP‑s betegeken alapuló humán klinikai expozíció 4‑ illetve 2‑szeresénél, valamint gyermek és serdülő korú ITP‑s betegeken alapuló humán klinikai expozíció 3‑ vagy 2‑szeresénél, amely egyenértékű a 100 mg/nap adagot kapó HCV‑s betegeken alapuló humán klinikai expozícióval.
Rövid távú vizsgálatokban, patkányoknál és kutyáknál, a rosszul tolerált dózisoknál (az AUC alapján számított, 75 mg/nap adagot kapó felnőtt vagy gyermek- és serdülőkorú ITP‑s betegeken alapuló humán klinikai expozíció több mint 10‑szerese vagy több mint 7‑szerese, illetve 100 mg/nap adagot kapó HCV‑s betegeken alapuló humán klinikai expozíció > 4‑szerese) a retikulocitaszám csökkenését és regeneratív csontvelő erythroid hyperplasiát (csak patkányoknál) figyeltek meg. Nem voltak figyelemre méltó hatások a vörösvértest tömeget és a retikulocitaszámot illetően patkányoknál legfeljebb 28 hétig tartó, kutyánál legfeljebb 52 hétig tartó és egérnél legfeljebb 2 évig tartó kezelés során a legnagyobb tolerált adagoknál, melyek az AUC alapján számított, 75 mg/nap adagot kapó felnőtt vagy gyermek- és serdülőkorú ITP‑s betegeken alapuló humán klinikai expozíció 2‑4‑szeresét, illetve 100 mg/nap adagot kapó HCV‑s betegeken alapuló humán klinikai expozíció ≤ 2-szeresét tették ki.
Egy 28 hetes toxicitási vizsgálatban endostealis hyperostosist figyeltek meg patkányoknál napi 60 mg/ttkg nem tolerált dózisnál (az AUC alapján számított, 75 mg/nap adagot kapó felnőtt vagy gyermek- és serdülőkorú ITP‑s betegeken alapuló humán klinikai expozíció 6‑szorosa vagy 4‑szerese, illetve 100 mg/nap adagot kapó HCV‑s betegeken alapuló humán klinikai expozíció 3‑szorosa). Élethosszig tartó (2 éves) expozíciónál nem figyeltek meg csontelváltozásokat egérekben, illetve patkányoknál az AUC alapján számított, 75 mg/nap adagot kapó felnőtt vagy gyermek- és serdülőkorú ITP‑s betegeken alapuló humán klinikai expozíció 4‑szeresénél vagy 2‑szeresénél, illetve 100 mg/nap adagot kapó HCV‑s betegeken alapuló humán klinikai expozíció 2‑szeresénél.
Karcinogenitás és mutagenitás
Az eltrombopag nem volt karcinogén egéreknél legfeljebb napi 75 mg/ttkg‑os adagoknál és patkányoknál legfeljebb napi 40 mg/ttkg‑os adagoknál (az AUC alapján számított, 75 mg/nap adagot kapó felnőtt vagy gyermek- és serdülőkorú ITP‑s betegeken alapuló humán klinikai expozíciók legfeljebb 4‑szerese vagy 2‑szerese, illetve 100 mg/nap adagot kapó HCV‑s betegeken alapuló humán klinikai expozíció 2‑szerese). Az eltrombopag nem volt mutagén vagy klasztogén egy bakteriális mutációs kísérletsorozatban, illetve két in vivo kísérletsorozatban patkányoknál (mikronucleus és nem betervezett DNS szintézis, a Cmax alapján számított, 75 mg/nap adagot kapó felnőtt vagy gyermek- és serdülőkorú ITP‑s betegeken alapuló humán klinikai expozíció 10‑szeresénél vagy 8‑szorosánál, illetve 100 mg/nap adagot kapó HCV‑s betegeken alapuló humán klinikai expozíció 7‑szeresénél). Az in vitro egér limfóma tesztsorozatban az eltrombopag marginálisan pozitív volt (a mutációk gyakoriságának kevesebb mint 3‑szoros növekedése). Ezek az in vitro és in vivo hatások arra utalnak, hogy az eltrombopag nem jelent genotoxikus kockázatot az emberre.
