Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Accordpharma 200 mg/245 mg filmtabletta alkalmazási előírás

A GYÓGYSZER NEVE

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Accordpharma 200 mg/245 mg filmtabletta

MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

200 mg emtricitabin és 245 mg tenofovir-dizoproxil (ami 300 mg tenofovir-dizoproxil-fumarátnak vagy 136 mg tenofovirnak felel meg) filmtablettánként.

Ismert hatású segédanyag(ok): 162 mg laktóz (monohidrát formájában) tablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta.

Kék, hosszúkás, kb. 19 × 9 mm méretű filmtabletta, mélynyomású „H” felirattal az egyik és „E44” felirattal a másik oldalán.

KLINIKAI JELLEMZŐK

Terápiás javallatok

A HIV-1 fertőzés kezelése:

Az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Accordpharma HIV-1 fertőzött felnőttek kezelésére javallott, antiretrovirális kombinált terápia részeként alkalmazva (lásd 5.1 pont).

Az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Accordpharma olyan HIV-1 fertőzött serdülőknél is javallott, akiknél az NRTI rezisztencia vagy toxicitás kizárja az első vonalba tartozó hatóanyagok alkalmazását (lásd 4.2, 4.4 és 5.1 pont).

Preexpozíciós profilaxis (PrEP):

Az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Accordpharma biztonságos szexszel kombinálva preexpozíciós profilaxisra javasolt a nemi úton szerzett HIV-1 fertőzés kockázatának csökkentése céljából nagy kockázatnak kitett felnőtteknél és serdülőknél (lásd 4.2, 4.4 és 5.1 pont).

Adagolás és alkalmazás

Az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Accordpharma-kezelést a HIV-fertőzés kezelésében gyakorlott orvosnak kell elkezdeni.

Adagolás

HIV kezelése felnőtteknél és 12 éves és idősebb, legalább 35 kg testsúlyú serdülőknél: naponta egyszer egy tabletta.

HIV megelőzése felnőtteknél és 12 éves és idősebb, legalább 35 kg testtömegű serdülőknél: naponta egyszer egy tabletta.

Arra az esetre, ha az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Accordpharma egyik összetevőjének elhagyása vagy az összetevő adagjának módosítása válik szükségessé, a HIV-1 fertőzés kezelésére rendelkezésre állnak olyan készítmények, amelyek az emtricitabint, illetve a tenofovir-dizoproxilt külön-külön tartalmazzák. Kérjük, kövesse az említett gyógyszerek alkalmazási előírását.

Ha a szokásos bevételi időponttól számított 12 órán belül kimarad az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Accordpharma egyik adagja, az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Accordpharma-t a lehető leghamarabb be kell venni, és folytatni kell a szokásos adagolást. Ha több mint 12 óra telt el az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Accordpharma adag kihagyása óta, és már majdnem elérkezett a következő adag bevételének ideje, akkor nem kell bevenni a kihagyott adagot, hanem folytatni kell a szokásos adagolást.

Ha az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Accordpharma bevételét követő 1 órán belül hányás jelentkezik, be kell venni egy másik tablettát. Ha az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Accordpharma bevétele után több mint 1 órával jelentkezik hányás, akkor nem szükséges második adagot bevenni.

Speciális populációk

Idősek: Adagmódosítás nem szükséges (lásd 5.2 pont).

Vesekárosodás: Az emtricitabin és a tenofovir a vesén keresztül választódik ki, és a veseműködési zavarban szenvedő személyeknél megnő az emtricitabin- és tenofovir-expozíció (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Vesekárosodásban szenvedő felnőttek:

Az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Accordpharma-t olyan személyeknél, akiknél a kreatinin-clearance (CrCl) < 80 ml/perc, csak akkor szabad alkalmazni, ha a lehetséges előnyök feltehetően meghaladják a lehetséges kockázatokat. Lásd 1. táblázat.

1. táblázat: Adagolási javaslatok vesekárosodásban szenvedő felnőtteknél

Vesekárosodásban szenvedő gyermekek és serdülők:

Vesekárosodásban szenvedő, 18 évesnél fiatalabb személyeknél nem javasolt az alkalmazás (lásd 4.4 pont).

Májkárosodás: Májkárosodásban szenvedő betegeknél dózismódosítás nem szükséges (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Gyermekek és serdülők:

Az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil biztonságosságát és hatásosságát 12 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták (lásd 5.2 pont).

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra. Az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Accordpharma‑t lehetőleg étkezés közben kell bevenni.

A filmtabletta körülbelül 100 ml vízben, narancslében vagy szőlőlében elkeverhető, majd azonnal bevehető.

Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil alkalmazása nem ismert vagy pozitív HIV-1 státuszú személyek preexpozíciós profilaxisára.

Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Mutációt hordozó HIV-1-fertőzésben szenvedő betegek

Az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil alkalmazása kerülendő olyan, korábban már antiretrovirális gyógyszerekkel kezelt betegeknél, akiknél K65R mutációt hordozó HIV-1 jelent meg (lásd 5.1 pont).

A HIV-1 fertőzés megelőzését célzó, átfogó stratégia

Az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil nem mindig hatékony a HIV-1 vírussal való fertőződés megelőzésében. Nem ismert, hogy az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-kezelés megkezdése után mennyi idővel jelenik meg a védőhatás.

Az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil kizárólag preexpozíciós profilaxisra alkalmazható a HIV-1 fertőzés megelőzését célzó, általános stratégia részeként, ideértve a HIV-1 fertőzés megelőzésének más módszereit is (pl. következetes és helyes óvszerhasználat, a HIV-1 státusz ismerete, más, nemi úton terjedő fertőzések rendszeres szűrővizsgálata).

Rezisztencia kockázata fel nem ismert HIV-1 fertőzés esetén:

Az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil kizárólag a HIV-1 vírussal való fertőződés kockázatának csökkentésére alkalmazható bizonyítottan HIV-negatív személyeknél (lásd 4.3 pont). A személyeknek egy kombinált antigén/antitest teszttel gyakori időközönként (pl. legalább 3 havonta) ismételten igazolniuk kell HIV-negatív státuszukat, amíg preexpozíciós profilaxisként emtricitabin/tenofovir-dizoproxilt szednek.

Az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil önmagában nem alkalmazható a HIV-1 fertőzés teljes kezelési sémájaként, és a fel nem ismert HIV-1-fertőzésben szenvedőknél, akik csak emtricitabin/tenofovir-dizoproxilt szedtek, HIV-1 rezisztencia-mutációk jelentek meg.

Ha akut vírusfertőzésnek megfelelő klinikai tünetek észlelhetők, és friss (< 1 hónap) HIV-1 expozíció gyanúja merül fel, az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil alkalmazását legalább egy hónapra el kell halasztani, és ismét igazolni kell a HIV-1 státuszt, mielőtt preexpozíciós profilaxisként megkezdik az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil alkalmazását.

Az adherencia fontossága:

A HIV-1 vírussal való fertőződés kockázatának csökkentése tekintetében az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil hatásossága erősen korrelál az adherenciával, ahogy azt a vérben mérhető gyógyszerszintekkel igazolták (lásd 5.1 pont). A HIV-1-fertőzésben nem szenvedő személyeket gyakran kell tanáccsal ellátni arra vonatkozóan, hogy szigorúan tartsák be az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Accordpharma javasolt napi adagolását.

Hepatitis B- vagy C-vírusfertőzésben szenvedő betegek

Azokat az egyidejű HIV-1 és krónikus hepatitis B- vagy C-vírusfertőzésben szenvedő betegeket, akik antiretrovirális kezelést kapnak, fokozottan veszélyeztetetik a súlyos, esetenként végzetes kimenetelű hepatikus mellékhatások. A hepatitis B vírussal (HBV) vagy hepatitis C vírussal (HCV) és HIV-vel egyaránt fertőzött betegek HIV-fertőzésének kezelésekor az orvos kövesse a HIV-kezelésére vonatkozó, aktuális irányelveket.

A preexpozíciós profilaxisra alkalmazott emtricitabin/tenofovir-dizoproxil biztonságosságát és hatásosságát HBV-vagy HCV-fertőzött betegeknél nem vizsgálták.

Egyidejű hepatitis B és C elleni antivirális kezelés alkalmazása esetén kérjük, olvassa el az adott gyógyszerek Alkalmazási előírásait. Lásd még a Lediszpavir és szofoszbuvir vagy szofoszbuvir és velpataszvir együttes alkalmazása című részt alább.

A tenofovir-dizoproxil javallott a HBV-kezelésére, és az emtricitabin farmakodinámiás vizsgálatokban hatásosnak bizonyult a HBV ellen, de kifejezetten az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil biztonságosságát és hatásosságát nem vizsgálták krónikus HBV-fertőzésben szenvedő betegeknél.

Az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil kezelés befejezése a HBV-vel fertőzött betegek hepatitisének súlyos, akut exacerbatiójával járhat. A HBV-vel fertőzött betegek állapotát az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil kezelés befejezése után több hónapon át szorosan monitorozni kell klinikai és laboratóriumi utánkövetéssel. Ha szükséges, indokolt a hepatitis B kezelés újrakezdése. Előrehaladott májbetegségben vagy cirrhosisban szenvedő betegeknél nem javasolt a kezelés megszakítása, mivel a hepatitis kezelést követő exacerbatiója hepaticus decompensatióhoz vezethet.

Májbetegség

Az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil biztonságosságát és hatásosságát jelentős májműködési zavarban szenvedő betegeknél nem igazolták. A tenofovir farmakokinetikáját vizsgálták májkárosodásban szenvedő betegeknél és dózismódosítás nem szükséges. Az emtricitabin farmakokinetikáját nem vizsgálták májkárosodásban szenvedő betegeknél. Mivel az emtricitabin metabolizmusa a májban minimális, és elsősorban a vesén keresztül ürül ki, a májkárosodásban szenvedő betegeknél valószínűleg nincs szükség az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil dózisának módosítására (lásd 4.2 és 5.2 pont).

A HIV-1 fertőzött és már korábban fennálló májműködési zavarban, többek között krónikus aktív hepatitisben szenvedő betegeknél gyakrabban fordulnak elő májműködési zavarok a kombinált antiretrovirális terápia (combination antiretroviral therapy, CART) ideje alatt, ezért állapotukat a szokásos gyakorlat szerint monitorozni kell. Ha az ilyen betegeknél a májbetegség súlyosbodása igazolódik, a kezelés felfüggesztése vagy megszakítása mérlegelendő.

