Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Sandoz 200 mg/245 mg filmtabletta alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Sandoz 200 mg/245 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

200 mg emtricitabint és 245 mg tenofovir-dizoproxilt tartalmaz filmtablettánként.

Ismert hatású segédanyag

216 mg laktóz-monohidrát tablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta.

Kék színű, hosszúkás, körülbelül 19 mm × 9 mm méretű filmtabletta, egyik oldalán „H”, a másikon „E29” mélynyomású jelöléssel.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

HIV-1-fertőzés kezelése:

Az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Sandoz HIV-1-fertőzött felnőttek kezelésére javallt, antiretrovirális kombinált terápia részeként alkalmazva (lásd 5.1 pont).

Az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Sandoz olyan HIV-1-fertőzött serdülők, valamint 12 éves és idősebb gyermekek kezelésére is javallott, akiknél az NRTI-rezisztencia vagy -toxicitás kizárja az elsővonalbeli szerek alkalmazását (lásd 4.2, 4.4 és 5.1 pont).

Pre-expozíciós profilaxis (PrEP):

Az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Sandoz biztonságos szex mellett pre-expozíciós profilaxisra javasolt a nemi úton szerzett HIV-1-fertőzés kockázatának csökkentése céljából, nagy kockázatnak kitett felnőtteknél, serdülőknél, valamint 12 éves és idősebb gyermekeknél (lásd 4.2, 4.4 és 5.1 pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás

Az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Sandoz-kezelést HIV-fertőzés kezelésében gyakorlott orvosnak kell elkezdenie.

Adagolás

HIV kezelése felnőtteknél, valamint 12 éves és idősebb, legalább 35 kg testtömegű gyermekeknél és serdülőknél: naponta egyszer egy tabletta.

HIV megelőzése felnőtteknél, valamint 12 éves és idősebb, legalább 35 kg testtömegű gyermekeknél és serdülőknél: naponta egyszer egy tabletta.

Arra az esetre, ha az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Sandoz egyik összetevőjének elhagyása vagy annak adagjának módosítása válik szükségessé, a HIV-1-fertőzés kezelésére rendelkezésre állnak olyan készítmények, amelyek az emtricitabint, illetve a tenofovir-dizoproxilt külön-külön tartalmazzák. Kérjük, kövesse az említett gyógyszerek alkalmazási előírását.

Ha a szokásos bevételi időponttól számított 12 órán belül kimarad az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Sandoz egy adagja, az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Sandozt a lehető leghamarabb be kell venni, és folytatni kell a szokásos adagolást. Ha több mint 12 óra telt el az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Sandoz adagjának kihagyása óta, és már majdnem elérkezett a következő adag bevételének ideje, akkor nem kell bevenni a kihagyott adagot, hanem folytatni kell a szokásos adagolást.

Ha az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Sandoz bevételét követő 1 órán belül hányás jelentkezik, be kell venni egy másik tablettát. Ha az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Sandoz bevétele után több mint 1 órával jelentkezik hányás, akkor nem szükséges második adagot bevenni.

Különleges betegcsoportok

Idősek: Nem szükséges az adag módosítása (lásd 5.2 pont).

Vesekárosodás: Az emtricitabin és a tenofovir a vesén keresztül választódik ki, ezért a veseműködési zavarban szenvedő egyéneknél megnő az emtricitabin- és tenofovir-expozíció (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Vesekárosodásban szenvedő felnőttek:

Az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Sandozt olyan egyéneknél, akiknél a kreatinin‑clearance (KrCl) < 80 ml/perc, csak akkor szabad alkalmazni, ha a lehetséges előnyök feltehetően meghaladják a lehetséges kockázatokat. Lásd 1. táblázat.

táblázat: Adagolási javaslatok vesekárosodásban szenvedő felnőttek számára

Vesekárosodásban szenvedő gyermekek és serdülők:

Vesekárosodásban szenvedő, 18 évesnél fiatalabb személyeknél nem ajánlott az alkalmazás (lásd 4.4 pont).

Májkárosodás: Májkárosodásban szenvedő betegeknél dózismódosítás nem szükséges (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Gyermekek: Az emtricitabin/tenofovir dizoproxil biztonságosságát és hatásosságát 12 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták (lásd 5.2 pont).

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra. Az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Sandozt lehetőleg étkezés közben kell bevenni.

Az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Sandoz tabletta körülbelül 100 ml vízben, narancslében vagy szőlőlében elkeverhető, majd azonnal bevehető.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Sandoz alkalmazása nem ismert vagy pozitív HIV-1 státuszú egyének pre-expozíciós profilaxisára.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Mutációt hordozó HIV-1-fertőzésben szenvedő betegek

Az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Sandoz alkalmazása kerülendő azoknál a korábban már antiretrovirális gyógyszerekkel kezelt betegeknél, akiknél K65R mutációt hordozó HIV-1 jelent meg (lásd 5.1 pont).

A HIV-1-fertőzés megelőzését célzó, átfogó stratégia

Az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Sandoz nem mindig hatékony a HIV-1-vírusfertőzés megelőzésében. Nem ismert, hogy az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Sandoz-kezelés megkezdése után mennyi idővel jelenik meg a védőhatás.

Az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Sandoz kizárólag pre-expozíciós profilaxisra alkalmazható a HIV-1-fertőzés megelőzését célzó, általános stratégia részeként, ideértve a HIV-1-fertőzés megelőzésének más módszereit is (pl. következetes és helyes óvszerhasználat, a HIV-1 státusz ismerete, nemi úton terjedő egyéb fertőzések rendszeres szűrővizsgálata).

Rezisztencia kockázata fel nem ismert HIV-1-fertőzés esetén:

Az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Sandoz kizárólag a HIV-1 vírussal való fertőződés kockázatának csökkentésére alkalmazható bizonyítottan HIV-negatív egyéneknél (lásd 4.3 pont). Ezeknek az egyéneknek egy kombinált antigén/antitest teszttel gyakori időközönként (pl. legalább 3 havonta) ismételten igazolniuk kell HIV-negatív státuszukat, amíg pre-expozíciós profilaxisként Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Sandozt szednek.

Az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Sandoz önmagában nem alkalmazható a HIV-1-fertőzés teljes kezelési sémájaként, így a fel nem ismert HIV-1-fertőzésben szenvedőknél, akik csak Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Sandozt szedtek, HIV-1-rezisztencia-mutációk jelentek meg.

Ha akut vírusfertőzésnek megfelelő klinikai tünetek észlelhetők, és friss (< 1 hónap) HIV-1-expozíció gyanúja merül fel, az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Sandoz alkalmazását legalább egy hónapra el kell halasztani, és ismét igazolni kell a HIV-1 státuszt, mielőtt az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Sandozt pre‑expozíciós profilaxisként kezdik adni.

Az adherencia fontossága:

A HIV-1 vírussal való fertőződés kockázatának csökkentése tekintetében az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Sandoz hatásossága erősen korrelál az adherenciával, ahogyan azt a vérben mérhető hatóanyag‑szintekkel igazolták (lásd 5.1 pont). A HIV-1-fertőzésben nem szenvedő egyéneket gyakran kell tanáccsal ellátni arra vonatkozóan, hogy szigorúan tartsák be az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Sandoz javasolt adagolását.

Hepatitis B- vagy C-vírusfertőzésben szenvedő betegek

Azokat az egyidejű HIV-1- és krónikus hepatitis B- vagy C-vírusfertőzésben szenvedő betegeket, akik antiretrovirális kezelést kapnak, fokozottan veszélyeztetik a súlyos, esetenként végzetes kimenetelű hepaticus mellékhatások. A hepatitis B vírussal (HBV) vagy hepatitis C vírussal (HCV) és HIV-vel egyaránt fertőzött betegek HIV-fertőzésének kezelésekor az orvos kövesse a HIV kezelésére vonatkozó, aktuális irányelveket.

A pre-expozíciós profilaxisra alkalmazott Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Sandoz biztonságosságát és hatásosságát HBV- vagy HCV-fertőzött betegeknél nem vizsgálták.

Egyidejű hepatitis B és C elleni antivirális kezelés alkalmazása esetén kérjük, olvassa el az adott gyógyszerek alkalmazási előírásait. Lásd még alább a”Ledipaszvir és szofoszbuvir vagy szofoszbuvir és velpataszvir együttes alkalmazása” című részt.

A tenofovir (dizoproxil) javallott a HBV kezelésére, és az emtricitabin farmakodinámiás vizsgálatokban hatásosnak bizonyult a HBV ellen, de kifejezetten az emtricitabin és a tenofovir-dizoproxil biztonságosságát, valamint hatásosságát nem vizsgálták krónikus HBV-fertőzésben szenvedő betegeknél.

Az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Sandoz-kezelés befejezése a HBV-vel fertőzött betegek hepatitisének súlyos, akut exacerbációjával járhat. A HBV-vel fertőzött betegek állapotát az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil-kezelés befejezése után több hónapon át szorosan monitorozni kell mind klinikai, mind laboratóriumi utánkövetéssel. Ha szükséges, indokolt a hepatitis B-kezelés újrakezdése. Előrehaladott májbetegségben vagy cirrhosisban szenvedő betegeknél nem javasolt a kezelés megszakítása, mivel a hepatitis kezelést követő exacerbációja hepaticus decompensatióhoz vezethet.

Májbetegség

Az emtricitabin/tenofovir‑dizoproxil biztonságosságát és hatásosságát jelentős májműködési zavarban szenvedő betegeknél nem igazolták. A tenofovir farmakokinetikáját vizsgálták májkárosodásban szenvedő betegeknél, dózismódosítás nem szükséges. Az emtricitabin farmakokinetikáját nem vizsgálták májkárosodásban szenvedő betegeknél. Mivel az emtricitabin metabolizmusa a májban minimális, és elsősorban a vesén keresztül ürül ki, a májkárosodásban szenvedő betegeknél valószínűleg nincs szükség az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Sandoz dózisának módosítására (lásd 4.2 és 5.2 pont).

A HIV-1-fertőzött és már korábban fennálló májműködési zavarban, többek között krónikus aktív hepatitisben szenvedő betegeknél gyakrabban fordulnak elő májműködési zavarok a kombinált antiretrovirális terápia (combination antiretroviral therapy, CART) ideje alatt, ezért állapotukat a szokásos gyakorlat szerint monitorozni kell. Ha az ilyen betegeknél a májbetegség súlyosbodása igazolódik, a kezelés felfüggesztése vagy megszakítása mérlegelendő.