Reprodukciós toxicitás
Az eltrombopag nem befolyásolta a nőstények fertilitását, a korai embrionális fejlődést, vagy az embriofoetalis fejlődést patkányoknál, legfeljebb napi 20 mg/ttkg‑os adagoknál (az AUC alapján számított, 75 mg/nap adagot kapó felnőtt vagy serdülő (12‑betöltött 18 éves korú) ITP‑s betegeken alapuló humán klinikai expozíció 2‑szerese, amely egyenértékű a 100 mg/nap adagot kapó HCV‑s betegeken alapuló humán klinikai expozícióval). Ugyancsak nem befolyásolta az embriofoetalis fejlődést nyulaknál legfeljebb napi 150 mg/ttkg‑os adagoknál, amely a legmagasabb vizsgált dózis volt (az AUC alapján számított, 75 mg/nap adagot kapó ITP‑s és 100 mg/nap adagot kapó HCV‑s betegeken alapuló humán klinikai expozíció 0,3‑0,5‑szöröse). Mindazonáltal, az anyára nézve toxikus, napi 60 mg/ttkg dózisoknál (az AUC alapján számított, 75 mg/nap adagot kapó ITP‑s betegeken alapuló humán klinikai expozíció 6‑szorosa, illetve 100 mg/nap adagot kapó HCV‑s betegeken alapuló humán klinikai expozíció 3-szorosa) az eltrombopag‑kezelés patkányoknál az embrió elhalálozásával (megnövekedett pre‑ és postimplantációs veszteség), csökkent magzati testtömeggel és a terhes méh tömegének csökkenésével járt együtt a nőstény fertilitás vizsgálatban, és a nyaki borda ritka előfordulásával, valamint csökkent magzati testtömeggel járt együtt az embriofoetalis fejlődési vizsgálatban. Az eltrombopag csak akkor alkalmazható terhesség alatt, ha a kezelés várható előnye ellensúlyozza a magzatra vonatkozó lehetséges kockázatot (lásd 4.6 pont). Az eltrombopag nem befolyásolta a hím fertilitást patkányoknál legfeljebb napi 40 mg/ttkg‑os adagoknál, amely a legmagasabb vizsgált dózis volt (az AUC alapján számított, 75 mg/nap adagot kapó ITP‑s betegeken alapuló humán klinikai expozíció 3‑szorosa, illetve 100 mg/nap adagot kapó HCV‑s betegeken alapuló humán klinikai expozíció 2‑szerese). Patkányokon végzett pre‑ és postnatalis fejlődési vizsgálatban nem toxikus anyai dózisoknál (napi 10 és 20 mg/ttkg) nem találtak nemkívánatos hatást az F0 nőstény patkányok vemhességére, ellésére és szoptatására, valamint az utódok (F1) növekedésére, fejlődésére, idegi-viselkedési vagy reprodukciós funkcióira. Az F0 anyáknál történő gyógyszeralkalmazást követően az eltrombopagot az összes F1 patkánykölyök plazmájában kimutatták a teljes 22 órás mintavételi idő alatt, ami arra utal, hogy a patkánykölykök eltrombopag expozícióját valószínűleg a szoptatás eredményezte.
Fototoxicitás
Az eltrombopaggal végzett in vitro vizsgálatok felvetik a fototoxicitás kockázatának lehetőségét; azonban rágcsálóknál nem volt látható jele bőr-fototoxicitásnak (az AUC alapján számított, 75 mg/nap adagot kapó felnőtt vagy gyermek- és serdülőkorú ITP‑s betegeken alapuló humán klinikai expozíció 10‑szerese vagy 7‑szerese, illetve 100 mg/nap adagot kapó HCV‑s betegeken alapuló humán klinikai expozíció 5‑szöröse) vagy szem-fototoxicitásnak (az AUC alapján számított, 75 mg/nap adagot kapó felnőtt vagy gyermek- és serdülőkorú ITP‑s betegeken alapuló humán klinikai expozíció ≥ 4‑szerese, illetve 100 mg/nap adagot kapó HCV-s betegeken alapuló humán klinikai expozíció 3‑szorosa). Továbbá, egy klinikai farmakológiai vizsgálatban 36 személynél nem volt bizonyíték arra, hogy a fényérzékenység fokozódott volna 75 mg eltrombopag adagolása után. Ezt a késleltetett fototoxicitási index segítségével mérték. Mindazonáltal, a fényallergia potenciális kockázata nem zárható ki, mivel nem végezhető specifikus preklinikai vizsgálat.
