Emtricitabine/Tenofovir-disoproxil Teva 200 mg/245 mg filmtabletta alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Emtricitabine/Tenofovir-disoproxil Teva 200 mg/245 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

200 mg emtricitabint és 245 mg tenofovir-dizoproxilt (ami 291,22 mg tenofovir-dizoproxil-foszfátnak vagy 136 mg tenofovirnak felel meg) tartalmaz filmtablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

Ismert hatású segédanyag: Nátrium

A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) per adag nátriumot tartalmaz, azaz gyakorlatilag nátriummentes.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta.

Zöld vagy halványzöld, hosszúkás, körülbelül 18 mm × 10 mm méretű filmtabletta, melynek egyik oldalán az „ET” mélynyomású felirat szerepel, a másik oldalán sima.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A HIV-1-fertőzés kezelése:

Az Emtricitabine/Tenofovir-disoproxil Teva HIV-1-fertőzött felnőttek kezelésére javallott, antiretrovirális kombinált terápia részeként alkalmazva (lásd 5.1 pont).

Az Emtricitabine/Tenofovir-disoproxil Teva olyan HIV-1-fertőzött, 12 éves kort betöltött, 18 évesnél fiatalabb gyermekeknél és serdülőknél is javallott, akiknél az NRTI rezisztencia vagy toxicitás kizárja az első vonalba tartozó szerek alkalmazását (lásd 4.2, 4.4 és 5.1 pont).

Preexpozíciós profilaxis (PrEP):

Az Emtricitabine/Tenofovir-disoproxil Teva biztonságos szexszel kombinálva preexpozíciós profilaxisra javasolt a nemi úton szerzett HIV-1-fertőzés kockázatának csökkentése céljából nagy kockázatú felnőtteknél, serdülőknél, valamint 12 éves és idősebb gyermekeknél (lásd 4.4 és 5.1 pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás

Az Emtricitabine/Tenofovir-disoproxil Teva-t a HIV-fertőzés kezelésében gyakorlott orvosnak kell elkezdeni.

Adagolás

HIV kezelése felnőtteknél és 12 éves és idősebb, legalább 35 kg testtömegű gyermekeknél és serdülőknél: Naponta egyszer egy tabletta.

HIV megelőzése felnőtteknél és 12 éves és idősebb, legalább 35 kg testtömegű gyermekeknél és serdülőknél: Naponta egyszer egy tabletta.

Arra az esetre, ha az Emtricitabine/Tenofovir-disoproxil Teva egyik összetevőjének elhagyása vagy annak adagjának módosítása válik szükségessé, a HIV-1-fertőzés kezelésére rendelkezésre állnak olyan készítmények, amelyek az emtricitabint, illetve a tenofovir-dizoproxilt külön-külön tartalmazzák. Kérjük, kövesse az említett gyógyszerek alkalmazási előírását.

Ha a szokásos bevételi időponttól számított 12 órán belül kimarad az Emtricitabine/Tenofovir-disoproxil Teva egy adagja, az Emtricitabine/Tenofovir-disoproxil Teva-t a lehető leghamarabb be kell venni, és folytatni kell a szokásos adagolást. Ha több mint 12 óra telt el az Emtricitabine/Tenofovir-disoproxil Teva adag kihagyása óta, és már majdnem elérkezett a következő adag bevételének ideje, akkor nem kell bevenni a kihagyott adagot, hanem folytatni kell a szokásos adagolást.

Ha az Emtricitabine/Tenofovir-disoproxil Teva bevételét követő 1 órán belül hányás jelentkezik, be kell venni egy másik tablettát. Ha az Emtricitabine/Tenofovir-disoproxil Teva bevétele után több mint 1 órával jelentkezik hányás, akkor nem szükséges egy második adagot bevenni.

Különleges betegcsoportok

Idősek: Adagmódosítás nem szükséges (lásd 5.2 pont).

Vesekárosodás: Az emtricitabin és a tenofovir a vesén keresztül választódik ki, és a veseműködési zavarban szenvedő betegeknél megnő az emtricitabin- és tenofovir-expozíció (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Vesekárosodásban szenvedő felnőttek:

Az Emtricitabine/Tenofovir-disoproxil Teva-t olyan személyeknél, akiknél a kreatinin-clearance (CrCl) <80 ml/perc, csak akkor szabad alkalmazni, ha a lehetséges előnyök feltehetően meghaladják a lehetséges kockázatokat. Lásd 1. táblázat.

1. táblázat: Adagolási javaslatok vesekárosodásban szenvedő felnőtteknél

	A HIV-1-fertőzés kezelése	Pre-expozíciós profilaxis
Enyhe vesekárosodás (CrCl 50‑80 ml/perc)	Klinikai vizsgálatokból származó korlátozott adatok az emtricitabin és tenofovir napi egyszeri adagolását támasztják alá (lásd 4.4 pont).	Klinikai vizsgálatokból származó korlátozott adatok az emtricitabin és tenofovir napi egyszeri adagolását támasztják alá olyan nem HIV-1-fertőzött személyeknél, akiknél a CrCl 60‑80 ml/perc. Az emtricitabin és tenofovir alkalmazása nem javasolt olyan nem HIV-1-fertőzött személyeknél, akiknél a CrCl < 60 ml/perc, mivel ezen hatóanyagok alkalmazását ennél a populációnál nem vizsgálták (lásd 4.4 és 5.2 pont).
Középsúlyos vesekárosodás (CrCl 30‑49 ml/perc)	Az Emtricitabine/Tenofovir-disoproxil Teva alkalmazása 48 óránként javasolt egy olyan modell alapján, amelyben a nem HIV-fertőzött, különböző súlyosságú vesekárosodásban szenvedő személyeknél alkalmazott egydózisos emtricitabin és tenofovir-dizoproxil farmakokinetikai adatait vizsgálták (lásd 4.4 pont).	Az Emtricitabine/Tenofovir-disoproxil Teva alkalmazása ennél a populációnál nem javasolt.
Súlyos vesekárosodás (CrCl <30 ml/perc) és hemodializált betegek	Az Emtricitabine/Tenofovir-disoproxil Teva alkalmazása nem javasolt, mivel a kombinált tablettával a megfelelő dóziscsökkentés nem érhető el.	Az Emtricitabine/Tenofovir-disoproxil Teva alkalmazása ennél a populációnál nem javasolt.

Vesekárosodásban szenvedő gyermekek és serdülők:

Vesekárosodásban szenvedő, HIV-1-fertőzött, 18 évesnél fiatalabb betegeknél nem javasolt az Emtricitabine/Tenofovir-disoproxil Teva alkalmazása (lásd 4.4 pont).

Májkárosodás: Májkárosodásban szenvedő betegeknél dózismódosítás nem szükséges (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Gyermekek: Az emtricitabin és a tenofovir-dizoproxil biztonságosságát és hatásosságát 12 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták (lásd 5.2 pont).

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra. Az Emtricitabine/Tenofovir-disoproxil Teva-t lehetőleg étkezés közben kell bevenni.

Az Emtricitabine/Tenofovir-disoproxil Teva tabletta körülbelül 100 ml vízben, narancslében vagy szőlőlében elkeverhető, majd azonnal bevehető.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Az Emtricitabine/Tenofovir-disoproxil Teva alkalmazása nem ismert vagy pozitív HIV-1-státuszú személyek preexpozíciós profilaxisára.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Mutációt hordozó HIV-1-fertőzésben szenvedő betegek

Az emtricitabin és tenofovir-dizoproxil kombináció alkalmazása kerülendő olyan, korábban már antiretrovirális gyógyszerekkel kezelt betegeknél, akiknél K65R mutációt hordozó HIV-1 jelent meg (lásd 5.1 pont).

A HIV-1-fertőzés megelőzését célzó, átfogó stratégia

Az emtricitabin és tenofovir-dizoproxil kombináció nem mindig hatékony a HIV-1 vírussal való fertőződés megelőzésében. Nem ismert, hogy az emtricitabin és tenofovir-dizoproxil kombinációval történő kezelés megkezdése után mennyi idővel jelenik meg a védőhatás.

Az Emtricitabine/Tenofovir-disoproxil Teva kizárólag preexpozíciós profilaxisra alkalmazható a HIV-1-fertőzés megelőzését célzó, általános stratégia részeként, ideértve a HIV-1-fertőzés megelőzésének más módszereit is (pl. következetes és helyes óvszerhasználat, a HIV-1 státusz ismerete, más, nemi úton terjedő fertőzések rendszeres szűrővizsgálata).

Rezisztencia kockázata fel nem ismert HIV-1-fertőzés esetén:

Az Emtricitabine/Tenofovir-disoproxil Teva kizárólag a HIV-1 vírussal való fertőződés kockázatának csökkentésére alkalmazható bizonyítottan HIV-negatív személyeknél (lásd 4.3 pont). A személyeknek egy kombinált antigén/antitest teszttel gyakori időközönként (pl. legalább 3 havonta) ismételten igazolniuk kell HIV-negatív státuszukat, amíg preexpozíciós profilaxisként Emtricitabine/Tenofovir-disoproxil Teva -t szednek.

Az Emtricitabine/Tenofovir-disoproxil Teva önmagában nem alkalmazható a HIV-1-fertőzés teljes kezelési sémájaként, és a fel nem ismert HIV-1-fertőzésben szenvedőknél, akik csak emtricitabin és tenofovir kombinációt szedtek, HIV-1 rezisztencia-mutációk jelentek meg.

Ha akut vírusfertőzésnek megfelelő klinikai tünetek észlelhetőek, és friss (<1 hónap) HIV-1 expozíció gyanúja merül fel, az Emtricitabine/Tenofovir-disoproxil Teva alkalmazását legalább egy hónapra el kell halasztani, és ismét igazolni kell a HIV-1 státuszt, mielőtt preexpozíciós profilaxisként megkezdik az Emtricitabine/Tenofovir-disoproxil Teva alkalmazását.

Az adherencia (terápiahűség) jelentősége:

A HIV-1-fertőzésben nem szenvedő személyeket tanáccsal kell ellátni arra vonatkozóan, hogy szigorúan tartsák be az Emtricitabine/Tenofovir-disoproxil Teva javasolt adagolását. A HIV-1 vírussal való fertőződés kockázatának csökkentése tekintetében az emtricitabin és tenofovir kombináció hatásossága erősen korrelál az adherenciával, ahogy azt a vérben mérhető gyógyszerszintekkel igazolták.

Hepatitis B-vagy C-vírus-fertőzésben szenvedő betegek

Azokat az egyidejűleg HIV-1 és krónikus hepatitis B- vagy C-vírus-fertőzésben szenvedő betegeket, akik antiretrovirális kezelést kapnak, fokozottan veszélyeztetetik a súlyos, esetenként végzetes kimenetelű hepatikus mellékhatások. A hepatitis B-vírussal (HBV) vagy hepatitis C-vírussal (HCV) és HIV-vel egyaránt fertőzött betegek HIV-fertőzésének kezelésekor az orvos kövesse a HIV kezelésére vonatkozó, aktuális irányelveket.

A PrEP-re alkalmazott emtricitabin és tenofovir kombináció biztonságosságát és hatásosságát HBV vagy HCV fertőzött betegeknél nem vizsgálták.

Egyidejű hepatitis B és C elleni antivirális kezelés alkalmazása esetén kérjük, olvassa el az adott gyógyszerek Alkalmazási előírásait. Lásd még a Lediszpavir és szofoszbuvir vagy szofoszbuvir és velpataszvir együttes alkalmazása című részt alább.

A tenofovir-dizoproxil javasolt a HBV kezelésére, és az emtricitabin farmakodinámiás vizsgálatokban hatásosnak bizonyult a HBV ellen, de kifejezetten az emtricitabin és tenofovir kombináció biztonságosságát és hatásosságát nem vizsgálták krónikus HBV-fertőzésben szenvedő betegeknél.

Az Emtricitabine/Tenofovir-disoproxil Teva-kezelés befejezése a HBV-vel fertőzött betegek hepatitisének súlyos, akut exacerbatiójával járhat. A HBV-vel fertőzött betegek állapotát az Emtricitabine/Tenofovir-disoproxil Teva-kezelés befejezése után több hónapon át szorosan monitorozni kell mind klinikai mind laboratóriumi utánkövetéssel. Ha szükséges, indokolt a hepatitis B kezelés újrakezdése. Előrehaladott májbetegségben vagy cirrhosisban szenvedő betegeknél nem javasolt a kezelés megszakítása, mivel a hepatitis kezelést követő exacerbatiója hepaticus decompensatióhoz vezethet.

Májbetegség

Az emtricitabin és tenofovir-dizoproxil kombináció biztonságosságát és hatásosságát jelentős májműködési zavarban szenvedő betegeknél nem igazolták. A tenofovir farmakokinetikáját vizsgálták májkárosodásban szenvedő betegeknél, és dózismódosítás nem szükséges. Az emtricitabin farmakokinetikáját nem vizsgálták májkárosodásban szenvedő betegeknél. Mivel az emtricitabin metabolizmusa a májban minimális, és elsősorban a vesén keresztül ürül ki, a májkárosodásban szenvedő betegeknél valószínűleg nincs szükség az emtricitabin és tenofovir-dizoproxil kombináció dózisának módosítására (lásd 4.2 és 5.2 pont).

A HIV-1-fertőzött és már korábban fennálló májműködési zavarban, többek között krónikus aktív hepatitisben szenvedő betegeknél gyakrabban fordulnak elő májműködési zavarok a kombinált antiretrovirális terápia (combination antiretroviral therapy, CART) ideje alatt, ezért állapotukat a szokásos gyakorlat szerint monitorozni kell. Ha az ilyen betegeknél a májbetegség súlyosbodása igazolódik, a kezelés felfüggesztése vagy megszakítása mérlegelendő.

Renalis és csontokra gyakorolt hatások felnőtteknél

Renalis hatások

Az emtricitabin és a tenofovir glomeruláris filtráció és aktív tubuláris szekréció révén elsősorban a vesén keresztül választódik ki. A tenofovir-dizoproxil alkalmazása során veseelégtelenségről, vesekárosodásról, emelkedett kreatininszintről, hypophosphataemiáról és proximalis tubulopathiáról (beleértve a Fanconi-szindrómát is) számoltak be (lásd 4.8 pont).

Renalis monitorozás

A HIV-1-fertőzés kezeléseként vagy preexpozíciós profilaxisként adott Emtricitabine/Tenofovir-disoproxil Teva-kezelés megkezdése előtt minden személynél javasolt a kreatinin-clearance kiszámítása.

A vesebetegségek szempontjából nem veszélyeztetett személyeknél a veseműködés (kreatinin-clearance és szérum foszfátszint) monitorozása kettő‑négy hét kezelés után, három hónap kezelés után, majd három‑hathavonta javasolt.