A vesére és csontokra gyakorolt hatások felnőtteknél

Vesére gyakorolt hatások

Az emtricitabin és tenofovir glomeruláris filtráció és aktív tubuláris szekréció révén elsősorban a veséken keresztül választódik ki. A tenofovir-dizoproxil klinikai alkalmazása során veseelégtelenségről, vesekárosodásról, emelkedett kreatininszintről, hypophosphataemiáról és proximalis tubulopathiáról (beleértve a Fanconi-szindrómát is) számoltak be (lásd 4.8 pont).

Vesemonitorozás

A HIV-1-fertőzés kezeléseként vagy pre-expozíciós profilaxisként adott Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Sandoz-kezelés megkezdése előtt mindenkinél javasolt a kreatinin-clearance kiszámítása.

A vesebetegségek szempontjából nem veszélyeztetett egyéneknél a veseműködés (kreatinin-clearance és szérumfoszfátszint) monitorozása 2‑4 hét kezelés után, 3 hónap kezelést követően, majd ezután 3‑6 havonta javasolt.

A vesebetegségek szempontjából veszélyeztetett egyéneknél a veseműködés gyakoribb ellenőrzése szükséges.

Lásd még a Más gyógyszerek egyidejű alkalmazása című részt alább.

Vesekezelés HIV-1-fertőzött betegeknél:

Ha az emtricitabinnel és tenofovir-dizoproxillal kezelt beteg szérumfoszfátszintje < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l), vagy ha a kreatinin-clearance‑e < 50 ml/percre csökken, egy héten belül meg kell ismételni a vesefunkció-vizsgálatot, beleértve a vércukorszint, a vér káliumszintjének, valamint a vizeletcukorszint vizsgálatát (lásd 4.8 pont, proximalis tubulopathia). Azoknál a betegeknél, akiknél a kreatinin-clearance értéke < 50 ml/percre, vagy a szérum foszfátszintje < 1,0 mg/dl-re (0,32 mmol/l) csökken, megfontolandó az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Sandoz-kezelés megszakítása. Az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Sandoz-kezelés megszakítása a vesefunkció progresszív romlása esetén is megfontolandó, amennyiben egyéb ok nem állapítható meg.

Az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil renalis biztonságosságának tekintetében csak nagyon korlátozott mértékű vizsgálatokat végeztek HIV-1-fertőzésben szenvedő, csökkent veseműködésű betegeknél (kreatinin‑clearance < 80 ml/perc). A dózisintervallum módosítása ajánlott azoknál a HIV-1-fertőzött betegeknél, akiknek kreatinin-clearance-e 30 és 49 ml/perc között van (lásd 4.2 pont). A klinikai vizsgálatok korlátozott adatai arra utalnak, hogy az elnyújtott dózisintervallum nem optimális, fokozott toxicitást és esetleg nem megfelelő választ eredményezhet. Emellett egy kisebb klinikai vizsgálatban, a betegeknek abban az alcsoportjában, ahol a kreatinin-clearance 50 és 60 ml/perc között volt, és akik emtricitabinnal kombinációban 24 óránként tenofovir-dizoproxilt kaptak, 2-4-szeresére növekedett a tenofovir-expozíció, és romlott a vesefunkció (lásd 5.2 pont). Ezért azoknál, az emtricitabinnal és tenofovir-dizoproxillal kezelt betegeknél, akiknél a kreatinin-clearance < 60 ml/perc, az előny‑kockázat arányt gondosan mérlegelni, és a veseműködést szorosan monitorozni kell. Emellett a kezelésre adott klinikai választ szorosan monitorozni kell azoknál a betegeknél, akik az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Sandozt elnyújtott dózisintervallumban kapják. Az emtricitabin és tenofovir-dizoproxil alkalmazása nem javasolt súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) szenvedő és hemodialízisre szoruló betegeknél, mert a megfelelő dóziscsökkentés a kombinált tablettával nem valósítható meg (lásd 4.2 és 5.2 pont).

Vesekezelés pre-expozíciós profilaxisban:

Az emtricitabint és tenofovir-dizoproxilt nem vizsgálták olyan nem HIV-1-fertőzött egyéneknél, akiknél a kreatinin-clearance < 60 ml/perc, ezért ennél a betegcsoportnál az alkalmazás nem javasolt. Ha a pre‑expozíciós profilaxisként emtricitabint és tenofovir-dizoproxilt kapó egyén szérumfoszfátszintje < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l), vagy ha a kreatinin-clearance‑e 60 ml/percnél alacsonyabb értékre csökken, egy héten belül meg kell ismételni a vesefunkció-vizsgálatot, beleértve a vércukorszint, a vérkáliumszint, valamint a vizeletcukorszint vizsgálatát (lásd 4.8 pont, proximalis tubulopathia). Megfontolandó az emtricitabin és tenofovir-dizoproxil alkalmazásának megszakítása azoknál az egyéneknél, akiknél a kreatinin‑clearance < 60 ml/percre, vagy a szérumfoszfátszint < 1,0 mg/dl-re (0,32 mmol/l) csökken. Az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Sandoz alkalmazásának megszakítása a vesefunkció progresszív romlása esetén is megfontolandó, amennyiben egyéb ok nem állapítható meg.

Csontra gyakorolt hatások

A csontrendellenességek, mint az osteomalacia, amely tartós vagy romló csontfájdalomként jelenhet meg, és amelyek néha csonttöréshez vezetnek, a vese tenofovir‑dizoproxil által kiváltott proximalis tubulopathiájával hozhatók összefüggésbe (lásd 4.8 pont).

Amennyiben csontrendellenesség gyanúja merül fel, vagy azt kimutatják, megfelelő szakorvoshoz kell fordulni.

HIV-1-fertőzés kezelése:

A csontsűrűség (bone mineral density, BMD) csökkenését figyelték meg a tenofovir-dizoproxil-kezelés mellett, randomizált, kontrollos, legfeljebb 144 hétig tartó klinikai vizsgálatokban, HIV- vagy HBV-fertőzött betegeknél. A BMD csökkenése általában javult a kezelés abbahagyását követően.

Más (prospektív és keresztmetszeti) vizsgálatokban a csontsűrűség legkifejezettebb csökkenését a hatásfokozott proteáz-inhibitort tartalmazó kezelés részeként tenofovir-dizoproxillal kezelt betegeknél tapasztalták. Összességében, tekintettel a tenofovir-dizoproxilhoz társuló csontrendellenességekre és a tenofovir-dizoproxilnak a csont állapotára és a törési kockázatra gyakorolt hatására vonatkozó hosszú távú adatok korlátozottságára, osteoporosisban szenvedő betegeknél, illetve akiknek az anamnézisében csonttörés szerepel, megfontolandó más kezelési sémák alkalmazása.

Pre-expozíciós profilaxis:

Nem HIV-1-fertőzött egyének klinikai vizsgálataiban a csontsűrűség kismértékű csökkenését észlelték. Egy 498 férfi bevonásával végzett vizsgálatban, a placebo-csoporttal (n = 251) összehasonlítva a csontsűrűség kiindulási értékének változása a 24. hétre -0,4% és -1,0% között volt a csípő, a gerinc, a femurnyak és a trochanter esetében azoknál a férfiaknál (n = 247), akik naponta emtricitabin és tenofovir profilaxisban részesültek.

Vesére és csontra gyakorolt hatások gyermekeknél és serdülőknél

A tenofovir-dizoproxil hosszú távú, csont- és vesetoxicitási hatásaival kapcsolatosan vannak bizonytalan tényezők gyermekek és serdülők HIV-1-fertőzésének kezelése során és az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil hosszú távú renalis és csontokra gyakorolt hatásaira vonatkozóan, amikor a készítményt pre-expozíciós profilaxisra alkalmazzák nem fertőzött serdülőknél, valamint 12 éves vagy idősebb gyermekeknél (lásd 5.1 pont). Továbbá nem lehet teljes bizonyossággal megállapítani, hogy a nephrotoxicitás reverzibilis, miután a HIV-1 kezelésére alkalmazott tenofovir-dizoproxilt leállítják, illetve a pre-expozíciós profilaxisra alkalmazott emtricitabin/tenofovir-dizoproxilt leállítják. Ezért multidiszciplináris, esetenkénti megközelítés javasolt a HIV-1 fertőzés kezelésére vagy a pre-expozíciós profilaxisra alkalmazott emtricitabin/tenofovir-dizoproxil kezelés előny-kockázat profiljának meghatározásához, a kezelés alatti megfelelő monitorozásról hozott döntéshez (beleértve a kezelés leállításával kapcsolatos döntést is), valamint a kiegészítés megfontolásához.

Amikor az emtricitabin/tenofovir-dizoproxilt pre-expozíciós profilaxisra alkalmazzák, a személyeket minden viziten újra ki kell értékelni abból a szempontból, hogy továbbra is ki vannak-e téve a HIV-1 fertőzés magas kockázatának. A HIV-1-fertőzés kockázatát az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil hosszú távú alkalmazásából eredő vese- és csonthatások lehetőségét figyelembe véve kell mérlegelni.

Vesére gyakorolt hatások

A GS-US-104-0352 klinikai vizsgálatban proximalis renalis tubulopathiának megfelelő, vesével kapcsolatos mellékhatásokról számoltak be a HIV-1-fertőzött, (2 – < 12 éves) gyermekeknél (lásd 4.8 és 5.1 pont).

Vesemonitorozás

A HIV-1-fertőzött felnőtt betegekhez hasonlóan a veseműködést (kreatinin-clearance és szérumfoszfátszint) a HIV-1 kezelésre, illetve pre-expozíciós profilaxisra alkalmazott emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-kezelés előtt ki kell értékelni és a kezelés alatt monitorozni kell (lásd fent).

Vesekezelés

Ha az emtricitabin/tenofovirrel kezelt gyermek vagy serdülő szérumfoszfátszintje igazoltan < 3,0 mg/dl (0,96 mmol/l), a vesefunkció-vizsgálatot egy héten belül meg kell ismételni, beleértve a vércukorszint, a vérkáliumszint és a vizeletcukorszint mérését is (lásd 4.8 pont, proximalis renalis tubulopathia). Amennyiben kóros veseműködés gyanúja merül fel, vagy észlelhető, konzultálni kell egy nefrológussal az emtricitabin/tenofovir-alkalmazás megszakításának lehetőségéről. Az emtricitabin/tenofovir alkalmazás megszakítása a vesefunkció progresszív hanyatlása esetén is megfontolandó, amennyiben egyéb ok nem állapítható meg.

Együttes alkalmazás, és a nephrotoxicitás kockázata

A felnőttekre vonatkozó ajánlások érvényesek (lásd a „Más gyógyszerekkel együttes alkalmazása” c. részt alább).

