Embavi 2,5 mg filmtabletta alkalmazási előírás

GYÓGYSZER NEVE

Embavi 2,5 mg filmtabletta

MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

2,5 mg apixabánt tartalmaz filmtablettánként.

Ismert hatású segédanyag:

55,84 mg laktózt tartalmaz filmtablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta

Sárga, kerek, mindkét oldalán domború, egyik oldalán „C”, a másik oldalán „73” jelzéssel ellátott filmtabletta, mely körülbelül 6,1 mm átmérőjű és 3,0 mm vastag.

KLINIKAI JELLEMZŐK

Terápiás javallatok

Vénás thromboemboliás események (VTE) megelőzése elektív csípő- vagy térdprotézis műtéten átesett felnőtteknél.

Stroke és a szisztémás embolizáció megelőzése nem valvuláris pitvarfibrillációban (NVPF) szenvedő felnőtt betegeknél, akiknél egy vagy több kockázati tényező áll fenn, például korábbi stroke vagy tranziens ischaemiás attak (TIA), 75 éves vagy annál idősebb életkor, hypertonia, diabetes mellitus, valamint tünetekkel járó szívelégtelenség (NYHA stádium ≥ II).

Mélyvénás thrombosis (MVT) és pulmonalis embolia (PE) kezelése, valamint MVT és PE kiújulásának megelőzése felnőtteknél (a hemodinamikailag instabil tüdőembóliás betegeket lásd a 4.4 pontban).

Gyermekek és serdülők

Vénás thromboembolia (VTE) kezelése és a VTE kiújulásának megelőzése gyermekeknél és serdülőknél 28 napos kortól, betöltött 18 éves korig.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

A vénás thromboembolia megelőzése (VTEp): elektív csípő- vagy térdprotézis műtét felnőtteknél

Az apixabán ajánlott dózisa naponta kétszer 2,5 mg szájon át alkalmazva. Az első adagot a műtét után 12-24 órával kell bevenni.

Amikor az orvosok döntenek a kezelés ezen terápiás időablakon belüli alkalmazásáról, mérlegelhetik a korábbi véralvadásgátlás VTE profilaxisában mutatott lehetséges előnyeit, valamint a műtét utáni vérzés kockázatát.

Csípőprotézis műtéten átesett betegek

A kezelés javasolt időtartama 32-38 nap.

Térdprotézis műtéten átesett betegek

A kezelés javasolt időtartama 10-14 nap.

Stroke és szisztémás embolizáció megelőzése nem valvuláris pitvarfibrillációban (NVPF) szenvedő felnőtt betegeknél

Az apixabán javasolt dózisa naponta kétszer 5 mg, szájon át alkalmazva.

Dóziscsökkentés

Az apixabán javasolt dózisa naponta kétszer 2,5 mg, szájon át alkalmazva azoknál a nem valvuláris pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél, akiknél az alábbi jellemzők közül legalább kettő megtalálható: életkor ≥ 80 év, testtömeg ≤ 60 kg vagy a szérumkreatinin-szint ≥ 1,5 mg/dl (133 µmol/l).

A kezelést hosszú távon kell folytatni.

MVT kezelése, PE kezelése és MVT valamint a PE kiújulásának megelőzése (együtt: VTEt, VTE treatment, vénás thromboembolia -kezelése) felnőtteknél

Az apixabán javasolt dózisa akut mélyvénás thrombosis (MVT) és pulmonalis embolia (PE) kezelésére naponta kétszer 10 mg az első 7 napon, majd azt követően naponta kétszer 5 mg szájon át alkalmazva. A rendelkezésre álló orvosi irányelvek szerint a rövid időtartamú (legalább 3 hónapos) terápiának az átmeneti kockázati tényezőkön (például nemrégiben lezajlott műtét, trauma, immobilizáció) kell alapulnia.

MVT és PE kiújulásának megelőzésére az apixabán javasolt dózisa naponta kétszer 2,5 mg, szájon át alkalmazva. MVT és PE kiújulásának megelőzésére a naponta kétszer 2,5 mg-os dózist a 6 hónapig tartó, naponta kétszer 5 mg apixabánnal vagy más antikoagulánssal végzett kezelés befejezése után kell elkezdeni, amint azt az alábbi, 1. táblázat mutatja (lásd még 5.1 pont).

táblázat: Ajánlott adagolás (VTEt)

A kezelés teljes időtartamát egyénileg kell meghatározni a kezelés előnyének és a vérzés kockázatának gondos mérlegelését követően (lásd 4.4 pont).

A VTE kezelése és a VTE kiújulásának megelőzése gyermekeknél és serdülőknél

Az apixabán-kezelést gyermekeknél és serdülőknél (28 napos kortól a betöltött 18 éves korig) legalább 5 napos kezdeti parenterális véralvadásgátlókezelés után szabad megkezdeni (lásd 5.1 pont)

Az apixabán-kezelés adagolását gyermekeknél és serdülőknél a testtömeg alapján kell meghatározni. Az apixabán javasolt dózisát ≥ 35 kg-os gyermekekre és serdülőkre vonatkozóan a 2. táblázat mutatja be.

táblázat: Ajánlott adagolás VTE kezelésére és VTE kiújulásának megelőzésére ≥ 35 kg-os gyermekeknél és serdülőknél

 35 kg-os gyermekek és serdülők esetén lásd az apixabán granulátum felnyitásra szánt kapszulában és apixabán bevont granulátum tasakban alkalmazási előírását.

A VTE kezelésének gyermekekre és serdülőkre vonatkozó irányelvei alapján a kezelés teljes időtartamát a kezelés előnyének és a vérzés kockázatának gondos mérlegelését követően, egyénileg kell meghatározni (lásd 4.4 pont).

Kihagyott dózis felnőtteknél, valamint gyermekeknél és serdülőknél

A kihagyott reggeli adagot azonnal be kell venni, amint észreveszik, és bevehető az esti adaggal együtt is. A kihagyott esti adagot csak ugyanazon az estén szabad bevenni, a beteg nem vehet be két adagot következő reggel. A betegnek a következő napon a szokásos, napi kétszeri adagolással kell folytatnia a kezelést.

Átállítás

A kezelés parenterális antikoagulánsokról Embavi tablettára (és fordítva) történő átállítását a következő előírt dózis beadásának időpontjában lehet elvégezni (lásd 4.5 pont). Ezeket a gyógyszereket nem szabad egyidejűleg alkalmazni.

Átállítás K-vitamin-antagonista-kezelésről Embavi tablettára

Amikor a betegeket K-vitamin-antagonista-kezelésről Embavi-ra állítják át, akkor abba kell hagyni a warfarin- vagy más K-vitamin-antagonista-kezelést, és az Embavi-t akkor kell elkezdeni, amikor a nemzetközi normalizált arány (INR) < 2.

Átállítás Embavi tablettáról K-vitamin-antagonista-kezelésre

Amikor a betegeket Embavi-ról K-vitamin-antagonista-kezelésre állítják át, akkor a K-vitamin-antagonista-kezelés elkezdése után még legalább 2 napig folytatni kell az Embavi adását. Az Embavi és a K-vitamin-antagonista-kezelés 2 napos egyidejű alkalmazása után az Embavi következő, tervezett dózisa előtt meg kell mérni az INR-értéket. Az Embavi és K-vitamin-antagonista-kezelés egyidejű alkalmazását addig kell folytatni, amíg az INR értéke eléri a ≥ 2-t.

Idősek

VTEp és VTEt – A dózis módosítása nem szükséges (lásd 4.4 és 5.2 pont).

NVPF– A dózis módosítása nem szükséges, kivéve, ha a dóziscsökkentés kritériumai teljesülnek (lásd Dóziscsökkentés a 4.2 pont elején).

Vesekárosodás

Felnőttek

Az enyhe, illetve közepes fokú vesekárosodásban szenvedő felnőtt betegekre az alábbi ajánlások vonatkoznak:

elektív csípő vagy térdprotézis műtét esetén a VTE prevenciójához (VTEp), MVT kezeléséhez, PE kezeléséhez, valamint MVT és PE kiújulásának megelőzéséhez (VTEt) nincs szükség dózismódosításra (lásd 5.2 pont);

stroke és a szisztémás embolizáció prevenciójára alkalmazva a fentiekben leírtaknak megfelelő dóziscsökkentésre van szükség a nem valvuláris pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél, akiknek szérum kreatininszintje ≥ 1,5 mg/dl (133 µmol/l) és életkoruk ≥ 80 év vagy testtömegük ≤ 60 kg. (Lásd feljebb Dóziscsökkentés). A dóziscsökkentés egyéb kritériumainak (életkor, testtömeg) hiányában nincs szükség dózismódosításra (lásd 5.2 pont).

Súlyos fokú vesekárosodásban (kreatinin-clearance 15-29 ml/perc) szenvedő betegekre az alábbi ajánlások vonatkoznak (lásd 4.4 és 5.2 pont):

elektív csípő- vagy térdprotézis műtét esetén VTE prevenciójára (VTEp), valamint MVT kezelésére, PE kezelésére, illetve MVT és PE kiújulásának megelőzésére (VTEt) az apixabánt kellő elővigyázatossággal kell alkalmazni;

a stroke és a szisztémás embolizáció prevenciójára a nem valvuláris pitvarfibrillációban szenvedő betegeknek alacsonyabb, naponta kétszer 2,5 mg-os apixabán dózist kell kapniuk.

Nincsenek klinikai tapasztalatok olyan betegekre vonatkozóan, akiknek a kreatinin-clearence-e < 15 ml/perc, vagy dialízis-kezelés alatt állnak, ezért az apixabán ezeknél a betegeknél nem javasolt (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Gyermekek és serdülők

A felnőttekre vonatkozó adatok és a gyermekekre és serdülőkre vonatkozó, korlátozottan rendelkezésreálló adatok (lásd 5.2 pont) alapján nincs szükség dózismódosításra a gyermekeknél és serdülőknél enyhe vagy közepes fokú vesekárosodás esetén. Az apixabán alkalmazása nem javasolt súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél (lásd 4.4 pont).

Májkárosodás

Az Embavi ellenjavallt véralvadási zavarral és klinikailag jelentős vérzési kockázattal járó májbetegségben szenvedő felnőtt betegeknél (lásd 4.3 pont).

Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknek nem ajánlott (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child-Pugh A vagy B stádium) óvatosan kell alkalmazni. Enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a dózis módosítása nem szükséges (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Kizárták a klinikai vizsgálatokból azokat a betegeket, akiknél a glutamát-piruvát-transzamináz (GPT)/glutamát-oxálacetát-aminotranszferáz (GOT) májenzimek szintjének emelkedése meghaladta a normálérték felső határának 2-szeresét, vagy az összbilirubin szintje elérte vagy meghaladta a normálérték felső határának 1,5-szeresét. Ezért az Embavi-t ebben a betegcsoportban óvatosan kell alkalmazni (lásd 4.4 és 5.2 pont). Az Embavi-terápia megkezdése előtt májfunkciós vizsgálatot kell végezni.

Az apixabánt nem vizsgálták májkárosodásban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél.

Testtömeg

VTEp és VTEt – A dózis módosítása nem szükséges felnőtteknél (lásd 4.4 és 5.2 pont).

NVPF – A dózis módosítása nem szükséges, kivéve, ha a dóziscsökkentés kritériumai teljesülnek (lásd Dóziscsökkentés a 4.2 pont elején).

Az apixabán gyermekeknél és serdülőknél történő alkalmazása a testtömeg szerinti, fix adagolási renden alapul (lásd 4.2 pont).

Nemek

A dózis módosítása nem szükséges (lásd 5.2 pont).

Katéteres ablációban részesülő betegek (NVPF)

Az apixabán-kezelés folytatható a katéteres ablációban részesülő betegeknél (lásd 4.3, 4.4 és 4.5 pont).

Kardioverzión áteső betegek

Az apixabán-kezelés megkezdhető vagy folytatható azoknál a nem valvuláris pitvarfibrillációban (NVPF) szenvedő betegeknél, akiknél kardioverzióra lehet szükség.

A korábban antikoagulánsokkal nem kezelt betegeknél a bal pitvari thrombus kizárása érdekében a kardioverzió előtt meg kell fontolni egy képalkotó eljárással végzett vizsgálat (például transoesophagealis echokardiográfia [TEE] vagy komputertomográfia [CT]) elvégzését az érvényes egészségügyi irányelvekkel összhangban.

Azoknál a betegeknél, akiknél a kezelést apixabánnal kezdik, naponta kétszer 5 mg-ot kell adni legalább két és fél napon keresztül (5 egyszeri adag) a kardioverzió előtt, hogy biztosított legyen a megfelelő mértékű antikoagulálás (lásd 5.1 pont). Az adagolást napi kétszeri 2,5 mg apixabánra kell csökkenteni és azt legalább 2,5 napon keresztül (5 egyszeri adag) kell alkalmazni, ha a beteg megfelel a dóziscsökkentés feltételeinek (lásd a fenti Dóziscsökkentés és Vesekárosodás részt).

Amennyiben azelőtt van szükség kardioverzióra, mielőtt a beteg megkaphatta volna az 5 adag apixabánt, 10 mg telítő dózist kell kapnia, majd ezt követően naponta kétszer 5 mg-ot. Az adagolást 5 mg telítő dózisra kell csökkenteni, majd naponta kétszer 2,5 mg-ra, ha a beteg megfelel a dóziscsökkentés feltételeinek (lásd a fenti Dóziscsökkentés és Vesekárosodás részt). A telítő dózist legalább 2 órával a kardioverzió előtt kell beadni (lásd 5.1 pont).

A kardioverzióban részesülő összes betegnél a kardioverzió előtt meg kell győződni arról, hogy a beteg a felírtak szerint bevette az apixabánt. A kezelés megkezdésére és a kezelés időtartamára vonatkozó döntésnél figyelembe kell venni a kardioverzión áteső betegek antikoagulációs kezelésére vonatkozó érvényben lévő ajánlásokat.

Nem valvuláris pitvarfibrillációban (NVPF) és akut coronaria szindrómában (ACS) szenvedő és/vagy percutan coronaria intervencióban (PCI) részesülő betegek

Az apixabán ajánlott dózisával végzett kezeléssel kapcsolatosan NVPF‑ben szenvedő betegekre vonatkozóan korlátozottan állnak rendelkezésre tapasztalatok olyan esetekben, amikor a gyógyszert thrombocytaaggregáció‑gátló szerekkel együttesen alkalmazzák az ACS‑ben szenvedő és/vagy PCI‑n átesett betegeknél a haemostasis helyreállása után (lásd 4.4 és 5.1 pont).