Vesebetegségek szempontjából veszélyeztetett személyeknél a veseműködés gyakoribb ellenőrzése szükséges.

Lásd még a Más gyógyszerekkel való együttes alkalmazása című részt alább.

Renalis kezelés HIV-1-fertőzött betegeknél:

Ha az emtricitabin és tenofovir-dizoproxil kombinációval kezelt beteg szérum foszfátszintje < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l), vagy ha a kreatinin-clearance <50 ml/percre csökken, egy héten belül meg kell ismételni a vesefunkció-vizsgálatot, beleértve a vércukorszint, a vér káliumszintjének, valamint a vizeletcukorszint vizsgálatát (lásd 4.8 pont, proximalis tubulopathia). Olyan betegeknél, akiknél a kreatinin-clearance értéke < 50 ml/percre, vagy a szérum foszfátszintje < 1,0 mg/dl-re (0,32 mmol/l) csökken, megfontolandó az emtricitabin és tenofovir-dizoproxil kombinácóval történő kezelés megszakítása. Az emtricitabin és tenofovir-dizoproxil kombinációval történő kezelés megszakítása a vesefunkció progresszív romlása esetén is megfontolandó, amennyiben egyéb ok nem állapítható meg.

Az emtricitabin és tenofovir-dizoproxil kombináció renális biztonságosságának tekintetében csak nagyon korlátozott mértékű vizsgálatokat végeztek HIV-1-fertőzésben szenvedő, csökkent veseműködésű betegeknél (kreatinin-clearance < 80 ml/perc). A dózisintervallum módosítása ajánlott olyan HIV-1-fertőzött betegeknél, akiknek a kreatinin-clearance-e 30 és 49 ml/perc között van (lásd 4.2 pont). A klinikai vizsgálatok korlátozott adatai arra utalnak, hogy az elnyújtott dózisintervallum nem optimális, fokozott toxicitást, és esetleg nem megfelelő választ eredményezhet. Emellett egy kisebb klinikai vizsgálatban, a betegeknek abban az alcsoportjában, ahol a kreatinin-clearance 50 és 60 ml/perc között volt, és akik emtricitabinnel kombinációban 24 óránként tenofovir-dizoproxilt kaptak, 2-4-szeresére növekedett a tenofovir-expozíció, és romlott a vesefunkció (lásd 5.2 pont). Ezért azoknál az emtricitabin és tenofovir-dizoproxil kombinációval kezelt betegeknél, akiknél a kreatinin-clearance <60 ml/perc, az előny-kockázat arányt gondosan mérlegelni, és a veseműködést szorosan monitorozni kell. Emellett a kezelésre adott klinikai választ szorosan monitorozni kell azoknál a betegeknél, akik az emtricitabin és tenofovir-dizoproxil kombinációt elnyújtott dózisintervallumban kapják. Az emtricitabin és tenofovir-dizoproxil kombináció alkalmazása nem javasolt súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) szenvedő és hemodialízisre szoruló betegek esetén, mert a megfelelő dóziscsökkentés a kombinált tablettával nem valósítható meg (lásd 4.2 és 5.2 pont).

Renalis kezelés preexpozíciós profilaxis (PrEP) esetén:

Az emtricitabin és tenofovir-dizoproxil kombinációt nem vizsgálták nem HIV-1-fertőzött, <60 ml/perc kreatinin-clearance-ű személyeknél, ezért ennél a populációnál az emtricitabin és tenofovir-dizoproxil kombináció alkalmazása nem javasolt. Ha a preexpozíciós profilaxisként emtricitabin és tenofovir-dizoproxil kombinációt kapó személy szérum foszfátszintje < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l), vagy ha a kreatinin-clearance 60 ml/percnél alacsonyabb értékre csökken, egy héten belül meg kell ismételni a vesefunkció-vizsgálatot, beleértve a vércukorszint, a vérkáliumszint, valamint a vizeletcukorszint vizsgálatát (lásd 4.8 pont, proximalis tubulopathia). Olyan személyeknél, akiknél a kreatinin-clearance <60 ml/percre, vagy a szérum foszfátszintje < 1,0 mg/dl-re (0,32 mmol/l) csökken, az emtricitabin és tenofovir-dizoproxil kombináció alkalmazásának megszakítása megfontolandó. Az emtricitabin és tenofovir-dizoproxil kombináció alkalmazásának megszakítása a vesefunkció progresszív romlása esetén is megfontolandó, amennyiben egyéb ok nem állapítható meg.

Csontra gyakorolt hatások:

A tenofovir-dizoproxil által kiváltott proximalis renalis tubulopathiához olyan csontrendellenességek társulhatnak, mint az osteomalacia, amely tartós vagy romló csontfájdalomként jelenhet meg, és amely ritkán csonttöréshez járulhat hozzá (lásd 4.8 pont).

Amennyiben csontrendellenesség gyanúja merül fel, vagy azt kimutatják, megfelelő szakorvoshoz kell fordulni.

HIV-1-fertőzés kezelése

A csontsűrűség (bone mineral density, BMD) csökkenését figyelték meg a tenofovir-dizoproxil-kezelés mellett, randomizált, kontrollos, legfeljebb 144 hétig tartó klinikai vizsgálatokban, HIV- vagy HBV-fertőzött betegeknél. A BMD csökkenése általában mérséklődött a kezelés abbahagyását követően.

Más (prospektív és keresztmetszeti) vizsgálatokban a csontsűrűség legkifejezettebb csökkenését a megerősített hatású proteáz-inhibitort tartalmazó kezelés részeként tenofovir-dizoproxillal kezelt betegeknél tapasztalták. Összességében, tekintettel a tenofovir-dizoproxilhoz társuló csontrendellenességekre és a tenofovir-dizoproxilnak a csont egészségére és a törési kockázatra gyakorolt hatására vonatkozó hosszú távú adatok korlátozottságára, azoknál az osteoporosisban szenvedő betegeknél, akiknek az anamnézisében csonttörés szerepel, megfontolandó más kezelési sémák alkalmazása.

Amennyiben csontrendellenességek gyanúja merül fel vagy azt kimutatják, megfelelő szakemberhez kell fordulni.

Emtricitabin és tenofovir-dizoproxil kombináció PrEP-re:

Nem HIV-1-fertőzött személyek klinikai vizsgálataiban a csontsűrűség enyhe csökkenését észlelték. Egy 498 férfi bevonásával végzett vizsgálatban a csontsűrűség kiindulási értékének változása a 24. hétre - 0,4% és - 1,0% között volt a csípő, a gerinc, a femurnyak és a trochanter vizsgálatával a naponta emtricitabin és tenofovir-dizoproxil kombinációs profilaxisban részesült férfiaknál (n = 247), a placebo csoporttal (n = 251) összehasonlítva.

Vesére és csontra gyakorolt hatások gyermekeknél és serdülőknél

A tenofovir-dizoproxil hosszú távú renalis és csontokra gyakorolt hatásaira vonatkozóan vannak bizonytalan tényezők a HIV-1-fertőzés kezelése során a gyermekgyógyászati populációban, és a emtricitabin-tenofovir disoproxil hosszú távú renalis és csontokra gyakorolt hatásaira vonatkozóan, amikor a készítményt preexpozíciós profilaxisra alkalmazzák nem fertőzött serdülőknél (lásd 5.1 pont). Továbbá nem lehet teljes bizonyossággal kijelenteni, hogy a nephrotoxicitás reverzibilis, miután a HIV-1 kezelésére alkalmazott tenofovir-dizoproxilt leállítják, illetve a preexpozíciós profilaxisra, illetve a preexpozíciós profilaxisra alkalmazott emtricitabin-tenofovir-disoproxilt leállítják.

A kezelés előny-kockázat profiljának minden esetre, külön-külön történő, megfelelő meghatározásához, a kezelés alatti megfelelő monitorozással kapcsolatos döntéshez (beleértve a kezelés leállításával kapcsolatos döntést is), valamint a kiegészítés megfontolásához multidiszciplináris megközelítés javasolt.

Amikor az emtricitabin-tenofovir-disoproxilt preexpoziciós profilaxisra alkalmazzák, a személyeket minden viziten újra ki kell értékelni abból a szempontból, hogy továbbra is HIV-1-fertőzés nagy kockázatának vannak-e kitéve. A HIV-1-fertőzés kockázatát az emtricitabin-tenofovir-disoproxil hosszú távú alkalmazásából eredő vese- és csonthatások lehetőségét figyelembe véve kell mérlegelni.

Renalis hatások

A GS-US-104-0352 klinikai vizsgálatban a proximalis renalis tubulopathiának megfelelő, vesével kapcsolatos mellékhatásokról számoltak be a HIV-1-fertőzött, 2 – < 12 éves gyermekeknél (lásd 4.8 és 5.1 pont).

Renalis monitorozás

A HIV-1-fertőzött felnőtt betegeknél (fent) említett módon a kezelés előtt és a kezelés során egyaránt értékelni kell a veseműködést (kreatinin-clearance és szérum foszfátszint).

Renalis kezelés

Ha emtricitabin/tenofovir-dizoproxil kombinációs készítménnyel kezelt gyermekgyógyászati beteg szérum foszfátszintje igazoltan < 3,0 mg/dl (0,96 mmol/l), egy héten belül meg kell ismételni a vesefunkció-vizsgálatot, beleértve a vércukorszint, a vér káliumszint és a vizeletcukorszint mérését is (lásd 4.8 pont, proximalis renalis tubulopathia). Ha kóros veseműködésre van gyanú, vagy azt detektálnak, konzultálni kell egy nefrológussal a kezelés megszakításáról. Az emtricitabin/tenofovir-disoproxil kombinációs kezelés megszakítása a vesefunkció progresszív hanyatlása esetén is megfontolandó, amennyiben egyéb ok nem állapítható meg.

Együttes alkalmazás és a nephrotoxicitás kockázata

A felnőttekre vonatkozó ajánlások érvényesek (lásd a „Más gyógyszerekkel való együttes alkalmazása” c. részt alább).

Vesekárosodás

Az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil kombináció alkalmazása vesekárosodásban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél nem javasolt (lásd 4.2 pont). Az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil– kombinációs kezelés nem kezdhető meg vesekárosodásban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél, illetve a kezelést meg kell szakítani azoknál a gyermekeknél és serdülőknél, akiknél az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil kombinációs kezelés során vesekárosodás lép fel.

Csontokra gyakorolt hatások

A tenofovir-dizoproxil a BMD csökkenését okozhatja. A tenofovir-dizoproxil-kezeléssel kapcsolatos BMD-változások a csontok hosszú távú egészségi állapotára és a későbbi csonttörési kockázatra gyakorolt hatásai jelenleg bizonytalanok (lásd 5.1 pont). Amennyiben a gyermekgyógyászati betegeknél csontrendellenességeket észlelnek vagy azok gyanúja merül fel, endokrinológushoz és/vagy nefrológushoz kell fordulni.

Testtömeg és anyagcsere-paraméterek

Az antiretrovirális terápia során testtömeg-növekedés, vérlipid- és vércukorszint-emelkedés fordulhat elő. Ezek a változások részben összefügghetnek a betegség megfékezésével és az életmóddal. A lipidekre vonatkozóan, egyes esetekben bizonyíték van rá, hogy ez a kezelés hatása, míg a testtömeg-növekedés kapcsán nincs szilárd bizonyíték arra vonatkozóan, hogy ez összefüggene bármely konkrét kezeléssel. A vérlipid- és a vércukorszintek monitorozását illetően lásd a rendelkezésre álló HIV-kezelési irányelveket. A lipid-rendellenességeket klinikailag megfelelő módon kell kezelni.

Mitokondriális diszfunkció in utero expozíciót követően

A nukleozid/nukleotid analógok különböző mértékben befolyásolhatják a mitokondriális funkciót, ami a sztavudin, a didanozin és a zidovudin esetében a legkifejezettebb. Mitokondriális diszfunkcióról számoltak be azoknál a HIV-negatív csecsemőknél, akik in utero és/vagy születés után nukleozid analóg expozíciónak voltak kitéve. Ezek az esetek túlnyomórészt zidovudint tartalmazó kezelésekkel összefüggésben léptek fel. A legfontosabb jelentett mellékhatások haematológiai eltérések (anaemia, neutropenia) és anyagcserezavarok (hyperlactataemia, hyperlipasaemia) voltak. Ezek a mellékhatások gyakran átmenetiek voltak. Ritkán késői neurológiai zavarokról is beszámoltak (hypertonia, görcs, viselkedési zavarok). Egyelőre nem ismert, hogy átmeneti vagy tartós neurológiai zavarokról van-e szó. Ezeket az eredményeket minden olyan, in utero nukleozid/nukleotid analóg-expozíciónak kitett gyermeknél figyelembe kell venni, akinél ismeretlen etiológiájú, súlyos klinikai tünetek, különösen neurológiai tünetek jelentkeznek. Ezek az eredmények nem befolyásolják az antiretrovirális terápiára vonatkozó nemzeti ajánlásokat, amelyeket terhes nők számára, a HIV vertikális átvitelének megelőzése céljából dolgoztak ki.

Immunreaktivációs szindróma

Súlyos immunhiányban szenvedő HIV-fertőzött betegekben a CART megkezdésekor a tünetmentes vagy reziduális opportunista patogénekkel szemben gyulladásos reakció léphet fel, ami súlyos klinikai állapot kialakulásához, vagy a tünetek súlyosbodásához vezethet. Ilyen reakciót általában a CART indítása utáni első hetekben vagy hónapokban figyeltek meg. Főbb példák erre a cytomegalovírus retinitis, a generalizált és/vagy fokális mycobacterium fertőzések, valamint a Pneumocystis jirovecii okozta pneumonia. Bármilyen gyulladásos tünetet ki kell vizsgálni, illetve szükség esetén kezelni kell. Autoimmun betegségek (pl. Basedow-kór és autoimmun hepatitis) előfordulását jelentették az immunreaktiváció során, azonban a jelentkezésig eltelt idő a bejelentések szerint rendkívül változó, és ezek az események a kezelés elkezdése után több hónappal is előfordulhatnak.

Opportunista fertőzések

HIV-1-fertőzött és emtricitabin és tenofovir-dizoproxil kombinációval történő kezelésben vagy más antiretrovirális terápiában részesülő betegeknél továbbra is kialakulhatnak opportunista fertőzések vagy a HIV-fertőzés más szövődményei, ezért a betegeket a HIV-hez társuló betegségek kezelésében gyakorlott orvosnak szoros orvosi megfigyelés alatt kell tartania.

