Emtricitabine/Tenofovir STADA 200 mg/245 mg filmtabletta alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Emtricitabine/Tenofovir STADA 200 mg/245 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

200 mg emtricitabint és 300,6 mg tenofovir-dizoproxil-szukcinátot (ami 245 mg tenofovir-dizoproxilnak felel meg) tartalmaz filmtablettánként.

Ismert hatású segédanyag:

96 mg laktóz-monohidrátot és 5,7 mg nátriumot tartalmaz filmtablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta.

Kék színű, hosszúkás, mindkét oldalán sima filmtabletta. A tabletta méretei, 19,3 mm × 8,8 mm ± 5%.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A HIV‑1 fertőzés kezelése:

Az Emtricitabine/Tenofovir STADA HIV‑1 fertőzött felnőttek kezelésére javallott, antiretrovirális kombinált terápia részeként alkalmazva (lásd 5.1 pont).

Az Emtricitabine/Tenofovir STADA olyan HIV‑1 fertőzött serdülőknél is javallott, akiknél az NRTI‑rezisztencia vagy -toxicitás kizárja az első vonalba tartozó gyógyszerek alkalmazását (lásd 4.2, 4.4 és 5.1 pont).

Preexpozíciós profilaxis (PrEP):

Az Emtricitabine/Tenofovir STADA biztonságos szexszel kombinálva preexpozíciós profilaxisra javallott a nemi úton szerzett HIV‑1 fertőzés kockázatának csökkentése céljából nagy kockázatú felnőtteknél és serdülőknél (lásd 4.2, 4.4 és 5.1 pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás

Az Emtricitabine/Tenofovir STADA‑t a HIV‑fertőzés kezelésében gyakorlott orvosnak kell elkezdeni.

Adagolás

HIV kezelése felnőtteknél és 12 éves és idősebb, legalább 35 kg testsúlyú serdülőknél: Naponta egyszer egy tabletta.

HIV megelőzése felnőtteknél és 12 éves és idősebb, legalább 35 kg testtömegű serdülőknél: Naponta

egyszer egy tabletta.

Arra az esetre, ha az Emtricitabine/Tenofovir STADA egyik összetevőjének elhagyása vagy annak adagjának módosítása válik szükségessé, a HIV‑1 fertőzés kezelésére rendelkezésre állnak olyan készítmények, amelyek az emtricitabint, illetve a tenofovir-dizoproxilt külön-külön tartalmazzák. Kérjük kövesse az említett gyógyszerek alkalmazási előírását.

Ha a szokásos bevételi időponttól számított 12 órán belül kimarad az Emtricitabine/Tenofovir STADA egyik adagja, az Emtricitabine/Tenofovir STADA‑t a lehető leghamarabb be kell venni, és folytatni kell a szokásos adagolást. Ha több mint 12 óra telt el az Emtricitabine/Tenofovir STADA adag kihagyása óta, és már majdnem elérkezett a következő adag bevételének ideje, akkor nem kell bevenni a kihagyott adagot, hanem folytatni kell a szokásos adagolást.

Ha az Emtricitabine/Tenofovir STADA bevételét követő 1 órán belül hányás jelentkezik, be kell venni egy másik tablettát. Ha az Emtricitabine/Tenofovir STADA bevétele után több mint 1 órával jelentkezik hányás, akkor nem szükséges második adagot bevenni.

Különleges betegcsoportok

Idősek

Adagmódosítás nem szükséges (lásd 5.2 pont).

Vesekárosodás

Az emtricitabin és a tenofovir a vesén keresztül választódik ki, és a veseműködési zavarban szenvedő személyeknél megnő az emtricitabin- és tenofovir-expozíció (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Vesekárosodásban szenvedő felnőttek:

Az Emtricitabine/Tenofovir STADA csak akkor alkalmazható olyan betegeknél, akiknél a kreatinin clearance (CrCl) < 80 ml/perc, ha a lehetséges előnyök feltehetően meghaladják a lehetséges kockázatokat. Lásd 1. táblázat.

1. táblázat: Adagolási javaslatok vesekárosodásban szenvedő felnőtteknél

	A HIV‑1 fertőzés kezelése	Preexpozíciós profilaxis
Enyhe vesekárosodás (CrCl 50‑80 ml/min)	Klinikai vizsgálatok korlátozott adatai a napi egyszeri adagolást támasztják alá (lásd 4.4 pont).	Klinikai vizsgálatok korlátozott adatai a napi egyszeri adagolását támasztják alá nem HIV‑1 fertőzött személyeknél, akiknél a CrCl 60‑80 ml/min. Az alkalmazás nem javasolt nem HIV‑1 fertőzött olyan személyeknél, akiknél a CrCl < 60 ml/min, mivel annak alkalmazását ennél a populációnál nem vizsgálták (lásd 4.4 és 5.2 pont).
Középsúlyos vesekárosodás (CrCl 30‑49 ml/min)	48 óránkénti alkalmazás javasolt az emtricitabin és a tenofovir-dizoproxil egydózisos farmakokinetikai adatainak modellezése alapján a nem HIV fertőzött, különböző súlyosságú vesekárosodásban szenvedő személyeknél (lásd 4.4 pont).	Az alkalmazás ennél a populációnál nem javasolt.
Súlyos vesekárosodás (CrCl < 30 ml/min) és hemodializált betegek	Nem javasolt, mivel a kombinált tablettával a megfelelő dóziscsökkentés nem érhető el.	Az alkalmazás ennél a populációnál nem javasolt.