Renalis és csontokra gyakorolt hatások felnőtteknél

Renalis hatások

Az emtricitabin és tenofovir glomeruláris filtráció és aktív tubuláris szekréció révén elsősorban a veséken keresztül választódik ki. A tenofovir-dizoproxil klinikai alkalmazása során veseelégtelenségről, vesekárosodásról, emelkedett kreatininszintről, hypophosphataemiáról és proximalis tubulopathiáról (beleértve a Fanconi-szindrómát is) számoltak be (lásd 4.8 pont).

Renalis monitorozás

A HIV-1 fertőzés kezeléseként vagy preexpozíciós profilaxisként adott emtricitabin/tenofovir-dizoproxil kezelés megkezdése előtt minden személynél javasolt a kreatinin-clearance kiszámítása.

A vesebetegségek szempontjából nem veszélyeztetett személyeknél a veseműködés (kreatinin‑clearance és szérum foszfátszint) monitorozása kettő-négy hét kezelés után, három hónap kezelés után, majd három-hathavonta javasolt.

Vesebetegségek szempontjából veszélyeztetett személyeknél a veseműködés gyakoribb ellenőrzése szükséges.

Lásd még a Más gyógyszerekkel való együttes alkalmazása című részt alább.

Renalis kezelés HIV-1 fertőzött betegeknél

Ha az emtricitabin/tenofovir-dizoproxillal kezelt beteg szérum foszfátszintje < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l), vagy ha a kreatinin-clearance < 50 ml/percre csökken, egy héten belül meg kell ismételni a vesefunkció-vizsgálatot, beleértve a vércukorszint, a vér káliumszintjének, valamint a vizeletcukorszint vizsgálatát (lásd 4.8 pont, proximalis tubulopathia). Olyan betegeknél, akiknél a kreatinin-clearance értéke < 50 ml/percre, vagy a szérum foszfátszintje < 1,0 mg/dl-re (0,32 mmol/l) csökken, az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil kezelés megszakítása megfontolandó. Az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil kezelés megszakítása a vesefunkció progresszív romlása esetén is megfontolandó, amennyiben egyéb ok nem állapítható meg.

Az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil renális biztonságosságának tekintetében csak nagyon korlátozott mértékű vizsgálatokat végeztek HIV-1-fertőzésben szenvedő, csökkent veseműködésű betegeknél (kreatinin-clearance < 80 ml/perc). A dózisintervallum módosítása ajánlott olyan HIV-1 fertőzött betegeknél, akiknek a kreatinin-clearance értéke 30 és 49 ml/perc között van (lásd 4.2 pont). A klinikai vizsgálatok korlátozott adatai arra utalnak, hogy az elnyújtott dózisintervallum nem optimális, fokozott toxicitást, és esetleg nem megfelelő választ eredményezhet. Emellett egy kisebb klinikai vizsgálatban, a betegeknek abban az alcsoportjában, ahol a kreatinin-clearance 50 és 60 ml/perc között volt, és akik emtricitabinnel kombinációban 24 óránként tenofovir-dizoproxilt kaptak, 2-4-szeresére növekedett a tenofovir-expozíció, és romlott a vesefunkció (lásd 5.2 pont). Ezért azoknál az emtricitabin/tenofovir-dizoproxillal kezelt betegeknél, akiknél a kreatinin-clearance < 60 ml/perc, az előny-kockázat arányt gondosan mérlegelni, és a veseműködést szorosan monitorozni kell. Emellett a kezelésre adott klinikai választ szorosan monitorozni kell azoknál a betegeknél, akik az emtricitabin/tenofovir-dizoproxilt elnyújtott dózisintervallumban kapják.

Az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil alkalmazása nem javasolt súlyos vesekárosodásban (kreatinin‑clearance < 30 ml/perc) szenvedő és hemodialízisre szoruló betegek esetén, mert a megfelelő dóziscsökkentés a kombinált tablettával nem valósítható meg (lásd 4.2 és 5.2 pont).

Renalis kezelés preexpozíciós profilaxis esetén

Az emtricitabin/tenofovir-dizoproxilt nem vizsgálták nem HIV-1 fertőzött, < 60 ml/perc kreatinin-clearance-ű személyeknél, ezért ennél a populációnál az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil alkalmazása nem javasolt. Ha a preexpozíciós profilaxisként emtricitabin/tenofovir-dizoproxilt kapó személy szérum foszfátszintje < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l), vagy ha a kreatinin-clearance 60 ml/percnél alacsonyabb értékre csökken, egy héten belül meg kell ismételni a vesefunkció-vizsgálatot, beleértve a vércukorszint, a vérkáliumszint, valamint a vizeletcukorszint vizsgálatát (lásd 4.8 pont, proximalis tubulopathia). Olyan személyeknél, akiknél a kreatinin-clearance < 60 ml/percre, vagy a szérum foszfátszintje < 1,0 mg/dl-re (0,32 mmol/l) csökken, az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil alkalmazásának megszakítása megfontolandó. Az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil alkalmazásának megszakítása a vesefunkció progresszív romlása esetén is megfontolandó, amennyiben egyéb ok nem állapítható meg.

Csontra gyakorolt hatások

A tenofovir-dizoproxil által kiváltott proximalis renalis tubulopathiához olyan csontrendellenességek társulhatnak, mint az osteomalacia, amely tartós vagy romló csontfájdalomként jelenhet meg, és amely ritkán csonttöréshez járulhat hozzá (lásd 4.8 pont).

Amennyiben csontrendellenességek gyanúja merül fel vagy azok kimutatásra kerülnek, megfelelő szakemberhez kell fordulni.

HIV‑1 fertőzés kezelése

Legfeljebb 144 hétig tartó, randomizált, kontrollos klinikai vizsgálatokban a csontsűrűség (bone mineral density; BMD) csökkenését figyelték meg a tenofovir-dizoproxillal kapcsolatban HIV- vagy HBV-fertőzött betegek esetében. A kezelés leállítását követően általában javult ezeknek a csontsűrűségi értékeknek a csökkenése.

Más (prospektív és keresztmetszeti) vizsgálatokban a csontsűrűség legkifejezettebb csökkenését a megerősített hatású proteáz-inhibitort tartalmazó kezelés részeként tenofovir-dizoproxillal kezelt betegeknél tapasztalták.

Összességében, tekintettel a tenofovir-dizoproxilhoz társuló csontrendellenességekre és a tenofovir-dizoproxilnak a csont egészségére és a törési kockázatra gyakorolt hatására vonatkozó hosszú távú adatok korlátozottságára, azoknál az osteoporosisban szenvedő betegeknél, illetve akiknél csonttörés szerepel a kórelőzményben, megfontolandó más kezelési sémák alkalmazása.

Preexpozíciós profilaxis

Nem HIV-1 fertőzött személyek klinikai vizsgálataiban a csontsűrűség enyhe csökkenését észlelték. Egy 498 férfi bevonásával végzett vizsgálatban a csontsűrűség kiindulási értékének változása a 24. hétre –0,4% és –1,0% között volt a csípő, a gerinc, a femurnyak és a trochanter vizsgálatával a naponta emtricitabin/tenofovir-dizoproxil 200 mg/245 mg filmtabletta profilaxisban részesült férfiaknál (n = 247), a placebo csoporttal (n = 251) összehasonlítva.

Vesére és csontra gyakorolt hatások gyermekek és serdülők körében

A tenofovir-dizoproxil hosszú távú renalis és csontokra gyakorolt hatásaira vonatkozóan vannak bizonytalan tényezők a HIV-1 fertőzés kezelése során a gyermekgyógyászati populációban, és az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil hosszú távú renalis és csontokra gyakorolt hatásaira vonatkozóan, amikor a készítményt preexpozíciós profilaxisra alkalmazzák nem fertőzött serdülőknél (lásd 5.1 pont).

Továbbá nem lehet teljes bizonyossággal kijelenteni, hogy a nephrotoxicitás reverzibilis, miután a HIV-1 kezelésére alkalmazott tenofovir-dizoproxilt leállítják, illetve a preexpozíciós profilaxisra alkalmazott emtricitabin/tenofovir-dizoproxilt leállítják.

A HIV-1 fertőzés kezelésére, illetve preexpozíciós profilaxisra alkalmazott emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-kezelés előny-kockázat profiljának meghatározásához, a kezelés alatti megfelelő monitorozással kapcsolatos döntéshez (beleértve a kezelés leállításával kapcsolatos döntést is), valamint a kiegészítés megfontolásához multidiszciplináris, esetenkénti megközelítés javasolt.

Amikor az emtricitabin/tenofovir-dizoproxilt preexpozicíós profilaxisra alkalmazzák, a személyeket minden viziten újra ki kell értékelni abból a szempontból, hogy továbbra is HIV-1 fertőzés nagy kockázatának vannak-e kitéve. A HIV-1 fertőzés kockázatát az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil hosszú távú alkalmazásából eredő vese- és csonthatások lehetőségét figyelembe véve kell mérlegelni.

Renalis hatások

A GS-US-104-0352 klinikai vizsgálatban a proximalis renalis tubulopathiának megfelelő, vesével kapcsolatos mellékhatásokról számoltak be a HIV-1 fertőzött, gyermekgyógyászati (2 – < 12 éves) betegeknél (lásd 4.8 és 5.1 pont).

Renalis monitorozás

A felnőtt betegeknél (fent) említett módon a HIV-1 kezelésére, illetve preexpozíciós profilaxisra alkalmazott Emtricitabin/tenofovir-dizoproxil elkezdése előtt és az alkalmazás során egyaránt értékelni kell a veseműködést (kreatinin-clearance és szérum foszfátszint).

Renalis kezelés

Ha az emtricitabin/tenofovir-dizoproxillal kezelt gyermekgyógyászati beteg szérum foszfátszintje igazoltan < 3,0 mg/dl (0,96 mmol/l), egy héten belül meg kell ismételni a vesefunkció-vizsgálatot, beleértve a vércukorszint, a vér káliumszint és a vizeletcukorszint mérését is (lásd 4.8 pont, proximalis renalis tubulopathia). Ha kóros veseműködésre van gyanú, vagy azt detektálnak, konzultálni kell egy nefrológussal az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil alkalmazásának megszakításáról. Az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil alkalmazásának megszakítása a vesefunkció progresszív romlása esetén is megfontolandó, amennyiben egyéb ok nem állapítható meg.

Együttes alkalmazás, és a nephrotoxicitás kockázata

A felnőttekre vonatkozó ajánlások érvényesek (lásd a „Más gyógyszerekkel való együttes alkalmazása” c. részt alább).