Osteonecrosis

Annak ellenére, hogy az osteonecrosis etiológiája multifaktoriálisnak tekintendő (beleértve a kortikoszteroidok használatát, az alkoholfogyasztást, a súlyos immunszuppressziót és a magasabb testtömeg-indexet), osteonecrosisos eseteket leginkább előrehaladott HIV-betegségben szenvedő és/vagy hosszútávú CART-ban részesült betegek esetében jelentettek. A betegeknek tanácsolni kell, hogy forduljanak orvoshoz, amennyiben ízületi fájdalmat, ízületi merevséget, illetve mozgási nehézséget észlelnek.

Más gyógyszerekkel való együttes alkalmazása

Kerülendő az emtricitabin és tenofovir-dizoproxil kombináció nephrotoxicus gyógyszerekkel együtt, vagy közvetlenül ezek után történő alkalmazása (lásd 4.5 pont). Ha az emtricitabin és tenofovir-dizoproxil kombináció és a nephrotoxicus hatóanyagok egyidejű alkalmazása elkerülhetetlen, a vesefunkciót hetente ellenőrizni kell.

Tenofovir-dizoproxillal kezelt és veseműködési zavar kockázati tényezőivel rendelkező, HIV‑1-fertőzött betegeknél akut veseelégtelenség eseteiről számoltak be nagy dózisú vagy többféle nem szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszer (NSAID) alkalmazásának megkezdése után. A vesefunkciót megfelelően monitorozni kell, amennyiben az emtricitabin és tenofovir-dizoproxil kombinációt NSAID-dal együtt alkalmazzák.

A tenofovir-dizoproxilt ritonavirrel vagy kobicisztáttal, mint farmakokinetikai hatásfokozóval kiegészített proteáz-inhibitorral kombinációban kapó, HIV-1-fertőzött betegeknél vesekárosodás magasabb kockázatáról számoltak be. Ezeknél a betegeknél a vesefunkció szoros monitorozása szükséges (lásd 4.5 pont). A veseműködési zavar kockázati tényezőivel rendelkező, HIV-1-fertőzött betegeknél a tenofovir-dizoproxil farmakokinetikai hatásfokozóval kiegészített proteáz-inhibitorral együtt történő alkalmazását gondosan értékelni kell.

Az emtricitabin és tenofovir-dizoproxil kombinációt nem szabad együtt adni más, emtricitabint, tenofovir-dizoproxilt (formájában), tenofovir-alafenamidet vagy egyéb citidin analógokat, például lamivudint tartalmazó gyógyszerekkel (lásd 4.5 pont). Az emtricitabin és tenofovir-dizoproxil kombinációt nem szabad együtt adni adefovir-dipivoxillal.

Ledipaszvir és szofoszbuvir vagy szofoszbuvir és velpataszvir, vagy szofoszbuvir, velpataszvir és voxilaprevir együttes alkalmazása

A tenofovir-dizoproxil és ledipaszvir/szofoszbuvir, szofoszbuvir/velpataszvir vagy szofoszbuvir/velpataszvir/voxilaprevir egyidejű alkalmazásánál kimutatták a tenofovir plazmakoncentrációjának növekedését, különösen olyankor, amikor tenofovir-dizoproxilt és valamilyen farmakokinetikai hatásfokozót (ritonavirt vagy kobicisztátot) tartalmazó HIV-kezeléssel alkalmazták egyidejűleg.

A tenofovir-dizoproxil biztonságosságát ledipaszvir/szofoszbuvir, szofoszbuvir/velpataszvir vagy szofoszbuvir/velpataszvir/voxilaprevir és valamilyen farmakokinetikai hatásfokozó egyidejű alkalmazása mellett nem igazolták. Figyelembe kell venni az egyidejű alkalmazásához társuló kockázatokat és előnyöket, különösen a veseműködési zavar szempontjából fokozott kockázatú betegek esetében. A ledipaszvir/szofoszbuvir, szofoszbuvir/velpataszvir vagy szofoszbuvir/velpataszvir/voxilaprevir kezelést és egyidejűleg tenofovir-dizoproxilt, valamint egy megerősített hatású HIV-proteáz-inhibitort kapó betegeknél monitorozni kell a tenofovir-dizoproxillal összefüggő mellékhatásokat.

Tenofovir-dizoproxil és a didanozin együttes alkalmazása

Az együttes alkalmazás nem ajánlott (lásd 4.5 pont).

Hármas nukleozid terápia

Korai stádiumban jelentkező, nagyarányú virológiai hatástalanságról és rezisztencia kialakulásáról számoltak be HIV-1-fertőzött betegeknél, amikor a tenofovir-dizoproxilt lamivudinnal és abakavirral, illetve lamivudinnal és didanozinnal kombinálva adták, naponta egyszer. A lamivudin és az emtricitabin nagy szerkezeti hasonlóságot, valamint farmakokinetikai és farmakodinámiás hasonlóságot mutat. Éppen ezért ugyanaz a probléma jelentkezhet, ha az emtricitabin és tenofovir-dizoproxil kombinációt egy harmadik nukleozid analóggal együtt alkalmazzák.

Idősek

Az emtricitabin és tenofovir-dizoproxil kombinációt 65 év feletti személyeknél nem vizsgálták. 65 év feletti személyeknél nagyobb valószínűséggel fordul elő csökkent veseműködés, ezért az idősebb embereknél az emtricitabin és tenofovir-dizoproxil kombináció alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges.

Segédanyagok

Az Emtricitabine/Tenofovir-disoproxil Teva kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag nátriummentes.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

Mivel ez a kombináció emtricitabint és tenofovir-dizoproxilt tartalmaz, az ezeknél az egyes összetevőknél megfigyelt bármilyen interakció az emtricitabin és tenofovir-dizoproxil kombinációja mellett is előfordulhat. Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

Az együtt alkalmazott emtricitabin és tenofovir egyensúlyi állapotban mért farmakokinetikája nem változott meg ahhoz képest, amikor a két gyógyszert külön-külön adagolták.

Farmakokinetikai kölcsönhatásokat vizsgáló in vitro és klinikai vizsgálatok szerint kicsi a valószínűsége, hogy az emtricitabin és a tenofovir-dizoproxil, illetve más gyógyszerek között a CYP450 által mediált gyógyszerkölcsönhatások alakuljanak ki.

Egyidejű alkalmazás nem javasolt

Állandó összetételű kombinációként az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil kombinációt nem szabad együtt adni más, olyan gyógyszerekkel, amelyek komponensként emtricitabint vagy tenofovir-dizoproxilt, tenofovir-alafenamidet vagy más citidin-analógokat, például lamivudint (lásd 4.4 pont) tartalmaznak. Az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil kombinációt nem szabad együtt adni adefovir-dipivoxillal.

Didanozin: Az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil kombináció és a didanozin együttes alkalmazása nem javasolt (lásd 4.4 pont és 2. táblázat).

Vesén keresztül kiválasztott gyógyszerek: Mivel az emtricitabin és a tenofovir elsősorban a veséken keresztül ürül a szervezetből, az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil kombináció együttes adása a veseműködést csökkentő vagy az aktív tubuláris szekrécióért versengő gyógyszerekkel (pl. cidofovir), az emtricitabin, a tenofovir és/vagy az együttesen alkalmazott gyógyszerek szérumkoncentrációjának emelkedését okozhatja.

Kerülendő az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil kombináció nephrotoxicus gyógyszerekkel együtt vagy közvetlenül ezek után való alkalmazása. Egyebek között ide tartoznak az aminoglikozidok, az amfotericin B, a foszkarnet, a ganciklovir, a pentamidin, a vankomicin, a cidofovir vagy az interleukin‑2 (lásd 4.4 pont).

Egyéb interakciók

Az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil fix kombináció vagy annak egyes összetevője/összetevői, illetve egyéb gyógyszerek között fellépő interakciók az alábbi, 2. táblázatban kerülnek felsorolásra (az emelkedést „↑”, a csökkenést „↓”, a változatlan állapotot „↔” jelzi; a napi kétszeri adagot „b.i.d.” és a napi egyszeri adagot „q.d.” jelzi). Ahol rendelkezésre áll, a 90%-os konfidencia-intervallum zárójelben került feltüntetésre.

2. táblázat: Az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil fix kombinációja vagy annak egyes összetevője/összetevői és egyéb gyógyszerek közötti interakciók

Gyógyszerek kezelési terület szerinti felsorolása	A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások Átlagos, %-ban kifejezett AUC, Cmax, és Cmin változás, 90%-os konfidencia-intervallum megadásával, amennyiben rendelkezésre áll (mechanizmus)	Az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil kombinációval történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás (emtricitabin 200 mg, tenofovir-dizoproxil 245 mg)
FERTŐZÉS-ELLENES SZEREK
Antiretrovirális készítmények
Proteáz-inhibitorok
Atazanavir/Ritonavir/Tenofovir-dizoproxil (300 mg q.d./100 mg q.d./245 mg q.d.)	Atazanavir: AUC: ↓ 25% (↓ 42 – ↓ 3) Cmax: ↓ 28% (↓ 50 – ↑ 5) Cmin: ↓ 26% (↓ 46 – ↑ 10) Tenofovir: AUC: ↑ 37% Cmax: ↑ 34% Cmin: ↑ 29%	Dózismódosítás nem javasolt. A megnövekedett tenofovir-expozíció elősegítheti a tenofovirral összefüggésbe hozható nemkívánatos események, többek közt a vesebetegségek kialakulását. A veseműködést gondosan monitorozni kell (lásd 4.4 pont).
Atazanavir/Ritonavir/Emtricitabin	Az interakciót nem vizsgálták.
Darunavir/Ritonavir/Tenofovir-dizoproxil (300 mg q.d./100 mg q.d./245 mg q.d.)	Darunavir: AUC: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 22% Cmin: ↑ 37%	Dózismódosítás nem javasolt. A megnövekedett tenofovir-expozíció elősegítheti a tenofovirral összefüggésbe hozható nemkívánatos események, többek közt vesebetegségek kialakulását. A veseműködést gondosan monitorozni kell (lásd 4.4 pont).
Darunavir/Ritonavir/Emtricitabin	Az interakciót nem vizsgálták.
Lopinavir/Ritonavir/Tenofovir-dizoproxil (400 mg b.i.d./100 mg b.i.d./245 mg q.d.)	Lopinavir/Ritonavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 32% (↑ 25 – ↑ 38) Cmax: ↔ Cmin: ↑ 51% (↑ 37 – ↑ 66)	Dózismódosítás nem javasolt. A megnövekedett tenofovir-expozíció elősegítheti a tenofovirral összefüggésbe hozható nemkívánatos események, többek közt vesebetegségek kialakulását. A veseműködést gondosan monitorozni kell (lásd 4.4 pont).
Lopinavir/Ritonavir/Emtricitabin	Az interakciót nem vizsgálták.