Vesekárosodásban szenvedő gyermekek és serdülők:

Vesekárosodásban szenvedő, 18 évesnél fiatalabb személyeknél nem javasolt az alkalmazás (lásd 4.4 pont).

Májkárosodás

Májkárosodásban szenvedő betegeknél dózismódosítás nem szükséges (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Gyermekek és serdülők

Az Emtricitabine/Tenofovir STADA biztonságosságát és hatásosságát 12 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták (lásd 5.2 pont).

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra. Az Emtricitabine/Tenofovir STADA‑t lehetőleg étkezés közben kell bevenni.

A filmtabletta körülbelül 100 ml vízben, narancslében vagy szőlőlében elkeverhető, majd azonnal bevehető.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Az alkalmazás nem ismert vagy pozitív HIV‑1 státuszú személyek preexpozíciós profilaxisára.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A HIV átvitele

Miközben az antiretrovirális kezeléssel biztosított hatásos vírus-szuppresszió bizonyítottan jelentősen csökkenti a szexuális úton történő vírusátvitel veszélyét, a vírus átadásának kockázata így sem zárható ki. A HIV fertőzött személyek általi átvitelének megelőzésére óvintézkedéseket kell tenni a nemzeti irányelvekkel összhangban.

Mutációt hordozó HIV‑1 fertőzésben szenvedő betegek

Kerülendő az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil alkalmazása olyan, korábban már antiretrovirális gyógyszerekkel kezelt betegeknél, akiknél K65R mutációt hordozó HIV‑1 jelent meg (lásd 5.1 pont).

A HIV‑1 fertőzés megelőzését célzó, átfogó stratégia

Az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil nem mindig hatékony a HIV‑1 vírussal való fertőződés megelőzésében. Nem ismert, hogy az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-kezelés megkezdése után mennyi idővel jelenik meg a védőhatás.

Az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil kizárólag preexpozíciós profilaxisra alkalmazható a HIV‑1 fertőzés megelőzését célzó, általános stratégia részeként, ide értve a HIV‑1 fertőzés megelőzésének más módszereit is (pl. következetes és helyes óvszerhasználat, a HIV‑1 státusz ismerete, más, nemi úton terjedő fertőzések rendszeres szűrővizsgálata).

Rezisztencia kockázata fel nem ismert HIV‑1 fertőzés esetén

Az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil kizárólag a HIV‑1 vírussal való fertőződés kockázatának csökkentésére alkalmazható bizonyítottan HIV‑negatív személyeknél (lásd 4.3 pont). A személyeknek egy kombinált antigén/antitest teszttel gyakori időközönként (pl. legalább 3 havonta) ismételten igazolniuk kell HIV‑negatív státuszukat, amíg preexpozíciós profilaxisként emtricitabin/tenofovir-dizoproxilt szednek.

Az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil önmagában nem alkalmazható a HIV‑1 fertőzés teljes kezelési sémájaként, és a fel nem ismert HIV‑1‑fertőzésben szenvedőknél, akik csak emtricitabin/tenofovir-dizoproxilt szedtek, HIV‑1 rezisztencia-mutációk jelentek meg.

Ha akut vírusfertőzésnek megfelelő klinikai tünetek észlelhetők, és friss (< 1 hónap) HIV‑1 expozíció gyanúja merül fel, az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil alkalmazását legalább egy hónapra el kell halasztani, és ismét igazolni kell a HIV‑1 státuszt, mielőtt preexpozíciós profilaxisként megkezdik az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil alkalmazását.

Az adherencia fontossága

A HIV‑1 vírussal való fertőződés kockázatának csökkentése tekintetében az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil hatásossága erősen korrelál az adherenciával, ahogy azt a vérben mérhető gyógyszerszintekkel igazolták (lásd 5.1 pont). A HIV‑1-fertőzésben nem szenvedő személyeket gyakran kell tanáccsal ellátni arra vonatkozóan, hogy szigorúan tartsák be az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil javasolt napi adagolását.

Hepatitis B vagy C vírusfertőzésben szenvedő betegek

Azokat az egyidejű HIV‑1 és krónikus hepatitis B vagy C vírusfertőzésben szenvedő betegeket, akik antiretrovirális kezelést kapnak, fokozottan veszélyeztetik a súlyos, esetenként végzetes kimenetelű hepatikus mellékhatások. A hepatitis B vírussal (HBV) vagy hepatitis C vírussal (HCV) és HIV‑vel egyaránt fertőzött betegek HIV fertőzésének kezelésekor az orvos kövesse a HIV kezelésére vonatkozó, aktuális irányelveket.

A preexpozíciós profilaxisra alkalmazott emtricitabin/tenofovir-dizoproxil biztonságosságát és hatásosságát HBV vagy HCV fertőzött betegeknél nem vizsgálták.

Egyidejű hepatitis B és C elleni antivirális kezelés alkalmazása esetén kérjük, olvassa el az adott gyógyszerek Alkalmazási előírásait. Lásd még a Lediszpavir és szofoszbuvir vagy szofoszbuvir és velpataszvir együttes alkalmazása című részt alább.