Gyermekek és serdülők

Az apixabán biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és serdülők (28 napos kortól betöltött 18 éves korig) esetében kizárólag vénás thromboembolia (VTE) kezelése és a VTE kiújulásának megelőzése indikációban igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok újszülöttekre és egyéb javallatokra vonatkozóan (lásd még 5.1 pont). Ezért az Embavi alkalmazása nem javasolt újszülötteknél, valamint gyermekeknél és serdülőknél (28 napos kortól betöltött 18 éves korig) a VTE kezelésétől és a VTE kiújulásának megelőzésétől eltérő indikációban.

Az apixabán biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében thromboembolia megelőzése indikációban nem igazolták. A thromboembolia megelőzésével kapcsolatos jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása az 5.1 pontban található, de az adagolásra vonatkozóan nem adható ajánlás.

Az alkalmazás módja felnőtteknél, valamint gyermekeknél és serdülőknél

Szájon át történő alkalmazásra.

Az Embavi-t étkezés közben vagy étkezéstől függetlenül, vízzel kell bevenni.

Az olyan betegek számára, akik nem képesek lenyelni a tablettákat egészben, az Embavi tablettákat porrá lehet törni, és szuszpendálni lehet vízben, glükóz 5%-os vizes oldatában, almalében, vagy hozzá lehet keverni almapüréhez, és azonnal be kell adni szájon át (lásd 5.2 pont). Másik megoldásként az Embavi tablettákat porrá lehet törni és szuszpendálni 60 ml vízben vagy 5%-os glükózoldatban, majd nasogastricus szondán át azonnal be kell adni (lásd 5.2 pont).

A porrá tört Embavi tabletták vízben, 5%-os glükózoldatban, almalében és almapürében legfeljebb 4 órán keresztül stabilak.

Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Aktív, klinikailag jelentős vérzés.

Véralvadási zavarral és klinikailag jelentős vérzési kockázattal járó májbetegség (lásd 5.2 pont).

Léziók vagy bizonyos állapotok, ha ezek nagyfokú vérzés jelentős rizikófaktorának tekinthetők. Ide tartozhat az aktuálisan fennálló vagy nemrégiben lezajlott gastrointestinalis fekély, a vérzés magasabb kockázatával járó malignus daganatok, friss agy- vagy gerincsérülés, nemrégiben lezajlott agy-, gerinc- vagy szemműtét, nemrégiben lezajlott intracranialis vérzés, ismert vagy feltételezett oesophagealis varix, arteriovenosus malformációk, vascularis aneurysmák vagy nagyobb intraspinalis, vagy intracerebralis vascularis rendellenességek.

Bármilyen más antikoaguláns gyógyszerrel, például nem frakcionált heparinnal (NFH), kis molekulatömegű heparinokkal (enoxaparin, dalteparin, stb.), heparinszármazékokkal (fondaparinux, stb.), oralis antikoagulánsokkal (warfarin, rivaroxabán, dabigatrán-etexilát, stb.) történő egyidejű kezelés, kivéve azokat a specifikus körülményeket, amikor a beteget az egyik antikoaguláns kezelésről egy másikra állítják át (lásd 4.2 pont), ha a nem frakcionált heparint a centrális vénás vagy artériás kanül átjárhatóságának fenntartásához szükséges dózisokban adják vagy amikor nem frakcionált heparint adnak pitvarfibrilláció miatti katéteres abláció alatt (lásd 4.4 és 4.5 pont).

Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Haemorrhagia kockázata

Más antikoagulánsokhoz hasonlóan az apixabánt szedő betegeknél is gondosan figyelni kell a vérzésre utaló jeleket. Óvatos alkalmazása ajánlott fokozott vérzésveszéllyel járó állapotokban. Súlyos vérzés jelentkezésekor az apixabán alkalmazását abba kell hagyni (lásd 4.8 és 4.9 pont).

Bár az apixabán-kezelés nem teszi szükségessé az expozíció rutinszerű monitorozását, azokban a kivételes helyzetekben, amikor az apixabán-expozíció ismerete segíthet információt nyújtani a klinikai döntéshez, mint például a túladagolás és a sürgős műtét, egy kalibrált, mennyiségi meghatározásra alkalmas anti-Xa faktor assay hasznos lehet (lásd 5.1 pont).

Felnőttek számára rendelkezésre áll egy specifikus antagonista szer (andexanet-alfa), ami antagonizálja az apixabán farmakodinámiás hatását. Azonban annak biztonságosságát és hatásosságát nem értékelték gyermekeknél és serdülőknél (lásd az andexanet-alfa alkalmazási előírását). Friss fagyasztott plazma transzfúziója, prothrombin komplex koncentrátumok (PCC) alkalmazása vagy rekombináns VIIa faktor alkalmazása is mérlegelhető. Azonban nincs klinikai tapasztalat a 4 faktoros PCC készítmények alkalmazásával a vérzés megszüntetésére vonatkozóan apixabánt szedő gyermekeknél és serdülőknél, valamint felnőtteknél.

Kölcsönhatás a haemostasist befolyásoló egyéb gyógyszerekkel

A vérzés fokozott kockázata miatt bármilyen más antikoagulánssal végzett egyidejű kezelés ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Az apixabán és a thrombocytaaggregáció-gátló szerek egyidejű alkalmazása növeli a vérzés kockázatát (lásd 4.5 pont).

Elővigyázatosság szükséges, ha a betegeket egyidejűleg szelektív szerotoninvisszavételt-gátló szerekkel (SSRI-k) vagy szerotonin-noradrenalin-visszavételt-gátló szerekkel (SNRI-k) vagy nem-szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerekkel kezelik, beleértve az acetilszalicilsavat is.

Más thrombocytaaggregáció-gátlók apixabánnal történő egyidejű alkalmazása nem javasolt műtét után (lásd 4.5 pont).

Pitvarfibrillációban és olyan állapotokban szenvedő betegeknél, akiknél egy vagy két gyógyszer kombinálásával thrombocytaaggregáció-gátló kezelés indokolt, ennek a kezelésnek az apixabánnal történő kombinálása előtt a kezelés potenciális előnyeit gondosan mérlegelni kell a potenciális kockázatokkal szemben.

Egy pitvarfibrillációban szenvedő felnőtt betegekkel végzett klinikai vizsgálatban az acetilszalicilsavat egyidejűleg alkalmazva az apixabánt kapó betegeknél az évenkénti 1,8%-ról évenként 3,4%-ra növekedett a nagyfokú vérzés kockázata, a warfarinnal kezelt betegeknél az évenkénti 2,7%-ról évenként 4,6%-ra nőtt a vérzés kockázata. Ebben a klinikai vizsgálatban az egyidejűleg alkalmazott kettős thrombocytaaggregáció-gátló kezelés alkalmazása korlátozott (2,1%) volt (lásd 5.1 pont).

Egy klinikai vizsgálatba olyan pitvarfibrillációban szenvedő betegeket vontak be, akiknek akut coronaria szindrómájuk (ACS) volt és/vagy PCI-n estek át, és tervezetten P2Y12-gátló kezelést kaptak acetilszalicilsavval együtt vagy anélkül, valamint orális antikoagulánst (apixabán vagy K-vitamin-antagonista) 6 hónapig. Az acetilszalicilsav együttes alkalmazása évente 16,4%-ról 33,1%-ra növelte az ISTH (Nemzetközi Thrombosis és Haemostasis Társaság) definíciója szerinti nagyfokú vagy CRNM (klinikailag releváns, nem nagyfokú) vérzés kockázatát az apixabánnal kezelt betegeknél (lásd 5.1 pont).

Egy klinikai vizsgálatban, melyben pitvarfibrillációban nem szenvedő, nagy kockázatú akut coronaria szindrómán átesett, többszörös cardialis és nem cardialis kísérőbetegségekkel jellemezhető betegek acetilszalicilsavat vagy acetilszalicilsav és klopidogrel kombinációt kaptak, az ISTH definíciója szerinti nagyfokú vérzés kockázatának jelentős emelkedéséről számoltak be az apixabán esetén (5,13% évente) a placebóhoz képest (2,04% évente).

A CV185325 vizsgálatban nem jelentettek klinikailag jelentős vérzéses eseményt a 12 gyermeknél és serdülőnél, akiket egyidejűleg kezeltek apixabánnal és ≤ 165 mg/nap dózisú acetilszalicilsavval.

Thrombolyticus gyógyszerek alkalmazása az akut ischaemiás stroke kezelésére

Az apixabánt szedő betegeknél az akut ischaemiás stroke kezelésében nagyon korlátozott a thrombolyticus gyógyszerek alkalmazására vonatkozó tapasztalat (lásd 4.5 pont).

Műbillentyűvel élő betegek

Az apixabán biztonságosságát és hatásosságát műbillentyű-beültetésen átesett, pitvarfibrilláló vagy nem pitvarfibrilláló betegeknél nem vizsgálták. Ezért az apixabán alkalmazása ebben az esetben nem javasolt.

Az apixabánt nem vizsgálták műbillentyűvel rendelkező gyermekeknél és serdülőknél, ezért az apixabán alkalmazása náluk nem javasolt.

Antifoszfolipid szindrómában szenvedő betegek

A direkt hatású orális antikoagulánsok (Direct Acting Oral Anticoagulant, DOAC), köztük az apixabán, nem javasoltak olyan, korábban thrombosison átesett betegeknél, akiknél antifoszfolipid szindrómát diagnosztizáltak. Különösen tripla pozitív (lupusz antikoaguláns, antikardiolipin antitestek és anti-béta-2-glikoprotein-I antitestek) betegeknél a DOAC-kezelés visszatérő thromboticus események magasabb gyakoriságával társulhat a K-vitamin-antagonistákhoz képest.

Műtét és invazív beavatkozások

Közepes vagy jelentős vérzési kockázattal járó elektív műtét vagy invazív beavatkozások előtt az apixabán adását legalább 48 órával korábban abba kell hagyni. Ezek közé olyan beavatkozások tartoznak, amelyeknél a klinikailag jelentős vérzés kockázata nem zárható ki, vagy amelyeknél a vérzés kockázata elfogadhatatlan lehet.

Alacsony vérzési kockázattal járó elektív műtét vagy invazív beavatkozások előtt az apixabán adását legalább 24 órával korábban abba kell hagyni. Ezek közé olyan beavatkozások tartoznak, amelyeknél bármilyen előforduló vérzés várhatóan minimális, nem kritikus a helye, és könnyen kontrollálható.

Ha a műtét vagy az invazív beavatkozások nem halaszthatók, megfelelő elővigyázatosság szükséges, és a vérzés fokozott kockázatát tekintetbe kell venni. A vérzés kockázatát mérlegelni kell a beavatkozás sürgősségével szemben.

Az invazív eljárás vagy sebészi beavatkozás után az apixabánt a lehető leghamarabb újra kell kezdeni, feltételezve, hogy azt a klinikai állapot lehetővé teszi, és az adekvát haemostasist elérték (kardioverzióra vonatkozóan lásd a 4.2 pontot).

Pitvarfibrilláció miatt katéteres ablációban részesülő betegeknél nincs szükség az apixabán-kezelés megszakítására (lásd 4.2, 4.3 és 4.5 pont).

A kezelés átmeneti felfüggesztése

Az aktív vérzés, elektív műtét vagy invazív beavatkozások végzésekor adott antikoagulánsok, köztük az apixabán leállítása a betegeket a thrombosis fokozott kockázatának teszi ki. El kell kerülni a terápiás hibákat, és ha az apixabánnal végzett antikoagulálást bármilyen okból átmenetileg le kell állítani, a kezelést újra el kell kezdeni, amilyen hamar csak lehet.

Spinal/epiduralis anaesthesia vagy punctio

Neuraxialis anaesthesia (spinal/epiduralis anaesthesia) vagy lumbal/epiduralis punctio esetén a thromboemboliás szövődmények megelőzése érdekében antithromboticus szerekkel kezelt betegeknél fennáll az epiduralis vagy spinalis haematoma kialakulásának kockázata, ami hosszan tartó vagy végleges paralysist eredményezhet. Ezeknek az eseményeknek a kockázata a tartós epiduralis kanül posztoperatív alkalmazásával vagy a haemostasist befolyásoló gyógyszerek egyidejű alkalmazásával növekedhet. A tartós epiduralis vagy intrathecalis kanülöket legalább 5 órával az apixabán első adagja előtt el kell távolítani. A traumás vagy ismételt epiduralis vagy lumbalpunctio szintén növelheti a kockázatot. A betegeknél gyakran kell monitorozni a neurológiai károsodásra utaló jeleket és tüneteket (pl. az alsó végtagok zsibbadása vagy gyengesége, végbél- vagy húgyhólyag- dysfunctio). Neurológiai károsodás detektálása esetén a diagnózis sürgős felállítása és kezelés szükséges. Neuroaxialis beavatkozás előtt az antikoagulált betegeknél vagy a thromboprophylaxis céljából antikoagulálandó betegeknél az orvosnak mérlegelnie kell a potenciális előnyöket a kockázatokkal szemben.

Nincs klinikai tapasztalat az apixabán kezelésre vonatkozóan tartósan bentmaradó intrathecalis vagy epiduralis katéter alkalmazásakor. Abban az esetben, ha erre van szükség, az apixabán általános farmakokinetikai jellemzői alapján egy 20-30 órás időtartamnak (azaz a felezési idő kétszeresének) el kell telnie az apixabán utolsó dózisa és a katéter kihúzása között, és legalább egy adagot ki kell hagyni a katéter eltávolítása előtt. Az apixabán következő adagját legkorábban 5 órával a katéter eltávolítása után lehet adni. Mint minden új antikoaguláns gyógyszer esetén, a neuroaxiális blokáddal szerzett tapasztalat korlátozott, és ezért rendkívüli elővigyázatosság javasolt, ha az apixabánt neuroaxiális blokád jelenlétében alkalmazzák.