NRTI-k
Didanozin/Tenofovir-dizoproxil	Tenofovir-dizoproxil és didanozin együttes alkalmazása a szisztémás didanozin-expozíció 40‑60%-os emelkedéséhez vezet.	Az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil kombináció és a didanozin együttes alkalmazása nem javasolt (lásd 4.4 pont). A szisztémás didanozin-expozíció fokozódása növelheti a didanozinnal összefüggésbe hozható nemkívánatos mellékhatások veszélyét. Ritkán pancreatitist és tejsavas acidózist jelentettek, amely néha végzetes kimenetelű volt. Tenofovir-dizoproxil és napi 400 mg didanozin együttes alkalmazásakor a CD4-sejtszám jelentős csökkenéséről számoltak be, mely lehetséges, hogy egy intracelluláris kölcsönhatás miatt megemelkedő foszforilált (azaz aktív) didanozin-szint miatt jön létre. A HIV-1-fertőzés kezelése során a csökkentett, 250 mg-os dózisú didanozin és tenofovir-dizoproxil-kezelés együttes alkalmazásakor, számos tesztelt kombináció esetén nagyarányú virológiai hatástalanságról számoltak be.
Didanozin/Emtricitabin	Az interakciót nem vizsgálták.
Lamivudin/Tenofovir-dizoproxil	Lamivudin: AUC: ↓ 3% (↓ 8% − ↑ 15) Cmax: ↓ 24% (↓ 44 − ↓ 12) Cmin: NC Tenofovir: AUC: ↓ 4% (↓ 15 − ↑ 8) Cmax: ↑ 102% (↓ 96 − ↑ 108) Cmin: NC	Lamivudin és emtricitabin/tenofovir-dizoproxil kombináció nem adható egyidejűleg (lásd 4.4 pont).
Efavirenz/Tenofovir-dizoproxil	Efavirenz: AUC: ↓ 4% (↓ 7 − ↓ 1) Cmax: ↓ 4% (↓ 9 − ↑ 2) Cmin: NC Tenofovir: AUC: ↓ 1% (↓ 8 − ↑ 6) Cmax: ↑ 7% (↓ 6 − ↑ 22) Cmin: NC	Az efavirenz dózisának módosítása nem szükséges.
FERTŐZÉS-ELLENES SZEREK
Hepatitis B-vírus (HBV) elleni antivirális gyógyszerek
Adefovir-dipivoxil/Tenofovir-dizoproxil	Adefovir-dipivoxil: AUC: ↓ 11% (↓ 14 − ↓ 7) Cmax: ↓ 7% (↓ 13 − ↓ 0) Cmin: NC Tenofovir: AUC: ↓ 2% (↓ 5 − ↑ 0) Cmax: ↓ 1% (↓ 7 − ↑ 6) Cmin: NC	Adefovir-dipivoxil és emtricitabin/tenofovir-dizoproxil kombináció nem adható egyidejűleg (lásd 4.4 pont).
Hepatitis C-vírus (HCV) elleni antivirális szerek
Ledipaszvir/Szofoszbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Atazanavir/Ritonavir (300 mg q.d./100 mg q.d.) + Emtricitabin/Tenofovir-dizoproxil (200 mg/245 mg q.d.)1	Ledipaszvir: AUC: ↑ 96% (↑ 74 – ↑ 121) Cmax: ↑ 68% (↑ 54 – ↑ 84) Cmin: ↑ 118% (↑ 91 – ↑ 150) Szofoszbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 42% (↑ 34 – ↑ 49) Atazanavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 63% (↑ 45 – ↑ 84) Ritonavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 45% (↑ 27 – ↑ 64) Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↔ Cmax: ↑ 47% (↑ 37 – ↑ 58) Cmin: ↑ 47% (↑ 38 – ↑ 57)	A tenofovir-dizoproxil, ledipaszvir/szofoszbuvir és atazanavir/ritonavir egyidejű alkalmazása miatt megnövekedett tenofovir-plazmakoncentráció fokozhatja a tenofovir-dizoproxil mellékhatásait, köztük a veseproblémákat. A tenofovir-dizoproxil biztonságosságát ledipaszvir/szofoszbuvir és valamilyen farmakokinetikai hatásfokozó (pl. ritonavir vagy kobicisztát) egyidejű alkalmazása mellett nem igazolták. A kombinációt óvatosan, a vesefunkció gyakori monitorozása mellett szabad csak alkalmazni, ha alternatív kezelés nem áll rendelkezésre (lásd 4.4 pont).
Ledipaszvir/Szofoszbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Darunavir/Ritonavir (800 mg q.d./100 mg q.d.) + Emtricitabin/Tenofovir-dizoproxil (200 mg/245 mg q.d.)1	Ledipaszvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Szofoszbuvir: AUC: ↓ 27% (↓ 35 – ↓ 18) Cmax: ↓ 37% (↓ 48 – ↓ 25) GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Darunavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ritonavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 48% (↑ 34 – ↑ 63) Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 50% (↑ 42 – ↑ 59) Cmax: ↑ 64% (↑ 54 – ↑ 74) Cmin: ↑ 59% (↑ 49 – ↑ 70)	A tenofovir-dizoproxil, ledipaszvir/szofoszbuvir és darunavir/ritonavir egyidejű alkalmazása miatt megnövekedett tenofovir-plazmakoncentráció fokozhatja a tenofovir-dizoproxil mellékhatásait, köztük a veseproblémákat. A tenofovir-dizoproxil biztonságosságát ledipaszvir/szofoszbuvir és valamilyen farmakokinetikai hatásfokozó (pl. ritonavir vagy kobicisztát) egyidejű alkalmazása mellett nem igazolták. A kombinációt óvatosan, a vesefunkció gyakori monitorozása mellett szabad csak alkalmazni, ha alternatív kezelés nem áll rendelkezésre (lásd 4.4 pont).
Ledipaszvir/Szofoszbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Efavirenz/Emtricitabin/ Tenofovir-dizoproxil (600 mg/200 mg/245 mg q.d.)	Ledipaszvir: AUC: ↓ 34% (↓ 41 – ↓ 25) Cmax: ↓ 34% (↓ 41 – ↑ 25) Cmin: ↓ 34% (↓ 43 – ↑ 24) Szofoszbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Efavirenz: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 98% (↑ 77 – ↑ 123) Cmax: ↑ 79% (↑ 56 – ↑ 104) Cmin: ↑ 163% (↑ 137 – ↑ 197)	Dózismódosítás nem javasolt. A megnövekedett tenofovir-expozíció elősegítheti a tenofovir-dizoproxillal összefüggésbe hozható mellékhatások, többek közt a vesebetegségek kialakulását. A veseműködést gondosan monitorozni kell (lásd 4.4 pont).
Ledipaszvir/Szofoszbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Emtricitabin/Rilpivirin/ Tenofovir-dizoproxil (200 mg/25 mg/245 mg q.d.)	Ledipaszvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Szofoszbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Rilpivirin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 40% (↑ 31 – ↑ 50) Cmax: ↔ Cmin: ↑ 91% (↑ 74 – ↑ 110)	Dózismódosítás nem javasolt. A megnövekedett tenofovir-expozíció elősegítheti a tenofovir-dizoproxillal összefüggésbe hozható mellékhatások, többek közt a vesebetegségek kialakulását. A veseműködést szorosan monitorozni kell (lásd 4.4 pont).
Ledipaszvir/Szofoszbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Dolutegravir (50 mg q.d.) + Emtricitabin/Tenofovir–dizoproxil (200 mg/245 mg q.d.)	Szofoszbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ GS-3310072 AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ledipaszvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Dolutegravir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 65% (↑ 59 – ↑ 71) Cmax: ↑ 61% (↑ 51 – ↑ 72) Cmin: ↑ 115% (↑ 105 – ↑ 126)	Dózismódosítás nem javasolt. A megnövekedett tenofovir-expozíció elősegítheti a tenofovir-dizoproxillal összefüggésbe hozható mellékhatások, többek közt a vesebetegségek kialakulását. A veseműködést szorosan monitorozni kell (lásd 4.4 pont).
Szofoszbuvir/Velpataszvir (400 mg/100 mg q.d.) + Atazanavir/Ritonavir (300 mg q.d./100 mg q.d.) + Emtricitabin/Tenofovir-dizoproxil (200 mg/245 mg q.d.)	Szofoszbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 42% (↑ 37 – ↑ 49) Velpataszvir: AUC: ↑ 142% (↑ 123 – ↑ 164) Cmax: ↑ 55% (↑ 41 – ↑ 71) Cmin: ↑ 301% (↑ 257 – ↑ 350) Atazanavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 39% (↑ 20 – ↑ 61) Ritonavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 29% (↑ 15 – ↑ 44) Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↔ Cmax: ↑ 55% (↑ 43 – ↑ 68)	A tenofovir-dizoproxil, szofoszbuvir/velpataszvir és atazanavir/ritonavir egyidejű alkalmazása miatt megnövekedett tenofovir-plazmakoncentráció fokozhatja a tenofovir-dizoproxil mellékhatásait, köztük a veseproblémákat. A tenofovir-dizoproxil biztonságosságát szofoszbuvir/velpataszvir és valamilyen farmakokinetikai hatásfokozó (pl. ritonavir vagy kobicisztát) egyidejű alkalmazása mellett nem igazolták. A kombinációt óvatosan, a vesefunkció gyakori monitorozása mellett szabad csak alkalmazni, ha alternatív kezelés nem áll rendelkezésre (lásd 4.4 pont).
Szofoszbuvir/Velpataszvir (400 mg/100 mg q.d.) + Darunavir/Ritonavir (800 mg q.d./100 mg q.d.) + Emtricitabin/Tenofovir-dizoproxil (200 mg/245 mg q.d.)	Szofoszbuvir: AUC: ↓ 28% (↓ 34 – ↓ 20) Cmax: ↓ 38% (↓ 46 – ↓ 29) GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Velpataszvir: AUC: ↔ Cmax: ↓ 24% (↓ 35 – ↓ 11) Cmin: ↔ Darunavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ritonavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 39% (↑ 33 – ↑ 44) Cmax: ↑ 55% (↑ 45 – ↑ 66) Cmin: ↑ 52% (↑ 45 – ↑ 59)	A tenofovir-dizoproxil, szofoszbuvir/velpataszvir és darunavir/ritonavir egyidejű alkalmazása miatt megnövekedett tenofovir-plazmakoncentráció fokozhatja a tenofovir-dizoproxil mellékhatásait, köztük a veseproblémákat. A tenofovir-dizoproxil biztonságosságát szofoszbuvir/velpataszvir és valamilyen farmakokinetikai hatásfokozó (pl. ritonavir vagy kobicisztát) egyidejű alkalmazása mellett nem igazolták. A kombinációt óvatosan, a vesefunkció gyakori monitorozása mellett szabad csak alkalmazni, ha alternatív kezelés nem áll rendelkezésre (lásd 4.4 pont).
Szofoszbuvir/Velpataszvir (400 mg/100 mg q.d.) + Lopinavir/Ritonavir (800 mg/200 mg q.d.) + Emtricitabin/Tenofovir-dizoproxil (200 mg/245 mg q.d.)	Szofoszbuvir: AUC: ↓ 29% (↓ 36 – ↓ 22) Cmax: ↓ 41% (↓ 51 – ↓ 29) GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Velpataszvir: AUC: ↔ Cmax: ↓ 30% (↓ 41 – ↓ 17) Cmin: ↑ 63% (↑ 43 – ↑ 85) Lopinavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ritonavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↔ Cmax: ↑ 42% (↑ 27 – ↑ 57) Cmin: ↔	A tenofovir-dizoproxil, szofoszbuvir/velpataszvir és lopinavir/ritonavir egyidejű alkalmazása miatt megnövekedett tenofovir-plazmakoncentráció fokozhatja a tenofovir-dizoproxil mellékhatásait, köztük a veseproblémákat. A tenofovir-dizoproxil biztonságosságát szofoszbuvir/velpataszvir és valamilyen farmakokinetikai hatásfokozó (pl. ritonavir vagy kobicisztát) egyidejű alkalmazása mellett nem igazolták. A kombinációt óvatosan, a vesefunkció gyakori monitorozása mellett szabad csak alkalmazni, ha alternatív kezelés nem áll rendelkezésre (lásd 4.4 pont).
Szofoszbuvir/Velpataszvir (400 mg/100 mg q.d.) + Raltegravir (400 mg b.i.d) + Emtricitabin/Tenofovir-dizoproxil (200 mg/245 mg q.d.)	Szofoszbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Velpataszvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Raltegravir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↓ 21% (↓ 58 – ↑ 48) Emtricitabine: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 40% (↑ 34 – ↑ 45) Cmax: ↑ 46% (↑ 39 – ↑ 54) Cmin: ↑ 70% (↑ 61 – ↑ 79)	Dózismódosítás nem javasolt. A megnövekedett tenofovir-expozíció elősegítheti a tenofovir-dizoproxillal összefüggésbe hozható mellékhatások, többek közt a vesebetegségek kialakulását. A veseműködést szorosan monitorozni kell (lásd 4.4 pont).
Szofoszbuvir/Velpataszvir (400 mg/100 mg q.d.) + Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir-dizoproxil (600 mg/200 mg/245 mg q.d.)	Szofoszbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↑ 38% (↑ 14 – ↑ 67) GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Velpataszvir: AUC: ↓ 53% (↓ 61 – ↓ 43) Cmax: ↓ 47% (↓ 57 – ↓ 36) Cmin: ↓ 57% (↓ 64 – ↓ 48) Efavirenz: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 81% (↑ 68 – ↑ 94) Cmax: ↑ 77% (↑ 53 – ↑ 104) Cmin: ↑ 121% (↑ 100 – ↑ 143)	A szofoszbuvir/velpataszvir és efavirenz együttes alkalmazása várhatóan csökkenti a velpataszvir plazmakoncentrációját. A szofoszbuvir/velpataszvir és efavirenzet tartalmazó kezelési séma együttes alkalmazása nem ajánlott.
Szofoszbuvir/Velpataszvir (400 mg/100 mg q.d.) + Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovir-dizoproxil (200 mg/25 mg/245 mg q.d.)	Szofoszbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Velpataszvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Rilpivirin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 40% (↑ 34 – ↑ 46) Cmax: ↑ 44% (↑ 33 – ↑ 55) Cmin: ↑ 84% (↑ 76 – ↑ 92)	Dózismódosítás nem javasolt. A megnövekedett tenofovir-expozíció elősegítheti a tenofovir-dizoproxillal összefüggésbe hozható mellékhatások, többek közt a vesebetegségek kialakulását. A veseműködést szorosan monitorozni kell (lásd 4.4 pont).
Szofoszbuvir/Velpataszvir/Voxilaprevir (400 mg/100 mg/ 100 mg+100 mg q.d.)3 + Darunavir (800 mg q.d.) + Ritonavir (100 mg q.d.) + Emtricitabin/Tenofovir-dizoproxil (200 mg/245 mg q.d.)	Szofoszbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↓ 30% Cmin: nincs adat GS-3310072: AUC: ↔ Cmax:↔ Cmin: nincs adat Velpataszvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Voxilaprevir: AUC: ↑ 143% Cmax: ↑ 72% Cmin: ↑ 300% Darunavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↓ 34% Ritonavir: AUC: ↑ 45% Cmax: ↑ 60% Cmin: ↔ Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 39% Cmax: ↑ 48% Cmin: ↑ 47%	A tenofovir-dizoproxil, szofoszbuvir/velpataszvir/ voxilaprevir és darunavir/ritonavir egyidejű alkalmazása miatt megnövekedett tenofovir plazmakoncentráció fokozhatja a tenofovir-dizoproxil mellékhatásait, köztük a veseproblémákat. A kombinációt óvatosan, a vesefunkció gyakori monitorozása mellett szabad csak alkalmazni (lásd 4.4 pont).A tenofovir-dizoproxil biztonságosságát szofoszbuvir/velpataszvir/ voxilaprevir és valamilyen farmakokinetikai hatásfokozó (pl. ritonavir vagy kobicisztát) egyidejű alkalmazása mellett nem igazolták.
Szofoszbuvir (400 mg q.d.) + Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir-dizoproxil (600 mg/200 mg/245 mg q.d.)	Szofoszbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↓ 19% (↓ 40 – ↑ 10) GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↓ 23% (↓ 30 – ↑ 16) Efavirenz: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↔ Cmax: ↑ 25% (↑ 8 – ↑ 45) Cmin: ↔	Nem szükséges a dózis módosítása.
Ribavirin/Tenofovir-dizoproxil	Ribavirin: AUC: ↑ 26% (↑ 20 − ↑ 32) Cmax: ↓ 5% (↓ 11 − ↑ 1) Cmin: NC	A ribavirin dózisának módosítása nem szükséges.
Herpes vírus elleni antivirális gyógyszerek
Famciklovir/Emtricitabin	Famciklovir: AUC: ↓ 9% (↓ 16 − ↓ 1) Cmax: ↓ 7% (↓ 22 − ↑ 11) Cmin: NC Emtricitabin: AUC: ↓ 7% (↓ 13 − ↓ 1) Cmax: ↓ 11% (↓ 20 − ↑ 1) Cmin: NC	A famciklovir dózisának módosítása nem szükséges.
Mycobacterium elleni gyógyszerek
Rifampicin/Tenofovir-dizoproxil	Tenofovir: AUC: ↓ 12% (↓ 16 − ↓ 8) Cmax: ↓ 16% (↓ 22 − ↓ 10) Cmin: ↓ 15% (↓ 12 − ↓ 9)	Dózismódosítás nem szükséges.
ORÁLIS FOGAMZÁSGÁTLÓK
Norgesztimát/etinil-ösztradiol/ tenofovir-dizoproxil	Norgesztimát: AUC: ↓ 4% (↓ 32 − ↑ 34) Cmax: ↓ 5% (↓ 27 − ↑ 24) Cmin: NC Etinil-ösztradiol: AUC: ↓ 4% (↓ 9 − ↑ 0) Cmax: ↓ 6% (↓ 13 − ↑ 0) Cmin: ↓ 2% (↓ 9 − ↑ 6)	A norgesztimát/etinil-ösztradiol dózisának módosítása nem szükséges.
IMMUNSZUPPRESSZÍV GYÓGYSZEREK
Takrolimusz/Tenofovir-dizoproxil/Emtricitabin	Takrolimusz: AUC: ↑ 4% (↓ 3 − ↑ 11) Cmax: ↑ 3% (↓ 3 − ↑ 9) Cmin: NC Emtricitabin: AUC: ↓ 5% (↓ 9 − ↓ 1) Cmax: ↓ 11% (↓ 17 − ↓ 5) Cmin: NC Tenofovir: AUC: ↑ 6% (↓ 1 − ↑ 13) Cmax: ↑13% (↑ 1 − ↑ 27) Cmin: NC	A takrolimusz dózisának módosítása nem szükséges.
KÁBÍTÓ FÁJDALOMCSILLAPÍTÓK
Metadon/Tenofovir-dizoproxil	Metadon: AUC: ↑ 5% (↓ 2 − ↑ 13) Cmax: ↑ 5% (↓ 3 − ↑ 14) Cmin: NC	A metadon dózisának módosítása nem szükséges.