A tenofovir-dizoproxil javasolt a HBV kezelésére, és az emtricitabin farmakodinámiás vizsgálatokban hatásosnak bizonyult a HBV ellen, de kifejezetten az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil biztonságosságát és hatásosságát nem vizsgálták krónikus HBV‑fertőzésben szenvedő betegeknél.

Az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-kezelés befejezése a HBV‑vel fertőzött betegek hepatitisének súlyos, akut exacerbatiójával járhat. A HBV‑vel fertőzött betegek állapotát az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-kezelés befejezése után több hónapon át szorosan figyelemmel kell kísérni klinikai és laboratóriumi vizsgálatok segítségével. Ha szükséges, indokolt a hepatitis B kezelés újrakezdése. Előrehaladott májbetegségben vagy cirrhosisban szenvedő betegeknél nem javasolt a kezelés megszakítása, mivel a hepatitis kezelést követő exacerbatiója hepaticus decompensatióhoz vezethet.

Májbetegség

Az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil biztonságosságát és hatásosságát jelentős májműködési zavarban szenvedő betegeknél nem igazolták. A tenofovir farmakokinetikáját vizsgálták májkárosodásban szenvedő betegeknél és dózismódosítás nem szükséges. Az emtricitabin farmakokinetikáját nem vizsgálták májkárosodásban szenvedő betegeknél. Mivel az emtricitabin metabolizmusa a májban minimális, és elsősorban a vesén keresztül ürül ki, a májkárosodásban szenvedő betegeknél valószínűleg nincs szükség az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil dózisának módosítására (lásd 4.2 és 5.2 pont).

A HIV‑1 fertőzött és már korábban fennálló májműködési zavarban, többek között krónikus aktív hepatitisben szenvedő betegeknél gyakrabban fordulnak elő májműködési rendellenességek a kombinált antiretrovirális terápia (combination antiretroviral therapy, CART) alatt, ezért állapotukat az előírt gyakorlat szerint monitorozni kell. Májbetegség súlyosbodására utaló jelek esetén mérlegelendő a kezelés felfüggesztése vagy leállítása.

Renalis és csontokra gyakorolt hatások felnőtteknél

A vesére gyakorolt hatások

Az emtricitabin és tenofovir glomeruláris filtráció és aktív tubuláris szekréció révén elsősorban a veséken keresztül választódik ki. A tenofovir-dizoproxil klinikai alkalmazása során veseelégtelenségről, vesekárosodásról, emelkedett kreatininszintről, hypophosphataemiáról és proximalis tubulopathiáról (beleértve a Fanconi-szindrómát is) számoltak be (lásd 4.8 pont).

Renalis monitorozás

A HIV‑1 fertőzés kezeléseként vagy preexpozíciós profilaxisként adott emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-kezelés megkezdése előtt minden személynél javasolt a kreatinin-clearance kiszámítása.

A vesebetegségek szempontjából nem veszélyeztetett személyeknél a veseműködés (kreatinin-clearance és szérum foszfátszint) monitorozása kettő-négy hét kezelés után, három hónap kezelés után, majd három-hathavonta javasolt.

Vesebetegségek szempontjából veszélyeztetett személyeknél a veseműködés gyakoribb ellenőrzése szükséges.

Lásd még a Más gyógyszerekkel való együttes alkalmazása című részt alább.

Renalis kezelés HIV‑1 fertőzött betegeknél

Ha az emtricitabin/tenofovir-dizoproxillal kezelt beteg szérum foszfátszintje < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l), vagy ha a kreatininclearance < 50 ml/min, egy héten belül meg kell ismételni a vesefunkció-vizsgálatot, beleértve a vércukorszint, a vér káliumszintjének, valamint a vizeletcukorszint vizsgálatát (lásd 4.8 pont, proximalis tubulopathia). Olyan betegeknél, akiknél a kreatinin-clearance értéke < 50 ml/min‑re, vagy a szérum foszfátszintje < 1,0 mg/dl‑re (0,32 mmol/l) csökken, az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-kezelés megszakítása megfontolandó. Az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-kezelés megszakítása a vesefunkció progresszív hanyatlása esetén is megfontolandó, amennyiben egyéb ok nem állapítható meg.

Az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil renális biztonságosságának tekintetében csak nagyon korlátozott mértékű vizsgálatokat végeztek HIV-1-fertőzésben szenvedő, csökkent veseműködésű betegeknél (kreatinin-clearance < 80 ml/min). A dózisintervallum módosítása ajánlott olyan HIV‑1 fertőzött betegeknél, akiknek a kreatinin-clearance‑e 30 és 49 ml/min között van (lásd 4.2 pont). A klinikai vizsgálatok korlátozott adatai arra utalnak, hogy az elnyújtott dózisintervallum nem optimális, fokozott toxicitást, és esetleg nem megfelelő választ eredményezhet. Emellett egy kisebb klinikai vizsgálatban, a betegeknek abban az alcsoportjában, ahol a kreatinin-clearance 50 és 60 ml/min között volt, és akik emtricitabinnel kombinációban 24 óránként tenofovir-dizoproxilt kaptak, 2‑4‑szeresére növekedett a tenofovir-expozíció, és romlott a vesefunkció (lásd 5.2 pont). Ezért azoknál az emtricitabin/tenofovir-dizoproxillal kezelt betegeknél, akiknél a kreatinin-clearance < 60 ml/min, az előny-kockázat arányt gondosan mérlegelni, és a veseműködést szorosan ellenőrizni kell. Emellett a kezelésre adott klinikai választ szorosan ellenőrizni kell azoknál a betegeknél, akik az emtricitabin/tenofovir-dizoproxilt elnyújtott dózisintervallumban kapják. Az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil alkalmazása nem javasolt súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance < 30 ml/min) szenvedő és hemodialízisre szoruló betegek esetén, mert a megfelelő dóziscsökkentés a kombinált tablettával nem valósítható meg (lásd 4.2 és 5.2 pont).