Vesekárosodás

Az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil alkalmazása vesekárosodásban szenvedő, 18 évesnél fiatalabb személyeknél nem javasolt (lásd 4.2 pont). Az Emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-kezelés nem kezdhető meg vesekárosodásban szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél, illetve a kezelést meg kell szakítani azoknál a gyermekgyógyászati betegeknél, akiknél az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil alkalmazása során vesekárosodás lép fel.

Csontokra gyakorolt hatások

A tenofovir-dizoproxil alkalmazása a BMD csökkenését okozhatja. A tenofovir-dizoproxil-kezeléssel kapcsolatos BMD-változások a csontok hosszú távú egészségi állapotára és a későbbi csonttörési kockázatra gyakorolt hatásai jelenleg bizonytalanok (lásd 5.1 pont).

Amennyiben egy gyermekgyógyászati betegnél csontrendellenességeket észlelnek vagy azok gyanúja merül fel az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil alkalmazása közben, endokrinológushoz és/vagy nefrológushoz kell fordulni.

Testtömeg és anyagcsere-paraméterek

Az antiretrovirális terápia során testtömeg-növekedés, vérlipid- és vércukorszint-emelkedés fordulhat elő. Ezek a változások részben összefügghetnek a betegség megfékezésével és az életmóddal. A lipidekre vonatkozóan egyes esetekben bizonyíték van a kezelés hatását illetően, míg a testtömeg- növekedés kapcsán nincs erős bizonyíték, hogy ez összefüggene bármely konkrét kezeléssel. A vérlipid- és a vércukorszintek rendszeres ellenőrzését illetően lásd a rendelkezésre álló HIV-kezelési irányelveket. A lipid-rendellenességeket klinikailag megfelelő módon kell kezelni.

Mitokondriális diszfunkció, in utero expozíciót követően

A nukleozid/nukleotid analógok különböző mértékben befolyásolhatják a mitokondriális funkciót, ami a sztavudin, a didanozin és a zidovudin esetében a legkifejezettebb. Mitokondriális diszfunkcióról számoltak be azoknál a HIV negatív csecsemőknél, akik in utero és/vagy a születés után nukleozid analóg-expozíciónak voltak kitéve. Ezek az esetek túlnyomórészt zidovudint tartalmazó kezelésekkel összefüggésben léptek fel. A legfontosabb jelentett mellékhatások haematologiai eltérések (anaemia, neutropenia) és anyagcserezavarok (hyperlactataemia, hyperlipasaemia) voltak. Ezek a mellékhatások gyakran csak átmenetiek voltak. Ritkán késői neurológiai zavarokról is beszámoltak (hypertonia, görcs, viselkedési zavarok). Egyelőre nem ismert, hogy átmeneti vagy tartós neurológiai zavarokról van-e szó. Ezeket az eredményeket minden olyan, in utero nukleozid/nukleotid analóg-expozíciónak kitett gyermeknél figyelembe kell venni, akinél ismeretlen etiológiájú, súlyos klinikai tünetek, különösen neurológiai tünetek jelentkeznek. Ezek az eredmények nem befolyásolják az antiretrovirális terápiára vonatkozó nemzeti ajánlásokat, amelyeket terhes nők számára, a HIV vertikális átvitelének megelőzése céljából dolgoztak ki.

Immunreaktivációs szindróma

Súlyos immunhiányban szenvedő HIV-fertőzött betegekben a CART megkezdésekor a tünetmentes vagy reziduális opportunista patogénekkel szemben gyulladásos reakció léphet fel, ami súlyos klinikai állapot kialakulásához, vagy a tünetek súlyosbodásához vezethet. Ilyen reakciót általában a CART indítása utáni első hetekben vagy hónapokban figyeltek meg. Főbb példák erre a cytomegalovírus retinitis, a generalizált és/vagy fokális mycobacterium fertőzések, valamint a Pneumocystis jiroveci okozta pneumonia. Bármilyen gyulladásos tünetet ki kell vizsgálni, illetve szükség esetén kezelni kell. Autoimmun betegségek (pl. a Basedow-kór és az autoimmun hepatitis) előfordulását jelentették az immunreaktiváció során, azonban a jelentkezésig eltelt idő a bejelentések szerint rendkívül változó, és ezek az események a kezelés elkezdése után több hónappal is előfordulhatnak.

Opportunista fertőzések

HIV-1 fertőzött és emtricitabin/tenofovir-dizoproxil kezelésben vagy más antiretrovirális terápiában részesülő betegeknél továbbra is kialakulhatnak opportunista fertőzések vagy a HIV-fertőzés más szövődményei, ezért a betegeket a HIV-hez társuló betegségek kezelésében gyakorlott orvosnak szoros orvosi megfigyelés alatt kell tartania.

Osteonecrosis

Annak ellenére, hogy az osteoporosis etiológiája multifaktoriálisnak tekintendő (beleértve a kortikoszteroidok használatát, az alkoholfogyasztást, a súlyos immunszupressziót és a magasabb testtömeg-indexet), osteonecrosisos eseteket leginkább előrehaladott HIV-betegségben szenvedő és/vagy hosszútávú CART-ban részesült betegek esetében jelentettek. A betegeknek tanácsolni kell, hogy forduljanak orvoshoz, amennyiben ízületi fájdalmat, ízületi merevséget, illetve mozgási nehézséget észlelnek.

Más gyógyszerekkel való együttes alkalmazása

Kerülendő az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil nephrotoxicus gyógyszerekkel együtt, vagy közvetlenül ezek után történő alkalmazása (lásd 4.5 pont). Ha a nephrotoxicus hatóanyaggal való egyidejű alkalmazása elkerülhetetlen, a vesefunkciót hetente ellenőrizni kell.

Tenofovir-dizoproxillal kezelt és veseműködési zavar kockázati tényezőivel rendelkező, HIV-1 fertőzött betegeknél akut veseelégtelenség eseteiről számoltak be nagy dózisú vagy többféle nem szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszer (NSAID) alkalmazásának megkezdése után. A vesefunkciót megfelelően monitorozni kell, amennyiben az emtricitabin/tenofovir-dizoproxilt NSAID-dal együtt alkalmazzák.

A tenofovir-dizoproxilt ritonavirrel vagy kobicisztáttal, mint farmakokinetikai hatásfokozóval kiegészített proteáz inhibitorral kombinációban kapó, HIV-1 fertőzött betegeknél vesekárosodás magasabb kockázatáról számoltak be. Ezeknél a betegeknél a vesefunkció szoros monitorozása szükséges (lásd 4.5 pont). A veseműködési zavar kockázati tényezőivel rendelkező, HIV-1 fertőzött betegeknél a tenofovir-dizoproxil farmakokinetikai hatásfokozóval kiegészített proteáz inhibitorral együtt történő alkalmazását gondosan értékelni kell.

Az emtricitabin/tenofovir-dizoproxilt nem szabad együtt adni más, emtricitabint, tenofovir-dizoproxilt, tenofovir-alafenamidet vagy egyéb citidin analógokat, például lamivudint tartalmazó gyógyszerekkel (lásd 4.5 pont). Az emtricitabin/tenofovir-dizoproxilt nem szabad együtt adni adefovir-dipivoxillal.

Lediszpavir és szofoszbuvir, szofoszbuvir és velpataszvir vagy szofoszbuvir, velpataszvir és voxilaprevir együttes alkalmazása

A tenofovir-dizoproxil és ledipaszvir/szofoszbuvir, szofoszbuvir/velpataszvir vagy szofoszbuvir/velpataszvir/voxilaprevir egyidejű alkalmazásánál kimutatták a tenofovir plazma-koncentrációjának növekedését, különösen olyankor, amikor tenofovir-dizoproxilt és valamilyen farmakokinetikai hatásfokozót (ritonavirt vagy kobicisztátot) tartalmazó HIV kezeléssel alkalmazták egyidejűleg.

A tenofovir-dizoproxil biztonságosságát ledipaszvir/szofoszbuvir, szofoszbuvir/velpataszvir vagy szofoszbuvir/velpataszvir/voxilaprevir és valamilyen farmakokinetikai hatásfokozó egyidejű alkalmazása mellett nem igazolták. Figyelembe kell venni az egyidejű alkalmazásához társuló kockázatokat és előnyöket, különösen a veseműködési zavar szempontjából fokozott kockázatú betegek esetében. Azoknál a betegeknél, akik ledipaszvir/szofoszbuvir, szofoszbuvir/velpataszvir vagy szofoszbuvir/velpataszvir/voxilaprevir kezelést és egyidejűleg tenofovir-dizoproxilt, valamint egy megerősített hatású HIV proteáz inhibitort kapnak, monitorozni kell a tenofovir-dizoproxillal összefüggő mellékhatásokat.

Tenofovir-dizoproxil és a didanozin együttes alkalmazása

Tenofovir-dizoproxil és a didanozin együttes alkalmazása nem javasolt (lásd 4.5 pont).

Hármas nukleozid terápia

Korai stádiumban jelentkező, nagyarányú virológiai hatástalanságról és rezisztencia kialakulásáról számoltak be HIV-1 fertőzött betegeknél, amikor a tenofovir-dizoproxilt lamivudinnal és abakavirral, illetve lamivudinnal és didanozinnal kombinálva adták, naponta egyszer. A lamivudin és az emtricitabin nagy szerkezeti hasonlóságot, valamint farmakokinetikai és farmakodinámiás hasonlóságot mutat. Éppen ezért ugyanaz a probléma jelentkezhet, ha az emtricitabin/tenofovir-dizoproxilt egy harmadik nukleozid analóggal együtt alkalmazzák.

Idősek

Az emtricitabin/tenofovir-dizoproxilt 65 év feletti személyeknél nem vizsgálták. 65 év feletti személyeknél nagyobb valószínűséggel fordul elő csökkent veseműködés, ezért az idősebb embereknél az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges.

Segédanyagok

Az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Accordpharma laktóz-monohidrátot tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz intoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükózgalaktóz malabszorpcióban a gyógyszer nem szedhető.

A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

Mivel ez a gyógyszerkészítmény emtricitabint és tenofovir-dizoproxilt tartalmaz, az ezeknél az egyes összetevőknél megfigyelt bármilyen interakció az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil mellett is előfordulhat. Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

Az együtt alkalmazott emtricitabin és tenofovir egyensúlyi állapotban mért farmakokinetikája nem változott meg ahhoz képest, amikor a két gyógyszert külön-külön adagolták.

Farmakokinetikai kölcsönhatásokat vizsgáló in vitro és klinikai vizsgálatok szerint kicsi a valószínűsége, hogy az emtricitabin és a tenofovir-dizoproxil, illetve más gyógyszerek között a CYP450 által mediált gyógyszerkölcsönhatások alakuljanak ki.