Fiatal állatokkal végzett vizsgálatok
Nem tolerálható dózisokban adagolva, az elválasztás előtt álló fiatal patkányoknál ocularis opacitást észleltek. Tolerálható dózisoknál nem figyeltek meg ocularis opacitást (lásd fent a „Farmakológiai biztonságossági és ismételt adagolású dózistoxicitási jellemzők” c. alpontot). Következésképpen, az AUC alapján meghatározott expozíciós határokat figyelembe véve az eltrombopaggal összefüggő szürkehályog kialakulásának kockázatát gyermek és serdülőkorú betegeknél nem lehet kizárni. A fiatal patkányoknál nem észleltek arra utaló eredményeket, hogy az eltrombopag-kezelés mellett nagyobb a toxicitás kockázata az ITP‑s gyermek és serdülőkorú betegeknél, mint a felnőtteknél.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Tablettamag
mikrokristályos cellulóz
mannit
povidon
izomalt (E 953)
kalcium‑szilikát
karboximetilkeményítő‑nátrium
magnézium‑sztearát
Tabletta bevonat
Eltrombopag Sandoz 12,5 mg, 25 mg és 50 mg filmtabletta
hipromellóz
titán‑dioxid (E171)
vörös vas‑oxid (E172)
sárga vas‑oxid (E172)
triacetin
Eltrombopag Sandoz 75 mg filmtabletta
hipromellóz
titán‑dioxid (E171)
vörös vas‑oxid (E172)
triacetin
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
2 év
6.4 Különleges tárolási előírások
Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
Eltrombopag Sandoz 12,5 mg, 25 mg, 50 mg és 75 mg filmtabletta
10, 14, 28, 30 vagy 84 db filmtabletta OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban és dobozban, 10 × 1, 14 × 1, 28 × 1, 30 × 1 vagy 84 × 1 db filmtabletta adagonként perforált oPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban és dobozban.
84 db (3, egyenként 28 db‑os csomag) filmtablettát tartalmazó gyűjtőcsomagolás.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
Megjegyzés: (egy kereszt)
Osztályozás: II./2 csoport
Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Sandoz Hungária Kft.
1114 Budapest
Bartók Béla út 43-47
Magyarország
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
Eltrombopag Sandoz 12,5 mg filmtabletta
OGYI-T-24570/01 30×1 adagonként perforált oPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban
Eltrombopag Sandoz 25 mg filmtabletta
OGYI-T-24570/02 30×1 adagonként perforált oPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban
OGYI-T-24570/05 28× oPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban
Eltrombopag Sandoz 50 mg filmtabletta
OGYI-T-24570/03 30×1 adagonként perforált oPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban
OGYI-T-24570/06 28× oPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban
Eltrombopag Sandoz 75 mg filmtabletta
OGYI-T-24570/04 30×1 adagonként perforált oPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2025. május 15.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
2025. október 14.
| Vérlemezkeszám | Dózismódosítás vagy válasz |
| < 50 000/µl legalább 2 hetes kezelés után | A napi dózist 25 mg-mal kell emelni, legfeljebb napi 75 mg-ig*. |
| ≥ 50 000/µl – ≤ 150 000/µl | Az eltrombopagnak és/vagy az ITP kezelésére együtt adott gyógyszereknek azt a legalacsonyabb dózisát kell alkalmazni, amellyel fenntartható a vérzés elkerüléséhez vagy csökkentéséhez szükséges vérlemezkeszám. |
| > 150 000/µl – ≤ 250 000/µl | 25 mg‑mal csökkenteni kell a napi dózist. A dóziscsökkentés, valamint a további dózismódosítások hatásának a megítéléséhez 2 hetet kell várni♦. |