Renalis kezelés preexpozíciós profilaxis esetén

Az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-t nem vizsgálták nem HIV‑1 fertőzött, < 60 ml/min kreatinin-clearance‑ű személyeknél, ezért ennél a populációnál az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil alkalmazása nem javasolt. Ha a preexpozíciós profilaxisként emtricitabin/tenofovir-dizoproxil‑t kapó személy szérum foszfátszintje < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l), vagy ha a kreatininclearance 60 ml/min‑nél alacsonyabb értékre csökken, egy héten belül meg kell ismételni a vesefunkció-vizsgálatot, beleértve a vércukorszint, a vérkáliumszint, valamint a vizeletcukorszint vizsgálatát (lásd 4.8 pont, proximalis tubulopathia). Olyan személyeknél, akiknél a kreatinin-clearance < 60 ml/min‑re, vagy a szérum foszfátszintje < 1,0 mg/dl‑re (0,32 mmol/l) csökken, az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil alkalmazásának megszakítása megfontolandó. Az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil alkalmazásának megszakítása a vesefunkció progresszív hanyatlása esetén is megfontolandó, amennyiben egyéb ok nem állapítható meg.

Csontra gyakorolt hatások

A csontrendellenességek mint az osteomalacia, amely tartós vagy romló csontfájdalomként jelenhet meg, és amelyek néha csonttöréshez vezetnek, a vese tenofovir-dizoproxil által kiváltott proximalis tubulopathiájával hozhatók összefüggésbe (lásd 4.8 pont).

A tenofovir-dizoproxil a csontsűrűség (bone mineral density, BMD) csökkenését is okozhatja.

Amennyiben csontrendellenességek gyanúja merül fel, vagy azt kimutatják, megfelelő szakorvoshoz kell fordulni.

HIV‑1 fertőzés kezelése

Egy 144 hetes, kontrollos klinikai vizsgálatban (GS‑99‑903), amelyet korábban antiretrovirális kezelésben nem részesült betegeknél végeztek, a tenofovir-dizoproxilt sztavudinnal hasonlították össze, ahol mindkét készítményt lamivudinnal és efavirenzzel kombinálták. Mindkét kezelési csoportban a csípő és a gerinc BMD értékének kismértékű csökkenését figyelték meg. A gerinc csontsűrűségének csökkenése, illetve a csont biomarkerek kezdeti értékeihez viszonyított változásai a 144. héten szignifikánsan nagyobbak voltak a tenofovir-dizoproxillal kezelt csoportban. A csípő csontsűrűségének csökkenése ebben a csoportban a 96. hétig szignifikánsan nagyobb mértékű volt. A 144 hét során azonban ebben a vizsgálatban a csonttörés veszélye nem bizonyult nagyobbnak, és nem tapasztaltak klinikailag releváns csontrendellenességeket.

Más (prospektív és keresztmetszeti) vizsgálatokban a csontsűrűsség legkifejezettebb csökkenését a megerősített hatású proteáz-inhibitort tartalmazó kezelés részeként tenofovir-dizoproxillal kezelt betegeknél tapasztalták. Összességében, tekintettel a tenofovir-dizoproxilhoz társuló csontrendellenességekre és a tenofovir-dizoproxilnak a csont állapotára és a törési kockázatra gyakorolt hatására vonatkozó hosszú távú adatok korlátozottságára, azoknál az osteoporosisban szenvedő betegeknél, akiknél magas a törések kockázata, megfontolandó más kezelési sémák alkalmazása.

Preexpozíciós profilaxis

Nem HIV‑1 fertőzött személyek klinikai vizsgálataiban a csontsűrűség enyhe csökkenését észlelték. Egy 498 férfi bevonásával végzett vizsgálatban a csontsűrűség kiindulási értékének változása a 24. hétre ‑0,4% és ‑1,0% között volt a csípő, a gerinc, a femurnyak és a trochanter vizsgálatával a naponta emtricitabin/tenofovir-dizoproxil profilaxisban részesült férfiaknál (n = 247), a placebo csoporttal (n = 251) összehasonlítva.

Vesére és csontra gyakorolt hatások gyermekgyógyászati populációban

A tenofovir-dizoproxil hosszú távú renalis és csontokra gyakorolt hatásaira vonatkozóan vannak bizonytalan tényezők a HIV‑1-fertőzés kezelése során a gyermekgyógyászati populációban, és az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil hosszú távú renalis és csontokra gyakorolt hatásaira vonatkozóan, amikor a készítményt preexpozíciós profilaxisra alkalmazzák nem fertőzött serdülőknél (lásd 5.1 pont). Továbbá nem lehet teljes bizonyossággal kijelenteni, hogy a nephrotoxicitás reverzibilis, miután a HIV‑1 kezelésére alkalmazott tenofovir- dizoproxilt leállítják, illetve a preexpozíciós profilaxisra alkalmazott emtricitabin/tenofovir-dizoproxilt leállítják.