Nincsenek rendelkezésre álló adatok a neuroaxiális katéter behelyezésének vagy eltávolításának időzítésével kapcsolatban apixabánt szedő gyermekeknél és serdülőknél. Ilyen esetben meg kell szakítani az apixabán-kezelést, és meg kell fontolni rövid hatástartamú, parenterális antikoaguláns alkalmazását.

Hemodinamikailag instabil tüdőembóliás, illetve thrombolysist vagy pulmonalis embolectomiát igénylő betegek

A hemodinamikailag instabil tüdőembóliás betegeknél, vagy a várhatóan thrombolysissel vagy pulmonalis embolectomiával kezelendő betegeknél az apixabán nem javasolt a nem frakcionált heparin alternatívájaként, mivel az apixabán biztonságosságát és hatásosságát ezekben a klinikai helyzetekben nem igazolták.

Aktív daganatos betegek

Az aktív daganatos betegek számára mind a vénás tromboembólia, mind a vérzéses események kockázata magas lehet. Amennyiben daganatos betegeknél fontolóra veszik az apixabán alkalmazását MVT- vagy PE-kezelésére, gondosan mérlegelni kell a kezelés előnyeit és kockázatait (lásd 4.3 pont).

Vesekárosodásban szenvedő betegek

Felnőttek

A korlátozott mennyiségű klinikai adat azt mutatja, hogy az apixabán plazmakoncentrációja súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance 15-29 ml/perc) emelkedett, ami megnövekedett vérzési kockázathoz vezethet. Súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance 15–29 ml/perc) a vénás thromboembolia megelőzésére elektív csípő- vagy térdprotézis műtét esetén (VTEp), valamint MVT-kezelésére, PE-kezelésére, az MVT és PE kiújulásának megelőzésére (VTEt) az apixabánt óvatosan kell alkalmazni (lásd 4.2 és 5.2 pont).

Stroke és szisztémás embolizáció prevenciója esetén a nem valvuláris pitvarfibrillációban szenvedő betegeknek, súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknek (kreatinin-clearance 15–29 ml/perc), és azoknak a betegeknek, akiknek a szérum kreatininszintje ≥ 1,5 mg/dl (133 µmol/l), ami ≥ 80 éves életkorral vagy ≤ 60 kg-os testtömeggel társul, kisebb dózist, naponta kétszer 2,5 mg- apixabánt kell kapniuk (lásd 4.2 pont).

Nincs klinikai tapasztalat az olyan betegekkel, akiknek a kreatinin-clearence-e < 15 ml/perc, vagy dialízis-kezelés alatt állnak, ezért számukra az apixabán nem javasolt (lásd 4.2 és 5.2 pont).

Gyermekek és serdülők

Az apixabánt nem vizsgálták súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél, ezért ezek a betegek nem kaphatnak apixabánt (lásd 4.2 és 5.2 pont).

Idősek

Az életkor előrehaladásával a vérzési kockázat fokozódhat (lásd 5.2 pont).

Ezenkívül a potenciálisan magasabb vérzési kockázat miatt idős betegeknél az apixabán és acetilszalicilsav kombinációt óvatosan kell alkalmazni.

Testtömeg

A kis testtömeg (< 60 kg) növelheti a vérzési kockázatot (lásd 5.2 pont).

Májkárosodás

Az apixabán ellenjavallt véralvadási zavarral és klinikailag jelentős vérzési kockázattal járó májbetegségben szenvedő betegeknél (lásd 4.3 pont).

Súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél nem ajánlott (lásd 5.2 pont).

Enyhe vagy közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child-Pugh A vagy B stádium) óvatosan kell alkalmazni (lásd 4.2 és 5.2 pont).

Kizárták a klinikai vizsgálatokból azokat a betegeket, akiknél a GPT/GOT májenzimek szintjének emelkedése meghaladta a normálérték felső határának kétszeresét, vagy az összbilirubin szintje a normálérték felső határának ≥ 1,5-szerese volt. Ezért az apixabánt ebben a betegcsoportban óvatosan kell alkalmazni (lásd 5.2 pont). Az apixabán elkezdése előtt májfunkciós vizsgálatot kell végezni.

Az apixabánt nem vizsgálták májkárosodásban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél.

Kölcsönhatás a citokróm P450 3A4-et (CYP3A4) és a P-glikoproteint (P-gp) egyaránt gátló inhibitorokkal

Az apixabán alkalmazása nem javasolt olyan betegeknél, akik egyidejűleg CYP3A4-et és P-gp-t egyaránt erősen gátló szerekkel végzett szisztémás kezelést kapnak, mint amilyenek az azol-típusú antimikotikumok (például ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, valamint a pozakonazol) és a HIV proteáz-gátlók (például ritonavir). Ezek a gyógyszerek az apixabán expozícióját kétszeresére növelhetik (lásd 4.5 pont) vagy egyéb, olyan tényezők jelenlétében, amelyek az apixabán-expozíciót növelik (például súlyos fokú vesekárosodás) ennél is nagyobbra.

Nem állnak rendelkezésre adatok olyan gyermekekről és serdülőkről, akik egyidejűleg a CYP3A4-et és a P-gp-t egyaránt erősen gátló szerekkel végzett szisztémás kezelést kaptak (lásd 4.5 pont).

Kölcsönhatás a CYP3A4-ra és a P-gp-re egyaránt ható induktorokkal

Az apixabán egyidejű alkalmazása a CYP3A4 és P-gp erős induktoraival [pl. rifampicin, fenitoin, karbamazepin, fenobarbitál vagy közönséges orbáncfű (Hypericum perforatum)] az apixabán-expozíció közel 50%-os csökkenéséhez vezethet. Egy pitvarfibrilláló betegekkel végzett klinikai vizsgálatban az önmagában adott apixabánhoz képest csökkent hatásosságot és a vérzés magasabb kockázatát figyelték meg, ha az apixabánt a CYP3A4 és a P-gp egyaránt erős induktoraival együtt adták.

Azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg CYP3A4 és P-gp erős induktoraival végzett szisztémás kezelést kapnak, az alábbi ajánlásokat kell betartani (lásd 4.5 pont):

vénás thromboembolia megelőzésére elektív csípő- vagy térdprotézis műtét esetén, stroke és a szisztémás embolizáció prevenciójára a nem valvuláris pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél, és az MVT és PE kiújulásának megelőzésére az apixabánt óvatosan kell alkalmazni,

MVT kezelésére és pulmonalis embolia kezelésére az apixabán nem alkalmazható, mivel a hatásosság romolhat.

Nem állnak rendelkezésre adatok olyan gyermekekről és serdülőkről, akik egyidejűleg CYP3A4 és a P-gp egyaránt erős induktoraival végzett szisztémás kezelést kaptak (lásd 4.5 pont)

Csípőtáji törés műtéti kezelése

Az apixabán hatásosságára és biztonságosságára vonatkozó klinikai vizsgálatokat csípőtáji törés miatt műtéten áteső betegeknél nem végeztek, ezért ezeknél a betegeknél az apixabán nem javasolt.

Laboratóriumi paraméterek

A véralvadási vizsgálatokat – például prothrombinidő (PI), INR és aktivált parciális thromboplastinidő (aPTI) – az apixabán a hatásmechanizmusa alapján várható módon befolyásolja. A várható terápiás adagolás mellett végzett véralvadási vizsgálatok során tapasztalt változások csekélyek, és nagyfokú variabilitást mutatnak (lásd 5.1 pont).

Segédanyagokra vonatkozó információ

Az Embavi laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

CYP3A4 és P-gp-inhibitorok

Az apixabán együttes alkalmazása ketokonazollal (naponta egyszer 400 mg), ami a CYP3A4-nek és a P-gp-nek egyaránt erős inhibitora, az apixabán átlagos AUC-értékének kétszeres és az apixabán átlagos Cmax-értékének 1,6-szeres növekedéséhez vezetett.

Az apixabán alkalmazása nem javasolt olyan betegeknél, akik egyidejűleg a CYP3A4-et és a P-gp-t egyaránt erősen gátló szerekkel végzett szisztémás kezelést kapnak, mint amilyenek az azol-típusú antimikotikumok (pl. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, valamint a pozakonazol) és a HIV proteáz-gátlók (pl. ritonavir) (lásd 4.4 pont).

Azok a hatóanyagok, amelyek nem tekinthetők a CYP3A4 és a P-gp egyaránt erős inhibitorának (például amiodaron, klaritromicin, diltiazem, flukonazol, naproxén, kinidin, verapamil), várhatóan kisebb mértékben emelik az apixabán plazmakoncentrációját. Nincs szükség az apixabán adagjának módosítására egyidejű CYP3A4 és P-gp nem erős inhibitoraival végzett kezelés esetén. Így például a diltiazem (naponta egyszer 360 mg), ami a CYP3A4-nek közepesen erős és a P-gp-nek gyenge inhibitora, az apixabán átlagos AUC-értékének 1,4-szeres és a Cmax-értékének 1,3-szeres növekedését okozta. A naproxén (egyszeri 500 mg), ami csak a P-gp inhibitora, de a CYP3A4-nek nem, az apixabán átlagos AUC-értékének 1,5-szeres, a Cmax-értékének 1,6-szeres növekedését idézte elő. A klaritromicin (naponta kétszer 500 mg), ami a P-gp inhibitora és a CYP3A4 erős inhibitora, az apixabán átlagos AUC-értékének 1,6-szeres, a Cmax-értékének 1,3-szeres növekedését idézte elő.

CYP3A4 és P-gp-induktorok

Az apixabán egyidejű alkalmazása rifampicinnel, ami a CYP3A4-nek és a P-gp-nek egyaránt erős induktora, az apixabán átlagos AUC-értékének 54%-os és a Cmax-értékének 42%-os csökkenését okozta. Az apixabán együttes alkalmazása más erős CYP3A4 és P-gp induktorokkal [például fenitoin, karbamazepin, fenobarbitál vagy közönséges orbáncfű (Hypericum perforatum)] szintén az apixabán plazmakoncentrációjának csökkenéséhez vezethet. Az ilyen gyógyszerekkel való együttes kezelés esetén az apixabán dózismódosítása nem szükséges, ugyanakkor azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg a CYP3A4 és a P-gp egyaránt erős induktoraival kapnak szisztémás kezelést, az apixabánt óvatosan kell alkalmazni a vénás thromboembolia megelőzésére elektív csípő- vagy térdprotézis műtét esetén, a stroke és a szisztémás embolizáció prevenciójára a nem valvuláris pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél, valamint az MVT és a PE kiújulásának megelőzésére.

Az apixabán nem javasolt MVT és PE kezelésére azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg a CYP3A4 és a P-gp egyaránt erős induktoraival végzett szisztémás kezelést kapnak, mivel a hatásossága csökkenhet (lásd 4.4 pont).

Antikoagulánsok, thrombocytaaggregáció-gátlók, SSRI-k/SNRI-k és nem-szteroid gyulladáscsökkentők (NSAIDk)

A vérzés fokozott kockázata miatt bármilyen más antikoagulánssal végezett egyidejű kezelés ellenjavallt, kivéve azokat a specifikus körülményeket, amikor a beteget az egyik antikoaguláns kezelésről állítják át egy másikra, amikor a nem frakcionált heparint a centrális vénás vagy artériás kanül átjárhatóságának fenntartásához szükséges dózisokban adják vagy amikor nem frakcionált heparint adnak pitvarfibrilláció miatti katéteres abláció alatt (lásd 4.3 pont).

Az enoxaparin (40 mg egyszeri adag) apixabánnal (5 mg egyszeri adag) történő kombinált alkalmazása után az anti-Xa-faktor aktivitásra gyakorolt additív hatást figyeltek meg.

Naponta egyszeri 325 mg acetilszalicilsavval való együttes kezelés során nem voltak nyilvánvaló farmakokinetikai vagy farmakodinámiás kölcsönhatások.

I. fázisú vizsgálatokban az apixabánnal együtt adott klopidogrel (naponta egyszer 75 mg) vagy a naponta egyszer adott 75 mg klopidogrel és 162 mg acetilszalicilsav kombinációja, illetve a prazugrel (60 mg, majd naponta egyszer 10 mg) nem járt a referens vérzési idő vagy a thrombocytaaggregáció további gátlásának jelentős növekedésével, ha azokat a thrombocyta-aggregációt gátló szerek apixabán nélküli alkalmazásával hasonlították össze. A véralvadási vizsgálatok (PT, INR és aPTT) eredményei (emelkedése) az önmagában adott apixabán hatásaival voltak összhangban.

A P-gp-t gátló naproxén (500 mg) alkalmazása az apixabán átlagos AUC-értékének 1,5-szeres és Cmax-értékének 1,6-szeres növekedéséhez vezetett. A véralvadási vizsgálatok eredményei ennek megfelelő növekedést mutattak az apixabán esetében. Az apixabán és naproxén együttes alkalmazása esetén nem figyeltek meg változást a naproxén arachidonsav indukálta thrombocyta-aggregációra kifejtett hatásában, és a vérzési idő klinikailag releváns meghosszabbodása sem volt kimutatható.

A fenti eredmények ellenére lehetnek olyan egyének, akik kifejezettebb farmakodinámiás válasszal reagálnak thrombocytaaggregáció-gátló gyógyszer és apixabán együttes adása esetén. Az apixabánt óvatosan kell alkalmazni, ha SSRI-kel/SNRI-kel, nem-szteroid gyulladáscsökkentőkkel, acetilszalicilsavval és/vagy P2Y12-gátlókkal adják egyidejűleg, mert ezek a gyógyszerek jellemző módon növelik a vérzés kockázatát (lásd 4.4 pont).

Korlátozottan állnak rendelkezésre tapasztalatok más thrombocytaaggregáció-gátlókkal (például GPIIb/IIIa-receptor-antagonisták, dipiridamol, dextrán és szulfinpirazon) vagy thrombolyticus szerekkel. Mivel az ilyen gyógyszerek megnövelik a vérzés kockázatát, ezeknek a gyógyszereknek apixabánnal történő egyidejű alkalmazása nem javasolt (lásd 4.4 pont).

A CV185325 vizsgálatban nem jelentettek klinikailag jelentős vérzéses eseményt a 12 gyermeknél és serdülőnél, akiket egyidejűleg kezeltek apixabánnal és ≤ 165 mg/nap dózisú acetilszalicilsavval.