| > 250 000/µl | Az eltrombopag adását le kell állítani; a vérlemezkeszámot gyakrabban, hetente kétszer kell monitorozni.Amint a vérlemezkeszám ≤ 100 000/µl, 25 mg‑mal alacsonyabb napi adaggal kell újrakezdeni a kezelést. |
| Vérlemezkeszám | Dózismódosítás vagy válasz |
| < 50 000/µl legalább 2 hetes kezelés után | A napi adagot 25 mg‑mal kell emelni, legfeljebb napi 100 mg‑ig. |
| ≥ 50 000/µl ‑ ≤ 100 000/µl | Az eltrombopag legalacsonyabb szükséges dózisát kell alkalmazni, hogy a peginterferon dóziscsökkentése elkerülhető legyen. |
| > 100 000/µl ‑ ≤ 150 000/µl | A napi adagot 25 mg‑mal kell csökkenteni. Várni kell 2 hétig, hogy ennek és valamennyi ezt követő dózismódosításnak a hatását értékelni lehessen♦. |
| > 150 000/µl | Az eltrombopag adását le kell állítani; a vérlemezkeszámot gyakrabban, hetente kétszer kell monitorozni.Ha a vérlemezkeszám ≤ 100 000/µl, 25 mg‑mal alacsonyabb napi adaggal újra kell kezdeni a kezelést*. |
| Szervrendszeri kategória | Gyakoriság | Mellékhatás |
| Fertőző betegségek és parazitafertőzések | Nagyon gyakori | Nasopharyngitis♦, felső légúti fertőzés♦ |
| Gyakori | Pharyngitis, influenza, oralis herpes, pneumonia, sinusitis, tonsillitis, légúti fertőzések, gingivitis | |
| Nem gyakori | Bőrfertőzés | |
| Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) | Nem gyakori | Rectosigmoidealis carcinoma |
| Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek | Gyakori | Anaemia, eosinophilia, leukocytosis, thrombocytopenia, csökkent hemoglobinszint, csökkent fehérvérsejtszám |
| Nem gyakori | Anisocytosis, haemolyticus anaemia, myelocytosis, emelkedett stab neutrophilszám, myelocyták jelenléte, emelkedett vérlemezkeszám, emelkedett hemoglobinszint | |
| Immunrendszeri betegségek és tünetek | Nem gyakori | Túlérzékenység |
| Anyagcsere és táplálkozási betegségek és tünetek | Gyakori | Hypokalaemia, étvágycsökkenés, a húgysavszint emelkedése a vérben |
| Nem gyakori | Anorexia, köszvény, hypocalcaemia | |
| Pszichiátriai kórképek | Gyakori | Alvászavar, depresszió |
| Nem gyakori | Apátia, hangulatváltozás, könnyezés | |
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | Gyakori | Paraesthesia, hypaesthesia, aluszékonyság, migrén |
| Nem gyakori | Tremor, egyensúlyzavar, dysaesthesia, hemiparesis, aurával járó migrén, perifériás neuropathia, perifériás szenzoros neuropathia, beszédzavar, toxikus neuropathia, vascularis fejfájás | |
| Szembetegségek és szemészeti tünetek | Gyakori | Száraz szem, homályos látás, fájdalom a szemben, csökkent látásélesség |
| Nem gyakori | Szemlencse homály, astigmatismus, cataracta corticalis, fokozott könnyezés, retinavérzés, retina pigment epitheliopathia, látásromlás, kóros látásélességi vizsgálati eredmények, blepharitis, keratoconjunctivitis sicca | |
| A fül és az egyensúlyérzékelő szerv betegségei és tünetei | Gyakori | Fülfájás, vertigo |
| Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek | Nem gyakori | Tachycardia, akut myocardialis infarctus, cardiovascularis betegségek, cyanosis, sinus tachycardia, elektrokardiagramon QT-megnyúlás |
| Érbetegségek és tünetek | Gyakori | Mélyvénás thrombosis, haematoma, hőhullámok |
| Nem gyakori | Embolia, felületes thrombophlebitis, kipirulás | |
| Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek | Nagyon gyakori | Köhögés♦ |
| Gyakori | Oropharyngealis fájdalom♦, rhinorrhoea♦ | |
| Nem gyakori | Tüdőembolia, pulmonalis infarctus, kellemetlen érzés az orrban, oropharyngealis hólyagképződés, sinus betegség, alvási apnoe szindróma | |