Egyidejű alkalmazás nem javasolt

Az emtricitabin/tenofovir-dizoproxilt nem szabad együtt adni más, olyan gyógyszerekkel, amelyek emtricitabint, tenofovir-dizoproxilt, tenofovir-alafenamidet vagy más citidin-analógokat, például lamivudint (lásd 4.4 pont) tartalmaznak. Az emtricitabin/tenofovir-dizoproxilt nem szabad együtt adni adefovir-dipivoxillal.

Didanozin: Az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil és a didanozin együttes alkalmazása nem javasolt (lásd 4.4 pont és 2. táblázat).

Vesén keresztül kiválasztott gyógyszerek: Mivel az emtricitabin és a tenofovir elsősorban a veséken keresztül ürül a szervezetből, az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil együttes adása a veseműködést csökkentő vagy az aktív tubuláris szekrécióért versengő gyógyszerekkel (pl. cidofovir), az emtricitabin, a tenofovir és/vagy az együttesen alkalmazott gyógyszerek szérumkoncentrációjának emelkedését okozhatja.

Kerülendő az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil nephrotoxicus gyógyszerekkel együtt vagy közvetlenül ezek után való alkalmazása. Egyebek között ide tartoznak az aminoglikozidok, az amfotericin B, a foszkarnet, a ganciklovir, a pentamidin, a vankomicin, a cidofovir vagy az interleukin-2 (lásd 4.4 pont).

Egyéb interakciók

Az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil vagy annak egyes összetevője/összetevői, illetve egyéb gyógyszerek között fellépő interakciók az alábbi, 2. táblázatban kerülnek felsorolásra (az emelkedést „↑”, a csökkenést „↓”, a változatlan állapotot „↔” jelzi; a napi kétszeri adagot „b.i.d.” és a napi egyszeri adagot „q.d.” jelzi).

Ahol rendelkezésre áll, a 90%-os konfidencia-intervallum zárójelben került feltüntetésre.

2. táblázat: Az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil vagy annak egyes összetevője/összetevői és egyéb gyógyszerek közötti interakciók

NC = nem került kiszámításra.

N/A = nem alkalmazható.

1 A ledipaszvir/szofoszbuvir egyidejű beadásából származó adatok. A váltott (12 órával eltolt) beadás hasonló eredményeket adott.

2 A szofoszbuvir elsődleges metabolitja a keringésben.

3 A vizsgálatot további 100 mg voxilaprevirrel végezték, hogy HCV-fertőzött betegeknél várható voxilaprevir-expozíciókat érjenek el.

Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Terhes nőknél történő vizsgálat eredményeként rendelkezésre álló nagy mennyiségű adat (több mint 1000 terhességi vizsgálati eredmény) nem igazolt az emtricitabin és a tenofovir-dizoproxil sem alkalmazásával összefüggő malformatiókat, sem föto/neonatális toxicitást. Az emtricitabinnel és a tenofovir-dizoproxillal végzett állatkísérletek nem igazoltak reproduktív toxicitást (lásd 5.3 pont). Ezért az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil alkalmazása szükség esetén megfontolható a terhesség alatt.

Szoptatás

Kimutatták, hogy az emtricitabin és a tenofovir kiválasztódik a humán anyatejbe. Az emtricitabin és a tenofovir újszülött gyermekre/csecsemőre gyakorolt hatásának megítéléséhez elégtelen mennyiségű információ áll rendelkezésre. Ezért a Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Accordpharma alkalmazása nem javallt a szoptatás alatt.

Annak érdekében, hogy elkerüljék a HIV átvitelét a csecsemőre, javasolt, hogy a HIV-fertőzéssel élő nők ne szoptassák csecsemőiket.

Termékenység

Az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil hatásával kapcsolatban nem állnak rendelkezésre humán adatok. Állatkísérletek nem igazolták, hogy az emtricitabin vagy a tenofovir-dizoproxil káros hatással lenne a termékenységre.

A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Mindemellett a gyógyszerrel kezelt személyeket tájékoztatni kell arról, hogy mind az emtricitabin mind pedig a tenofovir-dizoproxil kezelés során szédülés léphet fel.

Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

HIV-1 fertőzés: Egy nyílt, felnőttekkel végzett, randomizált klinikai vizsgálatban (GS-01-934, lásd 5.1 pont) leggyakrabban jelentett mellékhatások, melyek feltételezhetően vagy valószínűleg összefüggésbe hozhatók az emtricitabinnal és/vagy a tenofovir-dizoproxillal, a hányinger (12%) és a hasmenés (7%) voltak. Az emtricitabin és a tenofovir-dizoproxil biztonságossági profilja ebben a vizsgálatban megfelelt az ezen hatóanyagok más, antiretrovirális hatóanyagokkal történt alkalmazása során szerzett korábbi tapasztalatoknak.

Preexpozíciós profilaxis: Két randomizált, placebokontrollos vizsgálatban (iPrEx, Partners PrEP), amelyben preexpozíciós profilaxisként 2830, nem HIV-1 fertőzött felnőtt kapott naponta egyszer emtricitabin/tenofovir-dizoproxilt, nem észleltek az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil által kiváltott, új mellékhatásokat. A betegkövetés időtartamának mediánja sorrendben 71 hét, illetve 87 hét volt. Az iPrEx vizsgálatban az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil csoportban leggyakrabban jelentett mellékhatás a fejfájás volt (1%).

A mellékhatások táblázatos összefoglalása

A mellékhatások, melyek feltételezhetően összefüggésbe hozhatók az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil komponenseivel, klinikai vizsgálatok adataiból illetve a forgalomba hozatalt követően HIV–1 fertőzött betegeknél szerzett tapasztalatokból származnak és az alábbi, 3. táblázatban szervrendszerek és gyakoriság szerint vannak csoportosítva. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. Gyakoriságok meghatározása: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100) vagy ritka (≥1/10 000 – < 1/1000).

3. táblázat: Az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil 200 mg/245 mg filmtabletta egyes komponenseivel összefüggésbe hozható mellékhatások táblázatos összefoglalása klinikai vizsgálatok során és a forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalatok alapján

1 Ez a mellékhatás a proximalis renalis tubulopathia következtében léphet fel. Ezen kórállapot hiányában az említett mellékhatás nem hozható ok-okozati összefüggésbe a tenofovir-dizoproxillal.

2 Ezen kívül gyermekeknél az emtricitabin alkalmazásakor anaemia gyakran, bőrelszíneződés (fokozott pigmentáció) nagyon gyakran fordult elő.

3 Ezt a mellékhatást a forgalomba hozatalt követő ellenőrzés során azonosították, de nem figyelték meg emtricitabinnál randomizált, kontrollos, felnőttekkel vagy gyermekekkel végzett klinikai HIV vizsgálatok során, illetve tenofovir-dizoproxilnál randomizált, kontrollos klinikai vizsgálatok során vagy a tenofovir-dizoproxil meghosszabbított hozzáférhetőségi programjának keretei között. A gyakorisági kategóriát statisztikai számításokkal becsülték meg azon betegeknek az össz-száma alapján, akik randomizált, kontrollos klinikai vizsgálatokban emtricitabin (n = 1563), vagy randomizált, kontrollos klinikai vizsgálatokban és a meghosszabbított hozzáférhetőségi program keretei között tenofovir-dizoproxil-expozíciónak voltak kitéve (n = 7319).

Egyes kiválasztott mellékhatások ismertetése

Vesekárosodás: Mivel az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil vesekárosodást okozhat, ezért a veseműködés monitorozása javasolt (lásd 4.4 pont). A proximalis renalis tubulopathia a tenofovir-dizoproxil elhagyása után általában rendeződött vagy javult. Néhány, HIV-1 fertőzött betegnél azonban a tenofovir-dizoproxil-kezelés megszakítása ellenére nem rendeződött teljes mértékben a kreatinin-clearance csökkenése. Vesekárosodás szempontjából veszélyeztetett betegeknél (például a kezelés megkezdésekor veseműködési zavar kockázati tényezőivel rendelkező, előrehaladott HIV-betegségben szenvedő vagy egyidejűleg nephrotoxicus gyógyszerekkel kezelt betegeknél) fokozottabb a kockázata annak, hogy a tenofovir-dizoproxil-kezelés megszakítása ellenére nem rendeződik teljes mértékben a vesefunkció (lásd 4.4 pont).

Tejsavas acidózis: A tenofovir-dizoproxil önmagában vagy egyéb antiretrovirális hatóanyaggal való együttes alkalmazása után, néhány esetben tejsavas acidózist jelentettek. Hajlamosító tényezők fennállása esetén, pl. dekompenzált májbetegségben szenvedő vagy más egyidejűleg alkalmazott, ismerten tejsavas acidózist okozó gyógyszerekkel kezelt betegeknél magasabb a súlyos, esetenként halálos kimenetelű tejsavas acidózis kialakulásának a kockázata a tenofovir-dizoproxil kezelés során.

Anyagcsere-paraméterek: Antiretrovirális terápia során a testtömeg és a vérlipid- és vércukorszint megemelkedhet (lásd 4.4 pont).

Immunreaktivációs szindróma: Súlyos immunhiányban szenvedő HIV-fertőzött betegekben a CART megkezdésekor a tünetmentes vagy reziduális opportunista fertőzésekkel szemben gyulladásos reakció léphet fel. Autoimmun betegségek (pl. Basedow-kór és autoimmun hepatitis) előfordulását is jelentették, azonban a bejelentések szerint a jelentkezésig eltelt idő rendkívül változó, és ezek az események a kezelés elkezdése után több hónappal is előfordulhatnak (lásd 4.4 pont).

Osteonecrosis: Osteonecrosisos esetekről számoltak be, különösen az általánosan ismert rizikófaktorú betegek, az előrehaladott HIV-betegségben szenvedők és a hosszútávú CART-ban részesült betegek esetében. Ennek gyakorisága nem ismert (lásd 4.4 pont).

Gyermekek és serdülők

Az emtricitabinhoz kapcsolódó mellékhatások értékelése gyermekgyógyászati betegekkel végzett három vizsgálaton (n = 169) alapul, amelyeknél emtricitabinnal korábban még nem kezelt (n = 123), valamint emtricitabinnal korábban már kezelt (n = 46), 4 hónap és 18 év közötti, HIV-fertőzött betegeket kezeltek emtricitabinnal, egyéb antiretrovirális hatóanyagokkal kombinálva. A felnőttek esetén jelentett mellékhatások mellett a klinikai vizsgálatokban részt vett gyermekgyógyászati betegeknél gyakrabban fordult elő anaemia (9,5%) és bőrelszíneződés (31,8%) a felnőtteknél jelentetthez képest (lásd 4.8 pont, A mellékhatások táblázatos összefoglalása).