Egyéb egyidejűleg alkalmazott kezelések

Az apixabán atenolollal vagy famotidinnel történő együttes alkalmazásakor nem észleltek klinikailag jelentős farmakokinetikai vagy farmakodinámiás kölcsönhatásokat. 10 mg apixabán 100 mg atenolollal való együttes adásának nem volt klinikailag jelentős hatása az apixabán farmakokinetikai jellemzőire. A két gyógyszer együttes adása után az apixabán átlagos AUC-értéke 15%-kal, a Cmax-értéke 18%-kal csökkent a külön-külön történő alkalmazáshoz képest. 10 mg apixabán 40 mg famotidinnel való együttes alkalmazása nem volt hatással az apixabán AUC- és Cmax-értékeire.

Az apixabán hatása más gyógyszerekre

In vitro vizsgálatokban az apixabán a betegeknél észlelt plazma csúcskoncentrációnál lényegesen magasabb koncentrációkban nem mutatott gátló hatást a CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 vagy a CYP3A4 (IC50 > 45 µM) enzimek aktivitására, és gyenge gátló hatást mutatott a CYP2C19 (IC50 > 20 µM) enzim aktivitására. Az apixabán 20 µM-os koncentrációig nem indukálta a CYP1A2, CYP2B6, illetve a CYP3A4/5 enzimeket. Következésképpen nem várható, hogy az apixabán megváltoztatja azoknak az együttesen alkalmazott gyógyszereknek a metabolikus clearance-ét, amelyeket a fenti enzimek metabolizálnak. Az apixabán nem gátolja jelentős mértékben a P-gp-t.

Az alábbiakban részletezett, egészséges egyénekkel végzett vizsgálatok szerint az apixabán nem változtatta meg számottevően a digoxin, a naproxén vagy az atenolol farmakokinetikáját.

Digoxin

Apixabán (naponta egyszer 20 mg) és a P-gp-szubsztrát digoxin (naponta egyszer 0,25 mg) együttes alkalmazása nem befolyásolta a digoxin AUC-, illetve Cmax-értékét, következésképpen az apixabán nem gátolja a P-gp mediálta szubsztrát transzportot.

Naproxén

Az apixabán (10 mg) és egy gyakran használt NSAID, a naproxén (500 mg) egyszeri dózisainak együttes alkalmazása nem volt semmilyen hatással a naproxén AUC-, illetve Cmax-értékére.

Atenolol

Az apixabán (10 mg) és egy gyakran használt béta-blokkoló, az atenolol (100 mg) egyszeri dózisainak együttes alkalmazása nem változtatta meg az atenolol farmakokinetikáját.

Orvosi szén

Az orvosi szén adása csökkenti az apixabán-expozíciót (lásd 4.9 pont).

Gyermekek és serdülők

Interakciós vizsgálatokat nem végeztek gyermekeknél és serdülőknél.

A fent említett interakciós adatok felnőttektől származnak, és a 4.4 pontban szereplő figyelmeztetéseket figyelembe kell venni gyermekeknél és serdülőknél is.

Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Az apixabán terhes nőknél történő alkalmazásáról nincs adat. Állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat a reproduktív toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont). Az apixabán alkalmazása elővigyázatosságból kerülendő a terhesség alatt.

Szoptatás

Nem ismert, hogy az apixabán vagy annak metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. A rendelkezésre álló, állatkísérletekből származó adatok az apixabán anyatejbe való kiválasztódását igazolták (lásd 5.3 pont). Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni.

Az apixabán alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a kezelést/tartózkodnak a kezeléstől – figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermek, valamint a terápia előnyét az anya szempontjából.

Termékenység

Apixabánnal kezelt állatokkal végzett kísérletek során termékenységre gyakorolt hatást nem igazoltak (lásd 5.3 pont).

A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az apixabán nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

Az apixabán biztonságosságát 7, III. fázisú klinikai vizsgálatban értékelték, amelyekben több mint 21 000 beteg vett részt: több mint 5000 beteg a VTEp vizsgálatokban átlagosan 20 napos, több mint 11 000 beteg a NVPF vizsgálatokban átlagosan 1,7 éves, és több mint 4000 beteg a VTE-terápiás (VTEt) vizsgálatokban 221 napos összexpozícióval (lásd 5.1 pont).

Gyakori mellékhatás volt a vérzés, contusio, epistaxis és haematoma (a mellékhatásprofilt és az indikációk szerinti gyakoriságokat lásd a 3. táblázatban).

A VTEp vizsgálatokban a naponta kétszer 2,5 mg apixabánnal kezelt betegek összesen 11%-a tapasztalt mellékhatásokat. A vérzéssel összefüggő mellékhatások teljes előfordulási gyakorisága az apixabán esetén 10% volt az apixabánt enoxaparinnal összehasonlító vizsgálatokban.

Az NVPF vizsgálatokban az apixabán mellett a vérzéssel összefüggő mellékhatások teljes előfordulási gyakorisága 24,3% volt az apixabánt warfarinnal összehasonlító vizsgálatban, és 9,6% volt az apixabánt acetilszalicilsavval összehasonlító vizsgálatban. Az apixabán vs. warfarin vizsgálatban az ISTH-szerinti jelentős gastrointestinalis vérzések (beleértve a tápcsatorna felső, a tápcsatorna alsó részéről kiinduló, valamint a rectalis vérzést is) előfordulási gyakorisága az apixabán mellett 0,76%/év volt. Az ISTH-szerinti jelentős intraocularis vérzés előfordulási gyakorisága az apixabán mellett 0,18%/év volt.

A VTEt vizsgálatokban az apixabánnal összefüggő vérzéssel járó mellékhatások teljes előfordulási gyakorisága 15,6% volt az apixabánt enoxaparinnal/warfarinnal összehasonlító vizsgálatban, és 13,3% volt az apixabánt placebóval összehasonlító vizsgálatban (lásd 5.1 pont).

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A 3. táblázat szervrendszeri kategóriánként és gyakoriság szerint osztályozva, az alábbi megegyezés szerint mutatja a mellékhatásokat: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 - < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 - < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 - < 1/1000) és nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakorisága a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg), sorrendben a VTEp, az NVPF és a VTEt esetén felnőtteknél, illetve VTEt és VTE kiújulásának megelőzése esetén gyermekeknél és serdülőknél (28 napos kortól, < betöltött 18 éves korig).

A 3. táblázatban a gyermekekre és serdülőkre vonatkozóan a mellékhatások gyakorisága a CV185325 vizsgálatból származik, amelyben az apixabánt a VTE kezelésére és a VTE kiújulásának megelőzésére alkalmazták.

táblázat: A mellékhatások táblázatos felsorolása

*A CV185057 vizsgálatban (VTE hosszú távú megelőzése) nem fordult elő egész testre kiterjedő pruritus.

†Az „Agyvérzés” kifejezés minden intracranialis és intraspinalis vérzést magába foglal (azaz a haemorrhagiás stroke-ot, illetve a putamen, cerebellum vérzéseit és az intraventricularis és subduralis vérzéseket).

‡ Magában foglalja az anaphylaxiás reakciót, a gyógyszer-túlérzékenységet és a túlérzékenységet.

§ Magában foglalja az erős menstruációs vérzést, a menstruációs vérzések közötti vérzést és a hüvelyi vérzést.

Az apixabán alkalmazása összefüggésben állhat bármely szövetből vagy szervből származó occult vagy nyilvánvaló vérzés fokozott kockázatával, ami posthaemorrhagiás anaemia kialakulását eredményezheti. A jelek és a tünetek, valamint azok súlyossága a vérzés helyétől, mértékétől és kiterjedtségétől függően változhatnak (lásd 4.4 és 5.1 pont).

Gyermekek és serdülők

Az apixabán biztonságosságát 1, I. fázisú és 3, II/III. fázisú klinikai vizsgálatban, 970 beteg bevonásával vizsgálták. Közülük 568 beteg kapott egy vagy több dózis apixabánt összesen átlagosan 1, 24, 331 és 80 nap expozícióval (lásd 5.1 pont). A betegek testtömeg alapján beállított dózisban és életkornak megfelelő gyógyszerformában kapták az apixabánt.

Összességében az apixabán biztonságossági profilja a gyermekeknél és serdülőknél (28 napostól a betöltött 18 éves korig) hasonló volt a felnőttekéhez, és általánosan konzisztens volt a különböző gyermekgyógyászati korcsoportokban.

Gyermekeknél és serdülőknél a leggyakrabban jelentett mellékhatás az epistaxis és a kóros hüvelyi vérzés volt (a mellékhatásprofilt és az indikációk szerinti gyakoriságokat lásd a 3. táblázatban).

Gyermekeknél és serdülőknél az epistaxist (nagyon gyakori), kóros hüvelyi vérzést (nagyon gyakori), túlérzékenységet és anaphylaxiát (gyakori), pruritust (gyakori), hypotoniát (gyakori), haematocheziát (gyakori), emelkedett glutamát-oxálacetát-transzaminázszintet (gyakori), alopeciát (gyakori) és beavatkozás utáni vérzést (gyakori) gyakrabban jelentették, mint az apixabánnal kezelt felnőtteknél, de azonos gyakorisági kategóriával, mint a szokásos ellátás szerinti kezelést kapó karra beosztott gyermekeknél és serdülőknél; az egyetlen kivételt a kóros hüvelyi vérzés jelentette, amelyet gyakoriként jelentettek a szokásos ellátás szerinti kezelést alkalmazó karon. Emelkedett máj transzamináz szinteket – egy eset kivételével – olyan gyermekeknél és serdülőknél jelentettek, akik egyidejűleg kemoterápiát kaptak malignus alapbetegség miatt.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

Túladagolás

Az apixabán túladagolása a vérzés kockázatának növekedését eredményezheti. Vérzéses szövődmények esetén a kezelést le kell állítani, és ki kell deríteni a vérzés forrását. Mérlegelni kell a megfelelő kezelés elkezdését, például sebészi vérzéscsillapítást, friss fagyasztott plazma transzfúzióját vagy a Xa faktor-gátló hatás reverzióját biztosító szer adását.

Egészséges felnőttekkel végzett kontrollos klinikai vizsgálatokban, amelyekben naponta maximum 50 mg apixabánt adtak szájon át 3-7 napig (25 mg naponta kétszer 7 napon át vagy naponta egyszer 50 mg 3 napon át), klinikailag jelentős mellékhatás nem fordult elő.

Egészséges felnőtteknél 2 és 6 órával egy 20 mg-os apixabán dózis bevétele után az orvosi szén adása az átlagos apixabán AUC-t sorrendben 50%-kal, illetve 27%-kal csökkentette, és nem volt hatással a Cmax-ra. Az apixabán átlagos felezési ideje az önmagában adott apixabán esetén észlelt 13,4 óráról 5,3 órára, illetve 4,9 órára csökkent, ha az orvosi szenet 2 és 6 órával az apixabán után adták. Így az orvosi szén alkalmazása az apixabán túladagolásának vagy véletlen lenyelésének kezelése esetén hasznos lehet.

Az apixabán egyszeri, 5 mg-os adagjának szájon át történő alkalmazása esetén a haemodialysis 14%-kal csökkentette az apixabán AUC értékét végstádiumú vesebetegségben (ESRD) szenvedőknél. Ezért a haemodialysis valószínűleg nem hatékony módszer az apixabán-túladagolás kezelésére.

Ha életveszélyes vagy kontrollálatlan vérzés miatt szükség van az antikoaguláns hatás felfüggesztésére, felnőttek számára rendelkezésre áll egy szer a Xa faktor-inhibitorok aktivitásának visszafordítására (lásd 4.4 pont). Prothrombin komplex koncentrátumok (PCC-k) vagy rekombináns VIIa faktor alkalmazása is mérlegelhető. Egészséges egyénekkel végzett thrombinképződési tesztben beálló változásokkal kimutatták az apixabán farmakodinámiás hatásainak visszafordulását, ami az infúzió végén nyilvánvaló volt, és a 30 perces 4 faktoros PCC infúzió kezdetétől számított 4 órán belül elérte a kiindulási értékeket. Mindamellett nincs klinikai tapasztalat az apixabánnal kezelt betegek vérzésének leállítására adott 4 faktoros PCC készítmények alkalmazására vonatkozóan. Jelenleg még nincs tapasztalat a rekombináns VIIa faktor apixabánt szedő betegeknél történő alkalmazásával kapcsolatban. A vérzés csökkenésétől függően megfontolandó a rekombináns VIIa faktor ismételt adása és az adag módosítása.

Az apixabán farmakodinámiás hatását antagonizáló specifikus antidotumot (andexanet-alfa) nem vizsgálták gyermekek és serdülők körében (lásd az andexanet-alfa alkalmazási előírását). Friss fagyasztott plazma transzfúziója, PCC-k alkalmazása vagy rekombináns VIIa faktor alkalmazása is mérlegelhető.

Súlyos vérzés esetén, helyi elérhetőségtől függően, megfontolandó egy véralvadási szakértővel történő konzultáció.

FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: antithrombotikus szerek, direkt Xa faktor inhibitorok, ATC kód: B01AF02

Hatásmechanizmus

Az apixabán a Xa faktor aktív centrumának egy erős, orális, reverzíbilis, direkt és nagy szelektivitású inhibitora. Az antithromboticus hatás kifejtéséhez nem igényel antithrombin III-at. Az apixabán gátolja a szabad és a véralvadékhoz kötött Xa faktort és a prothrombináz aktivitást. Az apixabán nincs közvetlen hatással a thrombocytaaggregációra, de közvetetten gátolja a thrombin indukálta thrombocytaaggregációt. A Xa faktor gátlásával az apixabán megakadályozza a thrombin képződését és a thrombusok kialakulását. Az állatmodelleken apixabánnal végzett preklinikai vizsgálatok a haemostasist fenntartó dózisok mellett kimutatták az artériás és vénás thrombosis megelőzésére alkalmas antithromboticus hatásosságot.

Farmakodinámiás hatások

Az apixabán farmakodinámiás hatásai a hatásmechanizmusával (Xa faktor gátlása) vannak összhangban. A Xa faktor gátlás eredményeképpen az apixabán megnyújtja a véralvadási tesztek eredményeit, így a prothrombinidőt (PI), az INR-t és az aktivált parciális thromboplastinidőt (aPTI). Felnőtteknél a véralvadási vizsgálatok eredményeiben megfigyelt változások az elvárt terápiás adagolás mellett mérsékeltek és nagy variabilitást mutatnak. Ezek a vizsgálatok nem javasoltak az apixabán farmakodinámiás hatásának értékelésére. A thrombinképződési tesztben az apixabán csökkentette az endogén thrombin potenciált, amely humán plazmában a thrombinképződés mutatója.