A HIV‑1-fertőzés kezelésére, illetve preexpozíciós profilaxisra alkalmazott emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-kezelés előny-kockázat profiljának meghatározásához, a kezelés alatti megfelelő monitorozással kapcsolatos döntéshez (beleértve a kezelés leállításával kapcsolatos döntést is), valamint a kiegészítés megfontolásához multidiszciplináris, esetenkénti megközelítés javasolt.

Amikor az emtricitabin/tenofovir-dizoproxilt preexpozicíós profilaxisra alkalmazzák, a személyeket minden viziten újra ki kell értékelni abból a szempontból, hogy továbbra is HIV‑1-fertőzés nagy kockázatának vannak‑e kitéve. A HIV‑1-fertőzés kockázatát az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil hosszú távú alkalmazásából eredő vese- és csonthatások lehetőségét figyelembe véve kell mérlegelni.

Renalis hatások

A GS‑US‑104‑0352 klinikai vizsgálatban a proximalis renalis tubulopathiának megfelelő, vesével kapcsolatos mellékhatásokról számoltak be a HIV‑1-fertőzött, gyermekgyógyászati (2 ‑ < 12 éves) betegeknél (lásd 4.8 és 5.1 pont).

Renalis monitorozás

A felnőtt betegeknél (fent) említett módon a HIV‑1 kezelésére, illetve preexpozíciós profilaxisra alkalmazott emtricitabin/tenofovir-dizoproxil elkezdése előtt és az alkalmazás során egyaránt értékelni kell a veseműködést (kreatinin-clearance és szérum foszfátszint).

Renalis kezelés

Ha emtricitabin/tenofovir-dizoproxillal kezelt gyermekgyógyászati beteg szérum foszfátszintje igazoltan < 3,0 mg/dl (0,96 mmol/l), egy héten belül meg kell ismételni a vesefunkció-vizsgálatot, beleértve a vércukorszint, a vér káliumszint és a vizeletcukorszint mérését is (lásd 4.8 pont, proximalis renalis tubulopathia). Ha kóros veseműködésre van gyanú, vagy azt detektálnak, konzultálni kell egy nefrológussal az emtricitabin/tenofovir-dizoproxilalkalmazásának megszakításáról. Az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil alkalmazásának megszakítása a vesefunkció progresszív hanyatlása esetén is megfontolandó, amennyiben egyéb ok nem állapítható meg.

Együttes alkalmazás, és a nephrotoxicitás kockázata

A felnőttekre vonatkozó ajánlások érvényesek (lásd a „Más gyógyszerekkel való együttes alkalmazása” c. részt alább).

Vesekárosodás

Az emtricitabin/tenofovir-dizoproxilalkalmazása vesekárosodásban szenvedő, 18 évesnél fiatalabb személyeknél nem javasolt (lásd 4.2 pont). Az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-kezelés nem kezdhető meg vesekárosodásban szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél, illetve a kezelést meg kell szakítani azoknál a gyermekgyógyászati betegeknél, akiknél az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil alkalmazása során vesekárosodás lép fel.

Csontokra gyakorolt hatások

A tenofovir-dizoproxil alkalmazása a BMD csökkenését okozhatja. A tenofovir-dizoproxil-kezeléssel kapcsolatos BMD-változások a csontok hosszú távú egészségi állapotára és a későbbi csonttörési kockázatra gyakorolt hatásai bizonytalanok (lásd 5.1 pont). Amennyiben egy gyermeknél vagy serdülőnél csontrendellenességeket észlelnek vagy azok gyanúja merül fel az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil alkalmazása közben, endokrinológushoz és/vagy nefrológushoz kell fordulni.

Testtömeg és anyagcsere-paraméterek

Antiretrovirális terápia során előfordulhat testtömeg növekedés, továbbá a vér lipid- és glükózszintjének emelkedése. Az ilyen változások részben a betegség kontrolljával és az életvitellel lehetnek összefüggésben. A lipidekre vonatkozóan egyes esetekben vannak olyan bizonyítékok, amelyek a kezeléssel való összefüggést igazolnak, míg a testtömeg növekedés semmilyen konkrét terápiához nem köthető egyértelműen. A vér lipid- és glükózszintjének monitorozását az elfogadott HIV kezelési útmutatók szerint kell végezni. A lipidzavarokat klinikailag megfelelő módon kell kezelni.