Vesekárosodás

Az emtricitabin/tenofovir alkalmazása vesekárosodásban szenvedő 18 évesnél fiatalabb személyeknél nem javasolt (lásd 4.2 pont). Emtricitabin/tenofovir‑kezelés nem kezdhető el vesekárosodásban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél, illetve a kezelést le kell állítani azoknál a gyermekeknél és serdülőknél, akiknél az emtricitabin/tenofovir alkalmazása során vesekárosodás lép fel.

Csontokra gyakorolt hatások

A tenofovir-dizoproxil alkalmazása a BMD csökkenését okozhatja. A tenofovir-dizoproxillal összefüggő BMD-változások a csontok hosszú távú egészségi állapotára és a későbbi csonttörési kockázatra gyakorolt hatásai jelenleg bizonytalanok (lásd 5.1 pont).

Amennyiben egy gyermeknél vagy serdülőnél csontrendellenességeket észlelnek vagy azok gyanúja merül fel az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil alkalmazása közben, endokrinológushoz és/vagy nefrológushoz kell fordulni.

Testtömeg és anyagcsere-paraméterek

Az antiretrovirális terápia során testtömeg-növekedés, a vér lipid- és a vér cukorszintjének emelkedése fordulhat elő. Ezek a változások részben összefügghetnek a betegség kontrolljával és az életmóddal. A lipidekre vonatkozóan egyes esetekben bizonyíték van rá, hogy ez a kezelés hatása, míg a testtömeg‑növekedés kapcsán nincs alapos bizonyíték arra, hogy ez összefüggésben lenne bármely konkrét kezeléssel. A vér lipidszint és a vércukorszint monitorozására vonatkozóan lásd a rendelkezésre álló HIV-kezelési irányelveket. A lipid-rendellenességeket klinikailag megfelelő módon kell kezelni.

Mitochondrialis dysfunctio in utero expozíciót követően

A nukleozid/nukleotid analógok különböző mértékben befolyásolhatják a mitochondrium‑funkciót, ami a sztavudin, a didanozin és a zidovudin esetében a leginkább kifejezett. Mitochondrialis dysfunctióról számoltak be azoknál a HIV-negatív csecsemőknél, akik in utero és/vagy születés után nukleozid-analóg-expozíciónak voltak kitéve; az esetek túlnyomórészt zidovudint tartalmazó kezelésekkel összefüggésben voltak megfigyelhetők. A legfontosabb jelentett mellékhatások hematológiai eltérések (anaemia, neutropenia) és anyagcsere-zavarok (hyperlactataemia, hyperlipasaemia) voltak. Ezek a mellékhatások gyakran átmenetiek voltak. Ritkán késői neurológiai zavarokról is beszámoltak (hypertonia, convulsio, viselkedési zavarok). Egyelőre nem ismert, hogy átmeneti vagy tartós neurológiai zavarokról van-e szó. Ezeket az eredményeket minden olyan, in utero nukleozid/nukleotid-analóg-expozíciónak kitett gyermeknél figyelembe kell venni, akinél ismeretlen etiológiájú, súlyos klinikai tünetek, különösen neurológiai tünetek jelentkeznek. Ezek az eredmények nem befolyásolják az antiretrovirális terápiára vonatkozó nemzeti ajánlásokat, amelyeket terhes nők számára a HIV vertikális átvitelének megelőzése céljából dolgoztak ki.

Immun-reaktivációs szindróma

Súlyos immunhiányban szenvedő HIV-fertőzött betegeknél a kombinált antiretrovirális terápia (CART) megkezdésekor a tünetmentes vagy reziduális opportunista patogénekkel szemben gyulladásos reakció léphet fel, ami súlyos klinikai állapot kialakulásához, vagy a tünetek súlyosbodásához vezethet. Ilyen reakciót általában a CART indítása utáni első hetekben vagy hónapokban figyeltek meg. Főbb példák erre a cytomegalovírus retinitis, a generalizált és/vagy fokális mycobacterium-fertőzések, valamint a Pneumocystis jiroveci okozta pneumonia. Bármilyen gyulladásos tünetet ki kell vizsgálni, illetve szükség esetén kezelni kell. Autoimmun betegségek (pl. Basedow-kór és autoimmun hepatitis) előfordulását jelentették az immun-reaktiváció során, azonban a jelentkezésig eltelt idő a bejelentések szerint rendkívül változó, és ezek az események a kezelés elkezdése után több hónappal is előfordulhatnak.

Opportunista fertőzések

HIV-1-fertőzött és Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Sandoz-kezelésben vagy más antiretrovirális terápiában részesülő betegeknél továbbra is kialakulhatnak opportunista fertőzések vagy a HIV‑fertőzés más szövődményei, ezért a betegeket a HIV-hez társuló betegségek kezelésében gyakorlott orvosnak kell szoros orvosi megfigyelés alatt tartania.

Osteonecrosis

Annak ellenére, hogy az osteoporosis etiológiája multifaktoriálisnak tekintendő (beleértve a kortikoszteroidok használatát, az alkoholfogyasztást, a súlyos immunszuppressziót és a magasabb testtömeg-indexet), osteonecrosisos eseteket leginkább előrehaladott HIV-betegségben szenvedő és/vagy hosszú távú kombinált antiretrovirális terápiában részesült betegeknél jelentettek. A betegeknek azt kell tanácsolni, hogy forduljanak orvoshoz, amennyiben ízületi fájdalmat, ízületi merevséget, illetve mozgási nehézséget észlelnek.

Más gyógyszerek egyidejű alkalmazása

Kerülendő az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Sandoz nefrotoxikus gyógyszerekkel együtt, vagy közvetlenül ezek után történő alkalmazása (lásd 4.5 pont). Ha nefrotoxikus hatóanyag egyidejű alkalmazása elkerülhetetlen, a vesefunkciót hetente ellenőrizni kell.

Tenofovir-dizoproxillal kezelt és veseműködési zavar kockázati tényezőit hordozó, HIV-1-fertőzött betegeknél akut veseelégtelenség eseteiről számoltak be nagy dózisú vagy többféle nem-szteroid gyulladásgátló (NSAID) alkalmazásának megkezdése után. A vesefunkciót megfelelően monitorozni kell, amennyiben az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Sandozt NSAID-dal együtt alkalmazzák.

A tenofovir-dizoproxilt ritonavirrel vagy kobicisztáttal, mint farmakokinetikai hatásfokozóval kiegészített proteáz-inhibitorral kombinációban kapó, HIV-1-fertőzött betegeknél a vesekárosodás magasabb kockázatáról számoltak be. Ezeknél a betegeknél a vesefunkció szoros monitorozása szükséges (lásd 4.5 pont). A veseműködési zavar kockázati tényezőit hordozó, HIV-1-fertőzött betegeknél a tenofovir-dizoproxil farmakokinetikai hatásfokozóval kiegészített proteáz-inhibitorral együtt történő alkalmazását alaposan meg kell fontolni.

Az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Sandozt nem szabad együtt adni más, emtricitabint, tenofovir‑dizoproxilt, tenofovir-alafenamidet vagy egyéb citidin analógokat, például lamivudint tartalmazó gyógyszerekkel (lásd 4.5 pont). Az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Sandozt nem szabad adefovir-dipivoxillal együtt alkalmazni.

Együttes alkalmazása ledipaszvir/szofoszbuvirrel, szofoszbuvir/velpataszvirrel vagy szofoszbuvir/velpataszvir/voxilaprevirrel

A tenofovir-dizoproxil és ledipaszvir/szofoszbuvir vagy szofoszbuvir/velpataszvir vagy szofoszbuvir/velpataszvir/voxilaprevir egyidejű alkalmazásánál kimutatták a tenofovir plazmakoncentrációjának növekedését, különösen olyankor, amikor tenofovir-dizoproxilt és valamilyen farmakokinetikai hatásfokozót (ritonavirt vagy kobicisztátot) tartalmazó HIV-kezeléssel alkalmazták egyidejűleg.

A tenofovir-dizoproxil biztonságosságát ledipaszvir/szofoszbuvir, szofoszbuvir/velpataszvir vagy szofoszbuvir/velpataszvir/voxilaprevir és valamilyen farmakokinetikai hatásfokozó egyidejű alkalmazása mellett nem igazolták. Figyelembe kell venni az egyidejű alkalmazásához társuló kockázatokat és előnyöket, különösen a veseműködési zavar szempontjából fokozott kockázatú betegek esetében. A ledipaszvir/szofoszbuvir-, szofoszbuvir/velpataszvir- vagy szofoszbuvir/velpataszvir/voxilaprevir-kezelést és egyidejűleg tenofovir‑dizoproxil, valamint egy megerősített hatású HIV‑proteáz-inhibitort kapó betegeknél monitorozni kell a tenofovir-dizoproxillal összefüggő mellékhatásokat.

Tenofovir-dizoproxil és didanozin együttes alkalmazása:

A tenofovir-dizoproxil és a didanozin együttes alkalmazás nem ajánlott (lásd 4.5 pont).

Hármas nukleozid-terápia

Korai stádiumban jelentkező, nagyarányú virológiai hatástalanságról és rezisztencia kialakulásáról számoltak be HIV-1-fertőzött betegeknél, amikor a tenofovir-dizoproxilt lamivudinnal és abakavirral, illetve lamivudinnal és didanozinnal kombinálva adták, naponta egyszeri adagolásban. A lamivudin és az emtricitabin nagy szerkezeti hasonlóságot, valamint farmakokinetikai és farmakodinámiás hasonlóságot mutat. Éppen ezért ugyanaz a probléma jelentkezhet, ha az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Sandozt egy harmadik nukleozid-analóggal együtt alkalmazzák.

Idősek

Az emtricitabint/tenofovirt 65 éves kor feletti egyéneknél nem vizsgálták. 65 év feletti egyéneknél nagyobb valószínűséggel fordul elő csökkent veseműködés, ezért az idősebb embereknél az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Sandoz alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges.

Segédanyagok

Az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Sandoz nátriumot és laktóz-monohidrátot tartalmaz.

Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Mivel az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Sandoz emtricitabint és tenofovir-dizoproxilt tartalmaz, az egyes összetevőknél külön-külön megfigyelt bármilyen gyógyszerkölcsönhatás az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Sandozzal összefüggésben is előfordulhat. Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

Az emtricitabin és tenofovir dinamikus egyensúlyi állapotban mért farmakokinetikája nem változott, amikor a két gyógyszert együtt vagy külön-külön adagolták.

Farmakokinetikai kölcsönhatásokat vizsgáló in vitro és klinikai vizsgálatok szerint kicsi a valószínűsége annak, hogy az emtricitabin és a tenofovir-dizoproxil, illetve más gyógyszerek között a CYP450 által közvetített gyógyszerkölcsönhatások alakuljanak ki.