Az apixabán Xa faktor-ellenes aktivitást is mutat, ami többféle, kereskedelmi forgalomban kapható Xa faktor-ellenes vizsgálati szett (kit) esetén is jelentkező Xa faktor enzim aktivitásának csökkenéséből is nyilvánvaló, bár az eredmények szettenként változnak. Felnőttek klinikai vizsgálatából származó adatok kizárólag a Rotachrom Heparin kromogén teszttel állnak rendelkezésre. A Xa faktor-ellenes aktivitás szoros és közvetlen lineáris összefüggést mutat az apixabán plazmakoncentrációjával, maximális értékét az apixabán plazma csúcskoncentrációjának időpontjában éri el. Az apixabán plazmakoncentrációja és Xa faktor-ellenes aktivitása közti összefüggés az apixabán széles dózistartományában megközelítőleg lineáris. A gyermekeknél és serdülőknél végzett vizsgálatok azt mutatják, hogy az apixabán koncentrációja és a Xa faktor-ellenes aktivitás közötti lineáris összefüggés konzisztens a felnőtteknél már korábban dokumentált összefüggéssel. Ez alátámasztja az apixabán szelektív Xa faktor-gátlóként dokumentált hatásmechanizmusát.

Az alábbi, 4. táblázat a dinamikus egyensúlyi állapotban (steady state) várható apixabán koncentrációt és Xa faktor- ellenes aktivitást mutatja a felnőttekre vonatkozó indikációkban. Azoknál a betegeknél, akik az apixabánt elektív csípő- vagy térdprotézis műtét utáni VTE megelőzésére szedik, az eredmények kevesebb mint 1,6-szoros fluktuációt mutatnak a legmagasabb és a legalacsonyabb szintek között. Nem valvuláris pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél, akik az apixabánt a stroke és a szisztémás embolizáció megelőzésére szedik, az eredmények kevesebb mint 1,7-szeres ingadozást mutatnak a legmagasabb és a legalacsonyabb szintek között. Az MVT és a PE kezelésére, illetve az MVT és a PE kiújulásának megelőzésére apixabánt szedő betegeknél az eredmények kevesebb mint 2,2-szeres fluktuációt mutatnak a legmagasabb és a legalacsonyabb szintek között.

táblázat: Dinamikus egyensúlyi állapotban (steady state) várható apixabán koncentráció és Xa faktor-ellenes aktivitás

*Az ARISTOTLE vizsgálatban részt vett, 2 vagy 3 dóziscsökkentési kritériumnak megfelelt és ez alapján dózismódosításban részesült betegek.

Bár az apixabán-kezelés során nem szükséges az expozíció rutinszerű monitorozása, egy kalibrált, mennyiségi meghatározásra alkalmas anti-Xa faktor teszt hasznos lehet olyan kivételes helyzetekben, amikor az apixabán-expozíció ismerete segítségül szolgálhat a klinikai döntéshozatal során, például túladagoláskor és sürgős műtét esetén.

Gyermekek és serdülők

Az apixabán gyermekeknél és serdülőknél végzett vizsgálataiban az STA Liquid Anti-Xa apixabán tesztet alkalmazták. Ezen vizsgálatok eredményei szerint az apixabán koncentrációja és a Xa faktor-ellenes aktivitás (AXA) közötti lineáris összefüggés konzisztens volt a felnőttek esetében korábban dokumentált összefüggéssel. Ez alátámasztja az apixabán szelektív Xa faktor-gátlóként dokumentált hatásmechanizmusát.

A CV185155 vizsgálatban a 9 – ≥35 kg testtömegcsoportokban az AXAmin és AXAmax mértani átlagértékeinek (%CV) tartománya 27,1 (22,2) ng/ml és 71,9 (17,3) ng/ml között volt, ami megfelel a Cmin,ss 30,3 (22) ng/ml és Cmax,ss 80,8 (16,8) ng/ml mértani átlagértékeknek (%CV). A gyermekgyógyászati adagolási rend szerinti kezelést alkalmazva, ezen AXA-tartományokban elért expozíció hasonló azon felnőtteknél tapasztalt expozícióval, amit napi kétszer 2,5 mg dózisú apixabánnal értek el.

A CV185362 vizsgálatban a 6 – ≥35 kg testtömegcsoportokban az AXAmin és AXAmax mértani átlagértékeinek (%CV) tartománya 67,1 (30,2) ng/ml és 213 (41,7) ng/ml között volt, ami megfelel a Cmin,ss 71,3 (61,3) ng/ml és Cmax,ss 230 (39,5) ng/ml mértani átlagértékeknek (%CV). A gyermekgyógyászati adagolási rend szerinti kezelést alkalmazva, ezen AXA-tartományokban elért expozíció hasonló azon felnőtteknél tapasztalt expozícióhoz, amit napi kétszer 5 mg dózisú apixabánnal értek el.

A CV185325 vizsgálatban a 6 – ≥35 kg testtömegcsoportokban az AXAmin és AXAmax mértani átlagértékeinek (%CV) tartománya 47,1 (57,2) ng/ml és 146 (40,2) ng/ml között volt, ami megfelel a Cmin,ss 50 (54,5) ng/ml és Cmax,ss 144 (36,9) ng/ml mértani átlagértékeknek (%CV). A gyermekgyógyászati adagolási rend szerinti kezelést alkalmazva, ezen AXA-tartományokban elért expozíció hasonló azon felnőtteknél tapasztalt expozícióhoz, amit napi kétszer 5 mg dózisú apixabánnal értek el.

A gyermekek és serdülők körében végzett vizsgálatok dinamikus egyensúlyi állapotban várható expozíció és Xa faktor-ellenes aktivitás értéke alapján az apixabán koncentrációjának és az AXA-szinteknek a legmagasabb és a legalacsonyabb szintek közötti fluktuációja körülbelül 3-szoros volt (minimum, maximum: 2,65–3,22) a teljes populációban.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Vénás thromboembolia megelőzése (VTEp): elektív csípő- vagy térdprotézis műtét

Az apixabán klinikai programot úgy tervezték meg, hogy a csípő-, illetve térdprotézis műtéten áteső felnőtt betegek széles körében kimutassa az apixabánnak a vénás thromboembolia megelőzése során mutatott hatásosságát és biztonságosságát. Két pivotális, kettős vak, több országra kiterjedő klinikai vizsgálatba összesen 8464 beteget randomizáltak, hogy összehasonlítsák a naponta kétszer, szájon át adott 2,5 mg apixabánt (4236 beteg) és a naponta egyszer adott 40 mg enoxaparint (4228 beteg). A vizsgálatban részt vevők között 1262 beteg (közülük 618 az apixabán-csoportban) volt 75 évnél idősebb, 1004 beteg (közülük 499 az apixabán-csoportban) alacsony testtömegű (≤ 60 kg), 1495 beteg (közülük 743 az apixabán-csoportban) BMI-értéke volt ≥ 33 kg/m2, és 415 betegnek (közülük 203 az apixabán-csoportban) volt közepes fokú vesekárosodása.

Az ADVANCE-3 vizsgálatban 5407 elektív csípőprotézis műtéten, míg az ADVANCE-2 vizsgálatban 3057 elektív térdprotézis műtéten áteső beteg vett részt. A betegek vagy naponta kétszer szájon át 2,5 mg apixabánt vagy naponta egyszer 40 mg subcután adott enoxaparint kaptak. Az első adag apixabánt 12-24 órával a műtét után adták be, míg az enoxaparin-kezelést 9-15 órával a műtétet megelőzően kezdték meg. Mind az apixabán-, mind az enoxaparin-kezelés 32-38 napig tartott az ADVANCE-3 vizsgálatban, és 10-14 napig az ADVANCE-2 vizsgálatban.

Az anamnézis alapján az ADVANCE-3 és az ADVANCE-2 vizsgálatokban részt vevő 8464 beteg 46%-ának volt magas vérnyomása, 10%-ának hyperlipidaemiája, 9%-ának diabetese és 8%-ának volt koszorúér-betegsége.

Az apixabán statisztikailag jelentősebb redukciós hatást ért el az enoxaparinnal összehasonlítva az elsődleges kompozit végpontban, (összes VTE/összhalálozás) és a súlyos VTE kompozit végpontban (proximális lokalizációjú mélyvénás thrombosis, nem halálos pulmonalis embolia és VTE-val összefüggő halálozás), mind az elektív csípő-, mind a térdprotézis műtéten átesett betegek esetében (lásd 5. táblázat).

táblázat: Pivotális III. fázisú klinikai vizsgálatokból származó hatásossági eredmények

A biztonságossági végpont a súlyos és a CRNM vérzés, illetve az összes vérzés hasonló arányt mutatott a 2,5 mg apixabánnal, illetve a 40 mg enoxaparinnal kezelt betegek adatainak összehasonlítása során (lásd 5. táblázat). Valamennyi vérzési kritérium magába foglalta a műtét helyén fellépő vérzést.

táblázat: Pivotális III. fázisú vizsgálatok vérzésekre vonatkozó eredményei*

*Valamennyi vérzési kritérium magába foglalta a műtét helyén fellépő vérzést.

1Az első dózis enoxaparin (műtét előtt) beadását követő események

2Az első dózis apixabán (műtét után) beadását követő események

A vérzés, az anaemia és a transzamináz-eltérések (pl. GPT-szint) összesített előfordulási gyakorisága számszerűen alacsonyabb volt az apixabánnal kezelt betegeknél, mint a II. fázisú és III. fázisú vizsgálatokban enoxaparinnal kezelt, elektív csípő- és térdprotézis műtéten átesett betegeknél.

A térdprotézis műtét vizsgálatban a tervezett kezelési időszak alatt az apixabán-karon 4 pulmonalis emboliát diagnosztizáltak, míg az enoxaparin-karon egyetlen esetet sem észleltek. A pulmonalis emboliának erre a magasabb számára nem adható magyarázat.

A stroke és a szisztémás embolizáció megelőzése nem valvuláris pitvarfibrillációban (NVPF) szenvedő betegeknél

Összesen 23 799 felnőtt beteget randomizáltak a klinikai programba (ARISTOTLE: apixabán versus warfarin, AVERROES: apixabán versus ASA), közülük 11 927 beteget randomizáltak apixabánra. A programot úgy tervezték, hogy igazolja az apixabán hatásosságát és biztonságosságát a stroke és a szisztémás embolizáció prevenciója esetén a nem valvuláris pitvarfibrillációban szenvedő olyan betegeknél, akiknek egy vagy több további kockázati tényezőjük is van, mint például

korábbi stroke vagy tranziens ischaemiás attak (TIA),

életkor ≥ 75 év,

hypertonia,

diabetes mellitus,

tünetekkel járó szívelégtelenség (NYHA stádium ≥ II).

ARISTOTLE-vizsgálat

Az ARISTOTLE-vizsgálatban összesen 18 201 felnőtt beteget randomizáltak naponta kétszer 5 mg (vagy kiszűrt betegeknél naponta kétszer 2,5 mg [4,7%], lásd 4.2 pont) apixabánnal vagy warfarinnal (cél INR-tartomány 2,0-3,0) végzett kettős vak kezelésre, és a betegek a vizsgált hatóanyagot átlagosan 20 hónapig kapták. Az átlagéletkor 69,1 év, az átlagos CHADS2 pontszám 2,1 volt, és a betegek 18,9%-ának volt korábban stroke-ja vagy TIA-ja.

A vizsgálatban az apixabán a warfarinhoz képest statisztikailag szignifikánsan jobb volt a stroke (haemorrhagiás vagy ischaemiás) és szisztémás embolizáció prevenciója elsődleges végpontban (lásd 7. táblázat).

táblázat: Hatásossági végpontok pitvarfibrilláló betegeknél az ARISTOTLE-vizsgálatban

A warfarinra randomizált betegeknél a terápiás tartományban (INR 2-3) eltöltött időtartam (time in therapeutic range – TTR) 66% volt.

Az apixabán a warfarinhoz képest a középső TTR különböző szintjein a stroke és a szisztémás embolizáció csökkenését mutatta. A középsővel összhangban a TTR felső kvartilisában az apixabán vs. warfarin relatív hazárdja 0,73 volt (95%‑os CI 0,38; 1,40).

A vizsgálatban előforduló általános 1-es típusú hiba kiküszöbölése érdekében a nagyfokú vérzés és összmortalitás legfontosabb másodlagos végpontokat egy előre meghatározott hierarchikus vizsgálati stratégia szerint tesztelték. A nagyfokú vérzés és összmortalitás, mint legfontosabb másodlagos végpontok tekintetében egyaránt statisztikailag szignifikáns szuperioritást értek el (lásd 8. táblázat). Az INR monitorozásának javításával az apixabán warfarinhoz viszonyított, az összmortalitás tekintetében megfigyelt előnye eltűnik.

táblázat: Másodlagos végpontok pitvarfibrilláló betegeknél az ARISTOTLE-vizsgálatban

*A nagyfokú vérzést az International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH – Nemzetközi Thrombosis és Haemostasis Társaság) kritériumai szerint definiálták.

† Klinikailag jelentős, nem súlyos vérzés. (Clinically Relevant Non-Major)

Az ARISTOTLE vizsgálatban a kezelés mellékhatások miatt történő abbahagyásának összesített aránya az apixabán esetében 1,8%, a warfarin esetében pedig 2,6%.

Az előre meghatározott alcsoportok, köztük a CHADS2-pontszám, az életkor, a testtömeg, a nem, a vesefunkció, a korábbi stroke vagy TIA és a diabetes esetében a hatásossági eredmények összhangban voltak a vizsgálatban értékelt összpopuláció esetén kapott elsődleges hatásossági eredményekkel.

Az ISTH definíciója szerinti súlyos gastrointestinalis vérzések (beleértve a tápcsatorna felső, a tápcsatorna alsó részéről kiinduló, valamint a rectalis vérzést is) előfordulási gyakorisága 0,76%/év volt az apixabán és 0,86%/év volt a warfarin-kezelés mellett.