Mitokondriális diszfunkció in utero expozíciót követően

A nukleozid/nukleotid analógok különböző mértékben befolyásolhatják a mitokondriális funkciót, ami a sztavudin, a didanozin és a zidovudin esetében a legkifejezettebb. Mitokondriális diszfunkcióról számoltak be azoknál a HIV negatív csecsemőknél, akik in utero és/vagy születés után nukleozid analóg expozíciónak voltak kitéve. Ezek az esetek túlnyomórészt zidovudint tartalmazó kezelésekkel összefüggésben léptek fel. A legfontosabb jelentett mellékhatások haematológiai eltérések (anaemia, neutropenia) és anyagcserezavarok (hyperlactataemia, hyperlipasaemia) voltak. Ezek a mellékhatások gyakran átmenetiek voltak. Ritkán késői neurológiai zavarokról is beszámoltak (hypertonia, görcs, viselkedési zavarok). Egyelőre nem ismert, hogy átmeneti vagy tartós neurológiai zavarokról van‑e szó. Ezeket az eredményeket minden olyan, in utero nukleozid/nukleotid analóg-expozíciónak kitett gyermeknél figyelembe kell venni, akinél ismeretlen etiológiájú, súlyos klinikai tünetek, különösen neurológiai tünetek jelentkeznek. Ezek az eredmények nem befolyásolják az antiretrovirális terápiára vonatkozó nemzeti ajánlásokat, amelyeket terhes nők számára, a HIV vertikális átvitelének megelőzése céljából dolgoztak ki.

Immunreaktivációs szindróma

Súlyos immunhiányban szenvedő HIV‑fertőzött betegeknél a CART (kombinált antiretrovirális terápia) megkezdésekor a tünetmentes vagy reziduális opportunista patogénekkel szemben gyulladásos reakció léphet fel, ami súlyos klinikai állapot kialakulásához vagy a tünetek súlyosbodásához vezethet. Ilyen reakciót jellemzően a CART indítása utáni első hetekben vagy hónapokban figyeltek meg. Főbb megjelenési formák erre a cytomegalovírus retinitis, a generalizált és/vagy fokális mycobacterium fertőzések, valamint a Pneumocystis jirovecii okozta pneumonia.

Bármilyen gyulladásos tünetet ki kell vizsgálni, illetve szükség esetén kezelni kell.

Autoimmun betegségek (pl. Basedow‑kór és autoimmun hepatitis) előfordulását jelentették az immunreaktiváció során, azonban a jelentkezésig eltelt idő a bejelentések szerint rendkívül változó, így ezek az események a kezelés elkezdése után több hónappal is előfordulhatnak.

Opportunista fertőzések

HIV‑1 fertőzött és emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-kezelésben vagy más antiretrovirális terápiában részesülő betegeknél továbbra is kialakulhatnak opportunista fertőzések vagy a HIV‑fertőzés más szövődményei, ezért a betegeket a HIV‑hez társuló betegségek kezelésében gyakorlott orvosnak szoros orvosi megfigyelés alatt kell tartania.

Osteonecrosis

Annak ellenére, hogy az etiológiája multifaktoriálisnak tekintendő (beleértve a kortikoszteroidok használatát, az alkoholfogyasztást, a súlyos immunszupressziót és a magasabb testtömeg-indexet), osteonecrosisos eseteket leginkább előrehaladott HIV‑betegségben szenvedő és/vagy hosszú távú kombinált antiretrovirális terápiában (CART) részesült betegek esetében jelentettek. A betegeknek tanácsolni kell, hogy forduljanak orvoshoz, amennyiben ízületi fájdalmat, ízületi merevséget, illetve mozgási nehézséget észlelnek.

Más gyógyszerekkel való együttes alkalmazása

Kerülendő az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil nephrotoxicus gyógyszerekkel együtt, vagy közvetlenül ezek után történő alkalmazása (lásd 4.5 pont). Ha a nephrotoxicus hatóanyag egyidejű alkalmazása elkerülhetetlen, a vesefunkciót hetente ellenőrizni kell.

Tenofovir-dizoproxillal kezelt és veseműködési zavar kockázati tényezőivel rendelkező, HIV‑1 fertőzött betegeknél akut veseelégtelenség eseteiről számoltak be nagy dózisú vagy többféle nem szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszer (NSAID) alkalmazásának megkezdése után. A vesefunkciót megfelelően ellenőrizni kell, amennyiben az emtricitabin/tenofovir-dizoproxilt NSAID‑dal együtt alkalmazzák.

A tenofovir-dizoproxilt ritonavirrel vagy kobicisztáttal, mint farmakokinetikai hatásfokozóval kiegészített kiegészített proteáz inhibitorral kombinációban kapó, HIV‑1 fertőzött betegeknél vesekárosodás magasabb kockázatáról számoltak be. Ezeknél a betegeknél a vesefunkció szoros ellenőrzése szükséges (lásd 4.5 pont). A veseműködési zavar kockázati tényezőivel rendelkező, HIV‑1 fertőzött betegeknél a tenofovir-dizoproxil farmakokinetikai hatásfokozóval kiegészített kiegészített proteáz inhibitorral együtt történő alkalmazását gondosan értékelni kell.

Az emtricitabin/tenofovir-dizoproxilt nem szabad együtt adni más, emtricitabint, tenofovir-dizoproxilt, tenofovir-alafenamidet vagy egyéb citidin analógokat, például lamivudint tartalmazó gyógyszerekkel (lásd 4.5 pont). Az emtricitabin/tenofovir-dizoproxilt nem szabad együtt adni adefovir-dipivoxillal.