Egyidejű alkalmazás nem javasolt

Az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Sandozt nem szabad együtt adni más, olyan gyógyszerekkel, amelyek emtricitabint, tenofovir-dizoproxilt, tenofovir-alafenamidet vagy más citidin-analógokat, például lamivudint (lásd 4.4 pont) tartalmaznak. Az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Sandozt nem szabad együtt adni adefovir-dipivoxillal.

Didanozin: Az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Sandoz és didanozin együttes alkalmazása nem javasolt (lásd 4.4 pont és 2. táblázat).

Vesén keresztül kiválasztott gyógyszerek: Mivel mind az emtricitabin, mind a tenofovir elsősorban a veséken keresztül ürül a szervezetből, ezért az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Sandoz együttes adása veseműködést csökkentő, vagy az aktív tubuláris szekrécióért versengő gyógyszerekkel (pl. cidofovir) az emtricitabin, a tenofovir és/vagy az együttesen alkalmazott gyógyszerek szérumkoncentrációjának emelkedését okozhatja.

Kerülendő az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Sandoz nefrotoxikus gyógyszerekkel együtt vagy közvetlenül ezek után történő alkalmazása. Egyebek között ide tartoznak az aminoglikozidok, az amfotericin B, a foszkarnet, a ganciklovir, a pentamidin, a vankomicin, a cidofovir vagy az interleukin-2 (lásd 4.4 pont).

Egyéb interakciók

Az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Sandoz vagy annak összetevői, illetve egyéb gyógyszerek között fellépő interakciók az alábbi 2. táblázatban kerülnek felsorolásra (ahol az emelkedést „↑”, a csökkenést „↓”, a változatlan állapotot „↔” jelzi; a napi kétszeri adagot „b.i.d.” és a napi egyszeri adagot „q.d.” jelzi). Ahol rendelkezésre áll, a 90%-os konfidencia-intervallum zárójelben került feltüntetésre.

2. táblázat: Az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil fix kombinációja, vagy annak egyes összetevői és egyéb gyógyszerek közötti interakciók

1 A ledipaszvir/szofoszbuvir egyidejű beadásából származó adatok. A váltott (12 órával eltolt) beadás hasonló eredményeket adott.

2 A szofoszbuvir elsődleges metabolitja a keringésben.

3 A vizsgálatot további 100 mg voxilaprevirrel végezték, hogy HCV-fertőzött betegeknél várható voxilaprevir-expozíciókat érjenek el.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A terhes nők bevonásával végzett vizsgálat eredményeként rendelkezésre álló nagy mennyiségű adat (több mint 1000 terhességi vizsgálati eredmény) nem igazolt az emtricitabin és a tenofovir-dizoproxil alkalmazásával összefüggő malformatiókat vagy foetalis/neonatalis toxicitást. Az emtricitabinnel és a tenofovir-dizoproxillal végzett állatkísérletek nem igazoltak reproduktív toxicitást (lásd 5.3 pont). Ezért az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Sandoz alkalmazása szükség esetén megfontolható a terhesség alatt.

Szoptatás

Az emtricitabin és a tenofovir igazoltan kiválasztódik a humán anyatejbe. Az emtricitabin és a tenofovir újszülött gyermekre/csecsemőre gyakorolt hatásának megítéléséhez elégtelen mennyiségű információ áll rendelkezésre. Ezért az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Sandoz nem alkalmazható a szoptatás alatt.

A HIV-fertőzés csecsemőre való átvitelének elkerülése érdekében ajánlott, hogy a HIV-fertőzött nők ne szoptassák csecsemőjüket.

Termékenység

Az emtricitabin/tenofovir dizoproxil hatásával kapcsolatban nem állnak rendelkezésre humán adatok. Állatkísérletek nem igazolták, hogy az emtricitabin vagy a tenofovir-dizoproxil káros hatással lenne a termékenységre.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Ugyanakkor a betegeket tájékoztatni kell arról, hogy mind az emtricitabin-, mind pedig a tenofovir-dizoproxil-kezelés során szédülés léphet fel.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

HIV-1-fertőzés: Egy felnőttekkel végzett, nyílt, randomizált klinikai vizsgálatban (GS-01-934, lásd 5.1 pont) leggyakrabban jelentett mellékhatás, amely feltételezhetően vagy valószínűleg összefüggésbe hozható az emtricitabinnal és/vagy a tenofovir-dizoproxillal, a hányinger (12%) és a hasmenés (7%) volt. Az emtricitabin és a tenofovir-dizoproxil biztonságossági profilja ebben a vizsgálatban megfelelt a korábbi tapasztalatoknak, amikor az ezeket a hatóanyagokat külön-külön más antiretrovirális gyógyszerekkel adták együtt.

Pre-expozíciós profilaxis: Két randomizált, placebo-kontrollos vizsgálatban (iPrEx, Partners PrEP), amelyben pre-expozíciós profilaxisként 2830, nem HIV-1-fertőzött felnőtt kapott naponta egyszer emtricitabint és tenofovir‑dizoproxilt, nem észleltek az emtricitabin és tenofovir‑dizoproxil által kiváltott, új mellékhatásokat. A betegkövetés időtartamának mediánja sorrendben 71 hét, illetve 87 hét volt. Az iPrEx vizsgálatban az emtricitabin és tenofovir‑dizoproxil csoportban leggyakrabban jelentett mellékhatás a fejfájás volt (1%).

A mellékhatások táblázatos összefoglalása

A mellékhatások, amelyek feltételezhetően összefüggésbe hozhatók az emtricitabin és tenofovir‑dizoproxil komponenseivel, klinikai vizsgálatok adataiból, illetve a forgalomba hozatalt követően HIV-1-fertőzött betegeknél szerzett tapasztalatokból származnak, és az alábbi, 3. táblázatban szervrendszerek és gyakoriság szerint vannak csoportosítva. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások súlyosság szerint csökkenő sorrendben kerülnek megadásra. Gyakoriságok meghatározása: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 ‑ < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 ‑ < 1/100) vagy ritka (≥ 1/10 000 ‑ < 1/1000).

3. táblázat: Az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil egyes összetevőivel összefüggésbe hozható mellékhatások táblázatos összefoglalása klinikai vizsgálatok során és a forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalatok alapján

1 Ez a mellékhatás a proximalis renalis tubulopathia következtében léphet fel. Ezen kórállapot hiányában az említett mellékhatás nem hozható ok-okozati összefüggésbe a tenofovir-dizoproxillal.

2 Ezen kívül gyermekeknél az emtricitabin alkalmazásakor anaemia gyakran, bőrelszíneződés (fokozott pigmentáció) nagyon gyakran fordult elő.

3 Ezt a mellékhatást a forgalomba hozatalt követő ellenőrzés során azonosították, de nem figyelték meg emtricitabinnál randomizált, kontrollos felnőttekkel végzett klinikai vizsgálatok vagy gyermekek és serdülők bevonásával végzett klinikai HIV-vizsgálatok során, illetve tenofovir-dizoproxilnál randomizált, kontrollos klinikai vizsgálatok során vagy a tenofovir-dizoproxil meghosszabbított hozzáférhetőségi programjának keretei között. A gyakorisági kategóriát statisztikai számításokkal becsülték meg azon betegeknek az össz-száma alapján, akik randomizált, kontrollos klinikai vizsgálatokban emtricitabin- (n = 1563), vagy randomizált, kontrollos klinikai vizsgálatokban és a meghosszabbított hozzáférhetőségi program keretei között tenofovir-dizoproxil-expozíciónak voltak kitéve (n = 7319).

Egyes kiválasztott mellékhatások ismertetése

Vesekárosodás: Mivel az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil vesekárosodást okozhat, ezért a veseműködés monitorozása javasolt (lásd 4.4 pont). A proximalis renalis tubulopathia a tenofovir‑dizoproxil elhagyása után általában rendeződött vagy javult. Néhány HIV-1-fertőzött betegnél azonban a tenofovir-dizoproxil-kezelés megszakítása ellenére nem rendeződött teljes mértékben a kreatinin-clearance csökkenése. Vesekárosodás szempontjából veszélyeztetett (például a kezelés megkezdésekor veseműködési zavar kockázati tényezőivel rendelkező, előrehaladott HIV‑betegségben szenvedő vagy egyidejűleg nefrotoxikus gyógyszerekkel kezelt) betegeknél fokozottabb a kockázata annak, hogy a tenofovir-dizoproxil-kezelés megszakítása ellenére nem rendeződik teljes mértékben a vesefunkció (lásd 4.4 pont).

Tejsavas acidózis: A tenofovir-dizoproxil önmagában vagy egyéb antiretrovirális hatóanyaggal való együttes alkalmazása után néhány esetben tejsavas acidózist jelentettek. Hajlamosító tényezők fennállása esetén, pl. dekompenzált májbetegségben szenvedő, vagy más, egyidejűleg alkalmazott, ismerten tejsavas acidózist okozó gyógyszerekkel kezelt betegeknél magasabb a súlyos, esetenként halálos kimenetelű tejsavas acidózis kialakulásának a kockázata a tenofovir-dizoproxil-kezelés során.

Anyagcsere-paraméterek: Antiretrovirális terápia során a testtömeg és a vér lipidszintje, valamint a vércukorszint is megemelkedhet (lásd 4.4 pont).

Immun-reaktivációs szindróma: Súlyos immunhiányban szenvedő, HIV-fertőzött betegeknél a kombinált antiretrovirális terápia (CART) megkezdésekor a tünetmentes vagy reziduális opportunista fertőzésekkel szemben gyulladásos reakció léphet fel. Autoimmun betegségek (pl. Basedow-kór és autoimmun hepatitis) előfordulását is jelentették, azonban a bejelentések szerint a jelentkezésig eltelt idő rendkívül változó, és ezek az események a kezelés elkezdése után több hónappal is előfordulhatnak (lásd 4.4 pont).

Osteonecrosis: Osteonecrosis eseteiről számoltak be, különösen az általánosan ismert rizikófaktorokat hordozó betegek, az előrehaladott HIV-betegségben szenvedők és a hosszú távú kombinált antiretrovirális terápiában részesültek esetében. Ennek gyakorisága nem ismert (lásd 4.4 pont).

Gyermekek és serdülők

Az emtricitabinhoz kapcsolódó mellékhatások értékelése gyermekek és serdülők (n = 169) bevonásával végzett három vizsgálaton alapul, amelyekben emtricitabinnal korábban még nem kezelt (n = 123), valamint emtricitabinnal korábban már kezelt (n = 46), 4 hónapos és 18 éves kor közötti, HIV‑fertőzött betegeket kezeltek emtricitabinnal, egyéb antiretrovirális szerekkel kombinálva. A felnőtteknél is jelentett mellékhatások mellett a klinikai vizsgálatokban részt vett gyermekeknél és serdülőknél a felnőttekkel összehasonlítva gyakrabban fordult elő anaemia (9,5%) és bőrelszíneződés (31,8%) (lásd 4.8 pont, A mellékhatások táblázatos összefoglalása).