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetek | Nagyon gyakori | Hányinger, hasmenés |
| Gyakori | Szájnyálkahártya fekély, fogfájás♦, hányás, hasi fájdalom*, a szájnyálkahártya vérzése, flatulentia*-nagyon gyakori ITP‑s gyermekeknél | |
| Nem gyakori | Szájszárazság, a nyelv fájdalma, a has nyomásérzékenysége, a széklet elszíneződése, ételmérgezés, gyakori székletürítés, haematemesis, orális diszkomfort | |
| Máj- és epebetegségek, illetve tünetek | Nagyon gyakori | Emelkedett glutamát‑piruvát‑transzamináz‑ (GPT) (más néven alanin‑aminotranszferáz) szint† |
| Gyakori | Emelkedett glutamát‑oxálacetát‑transzamináz‑ (GOT) (más néven aszpartát-aminotranszferáz) szint†, hyperbilirubinaemia, kóros májfunkció | |
| Nem gyakori | Cholestasis, hepaticus laesio, hepatitis, gyógyszer okozta májkárosodás | |
| A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei | Gyakori | Bőrkiütés, alopecia, hyperhydrosis, generalizált pruritus, petechiák |
| Nem gyakori | Urticaria, dermatosis, hideg verejték, erythema, melanosis, pigmentációs zavarok, a bőr elszíneződése, bőrhámlás | |
| A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei | Nagyon gyakori | Hátfájás |
| Gyakori | Myalgia, izomgörcs, musculoskeletalis fájdalmak, csontfájdalom | |
| Nem gyakori | Izomgyengeség | |
| Vese- és húgyúti betegségek és tünetek | Gyakori | Proteinuria, a kreatininszint emelkedése a vérben, thromboticus microangiopathia veseelégtelenséggel‡ |
| Nem gyakori | Veseelégtelenség, leukocyturia, lupus nephritis, éjszakai vizelés, a karbamidszint emelkedése a vérben, a protein/kreatinin arány emelkedése a vizeletben | |
| A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek | Gyakori | Menorrhagia |
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók | Gyakori | Láz*, mellkasi fájdalom, asthenia*Nagyon gyakori ITP-s gyermekeknél |
| Nem gyakori | Forróságérzés, vérzés az érfalszúrás helyén, idegesség, sebgyulladás, rossz közérzet, idegentest érzés | |
| Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei | Gyakori | Emelkedett szérum alkalikus-foszfatázszint |
| Nem gyakori | Emelkedett szérum albuminszint, emelkedett összproteinszint, csökkent szérumalbuminszint, emelkedett vizelet pH | |
| Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények | Nem gyakori | Napégés |
| Szervrendszeri kategória | Gyakoriság | Mellékhatás |
| Fertőző betegségek és parazitafertőzések | Gyakori | Húgyúti fertőzés, felsőlégúti fertőzések, bronchitis, nasopharyngitis, influenza, ajakherpesz |
| Nem gyakori | Gastroenteritis, pharyngitis | |
| Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) | Gyakori | A máj malignus daganata |
| Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek | Nagyon gyakori | Anaemia |
| Gyakori | Lymphopenia | |
| Nem gyakori | Haemolyticus anaemia | |
| Anyagcsere és táplálkozási betegségek és tünetek | Nagyon gyakori | Csökkent étvágy |
| Gyakori | Hyperglykaemia, kóros testtömegcsökkenés | |
| Pszichiátriai kórképek | Gyakori | Depresszió, szorongás, alvászavar |
| Nem gyakori | Zavartság, agitáció | |
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | Nagyon gyakori | Fejfájás |
| Gyakori | Szédülés, figyelemzavar, ízérzékelési zavar, hepaticus encephalopathia, levertség, memóriazavar, paraesthesia | |
| Szembetegségek és szemészeti tünetek | Gyakori | Cataracta, retinalis exsudatio, száraz szem, ocularis icterus, retina vérzés |