Az előre meghatározott alcsoportok, köztük a CHADS2-pontszám, az életkor, a testtömeg, a nem, a vesefunkció, a korábbi stroke vagy TIA és a diabetes esetén a súlyos vérzések összhangban voltak a vizsgálatban értékelt összpopuláció esetén kapott eredményekkel.

AVERROES-vizsgálat

Az AVERROES-vizsgálatban összesen 5598 felnőtt beteget randomizáltak, akiket a vizsgálatot végzők nem tartottak alkalmasnak a K-vitamin-antagonista-kezelésre, naponta kétszer 5 mg (vagy kiszűrt betegeknél naponta kétszer 2,5 mg [6,4%], lásd 4.2 pont) apixabán- vagy acetilszalicilsav-kezelésre. Az acetilszalicilsavat a vizsgálatot végző megítélése szerint naponta egyszeri 81 mg-os (64%), 162 mg-os (26,9%), 243 mg-os (2,1%) vagy 324 mg-os (6,6%) adagban adták. A betegek átlagosan 14 hónapig kapták a vizsgált hatóanyagot. Az átlagéletkor 69,9 év, az átlagos CHADS2 pontszám 2,0 volt, és a betegek 13,6%-ának volt korábban stroke-ja vagy TIA-ja.

Az AVERROES-vizsgálatban a K-vitamin-antagonista-kezelésre való alkalmatlanság gyakori okai közé tartozott az INR-értékek kívánt intervallumban való tartásának képtelensége vagy annak valószínűleg nem lehetséges elérése (42,6%), az, hogy a beteg visszautasította a K-vitamin-antagonistával végzett kezelést (37,4%), a CHADS2-pontszám = 1 és az orvos nem javasolta a K-vitamin-antagonista-kezelést (21,3%), nem lehetett megbízni abban, hogy a beteg betartja a K-vitamin-antagonista mellé kapott gyógyszerekre vonatkozó utasításokat (15,0%), valamint, hogy a dózis sürgős megváltoztatása esetén nehéz vagy várhatóan nehéz elérni a beteget (11,7%).

A független Adatfigyelő Bizottság ajánlása alapján az AVERROES-vizsgálatot idő előtt leállították, mert elfogadható biztonságossági profil mellett egyértelmű bizonyíték volt a stroke és a szisztémás embolizáció csökkenésére.

Az AVERROES-vizsgálatban a kezelés mellékhatások miatt történő leállításának összesített aránya 1,5% volt az apixabán és 1,3% volt az acetilszalicilsav esetén.

A vizsgálatban az apixabán az acetilszalicilsavhoz képest statisztikailag szignifikáns szuperioritást mutatott a stroke (haemorrhagiás, ischaemiás vagy nem meghatározott) vagy szisztémás embolizáció prevenciója elsődleges végpontban (lásd 9. táblázat).

táblázat: Legfontosabb hatásossági végpontok pitvarfibrilláló betegeknél az AVERROES-vizsgálatban

*A vizsgálatban előforduló általános I-es típusú hiba kiküszöbölése érdekében egy szekvenciális vizsgálati stratégia szerint értékelték.

†Másodlagos végpont.

A nagyfokú vérzés előfordulási gyakoriságában nem volt statisztikailag szignifikáns különbség az apixabán és az acetilszalicilsav között (lásd 10. táblázat).

táblázat: Vérzéses események pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél az AVERROES-vizsgálatban

*A nagyfokú vérzést az International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH – Nemzetközi Thrombosis és Haemostasis Társaság) kritériumai szerint definiálták.

†Klinikailag jelentős, nem súlyos vérzés

NVPF betegek ACS-sel és/vagy PCI beavatkozással

Az AUGUSTUS egy nyílt, randomizált, kontrollos, 2 × 2 faktoriális elrendezésű vizsgálat volt, amelybe 4614 felnőtt NVPF beteget vontak be, akik ACS-ben szenvedtek (43%) és/vagy akiknél PCI-t végeztek (56%). Minden beteg háttérkezelésként P2Y12-gátló-kezelésben (klopidogrel: 90,3%) részesült a helyi szokásos ellátásnak megfelelően.

A betegeket az ACS és/vagy PCI után legfeljebb 14 nappal randomizálták napi kétszer 5 mg apixabánra (vagy naponta kétszer 2,5 mg-ra, ha kettő vagy több dóziscsökkentési feltétel is teljesült; 4,2% kapott alacsonyabb dózist) vagy K-vitamin-antagonistára, valamint acetilszalicilsavra (napi egyszer 81 mg) vagy placebóra. Az átlagéletkor 69,9 év volt, a randomizált betegek 94%-ánál a CHA2DS2-VASc pontszám > 2 volt, és 47%-ánál a HAS-BLED pontszám > 3 volt. A K-vitamin- antagonistára randomizált betegek esetében a terápiás tartományban (INR 2–3) eltöltött időtartam 56% volt, a TTR (time in therapeutic range) alatt eltöltött idő 32% és a TTR feletti idő 12% volt.

Az AUGUSTUS vizsgálat elsődleges célja a biztonságosság felmérése volt, és az elsődleges végpont az ISTH szerinti súlyos vagy CRNM vérzés volt. Az apixabán és a K-vitamin-antagonista összehasonlításában az elsődleges biztonságossági végpont az ISTH szerinti súlyos vagy CRNM vérzés a 6. hónapra 241 (10,5%) betegnél következett be az apixabán-karon, illetve 332 (14,7%) betegnél a K-vitamin-antagonista karon (relatív hazárd 0,69, 95%-os CI: 0,58, 0,82; 2 oldalas p < 0,0001 a non-inferioritás és p < 0,0001 a szuperioritás tekintetében). A K-vitamin-antagonista esetén a TTR szerinti alcsoportok azt mutatták, hogy a legmagasabb vérzési arány a TTR legalacsonyabb kvartilisére volt jellemző. A vérzés aránya hasonló volt apixabán és a TTR legmagasabb kvartilise esetében.

Az acetilszalicilsav és a placebo összehasonlításában a 6. hónapban az ISTH szerinti súlyos vagy CRNM vérzés elsődleges biztonságossági végpontja 367 (16,1%) betegnél következett be az acetilszalicilsav-karon és 204 (9,0%) betegnél a placebokaron (relatív hazárd 1,88; 95%-os CI: 1,58‑2,23; 2 oldalas p < 0,0001).

Számszerűsítve, az apixabánnal kezelt betegek közül 157-nél (13,7%) fordult elő súlyos vagy CRNM vérzés az acetilszalicilsav-karon és 84 (7,4%) betegnél a placebokaron. A K-vitamin-antagonistával kezelt betegek közül 208-nál (18,5%) fordult elő súlyos vagy CRNM vérzés az acetilszalicilsav-karon és 122 (10,8%) betegnél a placebokaron.

Az egyéb kezelési hatásokat a vizsgálat másodlagos célkitűzéseként értékelték, összetett végpontokkal.

Az apixabán és a K-vitamin-antagonista összehasonlításában a halálozás és az ismételt hospitalizáció összetett végpontja az apixabánnal kezelt betegek közül 541-nél (23,5%), míg a K-vitamin-antagonistával kezeltek közül 632-nél (27,4%) fordult elő. A halálozás és az ischaemiás esemény (stroke, myocardialis infarctus, stent thrombosis vagy sürgős revascularisatio) összetett végpontja az apixabánnal kezelt betegek közül 170-nél (7,4%), míg a K-vitamin-antagonistával kezeltek közül 182‑nél (7,9%) fordult elő.

Az acetilszalicilsav és a placebo összehasonlításában a halálozás és az ismételt hospitalizáció összetett végpontja az acetilszalicilsavval kezelt betegek közül 604-nél (26,2%), míg a placebóval kezeltek közül 569-nél (24,7%) fordult elő. A halálozás és az ischaemiás esemény (stroke, myocardialis infarctus, stent thrombosis vagy sürgős revascularisatio) összetett végpontja az acetilszalicilsavval kezelt betegek közül 163-nál (7,1%), míg az placebóval kezeltek közül 189-nél (8,2%) fordult elő.

Kardioverzióban részesülő betegek

Az EMANATE egy nyílt, multicentrikus vizsgálat volt, amelybe 1500 felnőtt beteget vontak be, akik nem kaptak korábban oralis antikoagulánst vagy kevesebb mint 48 órája kaptak előkezelést, és akiket NVPF miatt kardioverzióra jegyeztek elő. A betegeket 1:1 arányban randomizálták apixabánra vagy heparinra és/vagy K-vitamin-antagonistára a cardiovascularis események megelőzése érdekében.

Elektromos és/vagy gyógyszeres kardioverziót végeztek legalább 5 adag, naponta kétszeri 5 mg-os apixabán után (vagy naponta kétszeri 2,5 mg után a kiszűrt betegeknél [lásd 4.2 pont]), illetve legalább 2 órával egy 10 mg-os telítő dózist követően (vagy 5 mg telítő dózis után a kiszűrt betegeknél [lásd 4.2 pont]), amennyiben hamarabb szükség volt a kardioverzió elvégzésére. Az apixabán-csoportban 342 beteg kapott telítő dózist (331 beteg kapott 10 mg-os dózist és 11 beteg kapott 5 mg-os dózist).

Nem fordult elő stroke (0%) az apixabán-csoportban (n = 753), és 6 (0,80%) stroke fordult elő a heparin és/vagy K-vitamin-antagonista-csoportban (n = 747; relatív kockázat 0,00; 95%-os CI: 0,00, 0,64). Bármilyen okból bekövetkező elhalálozás az apixabán-csoportban 2 betegnél (0,27%) fordult elő, a heparin és/vagy K-vitamin-antagonista-csoportban pedig 1 betegnél (0,13%). Nem jelentettek szisztémás embóliás eseményt.

Az apixabán-csoportban 3 betegnél (0,41%) fordult elő súlyos vérzés, és 11 betegnél (1,50%) klinikailag jelentős, nem súlyos vérzési esemény, a heparin és/vagy K-vitamin-antagonista-csoportban pedig ezek sorrendben 6 betegnél (0,83%), illetve 13 betegnél (1,80%) fordultak elő.

Ez a feltáró vizsgálat összemérhető hatásosságot és biztonságosságot mutatott az apixabán és a heparin és/vagy K-vitamin-antagonista csoportban kardioverzió esetén.

MVT kezelése, PE kezelése, valamint MVT és PE kiújulásának megelőzése (VTEt)

A felnőttekre vonatkozó klinikai programot (AMPLIFY: apixabán versus enoxaparin/warfarin, AMPLIFY-EXT: apixabán versus placebo) úgy tervezték, hogy igazolja az MVT és/vagy PE kezelésére adott apixabán hatásosságát és biztonságosságát (AMPLIFY), illetve az MVT és/vagy PE 6-12 hónapig tartó antikoaguláns kezelése után, az MVT és/vagy a PE kiújulásának megelőzésére adott, kiterjesztett kezelés hatásosságát és biztonságosságát (AMPLIFY-EXT). Mindkét vizsgálat randomizált, párhuzamos csoportú, kettős vak, nemzetközi vizsgálat volt, melyet tünetekkel járó, proximalis típusú mélyvénás thrombosisos vagy tünetekkel járó pulmonalis emboliás betegek bevonásával végeztek. Az összes fontosabb biztonságossági és hatásossági végpontot egy független bíráló bizottság, a kapott kezelést nem ismerve ítélte meg.

AMPLIFY vizsgálat

Az AMPLIFY-vizsgálatba összesen 5395 felnőtt beteget randomizáltak 7 napig tartó, naponta kétszer 10 mg per os apixabán kezelésre, amit 6 hónapig naponta kétszer 5 mg per os apixabán követett, vagy pedig legalább 5 napig tartó (amíg az INR ≥ 2), naponta kétszer 1 mg/ttkg subcutan enoxaparinnal és 6 hónapig tartó per os warfarinnal (elérendő INR-tartomány 2,0-3,0) végzett kezelésre.

Az átlagéletkor 56,9 év volt, és a randomizált betegek 89,8%-ának volt ok nélküli VTE eseménye.

A warfarinra randomizált betegeknél a terápiás tartományban (INR 2,0-3,0) eltöltött időtartam (time in therapeutic range – TTR) átlagos aránya 60,9% volt. Az apixabánnal a vizsgálati centrumra jellemző, különböző TTR-szintektől függetlenül csökkent a szimptomatikus VTE események kiújulása és a VTE-vel összefüggő halálozás. A centrumnak megfelelő legfelső TTR kvartilisben az apixabánnal 0,79 (95%-os CI: 0,39; 1,61) volt a relatív kockázat az enoxaparin/warfarin kezeléshez képest.

A vizsgálatban kimutatták, hogy az apixabán non-inferior volt az enoxaparin/warfarin kezeléshez képest a kombinált elsődleges végpontban, melynek összetevői: az igazolt, recidív szimptomatikus VTE (nem halálos MVT vagy nem halálos PE) és a VTE-vel összefüggő halálozás (lásd 11. táblázat).

táblázat: Az AMPLIFY vizsgálat hatásossági eredményei

Non-inferior az enoxaparin/warfarin kezeléshez képest (p-érték < 0,0001)

Az apixabánnak a VTE kezdeti kezelésében mutatott hatásossága egybehangzó volt a PE [relatív kockázat 0,9; 95%-os CI (0,5; 1,6)] vagy MVT [relatív kockázat 0,8; 95%-os CI (0,5; 1,3)] miatt kezelt betegeknél. Az egyes alcsoportokban mutatott hatásossága – így az életkor, a nem, a testtömegindex (BMI), a vesefunkció, a kezelt PE-index nagysága, a mélyvénás thrombosist okozó thrombus lokalizációja vagy a korábbi parenterális heparinkezelés szerint – általában konzekvens volt.

Az elsődleges biztonságossági végpont a nagyfokú vérzés volt. A vizsgálatban az apixabán statisztikailag jobbnak bizonyult az elsődleges biztonságossági végpontban, mint az enoxaparin/warfarin [relatív kockázat 0,31; 95%-os konfidencia intervallum (0,17; 0,55), p‑érték < 0,0001] (lásd 12. táblázat).

táblázat: Az AMPLIFY vizsgálat vérzéskre vonatkozó eredményei

Bármilyen anatómiai lokalizációjú, igazolt nagyfokú vérzés és a klinikailag jelentős, de nem nagyfokú (CRNM) vérzés kialakulása általában alacsonyabb volt az apixabán-csoportban, mint az enoxaparin/warfarin-csoportban. Igazolt, ISTH szerinti nagyfokú gastrointestinalis vérzés az apixabánnal kezelt betegek közül 6-nál (0,2%), az enoxaparinnal/warfarinnal kezelt betegek közül 17‑nél (0,6%) fordult elő.