A tenofovir-dizoproxilhoz kapcsolódó mellékhatások felmérése két randomizált vizsgálaton alapul (GS-US-104-0321 és GS-US-104-0352 vizsgálat), amelyet 184, olyan HIV-1 fertőzött (2 - < 18 év) gyermekgyógyászati beteg bevonásával végeztek, akik 48 héten keresztül tenofovir- dizoproxilt (n = 93) vagy placebót/aktív komparátor készítményt (n = 91) kaptak, más antiretrovirális hatóanyagokkal kombinációban (lásd 5.1 pont). A tenofovir-dizoproxillal kezelt gyermekgyógyászati betegnél megfigyelt mellékhatások megegyeztek a tenofovir-dizoproxil felnőttekkel végzett vizsgálatai során észleltekkel (lásd 4.8 pont, A mellékhatások táblázatos összefoglalása és 5.1 pont).

Gyermekgyógyászati betegeknél a BMD csökkenéséről számoltak be. HIV-1 fertőzött serdülőknél (12 - < 18 év) a tenofovir-dizoproxilt kapó betegeknél észlelt BMD Z pontérték alacsonyabb volt, mint a placebót kapottaknál. HIV-1 fertőzött gyermekek esetében (2–15 év) alacsonyabb BMD Z pontértéket észleltek azoknál a betegeknél, akik a tenofovir-dizoproxil-kezelésre tértek át, mint azoknál, akik a sztavudint vagy zidovudint tartalmazó kezelést folytatták (lásd 4.4 és 5.1 pont).

A GS-US-104-0352 vizsgálat során 89 HIV-1 fertőzött, 7 éves medián életkorú (2–15 éves) gyermeket és serdülőt kezeltek tenofovir-dizoproxillal (medián expozíció: 331 hét). A 89 beteg közül nyolc beteg (9,0%) megszakította a vizsgálati készítmény alkalmazását renalis nemkívánatos események miatt. Öt alany (5,6%) laboratóriumi eredményei orvosilag megegyeztek a proximalis renalis tubulopathiával, közülük négyen megszakították a tenofovir-dizoproxil-kezelést. Hét betegnél a becsült glomeruláris filtrációs ráta (GFR) értéke 70 és 90 ml/perc/1,73 m2 között volt. Közülük 3 betegnél tapasztaltak a becsült GFR-ben mutatkozó, klinikailag jelentős romlást, ami a tenofovir-dizoproxil alkalmazásának abbahagyását követően javult.

Egyéb különleges betegcsoportok

Vesekárosodásban szenvedő személyek: Mivel a tenofovir-dizoproxil nephrotoxicitást okozhat, ezért a veseműködés szoros monitorozása javasolt minden vesekárosodásban szenvedő, emtricitabin/tenofovir-dizoproxilt kapó felnőttnél (lásd 4.2, 4.4 és 5.2 pont). Az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil alkalmazása nem javasolt vesekárosodásban szenvedő, 18 évesnél fiatalabb személyeknél (lásd 4.2 és 4.4 pont).

HIV-vel és HBV-vel vagy HIV-vel és HCV-vel egyidejűleg fertőzött betegek: Az emtricitabin és a tenofovir-dizoproxil mellékhatás profilja a GS-01-934 klinikai vizsgálatban résztvevő korlátozott számú HIV-fertőzött betegnél, akik egyidejűleg HBV- (n=13), vagy HCV-fertőzésben (n=26) szenvedtek, hasonló volt az ilyen egyidejű fertőzésben nem szenvedő HIV-fertőzötteknél tapasztalthoz. Ugyanakkor, mint ahogy ez várható volt, ebben a betegpopulációban gyakrabban fordul elő emelkedett ASAT- (SGOT-) és ALAT- (SGPT-) szint, mint az általános HIV-fertőzött populációban.

A hepatitis exacerbatiója a kezelés megszakítását követően: HBV-vel fertőzött betegeknél a kezelés megszakítását követően hepatitisre utaló klinikai és laboratóriumi jelek léptek fel (lásd 4.4 pont).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

Túladagolás

Túladagolás esetén a beteget monitorozni kell a toxicitás tüneteinek megjelenésére (lásd 4.8 pont), és szükség esetén standard szupportív kezelést kell alkalmazni.

Az emtricitabin dózis maximum 30%-a és a tenofovir dózis körülbelül 10%-a távolítható el hemodialízis útján. Ezidáig nem ismert, hogy az emtricitabin vagy a tenofovir eltávolítható-e peritoneális dialízis útján.

FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Szisztémás vírusellenes szerek; a HIV-fertőzés kezelésére szolgáló antivirális szerek, kombinációk. ATC kód: J05AR03

Hatásmechanizmus

Az emtricitabin citidin nukleozid analóg. A tenofovir-dizoproxil in vivo tenofovirrá alakul, amely az adenozin-monofoszfát nukleozid monofoszfát (nukleotid) analógja. Mind az emtricitabin, mind pedig a tenofovir specifikus hatást fejt ki a humán immundeficiencia vírusra (HIV-1 és HIV-2), valamint a hepatitis B vírusra (HBV).

Az emtricitabint és tenofovirt a sejt enzimjei foszforilálják, amelynek során emtricitabin-trifoszfát és tenofovir-difoszfát keletkezik. In vitro vizsgálatok kimutatták, hogy az emtricitabin és a tenofovir a sejtben kombinálva teljes mértékben foszforilálódik. Az emtricitabin-trifoszfát és tenofovir-difoszfát kompetitíven gátolja a HIV-1 reverz transzkriptázt, ami a DNS-lánc terminációjához vezet.

Az emtricitabin-trifoszfát és tenofovir-difoszfát az emlős DNS-polimerázok gyenge inhibitora, és mitokondriumokra kifejtett toxikus hatásuk sem in vitro, sem in vivo nem volt kimutatható.

In vitro antivirális hatás:

Szinergista antivirális hatást figyeltek meg az emtricitabin és tenofovir együttes adásakor in vitro. Additív és szinergisztikus hatások jelentkeztek proteáz inhibitorok, valamint HIV reverz transzkriptáz nukleozid és nem-nukleozid analóg inhibitorainak kombinációs vizsgálata során.

Rezisztencia:

In vitro: Rezisztencia jelent meg in vitro és egyes HIV-1 fertőzött betegekben az M184V/I mutáció kialakulása miatt emtricitabinra vagy a K65R mutáció kialakulása miatt tenofovirra. Az emtricitabin rezisztens M184V/I mutációt hordozó vírusok keresztrezisztensnek bizonyultak a lamivudinnal szemben, viszont érzékenyek maradtak a didanozinra, sztavudinra, tenofovirra és zidovudinra.

A K65R mutáció az abakavirral vagy didanozinnal, kezelt törzseknél is megjelenik, és az ezekkel a hatóanyagokkal, valamint lamivudinnal, emtricitabinnal és tenofovirral szembeni érzékenység csökkenéséhez vezet. Kerülendő a tenofovir-dizoproxil alkalmazása olyan, korábban már antiretrovirális gyógyszerekkel kezelt betegeken, akiknél K65R mutációt hordozó HIV-1 jelent meg. Ezenkívül a HIV-1 reverz transzkriptázban a tenofovir hatására K70E-szubsztitúció szelekciója következett be, ami az abakavirral, emtricitabinnal, lamivudinnal és tenofovirral szemben csökkent érzékenységet eredményez. Az olyan betegek, akiknél három vagy több, az M41L vagy az L210W reverz transzkriptáz mutációt tartalmazó timidin analóggal összefüggésbe hozható HIV-1-mutáció (thymidine analogue associated mutation, TAM) jelent meg, csökkent érzékenységet mutattak a tenofovir-dizoproxillal szemben.

In vivo - a HIV-1 kezelése: Egy nyílt, korábban antiretrovirálisan nem kezelt betegekkel végzett, randomizált klinikai vizsgálatban (GS-01-934) a plazma HIV-1 izolátumok genotipizálását végezték valamennyi olyan betegnél, akiknél a virális terhelés a 48., 96. vagy 144. héten, vagy a kezelés korábbi felfüggesztésekor igazoltan > 400 kópia/ml HIV RNS volt. A 144. héten:

Az M184V/I mutáció az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil/efavirenz-csoport betegeinél 19 vizsgált izolátumból 2 esetben (10,5%) alakult ki, a lamivudin/zidovudin/efavirenz-csoportban pedig 29 vizsgált izolátumból 10 esetben (34,5%, p-érték < 0,05, az emtricitabin+tenofovir-dizoproxil-csoport és a lamivudin/zidovudin-csoport valamennyi alanyát összehasonlító Fisher-féle egzakt próba).

Egyetlen vizsgált vírus sem tartalmazta a K65R vagy a K70E mutációt.

Genotípusos efavirenz-rezisztencia (elsősorban a K103N mutáció), az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil/efavirenz-csoportban 19 beteg közül 13 vírusizolátumában (68%), az összehasonlító csoportban 29 beteg közül 21 vírusizolátumában (72%) alakult ki.

In vivo – preexpozíciós profilaxis: Két klinikai vizsgálatban, az iPrEx és Partners PrEP vizsgálatban, amelyekben nem HIV-1 fertőzött alanyok vettek részt, a plazmamintákat 4 olyan aminosav- szubsztitúciót (azaz K65R, K70E, M184V és M184I) expresszáló HIV-1 variáns irányában vizsgálták, amelyek a tenofovirrel vagy az emtricitabinnel szemben rezisztenciát okozhatnak. Az iPrEx klinikai vizsgálatban nem találtak K65R, K70E, M184V vagy M184I szubsztitúciót expresszáló HIV-1 variánsokat a szerokonverzió időpontjában azoknál az alanyoknál, akik a vizsgálatba való beválasztást követően HIV-1 fertőzötté váltak (4. táblázat). Tíz vizsgálati alany közül, akiknél akut HIV-fertőzés zajlott a vizsgálatba való beválasztáskor (vagyis a vizsgálat előtt), 3 alanynál M184I és M184V mutációt találtak, az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil 200 mg/245 mg tablettát kapó csoportban 2-ből 2, a placebo csoportban 8-ból 1 alany HIV vírusában.