Lediszpavir és szofoszbuvir, szofoszbuvir és velpataszvir vagy szofoszbuvir, velpataszvir és

voxilaprevir együttes alkalmazása

A tenofovir-dizoproxil és ledipaszvir/szofoszbuvir, szofoszbuvir/velpataszvir vagy

szofoszbuvir/velpataszvir/voxilaprevir egyidejű alkalmazásánál kimutatták a tenofovir plazmakoncentrációjának növekedését, különösen olyankor, amikor tenofovir-dizoproxilt és valamilyen farmakokinetikai hatásfokozót (ritonavirt vagy kobicisztátot) tartalmazó HIV kezeléssel alkalmazták egyidejűleg.

A tenofovir-dizoproxil biztonságosságát ledipaszvir/szofoszbuvir, szofoszbuvir/velpataszvir vagy szofoszbuvir/velpataszvir/voxilaprevir és valamilyen farmakokinetikai hatásfokozó egyidejű alkalmazása mellett nem igazolták. Figyelembe kell venni az egyidejű alkalmazásához társuló kockázatokat és előnyöket, különösen a veseműködési zavar szempontjából fokozott kockázatú betegek esetében. A ledipaszvir/szofoszbuvir, szofoszbuvir/velpataszvir vagy szofoszbuvir/velpataszvir/voxilaprevir kezelést és egyidejűleg tenofovir-dizoproxil, valamint egy megerősített hatású HIV proteáz inhibitort kapó betegeknél monitorozni kell a tenofovir-dizoproxillal összefüggő mellékhatásokat.

Tenofovir-dizoproxil és a didanozin együttes alkalmazása:

Tenofovir-dizoproxil és didanozin együttes alkalmazás nem ajánlott (lásd 4.5 pont). Ritkán pancreatitist és laktát-acidózist jelentettek, amely néha végzetes kimenetelű volt. Tenofovir-dizoproxil és napi 400 mg didanozin együttes alkalmazásakor a CD4‑sejtszám jelentős csökkenéséről számoltak be, amelyet intracelluláris kölcsönhatás miatt megemelkedő foszforilált (azaz aktív) didanozinszint okozhatott. A csökkentett, 250 mg‑os dózisú didanozin és a tenofovir-dizoproxil-kezelés együttes alkalmazásakor, számos vizsgált kombináció esetén nagyarányú virológiai hatástalanságról számoltak be.

Hármas nukleozid terápia

Korai stádiumban jelentkező, nagyarányú virológiai hatástalanságról és rezisztencia kialakulásáról

számoltak be HIV‑1 fertőzött betegeknél, amikor a tenofovir-dizoproxilt lamivudinnal és abakavirral, illetve lamivudinnal és didanozinnal kombinálva adták, naponta egyszer. A lamivudin és az emtricitabin nagy szerkezeti hasonlóságot, valamint farmakokinetikai és farmakodinámiás hasonlóságot mutat. Éppen ezért ugyanaz a probléma jelentkezhet, ha az emtricitabin/tenofovir-dizoproxilt egy harmadik nukleozid analóggal együtt alkalmazzák.

Idősek

Az emtricitabin/tenofovir-dizoproxilt 65 év feletti személyeknél nem vizsgálták. 65 év feletti személyeknél nagyobb valószínűséggel fordul elő csökkent veseműködés, ezért az idősebb embereknél az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges.

Segédanyagok

Az Emtricitabine/Tenofovir STADA laktóz-monohidrátot és nátriumot tartalmaz.

Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, tejles laktáz-hiányhan vagy glükóz galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

Mivel az Emtricitabine/Tenofovir STADA emtricitabint és tenofovir-dizoproxilt tartalmaz, az ezeknél az egyes összetevőknél megfigyelt bármilyen interakció az Emtricitabine/Tenofovir STADA mellett is előfordulhat. Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

Az együtt alkalmazott emtricitabin és tenofovir egyensúlyi állapotban mért farmakokinetikája nem változott meg ahhoz képest, amikor a két gyógyszert külön-külön adták.

Farmakokinetikai kölcsönhatásokat vizsgáló in vitro és klinikai vizsgálatok szerint kicsi a valószínűsége, hogy az emtricitabin és tenofovir-dizoproxil, illetve más gyógyszerek között a CYP450 által mediált kölcsönhatások alakuljanak ki.

Egyidejű alkalmazás nem javasolt

Az Emtricitabine/Tenofovir STADA-t nem szabad együtt adni más, olyan gyógyszerekkel, amelyek emtricitabint, tenofovir-dizoproxilt, tenofovir-alafenamidet vagy más citidin-analógokat, például lamivudint (lásd 4.4 pont) tartalmaznak. Az emtricitabin/tenofovir-dizoproxilt nem szabad együtt adni adefovir-dipivoxillal.

Didanozin: Emtricitabin/tenofovir-dizoproxil, valamint didanozin együttes alkalmazása nem javasolt (lásd 4.4 pont és 2. táblázat).

Vesén keresztül kiválasztódó gyógyszerek: Mivel az emtricitabin és tenofovir elsősorban a veséken keresztül ürül, emtricitabin/tenofovir-dizoproxil együttes adása veseműködést csökkentő vagy az aktív tubuláris szekrécióért versengő gyógyszerekkel (pl. cidofovir), az emtricitabin, a tenofovir és/vagy az együttesen alkalmazott gyógyszerek szérumkoncentrációjának emelkedését okozhatja.