| A fül és az egyensúlyérzékelő szerv betegségei és tünetei | Gyakori | Vertigo |
| Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek | Gyakori | Palpitatiók |
| Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek | Nagyon gyakori | Köhögés |
| Gyakori | Dyspnoe, oropharyngealis fájdalom, terhelésre jelentkező dyspnoe, produktív köhögés | |
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetek | Nagyon gyakori | Hányinger, hasmenés |
| Gyakori | Hányás, ascites, hasi fájdalom, gyomortáji fájdalom, dyspepsia, szájszárazság, obstipatio, haspuffadás, fogfájás, stomatitis, gastrooesophagealis reflux betegség, aranyér, hasi diszkomfort, oesophagus varixok | |
| Nem gyakori | Oesophagus varix‑vérzés, gastritis, stomatitis aphthosa | |
| Máj- és epebetegségek, illetve tünetek | Gyakori | Hyperbilirubinaemia, icterus, gyógyszer okozta májkárosodás |
| Nem gyakori | Vena portae thrombosis, májelégtelenség | |
| A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei | Nagyon gyakori | Pruritus |
| Gyakori | Bőrkiütés, bőrszárazság, ekcéma, viszkető bőrkiütés, erythema, hyperhidrosis, generalizált pruritus, alopecia | |
| Nem gyakori | Bőrelváltozás, bőrelszíneződés, bőr hyperpigmentatio, éjszakai izzadás | |
| A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei | Nagyon gyakori | Myalgia |
| Gyakori | Arthralgia, izomgörcs, hátfájás, végtagfájdalom, musculoskeletalis fájdalom, csontfájdalom | |
| Vese- és húgyúti betegségek és tünetek | Nem gyakori | Thromboticus microangiopathia akut veseelégtelenséggel†, dysuria |
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók | Nagyon gyakori | Láz, fáradtság, influenzaszerű megbetegedés, asthenia, hidegrázás |
| Gyakori | Ingerlékenység, fájdalom, rossz közérzet, az injekció beadási helyén fellépő reakció, nem szíveredetű mellkasi fájdalom, oedema, perifériás oedema | |
| Nem gyakori | Az injekció beadási helyén fellépő pruritus és kiütések, mellkasi diszkomfortérzés | |
| Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei | Gyakori | Emelkedett bilirubinszint a vérben, testtömeg‑csökkenés, csökkent fehérvérsejtszám, csökkent hemoglobinszint, csökkent neutrofilszám, megnyúlt INR (international normalised ratio), megnyúlt aktivált parciális thromboplastinidő, vércukorszint emelkedés, csökkent albuminszint a vérben |
| Nem gyakori | QT‑megnyúlás az elektrokardiogramon |
| Eltrombopag N = 135 | Placebo N = 62 | |
| A legfontosabb másodlagos végpontok | ||
| Kumulatív hetek száma ≥ 50 000‑400 000/µl vérlemezkeszámmal, átlagérték (SD) | 11,3 (9,46) | 2,4 (5,95) |
| Betegek, akiknél a mért értékek ≥ 75%‑a a megcélzott tartományban (50 000‑400 000/µl) volt, n (%) p-értéka | 51 (38) | 4 (7) |
| <0,001 | ||
| Betegek, akiknél vérzés jelentkezett (WHO 1‑4. fokozat) bármikor a 6 hónap során, n (%) p-értéka | 106 (79) | 56 (93) |
| 0,012 | ||
| Betegek, akiknél vérzés jelentkezett (WHO 2‑4. fokozat) bármikor a 6 hónap során, n (%) p-értéka | 44 (33) | 32 (53) |
| 0,002 | ||
| Mentő terápiát igénylő betegek, n (%) p-értéka | 24 (18) | 25 (40) |
| 0,001 | ||
| A vizsgálat indításakor ITP miatt kezelést kapott betegek (n) | 63 | 31 |
| A vizsgálat indításakor kapott gyógyszerek csökkentését vagy abbahagyását megpróbáló betegek, n (%)b p-értéka | 37 (59) | 10 (32) |
| 0,016 |
| Eltrombopag N = 74 | Placebo N = 38 | |
| A legfontosabb elsődleges végpontok | ||
| Hatékonysági analízisre alkalmas, n | 73 | 37 |