A Partners PrEP klinikai vizsgálatban nem találtak K65R, K70E, M184V vagy M184I szubsztitúciót expresszáló HIV-1 variánsokat a szerokonverzió időpontjában azoknál az alanyoknál, akik a vizsgálat alatt HIV-1 fertőzötté váltak. 14 alany közül, akiknél akut HIV-fertőzés zajlott a vizsgálatba való beválasztáskor, 2 alanynál K65R mutációt találtak a 245 mg tenofovir-dizoproxil csoportban 5-ből 1 alany HIV vírusában, és M184V mutációt találtak (amelyhez az emtricitabinnel szembeni rezisztencia társult) az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil 200 mg/245 mg tablettát kapó csoportban 3-ból 1 alany HIV vírusában.

Klinikai adatok

A HIV-1 fertőzés kezelése: Nyílt, randomizált klinikai vizsgálatban (GS-01-934) a korábban antiretrovirálisan nem kezelt, HIV-1 fertőzött felnőtt betegek vagy naponta egyszer emtricitabint, tenofovir-dizoproxilt és efavirenzet (n = 255) vagy naponta kétszer a lamivudin és zidovudin állandó összetételű kombinációját és naponta egyszer efavirenzet (n = 254) kaptak. Az emtricitabin és tenofovir-dizoproxil-csoportba tartozó betegek a 96. héttől a 144. hétig emtricitabin/tenofovir-dizoproxilt és efavirenzet kaptak. A randomizált csoportok kezdeti medián plazma HIV-1 RNS-szintje (5,02 és 5,00 log10 kópia/ml) és CD4 sejtszáma (233 és 241 sejt/mm3) hasonló volt. Ennek a klinikai vizsgálatnak az elsődleges hatásossági végpontja az igazoltan < 400 kópia/ml HIV-1 RNS virális terhelés elérése és fenntartása volt 48 héten keresztül. A 144 héten keresztül végzett másodlagos hatásossági analízisek között szerepelt a < 400 vagy < 50 kópia/ml HIV-1 RNS virális terhelésű betegek aránya és a CD4 sejtszám eltérése a kezdeti értéktől.

A 48 hetes elsődleges végpont adatok az emtricitabin, tenofovir-dizoproxil és efavirenz kombinációjának jobb antivirális hatásosságát mutatták a lamivudin és zidovudin állandó összetételű kombinációjával együtt adott efavirenzzel összehasonlítva (lásd 4. táblázat). A 144 hetes másodlagos végpont adatok szintén a 4. táblázatban láthatóak.

4. táblázat: A GS-01-934 számú, korábban antiretrovirálisan nem kezelt, HIV-1 fertőzött betegek kezelésére emtricitabint, tenofovir-dizoproxilt és efavirenzet alkalmazó vizsgálat 48- és 144-hetes hatásossági adatai.

* Az emtricitabinnal, tenofovir-dizoproxillal és efavirenzzel kezelt csoportba tartozó betegek a 96. héttől a 144. hétig emtricitabint, tenofovir-dizoproxilt és efavirenzet kaptak.

** A Cochran-Mantel-Haenszel teszten alapuló p-érték a kezdeti CD4 sejtszám szerint rétegezve

TLOVR = Time to Loss of Virologic Response (a virológiai válaszreakció eltűnéséig eltelt idő)

a: Van Elteren teszt

Egy randomizált klinikai vizsgálat (M02-418) során 190, korábban antiretrovirálisan még nem kezelt felnőttnek naponta egyszer emtricitabint és tenofovir-dizoproxilt és ezzel kombinálva naponta egyszer vagy kétszer lopinavirt/ritonavirt adtak. A 48. héten, a lopinavir/ritonavir kombinációval naponta egyszer vagy kétszer kezelt betegek 70%-ában, illetve 64%-ában a HIV-1 RNS < 50 kópia/ml volt. Az átlagos eltérés a CD4 sejtszám kezdeti értékétől +185 sejt/mm3, illetve +196 sejt/mm3 volt.

HIV-vel és HBV-vel egyaránt fertőzött betegekkel kapcsolatos korlátozott klinikai tapasztalat azt mutatja, hogy a HIV-fertőzés kezelésére alkalmazott antiretrovirális kombinált terápiában adott emtricitabin vagy tenofovir-dizoproxil a HBV DNS mennyiségének csökkenését is eredményezte (emtricitabin: 3 log10 csökkenés, tenofovir-dizoproxil: 4-5 log10 csökkenés) (lásd 4.4 pont).

Preexpozíciós profilaxis: Az iPrEx klinikai vizsgálatban (CO-US-104-0288) az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil 200 mg/245 mg tablettát és a placebót értékelték 2499, olyan nem HIV-fertőzött férfinél (vagy transznemű nőnél), akik férfiakkal létesítettek nemi kapcsolatot, és akiket a HIV-fertőzés szempontjából magas kockázatúnak tekintettek. Az alanyokat 4237 személy-évig követték. A kiindulási jellemzőket az 5. táblázat foglalja össze.

5. táblázat: A CO-US-104-0288 (iPrEx) vizsgálat vizsgálati populációja

URAI = unprotected receptive anal intercourse, védekezés nélküli, receptív anális közösülés

A HIV szerokonverzió általános, illetve a legnagyobb arányú magas kockázati tényezővel (védekezés nélküli, receptív anális közösülés) jellemzett alcsoportban való incidenciáját a 6. táblázat mutatja. Egy esetkontrollos vizsgálatban a gyógyszer mérhető plazma-, illetve intracelluláris szintjének értékelése alapján a hatásosság erős korrelációt mutatott az adherenciával (7. táblázat).

6. táblázat: Hatásosság a CO-US-104-0288 (iPrEx) vizsgálatban

a P-érték lograng próbával. Az URAI esetén a P-értékek a null-hipotézisre vonatkoznak, miszerint a hatásosság különbözött az alcsoport rétegei (URAI, nincs URAI) között.

b Relatív kockázatcsökkenés az mITT-re számítva, a váratlan szerokonverzió alapján, vagyis amelyek a kiindulás után az első kezelés utáni vizitig (körülbelül 1 hónappal a vizsgálati készítmény utolsó kiadása után) következtek be.

7. táblázat: Hatásosság és adherencia a CO−US−104−0288 vizsgálatban (iPrEx, összehasonlító

eset-kontroll elemzés)

a Relatív kockázatcsökkenés a kettős-vak kezelési szakaszban és a 8 hetes utánkövetési szakaszban észlelt, váratlan (kiindulás utáni) szerokonverzió alapján számítva. Csak az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil csoportba randomizált résztvevők mintáit vizsgálták a TDF-DP mérhető plazma- vagy intracelluláris szintje szempontjából.

A Partners PrEP klinikai vizsgálatban (CO-US-104-0380) Az emtricitabin/tenofovir-dizoproxilt, a 245 mg tenofovir-dizoproxilt és a placebót értékelték 4758, olyan nem HIV-fertőzött, kenyai és ugandai vizsgálati alanynál, akiknek szerodiszkordáns heteroszexuális partnerkapcsolatuk volt. Az alanyokat 7830 személy-évig követték. A kiindulási jellemzőket a 8. táblázat foglalja össze.

8. táblázat: A CO−US−104−0380 (Partners PrEP) vizsgálat vizsgálati populációja

A HIV szerokonverzió incidenciáját a 9. táblázat mutatja. A HIV-1 szerokonverzió aránya férfiaknál 0,24/100 személy-év emtricitabin/tenofovir-dizoproxil expozíció volt, nőknél pedig a HIV-1 szerokonverzió aránya 0,95/100 személy-év emtricitabin/tenofovir-dizoproxil expozíció volt. A hatásosság erősen korrelált az adherenciával, amelyet a mérhető plazma- vagy intracelluláris gyógyszerszintek alapján értékeltek, és nagyobb volt azon alvizsgálati résztvevők között, akik az adherenciáról aktív tanácsadásban részesültek, ahogy az a 10. táblázatban látható.

9. táblázat: Hatásosság a CO-US-104-0380 (Partners PrEP) vizsgálatban

a Relatív kockázatcsökkenés az mITT kohorszban a váratlan (kiindulás utáni) szerokonverzió alapján számítva. Az aktív vizsgálati csoportokat placebo csoporttal hasonlították össze.

10. táblázat: Hatásosság és adherencia a CO-US-104-0380 (Partners PrEP) vizsgálatban

a „Eset” = HIV szerokonverziót mutató személy, „kohorsz” = 100 random módon kiválasztott alany mind a 245 mg tenofovir-dizoproxil, mind az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil 200 mg/245 mg tabletta csoportból. Csak a 245 mg tenofovir-dizoproxil (fumarát formájában) vagy az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil 200 mg/245 mg tabletta csoportba randomizált alanyok mintáit értékelték esetként vagy kohorszként a tenofovir mérhető plazmaszintjei szempontjából.

b Az alvizsgálat résztvevőinél aktívan monitorozták az adherenciát, pl. nem egyeztetett otthoni vizitekre és tablettaszámolásra került sor, és tanácsadásban részesültek a vizsgálati kezeléssel való együttműködés javítása érdekében.

Gyermekek és serdülők

Az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil biztonságosságát és hatásosságát 12 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták.

HIV-1 fertőzés kezelése gyermekgyógyászati betegeknél

Nem végeztek klinikai vizsgálatokat az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil HIV-1 fertőzött gyermekgyógyászati betegeken való alkalmazására vonatkozóan.

Az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil klinikai hatásosságát és biztonságosságát az emtricitabint és a tenofovir-dizoproxilt önmagában adott hatóanyagokként alkalmazó vizsgálatokból állapították meg.

Emtricitabinnal végzett vizsgálatok:

A 4 hónaposnál idősebb csecsemőknél és gyermekeknél az emtricitabinnal kezelt betegek többsége elérte vagy 48 héten keresztül megtartotta a plazma HIV-1 RNS komplett szuppresszióját (89% ért el ≤ 400 kópia/ml értéket, illetve 77% ért el ≤ 50 kópia/ml értéket).

Tenofovir-dizoproxillal végzett vizsgálatok:

A GS-US-104-0321 randomizált vizsgálatban 87, HIV-1 fertőzött, előzőleg kezelésben részesült, 12 és < 18 éves kor közötti beteget kezeltek 48 héten keresztül tenofovir-dizoproxillal (n = 45) vagy placebóval (n = 42), egy optimalizált háttérkezeléssel kombinálva. A vizsgálat korlátai miatt a HIV‑1 RNS plazma-koncentrációja alapján nem igazolták a tenofovir-dizoproxil előnyét a placebóval szemben a 24. héten. Ugyanakkor a felnőttekkel kapcsolatos adatok extrapolálása és az összehasonlító farmakokinetikai adatok alapján kedvező hatás várható a serdülők populációjában (lásd 5.2 pont).