NC = nem került kiszámításra.

1 A ledipaszvir/szofoszbuvir egyidejű beadásából származó adatok. A váltott (12 órával eltolt) beadás hasonló eredményeket adott.

2 A szofoszbuvir elsődleges metabolitja a keringésben.

3 A vizsgálatot további 100 mg voxilaprevirrel végezték, hogy HCV-fertőzött betegeknél várható voxilaprevir-expozíciókat

érjenek el.

q.d.: naponta egyszer

b.i.d.: naponta kétszer

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Terhes nőknél történő vizsgálat eredményeként rendelkezésre álló nagy mennyiségű adat (több, mint 1000 terhességi vizsgálati eredmény) nem igazolt az emtricitabin és a tenofovir-dizoproxil alkalmazásával összefüggő malformatiókat vagy fötális/neonatális toxicitást. Az emtricitabinnel és a tenofovir-dizoproxillal végzett állatkísérletek nem igazoltak reproduktív toxicitást (lásd 5.3 pont). Ezért az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil kombináció alkalmazása szükség esetén megfontolható a terhesség alatt.

Szoptatás

Kimutatták, hogy az emtricitabin és a tenofovir kiválasztódik a humán anyatejbe. Az emtricitabin és a tenofovir újszülött gyermekre/csecsemőre gyakorolt hatásának megítéléséhez elégtelen mennyiségű információ áll rendelkezésre. Ezért az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil kombináció alkalmazása nem javallt a szoptatás alatt.

A HIV-fertőzés csecsemőre való átvitelének elkerülése érdekében ajánlott, hogy a HIV-fertőzött nők ne szoptassák csecsemőjüket.

Termékenység

Az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil kombináció hatásával kapcsolatban nem állnak rendelkezésre humán adatok. Állatkísérletek nem igazolták, hogy az emtricitabin vagy a tenofovir-dizoproxil káros hatással lenne a termékenységre.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Mindemellett a betegeket tájékoztatni kell arról, hogy mind az emtricitabin, mind pedig a tenofovir-dizoproxil kezelés során szédülés léphet fel.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

HIV-1-fertőzés: Egy nyílt elrendezésű, felnőtteknél végzett, randomizált klinikai vizsgálatban (GS-01-934, lásd 5.1 pont) leggyakrabban jelentett mellékhatások, melyek feltételezhetően vagy valószínűleg összefüggésbe hozhatók az emtricitabinnal és/vagy a tenofovir-dizoproxillal, a hányinger (12%) és a hasmenés (7%) voltak. Az emtricitabin és a tenofovir-dizoproxil biztonságossági profilja ebben a vizsgálatban megfelelt az ezen hatóanyagok más, antiretrovirális hatóanyagokkal történt alkalmazása során szerzett korábbi tapasztalatoknak.

Preexpozíciós profilaxis: Két randomizált, placebo kontrollos vizsgálatban (iPrEx, Partners PrEP), amelyben preexpozíciós profilaxisként 2830, nem HIV-1-fertőzött felnőtt kapott naponta egyszer emtricitabin/tenofovir kombinációt, nem észleltek az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil kombináció által kiváltott, új mellékhatásokat. A betegkövetés időtartamának mediánja sorrendben 71 hét, illetve 87 hét volt. Az iPrEx vizsgálatban az emtricitabin/tenofovir kombinációs csoportban leggyakrabban jelentett mellékhatás a fejfájás volt (1%).

A mellékhatások táblázatos összefoglalása

A mellékhatások, melyek feltételezhetően összefüggésbe hozhatók az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil kombináció komponenseivel, klinikai vizsgálatok adataiból illetve a forgalomba hozatalt követően a HIV-1-fertőzött betegeknél szerzett tapasztalatokból származnak, és az alábbi, 3. táblázatban szervrendszerek és gyakoriság szerint vannak csoportosítva. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. Gyakoriságok meghatározása: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100‑< 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000‑< 1/100) vagy ritka (≥ 1/10 000‑< 1/1000).

3. táblázat: Az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil kombináció egyes komponenseivel összefüggésbe hozható mellékhatások táblázatos összefoglalása klinikai vizsgálatok során és a forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalatok alapján

Gyakoriság	Emtricitabin	Tenofovir-dizoproxil
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek:
Gyakori:	neutropenia
Nem gyakori:	anaemia2
Immunrendszeri betegségek és tünetek:
Gyakori:	allergiás reakció
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek:
Nagyon gyakori:		hypophosphataemia1
Gyakori:	hyperglykaemia, hypertriglyceridaemia
Nem gyakori:		hypokalaemia1
Ritka:		tejsavas acidózis
Pszichiátriai kórképek:
Gyakori:	insomnia, különös álmok
Idegrendszeri betegségek és tünetek:
Nagyon gyakori:	fejfájás	szédülés
Gyakori:	szédülés	fejfájás
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek:
Nagyon gyakori:	hasmenés, hányinger	hasmenés, hányás, hányinger
Gyakori:	emelkedett amilázszint beleértve a pancreas-amilázt is, emelkedett szérum lipázszint, hányás, hasfájás, dyspepsia	hasfájás, haspuffadás, flatulencia
Nem gyakori:		pancreatitis
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek:
Gyakori:	emelkedett szérum aszpartát-aminotranszferáz (ASAT) -szint és/vagy emelkedett szérum alanin-aminotranszferáz (ALAT) -szint, hyperbilirubinaemia	emelkedett transzamináz-szint
Ritka:		steatosis hepaticus, hepatitis
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei:
Nagyon gyakori:		kiütés
Gyakori:	hólyagos bőrkiütések, gennyes bőrkiütések, maculopapulosus bőrkiütések, kiütés, viszketés, csalánkiütés, bőrelszíneződés (fokozott pigmentáció)2
Nem gyakori:	angiooedema3
Ritka:		angiooedema
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei:
Nagyon gyakori:	emelkedett kreatinkinázszint
Gyakori		csontsűrűség csökkenés
Nem gyakori:		rhabdomyolysis1, izomgyengeség1
Ritka:		osteomalacia (csontfájdalom formájában jelentkezik, és ritkán csonttöréshez vezet)1,3, myopathia1
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek:
Nem gyakori:		emelkedett kreatininszint, proteinuria, proximalis renalis tubulopathia (beleértve a Fanconi-szindrómát is)
Ritka:		veseelégtelenség (akut és krónikus), akut tubularis necrosis, nephritis (beleértve az akut interstíciális nephritist)3, nephrogen diabetes insipidus
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók:
Nagyon gyakori:		asthenia
Gyakori:	fájdalom, asthenia

1 Ez a mellékhatás a proximalis renalis tubulopathia következtében léphet fel. Ezen kórállapot hiányában az említett mellékhatás nem hozható ok-okozati összefüggésbe a tenofovir-dizoproxillal.

2 Ezen kívül gyermekeknél az emtricitabin alkalmazásakor anaemia gyakran, bőrelszíneződés (fokozott pigmentáció) nagyon gyakran fordult elő.

3 Ezt a mellékhatást a forgalomba hozatalt követő ellenőrzés során azonosították, de nem figyelték meg emtricitabinnál randomizált, kontrollos, felnőttek bevonásával végzett klinikai vizsgálatok vagy gyermekek bevonásával végzett klinikai HIV-vizsgálatok során, illetve tenofovir-dizoproxilnál randomizált, kontrollos klinikai vizsgálatok során vagy a tenofovir-dizoproxil meghosszabbított hozzáférhetőségi programjának keretei között. A gyakorisági kategóriát statisztikai számításokkal becsülték meg azon betegeknek az össz-száma alapján, akik randomizált, kontrollos klinikai vizsgálatokban emtricitabin (n = 1563), vagy randomizált, kontrollos klinikai vizsgálatokban és a meghosszabbított hozzáférhetőségi program keretei között tenofovir-dizoproxil-expozíciónak voltak kitéve (n = 7319).

Egyes kiválasztott mellékhatások ismertetése

Vesekárosodás: Mivel az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil kombináció vesekárosodást okozhat, ezért a veseműködés monitorozása javasolt (lásd 4.4 és 4.8 pont). A proximalis renalis tubulopathia a tenofovir-dizoproxil elhagyása után általában rendeződött vagy javult. Néhány HIV-1-fertőzött betegnél azonban a tenofovir-dizoproxil-kezelés megszakítása ellenére nem rendeződött teljes mértékben a kreatinin-clearance csökkenése. Vesekárosodás szempontjából veszélyeztetett betegeknél (például a kezelés megkezdésekor veseműködési zavar kockázati tényezőivel rendelkező, előrehaladott HIV-betegségben szenvedő vagy egyidejűleg nephrotoxicus gyógyszerekkel kezelt betegeknél) fokozottabb a kockázata annak, hogy a tenofovir-dizoproxil-kezelés megszakítása ellenére nem rendeződik teljes mértékben a vesefunkció (lásd 4.4 pont).

Tejsavas acidózis

A tenofovir-dizoproxil önmagában vagy egyéb antiretrovirális hatóanyaggal való együttes alkalmazása után néhány esetben tejsavas acidózist jelentettek. Hajlamosító tényezők fennállása esetén, pl. dekompenzált májbetegségben szenvedő vagy más egyidejűleg alkalmazott, ismerten tejsavas acidózist okozó gyógyszerekkel kezelt betegeknél magasabb a súlyos, esetenként halálos kimenetelű tejsavas acidózis kialakulásának a kockázata a tenofovir-dizoproxil-kezelés során.

Anyagcsere-paraméterek: Antiretrovirális terápia során a testtömeg és a vérlipid- és vércukorszint megemelkedhet (lásd 4.4 pont).

Immunreaktivációs szindróma: Súlyos immunhiányban szenvedő HIV-fertőzött betegekben a CART megkezdésekor a tünetmentes vagy reziduális opportunista fertőzésekkel szemben gyulladásos reakció léphet fel. Autoimmun betegségek (pl. Basedow-kór és autoimmun hepatitis) előfordulását is jelentették, azonban a bejelentések szerint a jelentkezésig eltelt idő rendkívül változó, és ezek az események a kezelés elkezdése után több hónappal is előfordulhatnak (lásd 4.4 pont).

Osteonecrosis: Osteonecrosisos esetekről számoltak be, különösen az általánosan ismert rizikófaktorú betegek, az előrehaladott HIV-betegségben szenvedők és a hosszútávú CART-ban részesült betegek esetében. Ennek gyakorisága nem ismert (lásd 4.4 pont).

Gyermekek és serdülők

Az emtricitabinhoz kapcsolódó mellékhatások értékelése gyermekek és serdülők bevonásával végzett három vizsgálaton (n = 169) alapul, amelyeknél emtricitabinnal korábban még nem kezelt (n = 123), valamint emtricitabinnal korábban már kezelt (n = 46), 4 hónap és 18 év közötti, HIV-fertőzött betegeket kezeltek emtricitabinnal, egyéb antiretrovirális szerekkel kombinálva. A felnőttek esetén jelentett mellékhatások mellett a klinikai vizsgálatokban részt vett gyermekeknél és serdülőknél gyakrabban fordult elő anaemia (9,5%) és bőrelszíneződés (31,8%) a felnőtteknél jelentetthez képest (lásd 4.8 pont, A mellékhatások táblázatos összefoglalása).

A tenofovir-dizoproxilhoz kapcsolódó mellékhatások felmérése két randomizált vizsgálaton alapul (GS-US-104-0321 és GS-US-104-0352 vizsgálat), amelyet 184, olyan HIV-1-fertőzött (2 és < 18 éves kor közötti) gyermek és serdülő bevonásával végeztek, akik 48 héten keresztül tenofovir-dizoproxilt (n = 93) vagy placebót/aktív komparátor készítményt (n = 91) kaptak, más antiretrovirális hatóanyagokkal kombinációban (lásd 5.1 pont). A tenofovir-dizoproxillal kezelt gyermekeknél és serdülőknél megfigyelt mellékhatások megegyeztek a tenofovir-dizoproxil felnőttekkel végzett vizsgálatai során észleltekkel (lásd 4.8 pont, A mellékhatások táblázatos összefoglalása és 5.1 pont).

Gyermekeknél és serdülőknél a BMD csökkenéséről számoltak be. HIV-1-fertőzött gyermekeknél és serdülőknél (12 ‑ < 18 év) a tenofovir-dizoproxilt kapó betegeknél észlelt BMD Z pontérték alacsonyabb volt, mint a placebót kapottaknál. HIV-1-fertőzött gyermekek és serdülők esetében (2–15 év) alacsonyabb BMD Z pontértéket észleltek azoknál a betegeknél, akik a tenofovir-dizoproxil-kezelésre tértek át, mint azoknál, akik a sztavudint vagy zidovudint tartalmazó kezelést folytatták (lásd 4.4 és 5.1 pont).

A GS-US-104-0352 vizsgálat során 89 HIV-1-fertőzött, 7 éves medián életkorú (2–15 éves) gyermeket és serdülőt kezeltek tenofovir-dizoproxillal (medián expozíció: 331 hét). A 89 beteg közül nyolc beteg (9,0 %) megszakította a vizsgálati készítmény alkalmazását a vesét érintő nem kívánatos események miatt. Öt betegnél (5,6%) a proximális renalis tubulopathiának klinikailag megfelelő laboratóriumi eredményeket kaptak, a betegek közül négy abbahagyta a tenofovir-dizoproxil kezelést. Hét betegnél a becsült glomeruláris filtrációs ráta (GFR) értéke 70 és 90 ml/perc/1,73 m2 között volt. Közülük két betegnél tapasztaltak a becsült GFR-ben mutatkozó, klinikailag jelentős romlást, ami a tenofovir-dizoproxil alkalmazásának abbahagyását követően javult.

Egyéb különleges betegcsoport(ok)

Vesekárosodásban szenvedő személyek: Mivel a tenofovir-dizoproxil nephrotoxicitást okozhat, ezért a veseműködés szoros monitorozása javasolt minden vesekárosodásban szenvedő, emtricitabin/tenofovir-dizoproxil kombinációval kezelt felnőttnél (lásd 4.2, 4.4 és 5.2 pont). Az Emtricitabine/Tenofovir-disoproxil Teva alkalmazása nem javasolt vesekárosodásban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél (lásd 4.2 és 4.4 pont).