A tenofovir-dizoproxillal összefüggő mellékhatások felmérése két randomizált vizsgálaton alapul (GS-US-104-0321 és GS-US-104-0352 vizsgálat), amelyet 184, olyan HIV-1-fertőzött (2 és < 18 éves kor közötti) gyermek és serdülő bevonásával végeztek, akik 48 héten keresztül tenofovir-dizoproxil‑kezelést (n = 93) vagy placebót/aktív komparátor készítményt (n = 91) kaptak, más antiretrovirális hatóanyagokkal kombinációban (lásd 5.1 pont). A tenofovir-dizoproxillal kezelt gyermekeknél és serdülőknél megfigyelt mellékhatások megegyeztek a tenofovir-dizoproxil felnőttek bevonásával végzett vizsgálatai során észleltekkel (lásd 4.8 pont, A mellékhatások táblázatos összefoglalása és 5.1 pont).

Gyermekeknél és serdülőknél a BMD csökkenéséről számoltak be. Azoknál a HIV-1-fertőzött (12‑< 18 éves) gyermekeknél és serdülőknél, akik tenofovir-dizoproxilt kaptak, a BMD Z megfigyelt pontértéke alacsonyabb volt, mint a placebót kapó alanyoknál. HIV-1-fertőzött (2–15 éves) gyermekek és serdülők esetében alacsonyabb BMD Z pontértéket észleltek azoknál a betegeknél, akik a tenofovir-dizoproxil-kezelésre tértek át, mint azoknál, akik a sztavudint vagy zidovudint tartalmazó kezelést folytatták (lásd 4.4 és 5.1 pont).

A GS-US-104-0352 vizsgálat során 89 HIV–1-fertőzött, 7 éves medián életkorú (2–15 éves) gyermeket és serdülőt kezeltek tenofovir-dizoproxillal; a kezelés középértéke 331 hét volt. A 89 beteg közül nyolc beteg (9,0%) szakította meg a vizsgálati készítmény alkalmazását a vesét érintő mellékhatások miatt. Öt betegnél (5,6%) mértek a proximális renalis tubulopathiának klinikailag megfelelő laboratóriumi eredményeket, a betegek közül 4 abbahagyta a tenofovir-dizoproxil-kezelést. Hét betegnél a becsült glomeruláris filtrációs ráta (GFR) értéke 70 és 90 ml/perc/1,73 m2 között volt. Közülük 3 betegnél tapasztaltak a becsült GFR-ben mutatkozó, klinikailag jelentős romlást, ami a tenofovir-dizoproxil alkalmazásának leállítását követően javult.

Egyéb különleges betegcsoportok

Vesekárosodásban szenvedő betegek: Mivel a tenofovir-dizoproxil nefrotoxicitást okozhat, ezért a veseműködés szoros monitorozása javasolt minden vesekárosodásban szenvedő, Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Sandozzal kezelt felnőtt betegnél (lásd 4.2, 4.4 és 5.2 pont). Az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Sandoz alkalmazása nem javasolt vesekárosodásban szenvedő 18 évesnél fiatalabb betegeknél (lásd 4.2 és 4.4 pont).

HIV-vel és HBV-vel vagy HIV-vel és HCV-vel egyidejűleg fertőzött betegek: Az emtricitabin és a tenofovir-dizoproxil mellékhatás profilja a GS-01-934 klinikai vizsgálatban résztvevő, korlátozott számú HIV-fertőzött betegnél, akik egyidejűleg HBV- (n = 13), vagy HCV-fertőzésben (n = 26) szenvedtek, hasonló volt az ilyen egyidejű fertőzésben nem szenvedő HIV-fertőzötteknél tapasztalthoz. Ugyanakkor, mint ahogy ez várható volt, ebben a betegcsoportban gyakrabban fordul elő emelkedett ASAT- és ALAT-szint, mint az általános HIV-fertőzött populációban.

A hepatitis exacerbációja a kezelés megszakítását követően: HBV-vel fertőzött betegeknél a kezelés megszakítását követően hepatitisre utaló klinikai és laboratóriumi jelek léptek fel (lásd 4.4 pont).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Túladagolás esetén a betegnél monitorozni kell a toxicitás tüneteinek megjelenését (lásd 4.8 pont), és szükség esetén standard szupportív kezelést kell alkalmazni.

Az emtricitabin dózis maximum 30%-a és a tenofovir dózis körülbelül 10%-a távolítható el hemodialízissel. Ezidáig nem ismert, hogy az emtricitabin vagy a tenofovir eltávolítható-e peritoneális dialízis útján.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Szisztémás vírusellenes szerek; HIV-fertőzés kezelésére szolgáló antivirális szerek, kombinációk. ATC kód: J05AR03

Hatásmechanizmus

Az emtricitabin egy citidin nukleozid-analóg. A tenofovir-dizoproxil in vivo tenofovirrá alakul, amely az adenozin-monofoszfát nukleozid-monofoszfát (nukleotid) analógja. Mind az emtricitabin, mind a tenofovir specifikus hatást fejt ki a humán immundeficiencia vírusra (HIV-1 és HIV-2), valamint a hepatitis B vírusra (HBV).

Az emtricitabint és tenofovirt a sejt enzimjei foszforilálják, amelynek során emtricitabin-trifoszfát és tenofovir-difoszfát keletkezik. In vitro vizsgálatok kimutatták, hogy mind az emtricitabin, mind a tenofovir teljes mértékben foszforilálódik, amikor a sejtekben együttesen vannak jelen. Az emtricitabin-trifoszfát és tenofovir-difoszfát kompetitíven gátolja a HIV-1 reverz transzkriptázt, ami a DNS-lánc terminációjához vezet.

Mind az emtricitabin-trifoszfát, mind a tenofovir-difoszfát az emlős DNS-polimerázok gyenge inhibitora, és mitokondriumokra kifejtett toxikus hatásuk sem in vitro, sem in vivo nem volt kimutatható.

In vitro antivirális hatás

Szinergista antivirális hatást figyeltek meg az emtricitabin és tenofovir együttes adásakor in vitro. Additív szinergista hatások jelentkeztek a proteáz-inhibitorok, valamint a HIV reverz transzkriptáz nukleozid- és nem-nukleozid-analóg inhibitorainak kombinációs vizsgálata során.

Rezisztencia

In vitro: Rezisztencia jelent meg in vitro és egyes HIV-1-fertőzött betegeknél az M184V/I mutáció kialakulása miatt emtricitabinra vagy a K65R mutáció kialakulása miatt tenofovirra. Az emtricitabin‑rezisztens M184V/I mutációt hordozó vírusok keresztrezisztensnek bizonyultak a lamivudinnal szemben, viszont érzékenyek maradtak a didanozinra, sztavudinra, tenofovirra és zidovudinra. A K65R mutáció az abakavirral vagy didanozinnal kezelt törzseknél is megjelenik, és az ezekkel a hatóanyagokkal, valamint lamivudinnal, emtricitabinnal és tenofovirral szembeni érzékenység csökkenéséhez vezet. Kerülendő a tenofovir-dizoproxil alkalmazása olyan, korábban már antiretrovirális gyógyszerekkel kezelt betegekben, akiknél K65R mutációt hordozó HIV-1 jelent meg. Ezen kívül, a HIV-1 reverz transzkriptázban a tenofovir hatására K70E-szubsztitúció szelekciója következett be, ami az abakavirral, emtricitabinnal, lamivudinnal és tenofovirral szemben csökkent érzékenységet eredményez. Az olyan betegek, akiknél három vagy több, az M41L vagy az L210W reverz transzkriptáz mutációt tartalmazó, timidin-analóggal összefüggésbe hozható HIV-1-mutációk (thymidine analogue associated mutations, TAM) jelentek meg, csökkent érzékenységet mutattak a tenofovir-dizoproxillal szemben.

A HIV-1 in vivo kezelése: Egy nyílt, korábban antiretrovirálisan nem kezelt betegekkel végzett, randomizált klinikai vizsgálatban (GS-01-934) a plazma HIV-1 izolátumok genotipizálását végezték valamennyi olyan betegnél, akiknél a virális terhelés a 48., 96. vagy 144. héten, vagy a kezelés korábbi felfüggesztésekor igazoltan > 400 kópia/ml HIV RNS volt.

A 144. héten:

Az M184V/I mutáció az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil/efavirenz-csoport betegeinél 19 vizsgált izolátumból 2 esetben (10,5%) alakult ki, a lamivudin/zidovudin/efavirenz-csoportban pedig 29 vizsgált izolátumból 10 esetben (34,5%, p-érték < 0,05, az emtricitabin+tenofovir‑dizoproxil-csoport és a lamivudin/zidovudin-csoport valamennyi alanyát összehasonlító Fisher-féle egzakt próba).

Egyetlen vizsgált vírus sem tartalmazta a K65R vagy a K70E mutációt.

Genotípusos efavirenz-rezisztencia (elsősorban a K103N mutáció), az emtricitabin/tenofovir‑dizoproxil/efavirenz-csoportban 19 beteg közül 13 vírus izolátumában (68%), az összehasonlító csoportban 29 beteg közül 21 vírus izolátumában (72%) alakult ki.

In vivo – pre-expozíciós profilaxis: Két klinikai vizsgálatban, az iPrEx és Partners PrEP vizsgálatban, amelyekben nem-HIV-1-fertőzött alanyok vettek részt, a plazmamintákat 4, olyan aminosav‑szubsztitúciót (azaz K65R, K70E, M184V és M184I) expresszáló HIV-1 variáns irányában vizsgálták, amelyek a tenofovirrel vagy az emtricitabinnel szemben rezisztenciát okozhatnak. Az iPrEx klinikai vizsgálatban nem találtak K65R, K70E, M184V vagy M184I szubsztitúciót expresszáló HIV-1 variánsokat a szerokonverzió időpontjában azoknál az alanyoknál, akik a vizsgálatba való beválasztást követően HIV-1-fertőzötté váltak (4. táblázat). Tíz vizsgálati alany közül, akiknél akut HIV-fertőzés zajlott a vizsgálatba való beválasztáskor (vagyis a vizsgálat előtt), 3 alanynál M184I és M184V mutációt találtak, az emtricitabin és tenofovir-dizoproxil-csoportban 2-ből 2, a placebo‑csoportban 8‑ból 1 alany HIV vírusában.