A tenofovir-dizoproxilt vagy placebót kapó betegek esetében a kiindulási, ágyéki gerinc átlagos BMD Z pontérték -1,004, illetve -0,809 volt, és a teljes testre számított átlagos BMD Z pontérték -0,866, illetve -0,584 volt. A 48. héten (a kettős-vak fázis végén) észlelt változások átlaga a tenofovir-dizoproxilt, illetve placebót kapó csoportokban az ágyéki gerinc BMD Z pontértéke esetén -0,215, illetve -0,165 volt, a teljes testre számított átlagos BMD Z pontérték esetében -0,254, illetve -0,179 volt. A BMD-növekedés átlagos mértéke kisebb volt a tenofovir-dizoproxil-csoportban, mint a placebo-csoportban. A 48. héten az ágyéki gerinc jelentős BMD csökkenése (> 4%-os csökkenésként meghatározva) volt kimutatható a tenofovir-dizoproxil-csoport hat serdülőkorú betegénél, illetve a placebocsoport egy serdülőkorú betegénél. A tenofovir-dizoproxil-kezelést 96 hétig kapó 28 beteg esetében a BMD Z pontérték csökkenése -0,341 volt az ágyéki gerinc, és ‑0,458 a teljes testre számított érték esetében.

A GS-US-104-0352 vizsgálatban 97, korábban már kezelt, 2 - <12 éves, sztavudint vagy zidovudint tartalmazó kezeléssel stabil virológiai szuppresszióban lévő beteget randomizáltak a sztavudin, illetve zidovudin tenofovir-dizoproxilra (n = 48) történő lecserélésére vagy az eredeti kezelés folytatására (n = 49), 48 héten át. A 48. héten a tenofovir-dizoproxillal kezelt csoport betegeinek 83%-ánál, illetve a sztavudinnal vagy zidovudinnal kezelt csoport betegeinek 92%-ánál volt a HIV-1 RNS-koncentráció < 400 kópia/ml. A 48. héten a < 400 kópia/ml-es értéket megőrző betegek arányában tapasztalható különbséget főleg az befolyásolta, hogy a tenofovir-dizoproxillal kezelt betegek csoportjában magasabb volt a kezelést megszakítók száma. A hiányzó adatokat figyelmen kívül hagyva a 48. héten a tenofovir-dizoproxillal kezelt csoport betegeinek 91%-ánál, illetve a sztavudinnal vagy zidovudinnal kezelt csoport betegeinek 94%-ánál volt a HIV-1 RNS-koncentráció < 400 kópia/ml.

Gyermekgyógyászati betegeknél a BMD csökkenéséről számoltak be. A tenofovir-dizoproxillal, illetve sztavudinnal vagy zidovudinnal kezelt betegeknél a kiinduláskori, ágyéki gerinc átlagos BMD Z pontérték -1,034 illetve -0,498, míg a teljes testre számított átlagos BMD Z pontérték -0,471, illetve -0,386 volt. A 48. héten (a randomizált fázis vége) észlelt átlagos változás az ágyéki gerinc BMD Z pontértéke tekintetében 0,032 volt a tenofovir-dizoproxil-, és 0,087 a sztavudin- vagy zidovudin-csoport esetében, a teljes testre számított BMD Z pontértéke tekintetében pedig -0,184 volt a tenofovir-dizoproxil- és -0,027 a sztavudin- vagy zidovudin-csoport esetében. Az ágyéki gerinc csontállomány-növekedésének átlagos üteme a 48. héten vizsgálva hasonló volt a tenofovir-dizoproxillal, illetve a sztavudinnal vagy zidovudinnal kezelt csoportokban. A teljes test csontállomány-növekedése alacsonyabb volt a tenofovir-dizoproxillal kezelt csoportban a sztavudinnal vagy zidovudinnal kezelt csoportban észlelthez képest. A 48. héten egy tenofovir-dizoproxillal kezelt betegnél az ágyéki gerinc BMD-értékének jelentős (4%-ot meghaladó) csökkenését észlelték, míg a sztavudinnal vagy zidovudinnal kezelt vizsgálati alanyok között nem fordult elő ilyen. A 96 hétig tenofovir-dizoproxillal kezelt 64 betegnél a BMD Z pontérték -0,012-del csökkent az ágyéki gerinc, és -0,338-del a teljes test vonatkozásában. A BMD Z pontértékeket nem korrigálták a testmagasságra és testtömegre.

A GS-US-104-0352 jelű vizsgálatban 89, tenofovir-dizoproxilt kapott gyermek és serdülő közül 8 megszakította a vizsgálati készítmény alkalmazását renalis nemkívánatos események következtében. Öt alany (5,6%) laboratórium eredményei orvosilag megegyeztek a a proximális renalis tubulopathiával, közülük négyen megszakították a tenofovir-dizoproxil-kezelést (a tenofovir-dizoproxillal kapcsolatos medián expozíció 331 hét volt).

Preexpozíciós profilaxis gyermekgyógyászati betegeknél

A preexpozíciós profilaxisra alkalmazott emtricitabin/tenofovir-dizoproxil hatásossága és biztonságossága a napi adagolást betartó serdülőknél várhatóan hasonló, mint az azonos adherenciájú felnőtteknél. A preexpozíciós profilaxisra alkalmazott emtricitabin/tenofovir-dizoproxil hosszú távú alkalmazásának lehetséges vese- és csonthatásai serdülőknél nem bizonyítottak (lásd 4.4 pont).

Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

Az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil 200 mg/245 mg filmtabletta biológiai egyenértékűségét egy 200 mg-os emtricitabin keménykapszulával és egy 245 mg-os tenofovir-dizoproxil filmtablettával egészséges egyéneknek éhgyomorra adott egyszeri dózis vizsgálata támasztja alá. Az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil 200 mg/245 mg filmtablettát orálisan alkalmazva egészséges személyekben az emtricitabin és tenofovir-dizoproxil gyorsan felszívódik és a tenofovir-dizoproxil tenofovirrá alakul. Az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil éhgyomorra történő bevétele után, az emtricitabin és a tenofovir szérumkoncentrációja 0,5-3 órán belül éri el a maximális szintet. Ha az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil 200 mg/245 mg filmtablettát étellel együtt vették be, az éhgyomorra történő beadáshoz képest a maximális tenofovir-koncentráció körülbelül háromnegyed órával később állt be, és a tenofovir AUC 35%-kal, a Cmax értéke 15%-kal nőtt, ha az emtricitabin/tenofovir-dizoproxilt zsírban gazdag vagy könnyű ételekkel együtt vették be. A tenofovir legkedvezőbb felszívódásának érdekében javasolt az emtricitabin/tenofovir-dizoproxilt leginkább étkezés közben bevenni.

Eloszlás

Intravénás alkalmazást követően az emtricitabin eloszlási volumene körülbelül 1,4 l/kg, míg a tenofoviré 800 ml/kg volt. Az emtricitabin vagy a tenofovir-dizoproxil orális alkalmazását követően az emtricitabin és tenofovir nagymértékben eloszlik a szervezetben. In vitro körülmények között az emtricitabin kötődése az emberi plazmafehérjékhez 4% alatt van és a 0,02-200 µg/ml-es intervallumban nem függ a koncentrációtól. In vitro körülmények között a tenofovir kötődése a plazma- vagy szérumfehérjékhez a tenofovirkoncentráció 0,01-25 mikrogramm/ml-es tartományában kevesebb, mint 0,7%, illetve 7,2%.

Biotranszformáció

Az emtricitabin metabolizmusa kismértékű. Az emtricitabin biotranszformációja során a tiol csoport oxidálódik és 3'-szulfoxid diasztereomerekké alakul (a dózis körülbelül 9%-a), illetve glükuronsavval konjugálva 2'-O-glükuronid keletkezik (a dózis körülbelül 4%-a). In vitro vizsgálatok kimutatták, hogy sem a tenofovir-dizoproxil, sem a tenofovir nem szubsztrátja a CYP450 enzimeknek. Sem az emtricitabin, sem pedig a tenofovir nem gátolja a gyógyszerek biotranszformációjában szerepet játszó legfontosabb humán CYP450 izoformák bármelyike által mediált in vitro gyógyszeranyagcserét. Az emtricitabin a glükuronidációért felelős enzimet, az uridin-5'-difoszfoglükuronil transzferázt sem gátolja.

Elimináció

Az emtricitabin elsősorban a vese útján távozik a szervezetből. A vizeletben (körülbelül 86%), valamint a székletben (körülbelül 14%) a teljes dózis kimutatható. A vizeletben az emtricitabin dózis 13%-át három metabolit formájában nyerték vissza. Az emtricitabin szisztémás clearance értéke átlagban 307 ml/perc volt. Orális alkalmazás esetén az emtricitabin eliminációs féléletideje körülbelül 10 óra.

A tenofovir elsősorban a vese útján távozik a szervezetből, filtráció és aktív tubuláris transzporter rendszer révén intravénás alkalmazást követően a dózis körülbelül 70-80%-a változatlan formában a vizelettel távozik. A tenofovir látszólagos clearance átlagosan 307 ml/perc volt. A renális clearance-t körülbelül 210 ml/perc-re becsülték, ami több mint a glomeruláris filtrációs ráta. Ez arra utal, hogy az aktív tubuláris szekréció jelentős szerepet játszik a tenofovir kiürítésében. Orális alkalmazás esetén a tenofovir eliminációs felezési ideje körülbelül 12-18 óra.

Idősek

Idősekkel (65 év felett) nem végeztek farmakokinetikai vizsgálatokat emtricitabinnal és tenofovirral (tenofovir-dizoproxil formájában alkalmazva).

Nem

Az emtricitabin és a tenofovir farmakokinetikája női és férfi betegeknél hasonló.

Etnikai csoport

Etnikai különbségen alapuló, klinikailag jelentős farmakokinetikai eltérést nem mutattak ki az emtricitabin esetén. A tenofovir (tenofovir-dizoproxil formájában alkalmazva) farmakokinetikáját specifikusan nem vizsgálták különböző etnikai csoportokon.