HIV-vel és HBV-vel vagy HIV-vel és HCV-vel egyidejűleg fertőzött betegek: Az emtricitabin és tenofovir-dizoproxil mellékhatásprofilja a GS-01-934 klinikai vizsgálatban résztvevő korlátozott számú HIV-fertőzött betegnél, akik a HIV-fertőzés mellett egyidejűleg HBV- (n=13) vagy HCV- (n=26) fertőzésben is szenvedtek, hasonló volt az ilyen egyidejű fertőzésben nem szenvedő HIV-fertőzötteknél tapasztalthoz. Ugyanakkor, mint ahogy ez várható volt, ebben a betegpopulációban gyakrabban fordul elő emelkedett ASAT- és ALAT-szint, mint az általános HIV-fertőzött populációban.

A hepatitis exacerbatiója a kezelés megszakítását követően: HBV-vel fertőzött betegeknél a kezelés megszakítását követően hepatitisre utaló klinikai és laboratóriumi jelek léptek fel (lásd 4.4 pont).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Túladagolás esetén a személyt monitorozni kell a toxicitás tüneteinek megjelenésére (lásd 4.8 pont), és szükség esetén standard szupportív kezelést kell alkalmazni.

Az emtricitabin dózis maximum 30%-a és a tenofovir dózis körülbelül 10%-a távolítható el hemodialízis útján. Ezidáig nem ismert, hogy az emtricitabin vagy a tenofovir eltávolítható-e peritoneális dialízis útján.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Szisztémás vírusellenes szerek; a HIV-fertőzés kezelésére szolgáló antivirális szerek, kombinációk. ATC kód: J05AR03

Hatásmechanizmus

Az emtricitabin citidin nukleozid analóg. A tenofovir-dizoproxil in vivo tenofovirrá alakul, amely az adenozin-monofoszfát nukleozid monofoszfát (nukleotid) analógja. Mind az emtricitabin, mind pedig a tenofovir specifikus hatást fejt ki a humán immundeficiencia vírusra (HIV-1 és HIV-2), valamint a hepatitis B-vírusra (HBV).

Az emtricitabint és tenofovirt a sejt enzimjei foszforilálják, amelynek során emtricitabin-trifoszfát és tenofovir-difoszfát keletkezik. In vitro vizsgálatok kimutatták, hogy az emtricitabin és a tenofovir a sejtben kombinálva teljes mértékben foszforilálódik. Az emtricitabin-trifoszfát és tenofovir-difoszfát kompetitíven gátolja a HIV-1 reverz transzkriptázt, ami a DNS-lánc terminációjához vezet.

Az emtricitabin-trifoszfát és tenofovir-difoszfát az emlős DNS-polimerázok gyenge inhibitorai, és mitokondriumokra kifejtett toxikus hatásuk sem in vitro, sem in vivo nem volt kimutatható.

In vitro antivirális hatás

Szinergista antivirális hatást figyeltek meg az emtricitabin és tenofovir együttes adásakor in vitro. Additív és szinergisztikus hatások jelentkeztek proteáz-inhibitorok, valamint HIV reverz transzkriptáz nukleozid és nem-nukleozid analóg inhibitorainak kombinációs vizsgálata során.

Rezisztencia

In vitro: Rezisztencia jelent meg in vitro és egyes HIV-1-fertőzött betegekben az M184V/I mutáció kialakulása miatt emtricitabinra vagy a K65R mutáció kialakulása miatt tenofovirra. Az emtricitabin rezisztens M184V/I mutációt hordozó vírusok keresztrezisztensnek bizonyultak a lamivudinnal szemben, viszont érzékenyek maradtak a didanozinra, sztavudinra, tenofovirra és zidovudinra. A K65R mutáció az abakavirral vagy didanozinnal kezelt törzseknél is megjelenik, és az ezekkel a hatóanyagokkal, valamint lamivudinnal, emtricitabinnal és tenofovirral szembeni érzékenység csökkenéséhez vezet. Kerülendő a tenofovir-dizoproxil alkalmazása olyan, korábban már antiretrovirális gyógyszerekkel kezelt betegeken, akiknél K65R mutációt hordozó HIV-1 jelent meg. Ezenkívül a HIV-1 reverz transzkriptázban a tenofovir hatására K70E-szubsztitúció szelekciója következett be, ami az abakavirral, emtricitabinnal, lamivudinnal és tenofovirral szemben csökkent érzékenységet eredményez. Az olyan betegek, akiknél három vagy több, az M41L vagy az L210W reverz transzkriptáz mutációt tartalmazó timidin analóggal összefüggésbe hozható HIV-1-mutáció (thymidine analogue associated mutation, TAM) jelent meg, csökkent érzékenységet mutattak a tenofovir-dizoproxillal szemben.

In vivo – a HIV-1 kezelése: Egy nyílt elrendezésű, korábban antiretrovirálisan nem kezelt betegek bevonásával végzett, randomizált klinikai vizsgálatban (GS-01-934) a plazma HIV-1 izolátumok genotipizálását végezték valamennyi olyan betegnél, akiknél a virális terhelés a 48., 96. vagy 144. héten, vagy a kezelés korábbi felfüggesztésekor igazoltan > 400 kópia/ml HIV-RNS volt. A 144. héten:

​ Az M184V/I mutáció az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil/efavirenz-csoport betegeinél 19 vizsgált izolátumból 2 esetben (10,5%) alakult ki, a lamivudin/zidovudin/efavirenz-csoportban pedig 29 vizsgált izolátumból 10 esetben (34,5%, p-érték < 0,05, az emtricitabin+tenofovir-dizoproxil-csoport és a lamivudin/zidovudin-csoport valamennyi betegét összehasonlító Fisher-féle egzakt próba).

​ Egyetlen vizsgált vírus sem tartalmazta a K65R vagy a K70E mutációt.

​ Genotípusos efavirenz-rezisztencia (elsősorban a K103N mutáció), az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil/efavirenz-csoportban 19 beteg közül 13 vírusizolátumában (68%), az összehasonlító csoportban 29 beteg közül 21 vírusizolátumában (72%) alakult ki.

In vivo – preexpozíciós profilaxis: Két klinikai vizsgálatban, az iPrEx és Partners PrEP vizsgálatban, amelyekben nem HIV-1-fertőzött alanyok vettek részt, a plazmamintákat 4 olyan aminosav-szubsztitúciót (azaz K65R, K70E, M184V és M184I) expresszáló HIV-1 variáns irányában vizsgálták, amelyek a tenofovirrel vagy az emtricitabinnel szemben rezisztenciát okozhatnak. Az iPrEx klinikai vizsgálatban nem találtak K65R, K70E, M184V vagy M184I szubsztitúciót expresszáló HIV-1 variánsokat a szerokonverzió időpontjában azoknál az alanyoknál, akik a vizsgálatba való beválasztást követően HIV-1-fertőzötté váltak. Tíz vizsgálati alany közül, akiknél akut HIV-fertőzés zajlott a vizsgálatba való beválasztáskor (vagyis a vizsgálat előtt), 3 alanynál M184I és M184V mutációt találtak, az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil kombinációs csoportban 2-ből 2, a placebo csoportban 8-ból 1 alany HIV vírusában.

A Partners PrEP klinikai vizsgálatban nem találtak K65R, K70E, M184V vagy M184I szubsztitúciót expresszáló HIV-1 variánsokat a szerokonverzió időpontjában azoknál az alanyoknál, akik a vizsgálat alatt HIV-1-fertőzötté váltak. 14 alany közül, akiknél akut HIV-fertőzés zajlott a vizsgálatba való beválasztáskor, 2 alanynál K65R mutációt találtak a 245 mg tenofovir-dizoproxil csoportban 5-ből 1 alany HIV vírusában, és M184V mutációt találtak (amelyhez az emtricitabinnel szembeni rezisztencia társult) az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil kombinációs csoportban 3-ból 1 alany HIV vírusában.

Klinikai adatok

A HIV-1-fertőzés kezelése: Egy nyílt elrendezésű, randomizált klinikai vizsgálatban (GS-01-934) a korábban antiretrovirálisan nem kezelt, HIV-1-fertőzött felnőtt betegek vagy naponta egyszer emtricitabint, tenofovir-dizoproxilt és efavirenzet (n=255) vagy naponta kétszer a lamivudin és zidovudin állandó összetételű kombinációját és naponta egyszer efavirenzet (n=254) kaptak. Az emtricitabin és tenofovir-dizoproxil-csoportba tartozó betegek a 96. héttől a 144. hétig emtricitabin/tenofovir-dizoproxil kombinációt és efavirenzet kaptak. A randomizált csoportok kezdeti medián plazma HIV-1 RNS-szintje (5,02 és 5,00 log10 kópia/ml) és CD4 sejtszáma (233 és 241 sejt/mm3) hasonló volt. Ennek a klinikai vizsgálatnak az elsődleges hatásossági végpontja az igazoltan < 400 kópia/ml HIV-1 RNS virális terhelés elérése és fenntartása volt 48 héten keresztül. A 144 héten keresztül végzett másodlagos hatásossági analízisek között szerepelt a < 400 vagy < 50 kópia/ml HIV-1 RNS virális terhelésű betegek aránya és a CD4 sejtszám eltérése a kezdeti értéktől.

A 48 hetes elsődleges végpont adatok az emtricitabin, tenofovir-dizoproxil és efavirenz kombinációjának jobb antivirális hatásosságát mutatták a lamivudin és zidovudin állandó összetételű kombinációjával együtt adott efavirenzzel összehasonlítva (lásd 4. táblázat). A 144-hetes másodlagos végpont adatok szintén a 4. táblázatban láthatóak.

4. táblázat: A GS-01-934 számú, korábban antiretrovirálisan nem kezelt, HIV-1-fertőzött betegek kezelésére emtricitabint, tenofovir-dizoproxilt és efavirenzet alkalmazó vizsgálat 48- és 144-hetes hatásossági adatai

	GS-01-934 48-hetes kezelés		GS-01-934 144-hetes kezelés
	Emtricitabin + tenofovir-dizoproxil + efavirenz	Lamivudin + zidovudin + efavirenz	Emtricitabin + tenofovir-dizoproxil + efavirenz*	Lamivudin + zidovudin + efavirenz
HIV-1 RNS < 400 kópia/ml (TLOVR)	84% (206/244)	73% (177/243)	71% (161/227)	58% (133/229)
p-érték	0,002**		0,004**
%-os különbség (95%-os CI)	11% (4% – 19%)		13% (4% – 22%)
HIV-1 RNS < 50 kópia/ml (TLOVR)	80% (194/244)	70% (171/243)	64% (146/227)	56% (130/231)
p-érték	0,021**		0,082**
%-os különbség (95%-os CI)	9% (2% – 17%)		8% (-1% – 17%)
A CD4 sejtszám (sejt/mm3) átlagos eltérése a kezdeti értéktől	+190	+158	+312	+271
p-érték	0,002a		0,089a
Különbség (95%-os CI)	32 (9 – 55)		41 (4 – 79)

* Az emtricitabint, tenofovir-dizoproxilt és efavirenzet kapott csoportba tartozó betegek a 96. héttől a 144. hétig emtricitabin/tenofovir-dizoproxil kombinációt és efavirenzet kaptak.

** A Cochran-Mantel-Haenszel teszten alapuló p-érték a kezdeti CD4 sejtszám szerint rétegezve

TLOVR=Time to Loss of Virologic Response (a virológiai válaszreakció eltűnéséig eltelt idő)

a: Van Elteren teszt

Egy ettől független, randomizált klinikai vizsgálat (M02-418) során 190, korábban antiretrovirálisan még nem kezelt felnőttnek naponta egyszer emtricitabint és tenofovir-dizoproxilt és ezzel kombinálva naponta egyszer vagy kétszer lopinavirt/ritonavirt adtak. A 48. héten, a lopinavir/ritonavir kombinációval naponta egyszer vagy kétszer kezelt betegek 70%-ában, illetve 64%-ában a HIV-1 RNS < 50 kópia/ml volt. Az átlagos eltérés a CD4 sejtszám kezdeti értékétől +185 sejt/mm3, illetve +196 sejt/mm3 volt.

HIV-vel és HBV-vel egyaránt fertőzött betegekkel kapcsolatos korlátozott klinikai tapasztalat azt mutatja, hogy a HIV-fertőzés kezelésére alkalmazott antiretrovirális kombinált terápiában adott emtricitabin vagy tenofovir-dizoproxil a HBV DNS mennyiségének csökkenését eredményezte (emtricitabin: 3 log10 csökkenés, tenofovir-dizoproxil: 4‑5 log10 csökkenés) (lásd 4.4 pont).

Preexpozíciós profilaxis: Az iPrEx klinikai vizsgálatban (CO-US-104-0288) az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil kombinációt és a placebót értékelték 2499, olyan nem HIV-fertőzött férfinél (vagy transznemű nőnél), akik férfiakkal létesítettek nemi kapcsolatot, és akiket a HIV-fertőzés szempontjából magas kockázatúnak tekintettek. Az alanyokat 4237 személy-évig követték. A kiindulási jellemzőket az 5. táblázat foglalja össze.

5. táblázat: A CO-US-104-0288 (iPrEx) vizsgálat vizsgálati populációja

	Placebo (n = 1248)	Emtricitabin és tenofovir kombináció (n = 1251)
Életkor (év), átlag (SD)	27 (8,5)	27 (8,6)
Rassz, N (%)
Fekete/afroamerikai	97 (8)	117 (9)
Fehér	208 (17)	223 (18)
Kevert/Egyéb	878 (70)	849 (68)
Ázsiai	65 (5)	62 (5)
Hispán/latino etnikum, N (%)	906 (73)	900 (72)
Szexuális kockázati tényezők a szűréskor
Partnerek száma az előző 12 hétben, átlag (SD)	18 (43)	18 (35)
URAI az előző 12 hétben, N (%)	753 (60)	732 (59)
URAI HIV+ (vagy nem ismert státuszú) partnerrel az előző 6 hónapban, N (%)	1009 (81)	992 (79)
Részvétel tranzakciós szexben az elmúlt 6 hónapban, N (%)	510 (41)	517 (41)
Ismerten HIV+ partner az elmúlt 6 hónapban, N (%)	32 (3)	23 (2)
Syphilis szeroreaktivitás, N (%)	162/1239 (13)	164/1240 (13)
Szérum herpes simplex vírus 2-es típus fertőzés, N (%)	430/1243 (35)	458/1241 (37)
Vizelet leukocyta észteráz pozitivitás, N (%)	22 (2)	23 (2)

URAI = unprotected receptive anal intercourse, védekezés nélküli, receptív anális közösülés

A HIV szerokonverzió általános, illetve a védekezés nélküli, receptív anális közösüléssel jellemzett alcsoportban való incidenciáját a 6. táblázat mutatja. Egy esetkontrollos vizsgálatban a gyógyszer mérhető plazma-, illetve intracelluláris gyógyszerszintjének értékelése alapján a hatásosság erős korrelációt mutatott az adherenciával (7. táblázat).