A Partners PrEP klinikai vizsgálatban nem találtak K65R, K70E, M184V vagy M184I szubsztitúciót expresszáló HIV-1 variánsokat a szerokonverzió időpontjában azoknál az alanyoknál, akik a vizsgálat alatt HIV-1-fertőzötté váltak. 14 alany közül, akiknél akut HIV-fertőzés zajlott a vizsgálatba való beválasztáskor, 2 alanynál K65R mutációt találtak a 245 mg tenofovir-dizoproxil-csoportban 5-ből 1 alany HIV vírusában, és M184V mutációt találtak (amelyhez az emtricitabinnel szembeni rezisztencia társult) az emtricitabin és tenofovir-csoportban 3-ból 1 alany HIV vírusában.

Klinikai adatok

A HIV-1-fertőzés kezelése: Egy nyílt, randomizált klinikai vizsgálatban (GS-01-934) a korábban antiretrovirálisan nem kezelt, HIV-1-fertőzött felnőtt betegek vagy naponta egyszer emtricitabint, tenofovir‑dizoproxilt és efavirenzet (n = 255) vagy naponta kétszer a lamivudin és zidovudin állandó összetételű kombinációját és naponta egyszer efavirenzet (n = 254) kaptak. Az emtricitabin és tenofovir-dizoproxil-csoportba tartozó betegek a 96. héttől a 144. hétig emtricitabint/tenofovir‑dizoproxilt és efavirenzet kaptak. A randomizált csoportok kezdeti medián plazma HIV-1 RNS-szintje (5,02 és 5,00 log10 kópia/ml) és CD4 sejtszáma (233 és 241 sejt/mm3) hasonló volt. Ennek a klinikai vizsgálatnak az elsődleges hatásossági végpontja az igazoltan < 400 kópia/ml HIV-1 RNS virális terhelés elérése és fenntartása volt 48 héten keresztül. A 144 héten keresztül végzett másodlagos hatásossági analízisek között szerepelt a < 400 vagy < 50 kópia/ml HIV‑1 RNS virális terhelésű betegek aránya és a CD4 sejtszám eltérése a kezdeti értéktől.

A 48 hetes elsődleges végpontadatok az emtricitabin, tenofovir-dizoproxil és efavirenz kombinációjának jobb antivirális hatásosságát mutatták a lamivudin és zidovudin állandó összetételű kombinációjával együtt adott efavirenzzel összehasonlítva (lásd 4. táblázat). A 144 hetes másodlagos végpontadatok szintén a 4. táblázatban láthatók.

4. táblázat: A GS-01-934 számú, korábban antiretrovirálisan nem kezelt, HIV-1-fertőzött betegek kezelésére emtricitabint, tenofovir-dizoproxilt és efavirenzet alkalmazó vizsgálat 48- és 144-hetes hatásossági adatai

* Az emtricitabinnal, tenofovir-dizoproxillal és efavirenzzel kezelt csoportba tartozó betegek a 96. héttől a 144. hétig emtricitabin/tenofovir-dizoproxil kombinációt és efavirenzet kaptak.

** A Cochran-Mantel-Haenszel teszten alapuló p-érték a kezdeti CD4 sejtszám szerint rétegezve

TLOVR = Time to Loss of Virologic Response (a virológiai válaszreakció eltűnéséig eltelt idő)

a Van Elteren teszt

Egy randomizált klinikai vizsgálat (M02-418) során 190, korábban antiretrovirálisan még nem kezelt felnőttnek naponta egyszer emtricitabint és tenofovir-dizoproxilt és ezzel kombinálva naponta egyszer vagy kétszer lopinavirt/ritonavirt adtak. A 48. héten a lopinavir/ritonavir kombinációval naponta egyszer vagy kétszer kezelt betegek 70%-ánál, illetve 64%-ánál a HIV-1 RNS < 50 kópia/ml volt. Az átlagos eltérés a CD4 sejtszám kezdeti értékétől +185 sejt/mm3, illetve +196 sejt/mm3 volt.

HIV-vel és HBV-vel egyaránt fertőzött betegekkel kapcsolatos korlátozott klinikai tapasztalat azt mutatja, hogy a HIV-fertőzés kezelésére alkalmazott antiretrovirális kombinált terápiában adott emtricitabin vagy tenofovir-dizoproxil a HBV DNS mennyiségének csökkenését is eredményezte (emtricitabin: 3 log10 csökkenés, tenofovir-dizoproxil: 4-5 log10 csökkenés) (lásd 4.4 pont).

Pre-expozíciós profilaxis: Az iPrEx klinikai vizsgálatban (CO-US-104-0288) az emtricitabin/tenofovir‑dizoproxilt és a placebót értékelték 2499, olyan nem-HIV-fertőzött férfinál (vagy transznemű nőnél), akik férfiakkal létesítettek nemi kapcsolatot, és akiket a HIV-fertőzés szempontjából magas kockázatúnak tekintettek. Az alanyokat 4237 személy-évig követték. A kiindulási jellemzőket az 5. táblázat foglalja össze.

5. táblázat: A CO-US-104-0288 (iPrEx) vizsgálat vizsgálati populációja

URAI = unprotected receptive anal intercourse, védekezés nélküli, ismétlődő anális közösülés

A HIV szerokonverzió általános, illetve a legnagyobb arányú magas kockázati tényezővel (védekezés nélküli, ismétlődő anális közösülés) jellemzett alcsoportban való incidenciáját a 6. táblázat mutatja. Egy esetkontrollos vizsgálatban a gyógyszer mérhető plazma-, illetve intracelluláris szintjének értékelése alapján a hatásosság erős korrelációt mutatott az adherenciával (7. táblázat).

6. táblázat: Hatásosság a CO-US-104-0288 (iPrEx) vizsgálatban

a P-érték lograng próbával. Az URAI esetén a P-értékek a null-hipotézisre vonatkoznak, miszerint a hatásosság különbözött az alcsoport rétegei (URAI, nincs URAI) között.

b Relatív kockázatcsökkenés az mITT-re (a kezelésbe bevont, módosított populáció) számítva, a váratlan szerokonverzió alapján, vagyis amelyek a kiindulás után az első kezelés utáni vizitig (körülbelül 1 hónappal a vizsgálati készítmény utolsó kiadása után) következtek be.

7. táblázat: Hatásosság és adherencia a CO−US−104−0288 vizsgálatban (iPrEx, összehasonlító esetkontrollos elemzés)

a Relatív kockázatcsökkenés a kettős-vak kezelési szakaszban és a 8 hetes utánkövetési szakaszban észlelt, váratlan (kiindulás utáni) szerokonverzió alapján számítva. Csak az emtricitabin/tenofovir‑dizoproxil-csoportba randomizált résztvevők mintáit vizsgálták a tenofovir-dizoproxil-DP mérhető plazma- vagy intracelluláris szintje szempontjából.

A Partners PrEP klinikai vizsgálatban (CO-US-104-0380) az emtricitabin/tenofovir-dizoproxilt, a 245 mg tenofovir-dizoproxilt és a placebót értékelték 4758 olyan nem-HIV-fertőzött, kenyai és ugandai vizsgálati alanynál, akiknek szerodiszkordáns heteroszexuális partnerkapcsolatuk volt. Az alanyokat 7830 személy-évig követték. A kiindulási jellemzőket a 8. táblázat foglalja össze.

8. táblázat: A CO−US−104−0380 (Partners PrEP) vizsgálat vizsgálati populációja

A HIV szerokonverzió incidenciáját a 9. táblázat mutatja. A HIV-1 szerokonverzió aránya férfiaknál 0,24/100 személy-év emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-expozíció, nőknél pedig a HIV-1 szerokonverzió aránya 0,95/100 személy-év emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-expozíció volt. A hatásosság erősen korrelált az adherenciával, amelyet a mérhető plazma- vagy intracelluláris gyógyszerszintek alapján értékeltek, és nagyobb volt azon alvizsgálati résztvevők között, akik az adherenciáról aktív tanácsadásban részesültek, ahogy az a 10. táblázatban látható.

9. táblázat: Hatásosság a CO-US-104-0380 (Partners PrEP) vizsgálatban

a Relatív kockázatcsökkenés az mITT kohorszban a váratlan (kiindulás utáni) szerokonverzió alapján számítva. Az aktív vizsgálati csoportokat placebo-csoporttal hasonlították össze.

10. táblázat: Hatásosság és adherencia a CO-US-104-0380 (Partners PrEP) vizsgálatban

a „Eset” = HIV-szerokonverziót mutató személy, „kohorsz” = 100 random módon kiválasztott alany, mind a 245 mg tenofovir-dizoproxil-, mind az emtricitabin/tenofovir dizoproxil-csoportból. Csak a 245 mg tenofovir-dizoproxil- vagy az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-csoportba randomizált alanyok mintáit értékelték esetként vagy kohorszként a tenofovir mérhető plazmaszintjei szempontjából.

b Az alvizsgálat résztvevőinél aktívan monitorozták az adherenciát, pl. nem egyeztetett otthoni vizitekre és tablettaszámolásra került sor, és tanácsadásban részesültek a vizsgálati kezeléssel való együttműködés javítása érdekében.

Gyermekek és serdülők

Az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil biztonságosságát és hatásosságát 12 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták.

HIV-1 fertőzés kezelése gyermekeknél és serdülőknél

Nem végeztek klinikai vizsgálatokat az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil HIV-1 fertőzésben szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél való alkalmazására vonatkozóan.

Az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil klinikai hatásosságát és biztonságosságát olyan vizsgálatokban állapították meg, melyekben az emtricitabint és tenofovir-dizoproxilt monoterápiában alkalmazták.

Emtricitabinnal végzett vizsgálatok

Az emtricitabinnal kezelt, 4 hónaposnál idősebb csecsemők és gyermekek közül a betegek többsége elérte vagy 48 héten keresztül megtartotta a plazma HIV-1 RNS komplett szuppresszióját (89% ért el ≤ 400 kópia/ml értéket, 77% pedig ≤ 50 kópia/ml értéket).

Tenofovir-dizoproxillal végzett vizsgálatok

A GS-US-104-0321 randomizált vizsgálatban 87, HIV-1-fertőzött, előzőleg kezelésben részesült, 12 és < 18 éves kor közötti beteget kezeltek 48 héten keresztül tenofovir-dizoproxillal (n = 45) vagy placebóval (n = 42), egy optimalizált háttérkezeléssel kombinálva. A vizsgálat korlátai miatt a HIV-1 RNS plazmakoncentrációja alapján nem igazolták a tenofovir-dizoproxil előnyét a placebóval szemben a 24. héten. Ugyanakkor a felnőttekkel kapcsolatos adatok extrapolálása és az összehasonlító farmakokinetikai adatok alapján kedvező hatás várható a serdülők, illetve a 12 éves és idősebb gyermekek populációjában (lásd 5.2 pont).