Gyermekek és serdülők

Gyermekeknél és (18 évnél fiatalabb) serdülőknél az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil 200 mg/245 mg filmtablettával nem végeztek farmakokinetikai vizsgálatokat. A tenofovir dinamikus egyensúlyi állapotban vizsgált farmakokinetikai paramétereit 8 HIV-1 fertőzött, ≥ 35 kg testtömegű serdülő betegnél (életkoruk 12 − < 18 év), valamint 23 HIV-1 fertőzött, 2 − < 12 éves gyermeknél vizsgálták. A per os naponta 245 mg tenofovir-dizoproxil vagy 6,5 mg/testtömeg kg, de legfeljebb 245 mg tenofovir-dizoproxil kezelésben részesülő gyermek betegeknél az elért tenofovir-expozíció hasonló volt a naponta egyszer 245 mg tenofovir-dizoproxil kezelésben részesülő felnőtteknél elért expozícióhoz. A 2 évesnél fiatalabb gyermekeknél a tenofovir-dizoproxillal nem végeztek farmakokinetikai vizsgálatokat. Az emtricitabin farmakokinetikája csecsemők, gyermekek és serdülők esetében (4 hónap és 18 év közötti) általában hasonló a felnőtt populációnál tapasztalthoz.

Az alapján, hogy az emtricitabin és a tenofovir expozíciója HIV-1 fertőzött serdülőknél és felnőtteknél hasonló, valamint hogy az emtricitabin és a tenofovir expozíciója HIV-1 fertőzött és nem fertőzött felnőtteknél hasonló, az emtricitabin és a tenofovir (tenofovir-dizoproxil formájában alkalmazva) farmakokinetikája HIV-1 fertőzött és nem fertőzött serdülők esetén várhatóan hasonló.

Vesekárosodás

Vesekárosodásban szenvedő betegek esetén a különálló emtricitabin és a tenofovir készítmények együttes alkalmazását vagy az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil 200 mg/245 mg filmtabletta alkalmazását illetően korlátozott farmakokinetikai adat áll rendelkezésre. A farmakokinetikai tulajdonságokat különböző mértékű vesekárosodásban szenvedő, nem HIV-fertőzött alanyok esetében főként 200 mg-os emtricitabin vagy 245 mg-os tenofovir-dizoproxil egyszeri dózisait követően határozták meg. A vesekárosodás mértékét a kreatinin-clearance (CrCl) alapszintje szerint csoportosították (normális vesefunkció: CrCl > 80 ml/perc; enyhe vesekárosodás: CrCl = 50‑79 ml/perc közepes mértékű vesekárosodás: CrCl = 30-49 ml/perc súlyos vesekárosodás: CrCl = 10‑29 ml/perc).

Az átlagos emtricitabin-expozíció (% szórástényező) a normális vesefunkcióval rendelkező alanyoknál mért 12 (25%) mikrogramm×h/ml-ről az enyhe vesekárosodásban szenvedő alanyoknál 20 (6%) mikrogramm×h/ml-re, közepes mértékű vesekárosodásban szenvedő alanyoknál 25 (23%) mikrogramm×h/ml-re, súlyos vesekárosodásban szenvedő alanyoknál 34 (6%) mikrogramm×h/ml-re emelkedett. Az átlagos tenofovir-expozíció (% szórástényező) a normális vesefunkcióval rendelkező alanyoknál mért 2185 (12%) nanogramm×h/ml-ről az enyhe vesekárosodásban szenvedőknél 3064 (30%) nanogramm×h/ml-re, közepes mértékű vesekárosodásban szenvedő alanyoknál 6009 (42%) nanogramm×h/ml-re, súlyos vesekárosodásban szenvedőknél 15 985 (45%) nanogramm×h/ml-re emelkedett.

A normális vesefunkcióval rendelkező betegekhez viszonyítva az enyhe vesekárosodásban szenvedő, HIV-1 fertőzött betegek esetében az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil dózis-intervallumának növelése várhatóan a maximális plazmakoncentráció emelkedéséhez és a Cmin szint csökkenéséhez vezet. A végstádiumú veseelégtelenségben szenvedő (VSVE) és hemodialízisre szoruló alanyok esetében a gyógyszerexpozíció jelentős növekedését jelezték a dialízisek között, 72 óra alatt az emtricitabin expozíció 53 (19%) mikrogramm×h/ml-re, valamint 48 óra alatt a tenofovir expozíció 42 857 (29%) nanogramm×h/ml-re emelkedett.

Egy kisebb klinikai vizsgálatban az együttesen adott tenofovir-dizoproxil és emtricitabin biztonságosságát, antivirális hatását és farmakokinetikáját értékelték HIV-fertőzött, vesekárosodásban szenvedő betegek esetén. A betegek azon alcsoportjában, ahol a kreatinin-clearance kiindulási szintje 50 és 60 ml/perc között volt, és amelyet napi egyszeri dózissal kezeltek, 2-4-szeresére növekedett a tenofovir-expozíció és romlott a vesefunkció.

Az emtricitabin és a tenofovir (tenofovir-dizoproxil formájában alkalmazva) farmakokinetikáját nem vizsgálták vesekárosodásban szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél. Adatok hiányában nem adható a dózisra vonatkozó ajánlás. (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Májkárosodás

Az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil farmakokinetikáját nem vizsgálták májkárosodásban szenvedő alanyoknál.

Az emtricitabin farmakokinetikáját eddig nem vizsgálták nem HBV-fertőzött, de különböző mértékű májelégtelenségben szenvedő személyeknél. Az emtricitabin farmakokinetikája a HBV-fertőzöttekben általában hasonló volt az egészséges személyek, illetve a HIV-fertőzött alanyok esetében tapasztaltakhoz.

Nem HIV-fertőzött, a Child-Pugh-Turcotte (CPT) besorolás szerint különböző mértékű májkárosodásban szenvedő alanyoknál egyszeri 245 mg dózisú tenofovir-dizoproxilt alkalmaztak. A tenofovir farmakokinetikai tulajdonságai nem változtak meg lényegesen a májkárosodásban szenvedő személyek esetében, ami arra utal, hogy ezeknél a személyeknél nincs szükség a dózis módosítására. Az átlagos (% szórástényező) tenofovir Cmax értéke az egészséges személyeknél mért 223 (34,8%) nanogramm/ml-rel szemben a közepes mértékű májkárosodásban szenvedőknél 289 (46,0%) nanogramm/ml, súlyos májkárosodásban szenvedőknél 305 (24,8%) nanogramm/ml volt, míg az AUC0-∞ értéke az egészséges személyeknél mért 2050 (50,8%) nanogramm×h/ml-rel szemben a közepes mértékű májkárosodásban szenvedő alanyoknál 2310 (43,5%) nanogramm×h/ml, súlyos májkárosodásban szenvedő alanyoknál 2740 (44,0%) nanogramm×h/ml volt.

A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Emtricitabin: A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukcióra- és fejlődésre kifejtett toxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

Tenofovir-dizoproxil: A tenofovir-dizoproxillal végzett nem klinikai farmakológiai biztonságossági vizsgálatok azt igazolták, hogy a készítmény nem jelent különleges veszélyt az emberre. Patkányokkal, kutyákkal és majmokkal végzett ismételt dózistoxicitási vizsgálatok során, amelyeket humán klinikai expozíciós szintekkel megegyező vagy annál magasabb expozíciós szintekkel végeztek, és amelyek lehetséges, hogy klinikai jelentőséggel bírnak, a vesére és a csontokra kifejtett toxikus hatást, valamint csökkent szérum foszfátkoncentrációt észleltek. A csontokra kifejtett toxikus hatás osteomalacia (majmoknál) és csökkent BMD (patkányoknál és kutyáknál) formájában jelentkezett. A fiatal felnőtt patkányok és kutyák esetében a csontokra kifejtett toxikus hatás a gyerekgyógyászati vagy felnőtt betegek expozíciójának ≥ 5-szörösénél jelentkezett. A csontokra kifejtett toxikus hatás a fiatal, fertőzött majmok esetében nagyon magas expozíció mellett jelentkezett, subcutan adagolást követően (a betegeknél észlelt expozíció ≥ 40-szerese). A patkányokon és majmokon végzett vizsgálatokban kimutatták, hogy a készítmény a foszfát bélből történő felszívódásának csökkenéséhez vezetett, ami a csontok BMD-jének másodlagos csökkenését válthatja ki.

A genotoxicitási vizsgálatok pozitív eredményeket mutattak az in vitro egér lymphoma vizsgálatban, bizonytalan eredményre vezettek az Ames-tesztben használt egyik törzs esetében, és enyhén pozitív eredményeket mutattak a patkány primer hepatocitákon végzett nem tervezett DNS szintézis (UDS: unscheduled DNA synthesis)-teszt során. Azonban negatívnak bizonyult egy in vivo egér csontvelő micronucleus vizsgálatban.

Patkányokon és egereken végzett orális karcinogenitási vizsgálatok mindössze a duodenális tumorok alacsony előfordulási gyakoriságát mutatták ki, az egerek esetében extrém magas dózis mellett. Nem valószínű, hogy ezeknek a tumoroknak humán jelentősége lenne.

Patkányokon és nyulakon végzett reprodukciós toxicitási vizsgálatok nem mutattak semmilyen hatást a párzási, fertilitási, terhességi vagy magzati paraméterekre. Azonban, egy perinatális és posztnatális toxicitási vizsgálatban, az anyára nézve toxikus dózisok mellett, a tenofovir-dizoproxil csökkentette az állatkölykök életképességi indexét és születési súlyát.

Az emtricitabin és a tenofovir-dizoproxil kombinációja: Az egy hónapig vagy annál kevesebb ideig tartó genotoxicitási vizsgálatok és ismételt dózistoxicitási vizsgálatok szerint a két vegyület kombinációja nem jár a toxikológiai hatások súlyosbodásával a két vegyület külön-külön történő alkalmazásához viszonyítva.

GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

Segédanyagok felsorolása

Tablettamag

kroszkarmellóz-nátrium

laktóz-monohidrát

mikrokristályos cellulóz

magnézium-sztearát

hidegen duzzadó keményítő

Filmbevonat

hipromellóz

laktóz-monohidrát

titán-dioxid (E171)

triacetin

indigókármin alumínium lakk (E132)

Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

Felhasználhatósági időtartam

2 év.

Különleges tárolási előírások

OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás: Legfeljebb 30 ºC-on tárolandó.

Csomagolás típusa és kiszerelése

Buborékcsomagolás:

OPA/Al/PVC//Al adagonként perforált buborékcsomagolás, amely csomagonként 30×1 tablettát tartalmaz.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés: (két kereszt)

Osztályozás: II/2. csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).

A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.

ul. Taśmowa 7,

02-677 Varsó

Lengyelország

A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-23554/01

A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2019. május 30.

A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2024. augusztus 30.