6. táblázat: Hatásosság a CO-US-104-0288 (iPrEx) vizsgálatban

	Placebo	Emtricitabin és tenofovir-dizoproxil kombinációja	P-érték a, b
mITT elemzés
Szerokonverziók / N	83 / 1217	48 / 1224	0,002
Relatív kockázatcsökkenés (95%-os KI)b	42% (18%, 60%)
URAI a szűrést megelőző 12 hétben, mITT elemzés
Szerokonverziók / N	72 / 753	34 / 732	0,0349
Relatív Kockázatcsökkenés (95%-os KI)b	52% (28%, 68%)

a P-érték lograng próbával. Az URAI esetén a P-értékek a null-hipotézisre vonatkoznak, miszerint a hatásosság különbözött az alcsoport rétegei (URAI, nincs URAI) között.

b Relatív kockázatcsökkenés az mITT-re számítva, a váratlan szerokonverzió alapján, vagyis amelyek a kiindulás után az első kezelés utáni vizitig (körülbelül 1 hónappal a vizsgálati készítmény utolsó kiadása után) következtek be.

7. táblázat: Hatásosság és adherencia a CO-US-104-0288 vizsgálatban (iPrEx, összehasonlító eset-kontroll elemzés)

Kohorsz	Gyógyszer mérhető	Gyógyszer nem mérhető	Relatív kockázatcsökkenés (2 oldalú 95%-os KI) a
HIV-pozitív résztvevők	4 (8%)	44 (92%)	94% (78%, 99%)
HIV-negatív, illesztett kontroll résztvevők	63 (44%)	81 (56%)	__

a Relatív kockázatcsökkenés a kettős vak kezelési szakaszban és a 8 hetes utánkövetési szakaszban észlelt, váratlan (kiindulás utáni) szerokonverzió alapján számítva. Csak az emtricitabin és tenofovir-dizoproxil kombinációs csoportba randomizált résztvevők mintáit vizsgálták a TDF-DP mérhető plazma- vagy intracelluláris szintje szempontjából.

A Partners PrEP klinikai vizsgálatban (CO-US-104-0380) az emtricitabin és tenofovir-dizoproxil kombinációt, a 245 mg tenofovir-dizoproxilt és a placebót értékelték 4758, olyan nem HIV-fertőzött, kenyai és ugandai vizsgálati alanynál, akiknek szerodiszkordáns heteroszexuális partnerkapcsolatuk volt. Az alanyokat 7830 személy-évig követték. A kiindulási jellemzőket a 8. táblázat foglalja össze.

8. táblázat: A CO-US-104-0380 (Partners PrEP) vizsgálat vizsgálati populációja

	Placebo (n = 1584)	Tenofovir-dizoproxil 245 mg (n = 1584)	Emtricitabin és tenofovir-dizoproxil kombináció (n = 1579)
Életkor (év), medián (Q1, Q3)	34 (28, 40)	33 (28, 39)	33 (28, 40)
Nem, N (%)
Férfi	963 (61)	986 (62)	1013 (64)
Nő	621 (39)	598 (38)	566 (36)
A párok fő jellemzői, N (%) vagy medián (Q1, Q3)
A vizsgálati partner házastársa	1552 (98)	1543 (97)	1540 (98)
A vizsgálati partnerrel eltöltött év	7,1 (3,0, 14,0)	7,0 (3,0, 13,5)	7,1 (3,0, 14,0)
Évek száma, amióta tud a diszkordáns státuszról	0,4 (0,1, 2,0)	0,5 (0,1, 2,0)	0,4 (0,1, 2,0)

A HIV szerokonverzió incidenciáját a 9. táblázat mutatja. A HIV-1 szerokonverzió aránya férfiaknál 0,24/100 személy-év emtricitabin/tenofovir-dizoproxil kombinációs expozíció volt, nőknél pedig a HIV-1 szerokonverzió aránya 0,95/100 személy-év emtricitabin/tenofovir-dizoproxil kombinációs expozíció volt. A hatásosság erősen korrelált az adherenciával, amelyet a mérhető plazma- vagy intracelluláris gyógyszerszintek alapján értékeltek, és nagyobb volt azon alvizsgálati résztvevők között, akik az adherenciáról aktív tanácsadásban részesültek, ahogy az a 10. táblázatban látható.

9. táblázat: Hatásosság a CO-US-104-0380 (Partners PrEP) vizsgálatban

	Placebo	Tenofovir dizoproxil 245 mg	Emtricitabin és tenofovir-dizoproxil kombináció
Szerokonverziók / Na a	52 / 1578	17 / 1579	13 / 1576
Incidencia per 100 személy-év (95%-os KI)	1,99 (1,49, 2,62)	0,65 (0,38, 1,05)	0,50 (0,27, 0,85)
Relatív kockázatcsökkenés (95%-os KI)	—	67% (44%, 81%)	75% (55%, 87%)

a Relatív kockázatcsökkenés az mITT kohorszban a váratlan (kiindulás utáni) szerokonverzió alapján számítva. Az aktív vizsgálati csoportokat placebo csoporttal hasonlították össze.

10. táblázat: Hatásosság és adherencia a CO-US-104-0380 (Partners PrEP) vizsgálatban

Vizsgálati készítmény mennyiségi meghatározása	Mérhető tenofovirszintű minták száma/ összes minta (%)		Kockázatbecslés a HIV-1-gyel szembeni védelemre vonatkozóan: Mérhető versus nem mérhető tenofovir
	Eset	Kohorsz	Relatív kockázat​csökkenés (95%-os KI)	p-érték
FTC/tenofovir-dizoproxil-csoport a	3 / 12 (25%)	375 / 465 (81%)	90% (56%, 98%)	0,002
Tenofovir-dizoproxil-csoport a	6 / 17 (35%)	363 / 437 (83%)	86% (67%, 95%)	< 0,001
	Adherencia alvizsgálat résztvevői b
Adherencia alvizsgálat	Placebo	Tenofovir-dizoproxil 245 mg + az emtricitabin és tenofovir-dizoproxil kombinációja	Relatív kockázatcsökkenés (95%-os KI)	p-érték
Szerokonverziók / N b	14 / 404 (3,5%)	0 / 745 (0%)	100% (87%, 100%)	< 0,001

a „Eset” = HIV szerokonverziót mutató személy, „kohorsz” = 100 random módon kiválasztott alany mind a 245 mg tenofovir-dizoproxil, mind az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil kombinációs csoportból. Csak a 245 mg tenofovir-dizoproxil vagy az emtricitabin/tenoforvir-dizoproxil kombinációs csoportba randomizált alanyok mintáit értékelték esetként vagy kohorszként a tenofovir mérhető plazmaszintjei szempontjából.

b Az alvizsgálat résztvevőinél aktívan monitorozták az adherenciát, pl. nem egyeztetett otthoni vizitekre és tablettaszámolásra került sor, és tanácsadásban részesültek a vizsgálati kezeléssel való együttműködés javítása érdekében.

Gyermekek és serdülők

Nem végeztek klinikai vizsgálatokat az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil kombináció gyermekgyógyászati betegeknél való alkalmazására vonatkozóan.

Az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil kombináció klinikai hatásosságát és biztonságosságát emtricitabin és tenofovir-dizoproxil különálló szerekként való adását magukba foglaló vizsgálatokból állapították meg.

Emtricitabinnal végzett vizsgálatok

A 4 hónaposnál idősebb csecsemőknél és gyermekeknél az emtricitabinnal kezelt betegek többsége elérte vagy 48 héten keresztül megtartotta a plazma HIV-1 RNS komplett szuppresszióját (89% ért el ≤ 400 kópia/ml értéket, illetve 77% ért el ≤ 50 kópia/ml értéket).

Tenofovir-dizoproxillal végzett vizsgálatok

A GS-US-104-0321 randomizált vizsgálatban 87, HIV-1-fertőzött, előzőleg kezelésben részesült, 12 és < 18 éves kor közötti beteget kezeltek 48 héten keresztül tenofovir-dizoproxillal (n = 45) vagy placebóval (n = 42), egy optimalizált háttérkezeléssel kombinálva. A vizsgálat korlátai miatt a HIV-1 RNS plazmakoncentrációja alapján nem igazolták a tenofovir-dizoproxil előnyét a placebóval szemben a 24. héten. Ugyanakkor a felnőttekkel kapcsolatos adatok extrapolálása és az összehasonlító farmakokinetikai adatok alapján kedvező hatás várható a serdülők, illetve a 12 éves és idősebb gyermekek populációjában (lásd 5.2 pont).

A tenofovir-dizoproxilt vagy placebót kapó betegek esetében a kiindulási, ágyéki gerinc átlagos BMD Z pontérték -1,004, illetve -0,809 volt, és a teljes testre számított átlagos BMD Z pontérték -0,866, illetve -0,584 volt. A 48. héten (a kettős vak fázis végén) észlelt változások átlaga a tenofovir-dizoproxilt, illetve placebót kapó csoportokban az ágyéki gerinc BMD Z pontértéke esetén -0,215, illetve -0,165 volt, a teljes testre számított átlagos BMD Z pontérték esetében -0,254, illetve -0,179 volt. A BMD-növekedés átlagos mértéke kisebb volt a tenofovir-dizoproxil -csoportban, mint a placebo-csoportban. A 48. héten az ágyéki gerinc jelentős BMD csökkenése (> 4%-os csökkenésként meghatározva) volt kimutatható a tenofovir-dizoproxil -csoport hat serdülőkorú betegénél, illetve a placebocsoport egy serdülőkorú betegénél. A tenofovir-dizoproxil -kezelést 96 hétig kapó 28 beteg esetében a BMD Z pontérték csökkenése -0,341 volt az ágyéki gerinc, és -0,458 a teljes testre számított érték esetében.

A GS-US-104-0352 vizsgálatban 97, korábban már kezelt, 2 ‑ < 12 éves, sztavudint vagy zidovudint tartalmazó kezeléssel stabil virológiai szuppresszióban lévő beteget randomizáltak a sztavudin, illetve zidovudin tenofovir-dizoproxilra (n = 48) történő lecserélésére vagy az eredeti kezelés folytatására (n = 49), 48 héten át. A 48. héten a tenofovir-dizoproxillal kezelt csoport betegeinek 83%-ánál, illetve a sztavudinnal vagy zidovudinnal kezelt csoport betegeinek 92%-ánál volt a HIV-1 RNS-koncentráció < 400 kópia/ml. A 48. héten a < 400 kópia/ml-es értéket megőrző betegek arányában tapasztalható különbséget főleg az befolyásolta, hogy a tenofovir-dizoproxillal kezelt betegek csoportjában magasabb volt a kezelést megszakítók száma. A hiányzó adatokat figyelmen kívül hagyva a 48. héten a tenofovir-dizoproxillal kezelt csoport betegeinek 91%-ánál, illetve a sztavudinnal vagy zidovudinnal kezelt csoport betegeinek 94%-ánál volt a HIV-1 RNS-koncentráció < 400 kópia/ml.

Gyermekeknél és serdülőknél a BMD csökkenéséről számoltak be. A tenofovir-dizoproxillal, illetve sztavudinnal vagy zidovudinnal kezelt betegeknél a kiinduláskori, ágyéki gerinc átlagos BMD Z pontérték -1,034 illetve -0,498, míg a teljes testre számított átlagos BMD Z pontérték -0,471, illetve -0,386 volt. A 48. héten (a randomizált fázis vége) észlelt átlagos változás az ágyéki gerinc BMD Z pontértéke tekintetében 0,032 volt a tenofovir-dizoproxil-, és 0,087 a sztavudin- vagy zidovudin-csoport esetében, a teljes testre számított BMD Z pontértéke tekintetében pedig -0,184 volt a tenofovir-dizoproxil- és -0,027 a sztavudin- vagy zidovudin-csoport esetében. Az ágyéki gerinc csontállomány-növekedésének átlagos üteme a 48. héten vizsgálva hasonló volt a tenofovir-dizoproxillal, illetve a sztavudinnal vagy zidovudinnal kezelt csoportokban. A teljes test csontállomány-növekedése alacsonyabb volt a tenofovir-dizoproxillal kezelt csoportban a sztavudinnal vagy zidovudinnal kezelt csoportban észlelthez képest. A 48. héten egy tenofovir-dizoproxillal kezelt betegnél az ágyéki gerinc BMD-értékének jelentős (4%-ot meghaladó) csökkenését észlelték, míg a sztavudinnal vagy zidovudinnal kezelt vizsgálati alanyok között nem fordult elő ilyen. A 96 hétig tenofovir-dizoproxillal kezelt 64 betegnél a BMD Z pontérték -0,012-del csökkent az ágyéki gerinc, és -0,338-del a teljes test vonatkozásában. A BMD Z pontértékeket nem korrigálták a testmagasságra és testtömegre.

A GS-US-104-0352 jelű vizsgálatban 89, tenofovir-dizoproxilt kapott gyermek és serdülő közül 8 (9,0%) megszakította a vizsgálati készítmény alkalmazását a vesét érintő nemkívánatos események miatt. Öt betegnél (5,6%) a proximalis renalis tubulopathiának klinikailag megfelelő laboratóriumi eredményeket kaptak, a betegek közül 4 megszakította a tenofovir-dizoproxil kezelést (a tenofovir-dizoproxillal kapcsolatos medián expozíció 331 hét volt).

Az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil kombináció biztonságosságát és hatásosságát 12 évesnél fiatalabb gyermekek esetében HIV-1-fertőzés kezelésére vonatkozóan nem igazolták. Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez az emtricitabin és tenofovir-dizoproxil tartalmú referenciakészítmény vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően a HIV-1-fertőzés kezelése és a pre-expozíciós profilaxis indikációkban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

Az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil filmtabletta biológiai egyenértékűségét egy 200 mg-os emtricitabin kemény kapszulával és egy 245 mg-os tenofovir-dizoproxil filmtablettával egészséges egyéneknek éhgyomorra adott egyszeri dózis vizsgálata támasztja alá. Az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil kombinációt orálisan alkalmazva egészséges személyekben az emtricitabin és tenofovir-dizoproxil gyorsan felszívódik, és a tenofovir-dizoproxil tenofovirrá alakul. Az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil kombináció éhgyomorra történő bevétele után, az emtricitabin és a tenofovir szérumkoncentrációja 0,5‑3 órán belül éri el a maximális szintet. Ha az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil kombinációt étellel együtt vették be, az éhgyomorra történő beadáshoz képest a maximális tenofovir-koncentráció körülbelül háromnegyed órával később állt be, és a tenofovir AUC 35%-kal, a Cmax értéke 15%-kal nőtt, ha az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil kombinációt zsírban gazdag vagy könnyű ételekkel együtt vették be. A tenofovir legkedvezőbb felszívódásának érdekében javasolt az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil kombinációt étkezés közben bevenni.