Azoknál a betegeknél, akik tenofovir-dizoproxilt vagy placebót kaptak, a kiindulási, ágyéki gerinc átlagos BMD Z pontérték -1,004, illetve -0,809, míg a teljes testre számított átlagos BMD Z pontérték -0,866, illetve -0,584 volt. A 48. héten (a kettős-vak fázis végén) észlelt változások átlaga a tenofovir-dizoproxilt, illetve placebót kapó csoportokban az ágyéki gerinc BMD Z pontértéke esetén -0,215, illetve -0,165 volt, a teljes testre számított átlagos BMD Z pontérték esetében -0,254, illetve -0,179 volt. A BMD-növekedés átlagos mértéke kisebb volt a tenofovir-dizoproxil-csoportban, mint a placebo-csoportban. A 48. héten az ágyéki gerinc jelentős BMD csökkenése (> 4%-os csökkenésként meghatározva) volt kimutatható a tenofovir-dizoproxil-csoport hat serdülőkorú betegénél, illetve a placebo csoport egy serdülőkorú betegénél. Annál a 28 betegnél, akik a tenofovir-dizoproxil-kezelést 96 hétig kapták, a BMD Z pontérték csökkenése -0,341 volt az ágyéki gerinc, és -0,458 a teljes testre számított érték esetében.

A GS-US-104-0352 vizsgálatban 97, korábban már kezelt, 2‑<12 éves, sztavudint vagy zidovudint tartalmazó kezeléssel stabil virológiai szuppresszióban lévő beteget randomizáltak a sztavudint, illetve zidovudint tenofovir-dizoproxilra (n = 48) lecserélő kezelésre vagy az eredeti kezelés folytatására (n = 49), 48 héten át. A 48. héten a tenofovir-dizoproxil-fumaráttal kezelt csoport betegeinek 83%-ánál, illetve a sztavudinnal vagy zidovudinnal kezelt csoport betegeinek 92%-ánál volt a HIV-1 RNS-koncentráció < 400 kópia/ml. A 48. héten a < 400 kópia/ml-es értéket megőrző betegek arányában tapasztalható különbséget főleg az befolyásolta, hogy a tenofovir-dizoproxillal kezelt betegek csoportjában magasabb volt a kezelést megszakítók száma. A hiányzó adatokat figyelmen kívül hagyva a 48. héten a tenofovir-dizoproxillal kezelt csoport betegeinek 91%-ánál, illetve a sztavudinnal vagy zidovudinnal kezelt csoport betegeinek 94%-ánál volt a HIV-1 RNS-koncentráció < 400 kópia/ml.

Gyermekeknél és serdülőknél a BMD csökkenéséről számoltak be. A tenofovir-dizoproxillal, illetve sztavudinnal vagy zidovudinnal kezelt betegeknél a kiindulási, ágyéki gerinc átlagos BMD Z pontérték -1,034 illetve -0,498, míg a teljes testre számított átlagos BMD Z pontérték -0,471, illetve -0,386 volt. A 48. héten (a randomizált fázis vége) észlelt átlagos változás az ágyéki gerinc BMD Z pontértékében 0,032 volt a tenofovir-dizoproxil-, és 0,087 a sztavudin- vagy zidovudin-csoport esetében, a teljes testre számított BMD Z pontértéke tekintetében pedig -0,184 volt a tenofovir-dizoproxil- és -0,027 a sztavudin- vagy zidovudin-csoport esetében. Az ágyéki gerinc csontállomány-növekedésének átlagos üteme a 48. héten vizsgálva hasonló volt a tenofovir-dizoproxil-fumaráttal, illetve a sztavudinnal vagy zidovudinnal kezelt csoportokban. A teljes test csontállomány-növekedése alacsonyabb volt a tenofovir-dizoproxillal kezelt csoportban a sztavudinnal vagy zidovudinnal kezelt csoportban észlelthez képest. A 48. héten egy tenofovir-dizoproxillal kezelt betegnél az ágyéki gerinc BMD-értékének jelentős (4%-ot meghaladó) csökkenését észlelték, míg a sztavudinnal vagy zidovudinnal kezelt vizsgálati alanyok között nem fordult elő ilyen. A 96 hétig tenofovir-dizoproxillal kezelt 64 betegnél a BMD Z pontérték -0,012-del csökkent az ágyéki gerinc, és -0,338-del a teljes test vonatkozásában. A BMD Z pontértékeket nem korrigálták a testmagasságra és testtömegre.

A GS-US-104-0352 jelű vizsgálatban, 89, tenofovir-dizoproxilt kapott gyermek és serdülő közül 8 (9%) hagyta abba a kezelést a vesét érintő nemkívánatos események miatt. Öt betegnél (5,6%) a proximalis renalis tubulopathiának klinikailag megfelelő laboratóriumi eredményeket mértek, a betegek közül 4 megszakította a tenofovir-dizoproxil-kezelést (a medián tenofovir-dizoproxil-expozíció 331 hét volt).

Pre-expozíciós profilaxis gyermekeknél és serdülőknél

A pre-expozíciós profilaxisra alkalmazott emtricitabin/tenofovir-dizoproxil hatásossága és biztonságossága a napi adagolást betartó serdülőknél, valamint 12 éves és idősebb gyermekeknél várhatóan hasonló, mint az azonos adherenciájú felnőtteknél. A pre-expozíciós profilaxisra alkalmazott emtricitabin/tenofovir-dizoproxil hosszú távú alkalmazásának lehetséges vese- és csonthatásai serdülőknél, valamint 12 éves és idősebb gyermekeknél nem ismertek (lásd 4.4 pont).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

Az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil filmtabletta biológiai egyenértékűségét egy 200 mg-os emtricitabin kemény kapszulával és egy 245 mg-os tenofovir-dizoproxil filmtablettával, egy egyszeri dózisú vizsgálat támasztja alá, amelyben a gyógyszereket egészséges egyéneknek éhgyomorra adták. Az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil orális beadása után egészséges egyéneknél az emtricitabin és tenofovir-dizoproxil gyorsan felszívódik, és a tenofovir-dizoproxil tenofovirrá alakul. Éhgyomorra történő bevétel után, az emtricitabin és a tenofovir szérumkoncentrációja 0,5-3 órán belül éri el a maximális szintet. Az étellel együtt bevett emtricitabin/tenofovir-dizoproxil esetében a maximális tenofovir-koncentráció körülbelül háromnegyed órával később állt be, és a tenofovir AUC 35%-kal, a Cmax értéke 15%-kal nőtt az éhgyomorra történő beadáshoz képest abban az esetben, ha a gyógyszert zsírban gazdag vagy könnyű ételekkel együtt vették be. A tenofovir legkedvezőbb felszívódásának érdekében az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Sandozt lehetőleg étkezés közben javasolt bevenni.

Eloszlás

Intravénás alkalmazást követően az emtricitabin eloszlási térfogata körülbelül 1,4 l/kg, míg a tenofoviré 800 ml/kg volt. Az emtricitabin vagy a tenofovir-dizoproxil orális alkalmazását követően az emtricitabin és tenofovir nagymértékben eloszlik a szervezetben. In vitro körülmények között az emtricitabin kötődése az emberi plazmafehérjékhez 4% alatt van, és a 0,02-200 mikrogramm/ml-es intervallumban nem függ a koncentrációtól. In vitro a tenofovir kötődése a plazma- vagy szérumfehérjékhez a tenofovir-koncentráció 0,01-25 mikrogramm/ml-es tartományában, sorrendben, kevesebb mint 0,7%, illetve 7,2%.

Biotranszformáció

Az emtricitabin metabolizmusa kismértékű. Az emtricitabin biotranszformációja során a tiol-csoport oxidálódik és 3'-szulfoxid diasztereomerekké alakul (a dózis körülbelül 9%-a), illetve glükuronsavval konjugálva 2'-O-glükuronid keletkezik (a dózis körülbelül 4%-a). In vitro vizsgálatok kimutatták, hogy sem a tenofovir-dizoproxil, sem a tenofovir nem szubsztrátja a CYP450 enzimeknek. Sem az emtricitabin, sem pedig a tenofovir nem gátolja a gyógyszerek biotranszformációjában szerepet játszó legfontosabb humán CYP450 izoformák bármelyike által mediált in vitro gyógyszeranyagcserét. Az emtricitabin a glükuronidációért felelős enzimet, az uridin-5'-difoszfoglükuronil-transzferázt sem gátolja.

Elimináció

Az emtricitabin elsősorban a vese útján távozik a szervezetből, a teljes dózis visszanyerhető a vizeletből (körülbelül 86%), valamint a székletből (körülbelül 14%). A vizeletben az emtricitabin dózis 13%-át három metabolit formájában nyerték vissza. Az emtricitabin szisztémás clearance-e átlagban 307 ml/perc volt. Orális alkalmazás esetén az emtricitabin eliminációs felezési ideje körülbelül 10 óra.

A tenofovir elsősorban a vese útján távozik a szervezetből, filtráció és aktív tubuláris transzporter rendszer révén; intravénás alkalmazást követően a dózis körülbelül 70-80%-a változatlan formában ürül a vizelettel. A tenofovir látszólagos clearance‑e átlagosan 307 ml/perc volt. A renális clearance-t körülbelül 210 ml/percre becsülték, ami több mint a glomeruláris filtrációs ráta. Ez arra utal, hogy az aktív tubuláris szekréció jelentős szerepet játszik a tenofovir kiürítésében. Orális alkalmazás esetén a tenofovir eliminációs felezési ideje körülbelül 12-18 óra.

Idősek

Idősek körében (65 év felett) nem végeztek farmakokinetikai vizsgálatokat emtricitabinnal és tenofovirral (tenofovir-dizoproxil formájában alkalmazva).

Nem

Az emtricitabin és a tenofovir farmakokinetikája hasonló a női és a férfi betegeknél.

Etnikai csoport

Etnikai különbségen alapuló, klinikailag jelentős farmakokinetikai eltérést nem mutattak ki az emtricitabin esetén. A tenofovir (tenofovir-dizoproxil formájában alkalmazva) farmakokinetikáját specifikusan nem vizsgálták különböző etnikai csoportoknál.