| Legfeljebb 42 napos adagolás után ≥ 50 000/µl vérlemezkeszámot elérő betegek (a kiindulási < 30 000/µl értékhez képest), n (%) p-értéka | 43 (59) | 6 (16) |
| <0,001 | ||
| A legfontosabb másodlagos végpontok | ||
| Betegek, akiket a 43. napon vérzés szempontjábólértékeltek, n | 51 | 30 |
| Vérzés (WHO 1‑4‑es fokozat) n (%) p-értéka | 20 (39) | 18 (60) |
| 0,029 |
| Minden betegN = 105 | Hipotézisvizsgálat | |||
| n (%) | 95%-os CI | p-érték | H0 elvetése | |
| 1. lépés: Azon betegek, akik legalább egyszer elérték a ≥ 100 000/µl vérlemezkeszámot | 89 (84,8) | (76,4, 91,0) | ||
| 2. lépés: Azon betegek, akiknél stabil maradt a vérlemezkeszám 2 hónapig, miután elérték a 100 000/µl értéket (egy alkalommal sem süllyedt 70 000/µl alá) | 65 (61,9) | (51,9, 71,2) | ||
| 3. lépés: Azon betegek, akiknél sikerült a fokozatos dóziscsökkentést követően abbahagyni az eltrombopag alkalmazását úgy, hogy eközben a vérlemezkeszám ≥ 30 000/µl maradt, nem voltak vérzéses események, illetve nem kellett semmilyen mentő kezelést sem igénybe venni | 44 (41,9) | (32,3, 51,9) | ||
| 4. lépés: Azok a kezelés abbahagyása után a 12. hónapig tartós választ elérő betegek, akiknél a vérlemezkeszám ≥ 30 000/µl maradt, nem voltak vérzéses események, illetve nem kellett semmilyen mentő kezelést sem igénybe venni | 32 (30,5) | (21,9, 40,2) | < 0,0001* | Igen |
| 5. lépés: Azok a kezelés abbahagyása után a 12. hónaptól a 24. hónapig tartós választ elérő betegek, akiknél a vérlemezkeszám ≥ 30 000/µl maradt, nem voltak vérzéses események, illetve nem kellett semmilyen mentő kezelést sem igénybe venni | 20 (19,0) | (12,0, 27,9) |
| Eltrombopagn/N (%)[95%‑os CI] | Placebon/N (%)[95%‑os CI] | |
| 1. kohorsz (12–18 év)2. kohorsz (6–11 év)3. kohorsz (1–5 év) | 9/23 (39%)[20%; 61%]11/26 (42%)[23%; 63%]5/14 (36%)[13%; 65%] | 1/10 (10%)[0%; 45%]0/13 (0%)[N/A]0/6 (0%)[N/A] |
| Összesített adatok | ENABLE 1a | ENABLE 2b | ||||
| A vérlemezkeszám célértéket elérő és antivirális terápiát megkezdő betegekc | 1439/1520 (95%) | 680/715 (95%) | 759/805 (94%) | |||
| Eltrombopag | Placebo | Eltrombopag | Placebo | Eltrombopag | Placebo | |
| Az antivirális kezelési fázisba belépő betegek teljes száma | n = 956 | n = 485 | n = 450 | n = 232 | n = 506 | n = 253 |
| Virológiai választ mutató betegek %-a | ||||||
| Teljes SVR d | 21 | 13 | 23 | 14 | 19 | 13 |
| HCV RNS genotípus | ||||||
| 2/3 genotípus | 35 | 25 | 35 | 24 | 34 | 25 |
| 1/4/6 genotípuse | 15 | 8 | 18 | 10 | 13 | 7 |
| Albuminszintekf | ||||||
| ≤ 35 g/l | 11 | 8 | ||||
| > 35 g/l | 25 | 16 | ||||
| MELD-pontszámf | ||||||
| ≥ 10 | 18 | 10 | ||||
| < 10 | 23 | 17 |
| Eltrombopag-dózis, naponta egyszer | N | AUC(0-τ)a, mikrogramm×óra/ml | Cmaxa, mikrogramm/ml | |
| 30 mg | 28 | 47 (39; 58) | 3,78 (3,18; 4,49) | |
| 50 mg | 34 | 108 (88; 134) | 8,01 (6,73; 9,53) | |
| 75 mg | 26 | 168 (143; 198) | 12,7 (11,0; 14,5) |
| Eltrombopag-dózis, naponta egyszer | N | AUC(0-τ) (μg×óra/ml) | Cmax,(μg/ml) |
| 25 mg | 330 | 118(109; 128) | 6,40(5,97; 6,86) |
| 50 mg | 119 | 166(143; 192) | 9,08(7,96; 10,35) |
| 75 mg | 45 | 301(250; 363) | 16,71(14,26; 19,58) |
| 100 mg | 96 | 354(304; 411) | 19,19(16,81; 21,91) |
| Életkor | Cmax(mikrogramm/ml) | AUC(0-τ)(mikrogramm×óra/ml) |
| 12-18 év (n = 62) | 6,80(6,17; 7,50) | 103 (91,1; 116) |
| 6-11 év (n = 68) | 10,3(9,42; 11,2) | 153(137; 170) |
| 1-5 év (n = 38) | 11,6(10,4; 12,9) | 162(139; 187) |