Eloszlás

Intravénás alkalmazást követően az emtricitabin eloszlási volumene körülbelül 1,4 l/kg, míg a tenofoviré 800 ml/kg volt. Az emtricitabin vagy a tenofovir-dizoproxil orális alkalmazását követően az emtricitabin és tenofovir nagymértékben eloszlik a szervezetben. In vitro körülmények között az emtricitabin kötődése az emberi plazmafehérjékhez 4% alatt van, és a 0,02‑200 mikrogramm/ml-es intervallumban nem függ a koncentrációtól. In vitro körülmények között a tenofovir kötődése a plazma- vagy szérumfehérjékhez a tenofovir-koncentráció 0,01‑25 mikrogramm/ml-es tartományában kevesebb, mint 0,7%, illetve 7,2%.

Biotranszformáció

Az emtricitabin metabolizmusa kismértékű. Az emtricitabin biotranszformációja során a tiol csoport oxidálódik és 3'-szulfoxid diasztereomerekké alakul (a dózis körülbelül 9%-a), illetve glükuronsavval konjugálva 2'-O-glükuronid keletkezik (a dózis körülbelül 4%-a). In vitro vizsgálatok kimutatták, hogy sem a tenofovir-dizoproxil, sem a tenofovir nem szubsztrátja a CYP450 enzimeknek. Sem az emtricitabin, sem pedig a tenofovir nem gátolja a gyógyszerek biotranszformációjában szerepet játszó legfontosabb humán CYP450 izoformák bármelyike által mediált in vitro gyógyszeranyagcserét. Az emtricitabin a glükuronidációért felelős enzimet, az uridin-5'-difoszfoglükuronil transzferázt sem gátolja.

Elimináció

Az emtricitabin elsősorban a vese útján távozik a szervezetből. A vizeletben (körülbelül 86%), valamint a székletben (körülbelül 14%) a teljes dózis kimutatható. A vizeletben az emtricitabin dózis 13%-át három metabolit formájában nyerték vissza. Az emtricitabin szisztémás clearance-e átlagban 307 ml/perc volt. Orális alkalmazás esetén az emtricitabin eliminációs féléletideje körülbelül 10 óra.

A tenofovir elsősorban a vese útján távozik a szervezetből, filtráció és aktív tubuláris transzporter rendszer révén; intravénás alkalmazást követően a dózis körülbelül 70‑80%-a változatlan formában a vizelettel távozik. A tenofovir látszólagos clearance átlagosan 307 ml/perc volt. A renális clearance-et körülbelül 210 ml/percre becsülték, ami több mint a glomeruláris filtrációs ráta. Ez arra utal, hogy az aktív tubuláris szekréció jelentős szerepet játszik a tenofovir kiürítésében. Orális alkalmazás esetén a tenofovir eliminációs féléletideje körülbelül 12‑18 óra.

Idősek

Idősek körében (65 év felett) nem végeztek farmakokinetikai vizsgálatokat emtricitabinnal és tenofovirral.

Nem

Az emtricitabin és a tenofovir farmakokinetikája női és férfi betegeknél hasonló.

Etnikai csoport

Etnikai különbségen alapuló, klinikailag jelentős farmakokinetikai eltérést nem mutattak ki az emtricitabin esetén. A tenofovir farmakokinetikáját specifikusan nem vizsgálták különböző etnikai csoportokon.

Gyermekek és serdülők

Gyermekeknél és (18 évnél fiatalabb) serdülőknél az emtricitabin és tenofovir-dizoproxil kombinációjával nem végeztek farmakokinetikai vizsgálatokat. A tenofovir dinamikus egyensúlyi állapotban vizsgált farmakokinetikai paramétereit 8 HIV-1-fertőzött, ≥35 kg testtömegű gyermeknél és serdülőnél (életkoruk 12‑<18 év), valamint 23 HIV-1-fertőzött, 2‑<12 éves gyermeknél vizsgálták. A per os naponta 245 mg tenofovir-dizoproxil vagy 6,5 mg/testtömeg kg, de legfeljebb 245 mg tenofovir-dizoproxil kezelésben részesülő gyermek betegeknél az elért tenofovir-expozíció hasonló volt a naponta egyszer 245 mg tenofovir-dizoproxil kezelésben részesülő felnőtteknél elért expozícióhoz. A 2 évesnél fiatalabb gyermekeknél a tenofovir-dizoproxillal nem végeztek farmakokinetikai vizsgálatokat. Az emtricitabin farmakokinetikája csecsemők, gyermekek és serdülők esetében (4 hónap és 18 év közötti) általában hasonló a felnőtt populációnál tapasztalthoz.

Vesekárosodás

Vesekárosodásban szenvedő betegek esetén a különálló emtricitabin és a tenofovir készítmények együttes alkalmazását vagy az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil kombináció alkalmazását illetően korlátozott farmakokinetikai adat áll rendelkezésre. A farmakokinetikai tulajdonságokat különböző mértékű vesekárosodásban szenvedő, nem HIV-fertőzött betegek esetében főként 200 mg-os emtricitabin vagy 245 mg-os tenofovir-dizoproxil egyszeri dózisait követően határozták meg. A vesekárosodás mértékét a kreatinin-clearance (CrCl) alapszintje szerint csoportosították (normális vesefunkció: CrCl > 80 ml/perc; enyhe vesekárosodás: CrCl = 50‑79 ml/perc; közepes mértékű vesekárosodás: CrCl = 30‑49 ml/perc; súlyos vesekárosodás: CrCl = 10‑29 ml/perc).

Az átlagos emtricitabin-expozíció (% szórástényező) a normális vesefunkcióval rendelkező személyeknél mért 12 (25%) mikrogramm×h/ml-ről az enyhe vesekárosodásban szenvedőknél 20 (6%) mikrogramm×h/ml-re, közepes mértékű vesekárosodásban szenvedőknél 25 (23%) mikrogramm×h/ml-re, súlyos vesekárosodásban szenvedőknél 34 (6%) mikrogramm×h/ml-re emelkedett. Az átlagos tenofovir-expozíció (% szórástényező) a normális vesefunkcióval rendelkező betegeknél mért 2185 (12%) ng×h/ml-ről az enyhe vesekárosodásban szenvedőknél 3064 (30%) ng×h/ml-re, közepes mértékű vesekárosodásban szenvedőknél 6009 (42%) ng×h/ml-re, súlyos vesekárosodásban szenvedőknél 15 985 (45%) ng×h/ml-re emelkedett.

A normális vesefunkcióval rendelkező betegekhez viszonyítva a közepes mértékű vesekárosodásban szenvedő, HIV-1-fertőzött betegek esetében az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil kombináció dózis-intervallumának növelése várhatóan a maximális plazmakoncentráció emelkedéséhez és a Cmin szint csökkenéséhez vezet. A végstádiumú veseelégtelenségben szenvedő (VSVE) és hemodialízisre szoruló alanyok esetében a gyógyszerexpozíció jelentős növekedését jelezték a dialízisek között, 72 óra alatt az emtricitabin expozíció 53 (19%) mikrogramm×h/ml-re, valamint 48 óra alatt a tenofovir expozíció 42 857 (29%) ng×h/ml-re emelkedett.

Egy kisebb klinikai vizsgálatban az együttesen adott tenofovir-dizoproxil és emtricitabin biztonságosságát, antivirális hatását és farmakokinetikáját értékelték HIV-fertőzött, vesekárosodásban szenvedő betegek esetén. A betegek azon alcsoportjában, ahol a kreatinin-clearance kiindulási szintje 50 és 60 ml/perc között volt, és amelyet napi egyszeri dózissal kezeltek, 2‑4-szeresére növekedett a tenofovir-expozíció és romlott a vesefunkció.

Az emtricitabin és a tenofovir farmakokinetikáját nem vizsgálták vesekárosodásban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél. Nincs adat a dózisra vonatkozó javaslatok megtételéhez (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Májkárosodás

Az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil kombináció farmakokinetikáját nem vizsgálták májkárosodásban szenvedő betegekben.

Az emtricitabin farmakokinetikáját eddig nem vizsgálták nem HBV-fertőzött, de különböző mértékű májelégtelenségben szenvedő személyeknél. Az emtricitabin farmakokinetikája a HBV-fertőzöttekben általában hasonló volt az egészséges személyekéhez, illetve a HIV-fertőzöttekéhez.

Nem HIV-fertőzött, a Child-Pugh-Turcotte (CPT) besorolás szerint különböző mértékű májkárosodásban szenvedő betegeknél egyszeri 245 mg dózisú tenofovir-dizoproxilt alkalmaztak. A tenofovir farmakokinetikai tulajdonságai nem változtak meg lényegesen a májkárosodásban szenvedő személyek esetében, ami arra utal, hogy ezeknél a személyeknél nincs szükség a dózis módosítására. Az átlagos (% szórástényező) tenofovir Cmax értéke az egészséges személyeknél mért 223 (34,8%) ng/ml-rel szemben a közepes mértékű májkárosodásban szenvedőknél 289 (46,0%) ng/ml, súlyos májkárosodásban szenvedőknél 305 (24,8%) ng/ml volt, míg az AUC0‑∞ értéke az egészséges személyeknél mért 2050 (50,8%) ng×h/ml-rel szemben a közepes mértékű májkárosodásban szenvedőknél 2310 (43,5%) ng×h/ml, súlyos májkárosodásban szenvedőknél 2740 (44,0%) ng×h/ml volt.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Emtricitabin: A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukcióra- és fejlődésre kifejtett toxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

Tenofovir-dizoproxil: A tenofovir-dizoproxillal végzett nem klinikai farmakológiai biztonságossági vizsgálatok azt igazolták, hogy a készítmény nem jelent különleges veszélyt az emberre. Patkányokkal, kutyákkal és majmokkal végzett ismételt dózistoxicitási vizsgálatok során, amelyeket humán klinikai expozíciós szintekkel megegyező vagy annál magasabb expozíciós szintekkel végeztek, és amelyek lehetséges, hogy klinikai jelentőséggel bírnak, a vesére és a csontokra kifejtett toxikus hatást, valamint csökkent szérum foszfátkoncentrációt észleltek. A csontokra kifejtett toxikus hatás osteomalacia (majmoknál) és csökkent csontsűrűség (bone mineral density, BMD) (patkányoknál és kutyáknál) formájában jelentkezett. A fiatal felnőtt patkányok és kutyák esetében a csontokra kifejtett toxikus hatás a gyermekek, serdülők vagy felnőtt betegek expozíciójának ≥ 5‑szörösénél jelentkezett. A csontokra kifejtett toxikus hatás a fiatal, fertőzött majmok esetében nagyon magas expozíció mellett jelentkezett, subcutan adagolást követően (a betegeknél észlelt expozíció ≥ 40‑szerese). A patkányokon és majmokon végzett vizsgálatokban kimutatták, hogy a készítmény a foszfát bélből történő felszívódásának csökkenéséhez vezetett, ami a csontok BMD-jének másodlagos csökkenését válthatja ki.

A genotoxicitási vizsgálatok pozitív eredményeket mutattak az in vitro egér lymphoma vizsgálatban, bizonytalan eredményre vezettek az Ames-tesztben használt egyik törzs esetében, és enyhén pozitív eredményeket mutattak a patkány primer hepatocitákon végzett UDS (unscheduled DNA synthesis)-teszt során. Azonban negatívnak bizonyult egy in vivo egér csontvelő micronucleus vizsgálatban.

Patkányokon és egereken végzett orális karcinogenitási vizsgálatok mindössze a duodenális tumorok alacsony előfordulási gyakoriságát mutatták ki, az egerek esetében extrém magas dózis mellett. Nem valószínű, hogy ezeknek a tumoroknak humán jelentősége lenne.

Patkányokon és nyulakon végzett reprodukciós toxicitási vizsgálatok nem mutattak semmilyen hatást a párzási, fertilitási, terhességi vagy magzati paraméterekre. Azonban, perinatális és posztnatális toxicitási vizsgálatokban, az anyára nézve toxikus dózisok mellett, a tenofovir-dizoproxil csökkentette az állatkölykök életképességi indexét és születési súlyát.

Az emtricitabin és a tenofovir-dizoproxil kombinációja: Az egy hónapig vagy annál kevesebb ideig tartó genotoxicitási vizsgálatok és ismételt dózistoxicitási vizsgálatok szerint a két vegyület kombinációja nem jár a toxikológiai hatások súlyosbodásával a két vegyület külön-külön történő alkalmazásához viszonyítva.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag:

mannit

mikrokristályos cellulóz (E460)

alacsony szubsztitúciós fokú hidroxipropilcellulóz (E463)

hipromellóz (E464)

nátrium-sztearil-fumarát

Filmbevonat:

részlegesen hidrolizált poli(vinil-alkohol) (E1203)

titán-dioxid (E171)

makrogol 3350 (E1521)

talkum (E553b)

indigókármin alumínium lakk (E132)

sárga vas-oxid (E172)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Buborékcsomagolás: 2 év

HDPE tartály: 2 év

A HDPE tartályban lévő tabletták a tartály első felbontását követő 60 napon belül felhasználandók.

6.4 Különleges tárolási előírások

Buborékcsomagolás: Legfeljebb 30 °C-on tárolandó. A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti buborékcsomagolásban tárolandó.

HDPE tartály: A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti tartályban tárolandó. A tartályt tartsa jól lezárva.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Buborékcsomagolás

OPA/Al/PVC – Al buborékcsomagolás

OPA/Al/PE + nedvességmegkötő betét – Al/PE buborékcsomagolás

30, 30 (30×1) és 90 db filmtablettát tartalmazó kiszerelések.

Gyermekbiztos záróelemmel ellátott HDPE tartály

100 ml-es fehér, átlátszatlan, kemény falú HDPE tartály 38 mm-es átmérőjű gyermekbiztos polipropilén (PP) kupakkal és 3 g-os nedvességmegkötő betéttel.

30, 90 (3 × 30 db-os tartály ) filmtablettát tartalmazó kiszerelések és 90 (3 × 30 db-os tartály dobozban) filmtablettát tartalmazó gyűjtőcsomagolás kiszerelés.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés: (két kereszt)

Osztályozás: II/2. csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Teva Gyógyszergyár Zrt.

4042 Debrecen, Pallagi út 13.

Magyarország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-23019/01 30× OPA/Al/PVC–Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-23019/02 90× OPA/Al/PVC–Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-23019/03 30× OPA/Al/PE + nedvességmegkötő betét – Al/PE buborékcsomagolásban

OGYI-T-23019/04 90× OPA/Al/PE + nedvességmegkötő betét – Al/PE buborékcsomagolásban

OGYI-T-23019/05 30× filmtabletta nedvességmegkötő betéttel ellátott HDPE tartályban

OGYI-T-23019/06 90× (3×30) filmtabletta nedvességmegkötő betéttel ellátott HDPE tartályban

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2016. április 28.

A forgalombahozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2020. október 9.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2025. február 13.