AMPLIFY-EXT vizsgálat

Az AMPLIFY-EXT vizsgálatba összesen 2482 felnőtt beteget randomizáltak 12 hónapig tartó, naponta kétszer 2,5 mg per os apixabán kezelésre, naponta kétszer 5 mg per os apixabán kezelésre vagy placebóra, a 6-12 hónapig tartó, kezdeti antikoaguláns kezelés befejezése után. Közülük 836 beteg (33,7%) vett részt az AMPLIFY vizsgálatban az AMPLIFY-EXT vizsgálatba történő beválogatás előtt.

Az átlagéletkor 56,7 év volt, és a randomizált betegek 91,7%-ának volt ok nélküli VTE eseménye.

A vizsgálatban az apixabán mindkét dózisa statisztikailag jobb volt a placebónál az elsődleges végpontban, melynek összetevői: az ismételt szimptomatikus VTE (nem halálos MVT vagy nem halálos PE) vagy az összmortalitás (lásd 13. táblázat).

táblázat: Az AMPLIFY EXT-vizsgálat hatásossági eredményei

¥ p-érték < 0,0001

Azoknál a betegeknél, akiknél az összetett végponthoz számított események közül több is előfordult, csak az első eseményt jelentették (ha például egy betegnél MVT, majd egy PE is előfordult, akkor csak az MVT-t jelentették).

† Az egyes betegeknél több esemény is bekövetkezhetett, ezért mindkét kategóriába be lehetett sorolni őket.

Az apixabán megtartotta a kiújuló VTE prevenciójában mutatott hatásosságát az egyes alcsoportokban így az életkor, a nem, a testtömegindex (BMI) vagy a vesefunkció szerinti alcsoportokban.

Az elsődleges biztonságossági végpont a kezelési időszak alatti nagyfokú vérzés volt. A vizsgálatban a nagyfokú vérzés előfordulási gyakorisága egyik apixabán-dózis esetén sem különbözött statisztikailag a placebo esetén észlelttől. Nem volt statisztikailag szignifikáns különbség a nagyfokú + klinikailag jelentős, de nem nagyfokú (CRNM), továbbá a kisfokú és az összes vérzés előfordulási gyakorisága között a naponta kétszer 2,5 mg apixabán és a placebo terápiás csoportok között (lásd 14. táblázat).

táblázat: Az AMPLIFY-EXT vizsgálat vérzésekre vonatkozó eredményei

Igazolt, ISTH szerinti nagyfokú gastrointestinalis vérzés a naponta kétszer 5 mg apixabánnal kezelt betegek közül 1-nél (0,1%), a naponta kétszer 2,5 mg apixabánnal kezelt betegek közül egynél sem, a placebóval kezelt betegek közül pedig 1-nél (0,1%) fordult elő.

Gyermekek és serdülők

Vénás thromboembolia (VTE) kezelése és a VTE kiújulásának megelőzése gyermekeknél és serdülőknél (28 napos kortól betöltött 18 éves korig)

A CV185325 az apixabán randomizált, aktív kontrollos, nyílt elrendezésű, multicentrikus vizsgálata volt a VTE kezelésére gyermekeknél és serdülőknél. Ebbe a leíró hatásossági és biztonságossági vizsgálatba 217 gyermeket és serdülőt vontak be, akik véralvadásgátló kezelést igényeltek VTE kezelése vagy a VTE kiújulásának megelőzése céljából; 137 beteg az 1. korcsoportba (12 – <18 év), 44 beteg a 2. korcsoportba (2 – <12 év), 32 beteg a 3. korcsoportba (28 nap – <2 év) és 4 beteg a 4. korcsoportba (születés – <28 nap) tartozott. A beválasztást indokló VTE-t képalkotással igazolták és függetlenül értékelték. A randomizálás előtt a betegeket a szokásos ellátás szerinti véralvadásgátló kezelésben részesítették legfeljebb 14 napig (a vizsgálati gyógyszer alkalmazása előtt, a szokásos antikoaguláns-kezelés átlagos időtartama (SD) 4,8 (2,5) nap volt, és a betegek 92,3%-a kezdte meg a kezelést ≤7 napon belül). A betegeket 2:1 arányban randomizálták, és az életkornak megfelelő gyógyszerformában kaptak apixabánt (testtömeg alapján korrigált dózisban, ami megfelelt a felnőtteknél alkalmazott napi kétszer 10 mg telítő dózisnak 7 napig, amit napi kétszer 5 mg követett) vagy a szokásos ellátás szerinti kezelést. A 2 – <18 éves betegeknél a szokásos ellátás szerinti kezelés kis molekulatömegű heparinokból (LMWH), nem frakcionált heparinokból (UFH) vagy K-vitamin-antagonistákból (VKA) állt. A 28 napos – <2 éves betegeknél a szokásos ellátás csak heparinokból állt (UFH vagy LMWH). A fő kezelési időszak 42-84 napig tartott a <2 éves betegeknél, és 84 napig a >2 éves betegeknél. A 28 napos – <18 éves, apixabán-kezelésre randomizált betegeknek lehetőségük volt az apixabán-kezelést további 6-12 hétig folytatni a kiterjesztett vizsgálati szakaszban.

Az elsődleges hatásossági végpont a képalkotással megerősített és elbírált összes tünetet okozó vagy tünetmentes, VTE kiújulása és VTE-vel összefüggő halálozás összetett végpontja volt. Egyik kezelési csoportban sem fordult elő VTE-vel összefüggő halálozás egy betegnél sem. Összesen 4 (2,8%) beteg az apixabán-csoportban és 2 (2,8%) beteg a szokásos ellátás szerinti kezelést kapó csoportban tapasztalt legalább 1 elbírált, tünetet okozó vagy tünetmentes, kiújuló VTE eseményt.

Az expozíció medián időtartama az apixabán-karon kezelt 143 betegnél 84,0 nap volt. Az expozíció 67 (46,9%) betegnél haladta meg a 84 napot. Az elsődleges biztonságossági végpontot, a major és a CRNM vérzést 2 (1,4%) betegnél tapasztalták az apixabán-karon és 1 (1,4%) betegnél a szokásos ellátás szerinti kezelést alkalmazó karon, a relatív kockázat 0,99 volt (95%-os CI: 0,1; 10,8). Ez minden esetben CRNM vérzést jelentett. Minor vérzést 51 (35,7%) betegnél jelentettek az apixabán-csoportban és 21 (29,6%) betegnél a szokásos ellátás szerinti kezelésben részesülő csoportban; a relatív kockázat 1,19 volt (95%-os CI: 0,8; 1,8).

Major vérzést olyan vérzésként határoztak meg, amely a következő kritériumok közül egynek vagy többnek megfelel: (1) halálos vérzés; (2) klinikailag nyilvánvaló vérzés, amely a Hgb-szint legalább 20 g/l-es (2 g/dl) csökkenésével jár 24 órás időszak alatt; (3) retroperitoneális, pulmonális, intrakraniális vagy más módon a központi idegrendszert érintő vérzés; valamint (4) műtőben végzett sebészi beavatkozást (beleértve az intervenciós radiológiát) igénylő vérzés.

A CRNM vérzést olyan vérzésként határozták meg, amely a következő kritériumok egyikének vagy mind a kettőnek megfelel: (1) nyilvánvaló vérzés, amelynek kezelésére vérkészítményt adnak be, és amely nem közvetlenül az alany alapbetegségének tulajdonítható, valamint (2) olyan nem műtét során jelentkező vérzés, amely a vérzéscsillapításhoz orvosi vagy sebészi beavatkozást igényel.

Minor vérzésnek minősült a vérzés minden olyan nyilvánvaló vagy makroszkópos bizonyítéka, amely nem felel meg sem a súlyos, sem a klinikailag jelentős, nem súlyos vérzés fenti kritériumainak. A menstruációs vérzést minor vérzéses eseménynek minősítették, nem pedig klinikailag jelentős, nem major vérzésnek.

Az 53 azon beteg esetén, aki belépett a kiterjesztett szakaszba és apixabán-kezelést kapott, nem jelentkezett tünetet okozó vagy tünetmentes, VTE kiújulása esemény és nem jelentettek VTE-vel összefüggő halálozást. A kiterjesztett szakaszban egy betegnél sem jelentkezett súlyos vagy CRNM vérzésnek megítélt esemény. A kiterjesztett szakaszban 8 (8/53; 15,1%) beteg tapasztalt minor vérzéses eseményeket.

Az apixabán-csoportban 3 halálozás és a szokásos ellátás szerinti kezelést alkalmazó csoportban 1 halálozás fordult elő, melyek mindegyikét a kezeléssel nem összefüggőnek ítélte meg a vizsgáló. A független eseményértékelő bizottság megítélése szerint ezen halálesetek egyike sem a VTE vagy vérzéses esemény miatt következett be.

Az apixabán gyermekekre és serdülőkre vonatkozó biztonságossági adatbázisa a VTE kezelésére és a VTE kiújulásának megelőzésére vonatkozó CV185325 vizsgálaton alapul, amit a PREVAPIX-ALL vizsgálat és a SAXOPHONE vizsgálat egészített ki a VTE elsődleges prophylaxisára vonatkozóan, valamint az egyetlen dózist vizsgáló CV185118 vizsgálat. 970 gyermeket és serdülőt vontak be, közülük 568 beteg kapott apixabánt.

Gyermekek és serdülők esetén nincs engedélyezett javallat VTE elsődleges prophylaxisában.

VTE megelőzése akut lymphoblastos leukaemiában (ALL) vagy lymphoblastos lymphomában (LL) szenvedő gyermekeknél és serdülőknél

A PREVAPIX-ALL vizsgálatban összesen 512, ≥1 és <18 év közötti életkorú, ALL-lel vagy LL-lel újonnan diagnosztizált, egy centrális vénás hozzáférést biztosító beültetett eszközön keresztül, aszparaginázt tartalmazó indukciós kemoterápiában részesülő beteget randomizáltak 1:1 arányban, nyílt elrendezésben, thromboprofilaktikus kezelésre apixabánnal vagy a szokásos ellátás szerint (szisztémás antikoaguláns-kezelés nélkül). Az apixabánt fix dózisban, a testtömeghez igazított adagolási rend szerint kapták, amelyet úgy hoztak létre, hogy az a napi kétszer 2,5 mg-ot kapó felnőtteknél megfigyelt expozícióval hasonló expozíciót eredményezzen (lásd 15. táblázat). A vizsgálatban 2,5 mg‑os és 0,5 mg-os tablettát vagy 0,4 mg/ml-es belsőleges oldatot alkalmaztak. Az expozíció medián időtartama az apixabán-karon 25 nap volt.

15. táblázat: Az apixabán adagolása a PREVAPIX-ALL vizsgálatban

Az elsődleges hatásossági végpont az igazolt, tünetekkel járó és tünetmentes, nem halálos mélyvénás thrombosis, tüdőembolia, cerebralis vénás sinus thrombosis és vénás thromboemboliával összefüggő halálozás összetett végpontja volt. Az elsődleges hatásossági végpont incidenciája 31 (12,1%) volt az apixabán-karon és 45 (17,6%) a szokásos ellátást alkalmazó karon. A relatív kockázatcsökkenés nem ért el szignifikáns szintet.

A biztonságossági végpontokat az ISTH kritériumai szerint ítélték meg. Az elsődleges biztonságossági végpont, a nagyfokú vérzés az egyes kezelési karokon a betegek 0,8%-ánál jelentkezett. CRNM vérzés 11 betegnél jelentkezett (4,3%) az apixabán-karon és 3 betegnél (1,2%) a szokásos ellátást alkalmazó karon. A kezelési különbséghez hozzájáruló leggyakoribb CRNM vérzéses esemény enyhe vagy mérsékelt intenzitású epistaxis volt. Kisfokú vérzéses események 37 betegnél fordultak elő az apixabán-karon (14,5%) és 20 betegnél (7,8%) a szokásos ellátást alkalmazó karon.

A thromboembolia (TE) megelőzése veleszületett vagy szerzett szívbetegséggel élő gyermekeknél és serdülőknél

A SAXOPHONE egy 2:1 arányban randomizált, nyílt elrendezésű, multicentrikus, összehasonlító vizsgálat volt 28 nap - betöltött 18 év közötti életkorú, veleszületett vagy szerzett szívbetegségben szenvedő, antikoagulálást igénylő betegeknél. A betegek apixabánt vagy a szokásos thromboprofilaktikus ellátást kapták egy K-vitamin-antagonistával vagy kis molekulatömegű heparinnal. Az apixabánt fix dózisban, a testtömeghez igazított adagolási rend szerint kapták, amelyet úgy alakítottak, hogy az a napi kétszer 5 mg-os adagot kapó felnőtteknél megfigyelt expozícióval hasonló expozíciót eredményezzen (lásd 16. táblázat). A vizsgálatban 5 mg-os és 0,5 mg-os tablettát vagy 0,4 mg/ml-es belsőleges oldatot alkalmaztak. Az expozíció átlagos időtartama az apixabán-karon 331 nap volt.

16. táblázat: Az apixabán adagolása a SAXOPHONE vizsgálatban

Az elsődleges biztonságossági végpont, az ISTH által meghatározott, igazolt súlyos és CRNM vérzés összetett végpontja 126 beteg közül 1-nél (0,8%) fordult elő az apixabán-karon és 62 beteg közül 3-nál (4,8%) a szokásos ellátást alkalmazó karon. A másodlagos biztonságossági végpontokat jelentő igazolt súlyos, CRNM és összes vérzéses események incidenciája hasonló volt a két kezelési karon. A nemkívánatos esemény, intolerancia vagy vérzés miatti kezelésleállítás másodlagos biztonságossági végpontot 7 alanynál (5,6%) jelentették az apixabán-karon és 1 alanynál (1,6%) a szokásos ellátást alkalmazó karon. Egyik kar betegeinél sem tapasztaltak thromboemboliás eseményt. Egyik kezelési karon sem fordult elő halálozás.