Gyermekek és serdülők

Az emtricitabin/tenofovir-dizoproxillal gyermekeknél és (18 év alatti) serdülőknél nem végeztek farmakokinetikai vizsgálatokat. A tenofovir dinamikus egyensúlyi állapotban vizsgált farmakokinetikai paramétereit 8 HIV-1-fertőzött, ≥ 35 kg testtömegű gyermek- és serdülőkorú betegnél (életkoruk 12 ‑ < 18 év), valamint 23 HIV-1-fertőzött, 2 ‑ < 12 éves gyermeknél vizsgálták. A per os naponta 245 mg tenofovir-dizoproxil- vagy 6,5 mg/ttkg, de legfeljebb 245 mg tenofovir-dizoproxil-kezelésben részesülő gyermek betegeknél az elért tenofovir-expozíció hasonló volt ahhoz, amit a naponta egyszer 245 mg tenofovir-dizoproxil-kezelésben részesülő felnőtteknél elértek. 2 évesnél fiatalabb gyermekeknél nem végeztek farmakokinetikai vizsgálatokat tenofovir-disoproxillal. Az emtricitabin farmakokinetikája csecsemők, gyermekek és serdülők esetében (4 hónap és 18 év közötti) általában hasonló a felnőtt populációnál tapasztalthoz.

Az alapján, hogy az emtricitabin és a tenofovir expozíciója HIV-1-fertőzött serdülőknél és felnőtteknél

hasonló, valamint hogy az emtricitabin és a tenofovir expozíciója HIV-1-fertőzött és nem fertőzött

felnőtteknél hasonló, az emtricitabin és a tenofovir (tenofovir-dizoproxil formájában alkalmazva)

farmakokinetikája HIV-1-fertőzött és nem fertőzött serdülők esetén várhatóan hasonló.

Vesekárosodás

Vesekárosodásban szenvedő betegekre vonatkozóan a különálló emtricitabin- és tenofovir‑készítmények együttes alkalmazásáról, vagy az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil alkalmazásáról korlátozott farmakokinetikai adatok állnak rendelkezésre. A farmakokinetikai tulajdonságokat különböző mértékű vesekárosodásban szenvedő, nem-HIV-fertőzött alanyok esetében főként 200 mg‑os emtricitabin vagy 245 mg‑os tenofovir-dizoproxil egyszeri dózisait követően határozták meg. A vesekárosodás mértékét a kreatinin-clearance (KrCl) alapszintje szerint csoportosították (normál vesefunkció: KrCl > 80 ml/perc; enyhe vesekárosodás: KrCl = 50-79 ml/perc, közepesen súlyos vesekárosodás: KrCl = 30-49 ml/perc és súlyos vesekárosodás: KrCl = 10‑29 ml/perc).

Az átlagos emtricitabin-expozíció (% szórástényező) a normál vesefunkcióval rendelkező alanyoknál mért 12 mikrogramm×h/ml-ről (25%) az enyhe vesekárosodásban szenvedőknél 20 mikrogramm×h/ml-re (6%), közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő alanyoknál 25 mikrogramm×h/ml-re (23%) és a súlyos vesekárosodásban szenvedő alanyoknál 34 mikrogramm×h/ml-re (6%) emelkedett. Az átlagos tenofovir-expozíció (% szórástényező) a normál vesefunkcióval rendelkező alanyoknál mért 2185 nanogramm×h/ml-ről (12%) az enyhe vesekárosodásban szenvedőknél 3064 nanogramm×h/ml-re (30%), a közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő alanyoknál 6009 nanogramm×h/ml-re (42%), súlyos vesekárosodásban szenvedőknél 15 985 nanogramm×h/ml-re (45%) emelkedett.

A normál vesefunkcióval rendelkező betegekhez viszonyítva az enyhe vesekárosodásban szenvedő, HIV-1-fertőzött betegek esetében az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil dózis-intervallumának növelése várhatóan a maximális plazmakoncentráció emelkedéséhez és alacsonyabb Cmin szinthez vezet.

A végstádiumú veseelégtelenségben szenvedő (VSVE) és hemodialízisre szoruló alanyok esetében a gyógyszer‑expozíció jelentős növekedését jelezték a dialízisek között; 72 óra alatt az emtricitabin‑expozíció 53 mikrogramm×h/ml-re (19%), valamint 48 óra alatt a tenofovir‑expozíció 42 857 nanogramm×h/ml-re (29%) emelkedett.

Egy kis klinikai vizsgálatban az együttesen adott tenofovir-dizoproxil és emtricitabin biztonságosságát, antivirális hatását és farmakokinetikáját értékelték HIV-fertőzött, vesekárosodásban szenvedő betegek esetén. A betegek azon alcsoportjában, ahol a kreatinin-clearance kiindulási szintje 50 és 60 ml/perc között volt, és amelyet napi egyszeri dózissal kezeltek, 2-4-szeresére növekedett a tenofovir-expozíció és romlott a vesefunkció.

Az emtricitabin és a tenofovir (tenofovir-dizoproxil formájában alkalmazva) farmakokinetikáját nem vizsgálták vesekárosodásban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél. Nem állnak rendelkezésre adatok ahhoz, hogy dózisajánlást lehessen tenni (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Májkárosodás

Az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil farmakokinetikáját nem vizsgálták májkárosodásban szenvedő alanyoknál.

Az emtricitabin farmakokinetikáját eddig nem vizsgálták nem-HBV-fertőzött, de különböző mértékű májelégtelenségben szenvedő egyéneknél. Az emtricitabin farmakokinetikája a HBV-fertőzötteknél általában hasonló volt az egészséges egyének, illetve a HIV-fertőzött alanyok esetében tapasztaltakhoz.

Nem-HIV-fertőzött, a Child-Pugh-Turcotte (CPT) besorolás szerint különböző mértékű májkárosodásban szenvedő alanyoknál egyszeri 245 mg dózisú tenofovir-dizoproxilt alkalmaztak. A tenofovir farmakokinetikai tulajdonságai nem változtak meg lényegesen a májkárosodásban szenvedő egyéneknél, ami arra utal, hogy náluk nincs szükség a dózis módosítására. Az átlagos (relatív szórás) tenofovir Cmax értéke az egészséges egyéneknél mért 223 nanogramm/ml-rel (34,8%) szemben a közepesen súlyos májkárosodásban szenvedőknél 289 nanogramm/ml (46,0%), súlyos májkárosodásban szenvedőknél 305 nanogramm/ml (24,8%) volt, míg az AUC0-∞ értéke az egészséges egyéneknél mért 2050 nanogramm×h/ml-hez (50,8%) képest a közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő alanyoknál 2310 nanogramm×h/ml (43,5%), súlyos májkárosodásban szenvedő alanyoknál pedig 2740 nanogramm×h/ml (44,0%) volt.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Emtricitabin: A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukcióra- és fejlődésre kifejtett toxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

Tenofovir-dizoproxil: A tenofovir-dizoproxillal végzett nem klinikai farmakológiai biztonságossági vizsgálatok azt igazolták, hogy a készítmény nem jelent különleges veszélyt az emberre. Patkányokkal, kutyákkal és majmokkal végzett ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatok során, amelyeket humán klinikai expozíciós szintekkel megegyező vagy annál magasabb expozíciós szintekkel végeztek, és amelyek lehetséges, hogy klinikai jelentőséggel bírnak, a vesére és a csontokra kifejtett toxikus hatást, valamint csökkent szérum-foszfátkoncentrációt észleltek. A csontokra kifejtett toxikus hatás osteomalacia (majmoknál) és csökkent testtömeg-index (BMD) (patkányoknál és kutyáknál) formájában jelentkezett. A fiatal felnőtt patkányok és kutyák esetében a csontokra kifejtett toxikus hatás a gyermekek, serdülők vagy felnőtt betegek expozíciójának ≥ 5-szörösénél jelentkezett. A csontokra kifejtett toxikus hatás a fiatal, fertőzött majmok esetében nagyon magas expozíció mellett jelentkezett subcutan adagolást követően (a betegeknél észlelt expozíció ≥ 40-szerese). A patkányokon és majmokon végzett vizsgálatokban kimutatták, hogy a készítmény a foszfát bélből történő felszívódásának csökkenéséhez vezetett, ami a csontok BMD-jének másodlagos csökkenését válthatja ki.

A genotoxicitási vizsgálatok pozitív eredményeket mutattak az in vitro egér lymphoma vizsgálatban, bizonytalan eredményre vezettek az Ames-tesztben használt egyik törzs esetében, és enyhén pozitív eredményeket mutattak a patkány primer hepatocitákon végzett reparációs DNS-szintézis (UDS/unscheduled DNA synthesis)-teszt során. Azonban negatívnak bizonyult egy in vivo egér csontvelő-mikronukleusz vizsgálatban.

Patkányokon és egereken végzett orális karcinogenitási vizsgálatok mindössze a duodenalis tumorok alacsony előfordulási gyakoriságát mutatták ki, az egerek esetében extrém magas dózis mellett. Nem valószínű, hogy ezeknek a tumoroknak humán jelentősége lenne.

Patkányokon és nyulakon végzett reprodukciós toxicitási vizsgálatok nem mutattak semmilyen hatást a párzási, fertilitási, terhességi vagy magzati paraméterekre. Azonban, egy perinatalis és postnatalis toxicitási vizsgálatban, az anyára nézve toxikus dózisok mellett, a tenofovir-dizoproxil csökkentette az állatkölykök életképességi indexét és születési súlyát.

Az emtricitabin és a tenofovir-dizoproxil kombinációja: Az egy hónapig vagy annál kevesebb ideig tartó genotoxicitási vizsgálatok és ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatok szerint a két vegyület kombinációja nem jár a toxikológiai hatások súlyosbodásával a két vegyület külön-külön történő alkalmazásához viszonyítva.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag:

mikrokristályos cellulóz,

kroszkarmellóz-nátrium,

magnézium-sztearát,

hidegen duzzadó (kukorica) keményítő,

laktóz-monohidrát.

Tablettabevonat:

hipromellóz,

laktóz-monohidrát,

titán-dioxid (E171),

triacetin,

indigókármin alumínium lakk (E132).

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év.

A tartály első felbontását követően: 30 nap.

6.4 Különleges tárolási előírások

Tartály:

A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. A tartályt tartsa jól lezárva.

Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel.

Buborékcsomagolás:

Legfeljebb 30°C-on tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás.

Kiszerelések: 10, 30, 60 és 90 db filmtabletta.

Fehér, átlátszatlan, nedvességmegkötő szilikagél-betétet tartalmazó HDPE tartály, fehér, átlátszatlan polipropilén, gyermekbiztos kupakkal lezárva.

Kiszerelések:

30, 60 (2×30) és 90 (3×30) db filmtabletta.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés: (két kereszt)

Osztályozás: II/2. csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Sandoz Hungária Kft.

1114 Budapest

Bartók Béla út 43-47.

Magyarország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-23190/01 30× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23190/02 30× HDPE tartály

OGYI-T-23190/03 60× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23190/04 60× (2×30) HDPE tartály

OGYI-T-23190/05 90× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23190/06 90× (3×30) HDPE tartály

OGYI-T-23190/07 10× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2017. április 24.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2022. június 24.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2024. május 29.