Ezt a vizsgálatot prospektíven tervezték meg a leíró hatásosság és biztonságosság tekintetében, mivel ebben a populációban a TE és vérzéses események incidenciája várhatóan alacsony. A TE események vizsgálatban megfigyelt alacsony incidenciája miatt végső előny/kockázat elemzést nem lehetett végezni.

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a vizsgálati eredmények benyújtási kötelezettségét illetően az apixabánt tartalmazó referencia-gyógyszerrel kapcsolatban a vénás thromboembolia kezelése indikációban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

Felnőtteknél az apixabán abszolút biohasznosulása 10 mg-os dózisig körülbelül 50%. Az apixabán gyorsan felszívódik, csúcskoncentrációját (Cmax) 3-4 órával a tabletta bevétele után éri el. Az étellel együtt történő bevétel 10 mg-os dózis mellett nem befolyásolja az apixabán AUC- vagy Cmax-értékeket. Az apixabán étkezés alatt vagy étkezéstől függetlenül is bevehető.

Az apixabán naponta 10 mg-ig növekvő, szájon át történő adagolás mellett a dózissal arányos, lineáris farmakokinetikát mutat. A 25 mg-os vagy annál nagyobb dózisokban az apixabán az oldódás által korlátozott felszívódást mutat, csökkent biohasznosulással. Az apixabán-expozíciós paraméterek alacsony, illetve közepes mértékű variabilitást mutatnak, amit az egyénen belüli variabilitás kb. 20%-os variációs együtthatója, míg az egyének közötti variabilitás kb. 30%-os variációs együtthatója jelez.

10 mg apixabán 2 darab porrá tört, 30 ml vízben szuszpendált 5 mg-os tabletta formájában, szájon át történő bevétele után az expozíció összemérhető volt 2 darab 5 mg-os tabletta szájon át, egészben történő bevétele után mért expozícióval. 10 mg apixabán 2 darab porrá tört, 30 g almapüréhez kevert 5 mg-os tabletta formájában, szájon át történő beadása után a Cmax 21%-kal, az AUC pedig 16%-kal alacsonyabb volt, mint amit 2 darab egészben bevett 5 mg-os tabletta után mértek. Az expozíció csökkenése nem minősül klinikailag jelentősnek.

Egy porrá tört, 60 ml 5%-os glükózoldatban szuszpendált 5 mg-os apixabán tabletta nasogastricus szondán át történő beadása után az expozíció hasonló volt olyan, más klinikai vizsgálatokban mért expozícióhoz, ahol egészséges alanyok egy 5 mg-os apixabán tablettát kaptak szájon át.

Az apixabán előre jelezhető, dózisarányos farmakokinetikai profilja miatt az elvégzett klinikai vizsgálatokból származó biohasznosulási eredmények alacsonyabb apixabán dózisokra is érvényesek.

Gyermekek és serdülők

Az apixabán felszívódása gyors, egyetlen adag alkalmazása után körülbelül 2 órával éri el a csúcskoncentrációját (Cmax).

Eloszlás

A plazmafehérjékhez való kötődése felnőtt emberben hozzávetőlegesen 87%. Megoszlási térfogata (Vss) hozzávetőlegesen 21 liter.

Biotranszformáció és elimináció

Az apixabán több útvonalon keresztül eliminálódik. Emberekben a bejuttatott apixabán-dózis mintegy 25%-a volt visszanyerhető metabolitok formájában, aminek nagyobbik hányada a székletből volt visszanyerhető. Az apixabán renális kiválasztódása a teljes clearance körülbelül 27%-át teszi ki felnőtteknél. Klinikai vizsgálatok során biliáris, illetve nem klinikai vizsgálatok során közvetlen intestinális kiválasztódást is megfigyeltek.

Felnőtteknél az apixabán teljes clearance-e 3,3 l/óra, felezési ideje körülbelül 12 óra.

Gyermekeknél és serdülőknél az apixabán teljes látszólagos clearance-e körülbelül 3,0 l/óra.

A biotranszformáció fő támadáspontjai a 3-oxopiperidinil csoport O-demetilációja és hidroxilációja. Az apixabán főként a CYP3A4/5 enzim útján metabolizálódik, a CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 és 2J2 kisebb fokú részvételével. A változatlan formájú apixabán a legfontosabb, hatóanyaggal összefüggő vegyület a humán plazmában, aktív keringő metabolitok jelenléte nélkül. Az apixabán szubsztrátja a transzport fehérjéknek, a P-gp-nek és az emlő carcinoma rezisztencia proteinnek (BCRP).

Nem állnak rendelkezésre az apixabán plazmaprotein-kötődésére vonatkozó adatok kifejezetten gyermekekre és serdülőkre vonatkozóan.

Idősek

Idős betegeknél (65 év felett) magasabb plazmakoncentrációk fordultak elő, mint a fiatal betegeknél, az átlagos AUC-értékek körülbelül 32%-kal voltak magasabbak és nem volt különbség a Cmax-ban.

Vesekárosodás

A vesekárosodás nem volt hatással az apixabán csúcskoncentrációjára. A vesefunkció kreatinin-clearance-szel mért csökkenésével összefüggő, megnövekedett apixabán-expozíciót figyeltek meg.

A normál kreatinin-clearance-szel rendelkező betegekhez képest az apixabán plazmakoncentrációjának (AUC) növekedése enyhe fokú vesekárosodás (kreatinin-clearance 51-80 ml/perc) esetén 16%-os, közepes fokú vesekárosodás (kreatinin-clearance 30-50 ml/perc) esetén 29%-os, súlyos fokú vesekárosodás (kreatinin-clearance 15-29 ml/perc) esetén pedig 44%-os volt. A vesekárosodás nincs bizonyított hatással az apixabán plazma-koncentrációja és a Xa faktor-ellenes aktivitás közti összefüggésre.

Végstádiumú vesebetegségben szenvedőknél az apixabán AUC értéke a normál veseműködésű egyéneknél megfigyeltekhez képest 36%-kal nőtt, amikor közvetlenül hemodialízis után egyszeri 5 mg apixabán adagot alkalmaztak. Az apixabán egyszeri, 5 mg-os adagjának alkalmazása után két órával megkezdett hemodialízis 14%-kal csökkentette az apixabán AUC értékét ezeknél a végstádiumú vesebetegeknél, ami az apixabán esetében 18 ml/perc dialysis-clearance-nek felel meg. Ezért a hemodialízis valószínűleg nem hatékony módszer az apixabán-túladagolás kezelésére.

A ≥2 éves korú gyermekeknél és serdülőknél a súlyos fokú vesekárosodást 30 ml/perc/1,73 m2 testfelület (BSA, body surface area) alatti becsült glomerulusfiltrációs rátaként (eGFR) határozták meg. A CV185325 vizsgálatban a 2 évesnél fiatalabb betegeknél a súlyos fokú vesekárosodás küszöbértékének nemenkénti és születés utáni életkoronkénti meghatározása alább a 17. táblázatban található; mind megfelel a ≥2 éves korúak eGFR < 30 ml/perc/1,73 m2 BSA értékének.

17. táblázat: A CV185325 vizsgálat eGFR alkalmassági küszöbértékei

*A CV185325 vizsgálatban való részvétel alkalmassági küszöbértéke, amelyben a becsült glomerulusfiltrációs rátát (eGFR) az ágy melletti, frissített Schwartz-egyenlettel számították ki (Schwartz, GJ et al., CJASN 2009). Ez a protokoll szerinti küszöbérték megfelelt azon eGFR-nek, amely alatt a jelölt beteget „elégtelen vesefunkciójúnak” ítéltek, ami miatt nem vehetett részt a CV185325 vizsgálatban. Minden küszöbértéket eGFR <30% értékeként adtak meg a kornak és nemnek megfelelő GFR referenciatartomány alatt 1 szórással (SD) lévő értékből számolva. A < 2 éves korú betegek küszöbértékei egyenértékűek az eGFR <30 ml/perc/1,73 m2 értékkel, ami a súlyos vesekárosodás szokásos meghatározása 2 éves kor felett.

≤55 ml/perc/1,73 m2 glomerulusfiltrációs rátával rendelkező betegek nem vettek részt a CV185325 vizsgálatban, noha az enyhe és közepes fokú vesekárosodás (eGFR ≥30 – <60 ml/perc/1,73 m2 BSA) alapján alkalmasak lettek volna. A felnőttekre vonatkozó adatok, valamint az összes apixabánnal kezelt gyermek és serdülő korlátozott mennyiségű adatai alapján nincs szükség dózismódosításra gyermekeknél és serdülőknél enyhe vagy közepes fokú vesekárosodás esetén. Az apixabán nem javasolt súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Májkárosodás

Egy vizsgálat során, ami 8, enyhe májkárosodásban szenvedő beteget (Child Pugh A stádium, 5-ös pontszám [n = 6] és 6-os pontszám [n = 2]) és 8, közepes fokú májkárosodásban szenvedő beteget (Child Pugh B stádium, 7-es pontszám [n = 6] és 8-as pontszám [n = 2]) 16 egészséges kontrollszeméllyel hasonlított össze, az egyszeri dózisú 5 mg apixabán farmakokinetikája és farmakodinámiája nem mutatott eltérést a májkárosodásban szenvedő betegeknél. A Xa faktor-ellenes aktivitás és az INR változásai az egészséges, illetve az enyhe és közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél hasonlóak voltak.

Az apixabánt nem vizsgálták májkárosodásban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél.

Nemek közötti különbségek

A nőknél az apixabán expozíciója 18%-kal magasabb volt, mint férfiaknál.

A farmakokinetikai tulajdonságokat nem vizsgálták nemenként gyermekeknél és serdülőknél.

Etnikai hovatartozás és rassz

Az I-es fázisú vizsgálatok eredményei nem mutattak észrevehető különbséget az apixabán farmakokinetikájában a fehér/kaukázusi, az ázsiai és a feketebőrű/afroamerikai személyek között. Egy apixabánt kapó betegek körében végzett populációs farmakokinetikai elemzés eredményei általánosságban azonosak voltak az I-es fázisú vizsgálat eredményeivel.

A farmakokinetikai tulajdonságokat nem vizsgálták az etnikai hovatartozással és a rasszal összefüggésben gyermekeknél és serdülőknél.

Testtömeg

A 65-85 kg testtömegű betegeknél tapasztalt apixabán-expozícióhoz képest, a 120 kg-nál nagyobb testtömeg körülbelül 30%-kal alacsonyabb, míg az 50 kg-nál kisebb testtömeg körülbelül 30%-kal magasabb expozíciót eredményezett.

Az apixabán alkalmazása gyermekeknél és serdülőknél a testtömeg alapján meghatározott fix dózison alapul.

A farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggés

Az apixabán plazmakoncentrációja és különböző farmakodinámiás (FD) végpontok (Xa faktor-ellenes aktivitás, INR, PI, aPTI) farmakokinetikai/farmakodinámiás (FK/FD) összefüggéseit széles tartományt felölelő adagok (0,5-50 mg) beadását követően vizsgálták felnőtteknél. Az apixabán plazmakoncentrációja és a Xa faktor-ellenes aktivitása közötti kapcsolat legjobban egy lineáris modellel írható le. A betegeknél észlelt FK/FD összefüggés az egészségeseknél tapasztalttal azonos volt.

Hasonlóképpen, a gyermekeknél és serdülőknél végzett FK/FD mérés lineáris összefüggést mutatott az apixabán koncentrációja és az AXA (Xa faktor-ellenes aktivitás) között. Ez konzisztens a korábban felnőtteknél dokumentált összefüggéssel.

A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukcióra- és embrio-foetalis fejlődésre kifejtett és juvenilis toxicitási – vizsgálatokból származó preklinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

Az ismételt dózistoxicitási vizsgálatok során megfigyelt jelentősebb hatások az apixabán véralvadási paraméterekre gyakorolt farmakodinámiás hatásával voltak összefüggésben. A toxicitási vizsgálatokban a vérzési hajlam nem változott, vagy csak kis mértékben növekedett. Mivel ez a nem klinikai vizsgálatokhoz használt fajok emberekhez képest kisebb fokú érzékenységével magyarázható, ezt az eredményt az emberekre történő extrapoláláskor óvatosan kell interpretálni.

Patkánytejben – feltehetően a tejbe történő aktív transzportnak köszönhetően – magas tej/maternális plazma arányt találtak (Cmax-érték kb. 8, AUC-érték kb. 30).

GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

Segédanyagok felsorolása

Tablettamag:

vízmentes laktóz

mikrokristályos cellulóz

kroszkarmellóz-nátrium

nátrium-lauril-szulfát

nátrium-sztearát

Filmbevonat:

laktóz-monohidrát

hipromellóz (E464)

titán-dioxid (E171) t

triacetin

sárga vas-oxid (E172)

Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

Felhasználhatósági időtartam

3 év.

Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

Csomagolás típusa és kiszerelése

10 darab, 14 darab, 15 darab, 20 darab, 28 darab, 56 darab, 60 darab, 100 darab, 168 darab és 200 darab filmtabletta Al//PVC/PVdC buborékcsomagolásban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés: (egy keresztes)

Osztályozás: II./1 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követő járóbeteg-ellátásban alkalmazható gyógyszer (J).

A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Egis Gyógyszergyár Zrt.

1106 Budapest, Keresztúri út 30–38.

Magyarország

A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Embavi 2,5 mg filmtabletta

OGYI-T-24549/01 10× Al//PVC/PVdC buborékcsomagolásban

OGYI-T-24549/02 14× Al//PVC/PVdC buborékcsomagolásban

OGYI-T-24549/03 15× Al//PVC/PVdC buborékcsomagolásban

OGYI-T-24549/04 20× Al//PVC/PVdC buborékcsomagolásban

OGYI-T-24549/05 28× Al//PVC/PVdC buborékcsomagolásban

OGYI-T-24549/06 56× Al//PVC/PVdC buborékcsomagolásban

OGYI-T-24549/07 60× Al//PVC/PVdC buborékcsomagolásban

OGYI-T-24549/08 100× Al//PVC/PVdC buborékcsomagolásban

OGYI-T-24549/09 168× Al//PVC/PVdC buborékcsomagolásban

OGYI-T-24549/10 200× Al//PVC/PVdC buborékcsomagolásban

A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2025. április 02.

A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2025. május 16.