Kerülendő az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil nefrotoxikus gyógyszerekkel együtt vagy közvetlenül ezek után való alkalmazása. A teljesség igénye nélkül ide tartoznak az aminoglikozidok, az amfotericin B, a foszkarnet, a ganciklovir, a pentamidin, a vankomicin, a cidofovir vagy az interleukin‑2 (lásd 4.4 pont).

Egyéb interakciók

Az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil vagy annak egyes összetevője/összetevői, illetve egyéb gyógyszerek között fellépő interakciók az alábbi, 2. táblázatban kerülnek felsorolásra (az emelkedést „↑”, a csökkenést „↓”, a változatlan állapotot „↔” jelzi; a napi kétszeri adagot „b.i.d.” és a napi egyszeri adagot „q.d.” jelzi). Ahol rendelkezésre áll, a 90%‑os konfidencia-intervallum zárójelben került feltüntetésre.

2. táblázat: Kölcsönhatások az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil vagy annak egyes összetevője/összetevői és egyéb gyógyszerek között

Gyógyszerek felsorolása kezelési terület szerint	A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások Átlagos, %‑ban kifejezett AUC, Cmax, és Cmin változás, 90%‑os konfidencia-intervallum megadásával, amennyiben rendelkezésre áll (mechanizmus)	A 200 mg emtricitabinnal és 245 mg tenofovir-dizoproxillal történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás
FERTŐZÉS-ELLENI SZEREK
Antiretrovirális készítmények
Proteáz‑inhibitorok
Atazanavir/ritonavir/tenofo-vir-dizoproxil (300 mg q.d./100 mg q.d./ 245 mg q.d.)	Atazanavir: AUC: ↓ 25% (↓ 42 ‑ ↓ 3) Cmax: ↓ 28% (↓ 50 ‑ ↑ 5) Cmin: ↓ 26% (↓ 46 ‑ ↑ 10) Tenofovir: AUC: ↑37% Cmax: ↑ 34% Cmin: ↑ 29%	Dózismódosítás nem javasolt. A megnövekedett tenofovir-expozíció elősegítheti a tenofovirral összefüggésbe hozható mellékhatások, többek között a vesebetegségek kialakulását. A veseműködést szoros monitorozás alatt kell tartani (lásd 4.4 pont).
Atazanavir/ritonavir/emtrici-tabin	Kölcsönhatást nem vizsgáltak.
Darunavir/ritonavir/tenofo-vir-dizoproxil (300 mg q.d/100 mg q.d./ 245 mg q.d.)	Darunavir: AUC: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 22% Cmin: ↑ 37%	Dózismódosítás nem javasolt. A megnövekedett tenofovir-expozíció elősegítheti a tenofovirral összefüggésbe hozható mellékhatások, többek között a vesebetegségek kialakulását. A veseműködést szoros monitorozás alatt kell tartani (lásd 4.4 pont).
Darunavir/ritonavir/emtrici-tabin	Kölcsönhatást nem vizsgáltak.
Lopinavir/ritonavir/tenofo-vir-dizoproxil (400 mg b.i.d./100 mg b.i.d./ 245 mg q.d.)	Lopinavir/ritonavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 32% (↑ 25 ‑ ↑ 38) Cmax: ↔ Cmin: ↑ 51% (↑ 37 ‑ ↑ 66)	Dózismódosítás nem javasolt. A megnövekedett tenofovir-expozíció elősegítheti a tenofovirral összefüggésbe hozható mellékhatások, többek között a vesebetegségek kialakulását. A veseműködést szoros monitorozás alatt kell tartani (lásd 4.4 pont).
Lopinavir/ritonavir/ emtricitabin	Kölcsönhatást nem vizsgáltak.
NRTI-k
Didanozin/tenofovir-dizopro-xil	Tenofovir-dizoproxil és didanozin együttes alkalmazása a szisztémás didanozin expozíció 40‑60%‑os növekedéséhez vezet.	Emtricitabin/tenofovir-dizoproxil és didanozin együttes alkalmazása nem javasolt (lásd 4.4 pont). A szisztémás didanozin-expozíció fokozódása növelheti a didanozinnal összefüggésbe hozható nemkívánatos mellékhatások veszélyét. Ritkán pancreatitist és tejsavas acidózist jelentettek, amely néha végzetes kimenetelű volt. Tenofovir-dizoproxil és napi 400 mg didanozin együttes alkalmazásakor a CD4‑sejtszám jelentős csökkenéséről számoltak be, mely lehetséges, hogy egy intracelluláris kölcsönhatás miatt megemelkedő foszforilált (azaz aktív) didanozin-szint miatt jön létre. A HIV‑1‑fertőzés kezelése során a csökkentett, 250 mg‑os dózisú didanozin és tenofovir-dizoproxil-kezelés együttes alkalmazásakor, számos tesztelt kombináció esetén nagyarányú virológiai hatástalanságról számoltak be.
Didanozin/emtricitabin	Kölcsönhatást nem vizsgáltak.
Lamivudin/tenofovir-dizoproxil	Lamivudin: AUC: ↓ 3% (↓ 8% − ↑ 15) Cmax: ↓ 24% (↓ 44 − ↓ 12) Cmin: NC Tenofovir: AUC: ↓ 4% (↓ 15 − ↑ 8) Cmax: ↑ 102% (↓ 96 − ↑ 108) Cmin: NC	Lamivudin és emtricitabin/tenofovir-dizoproxil nem adható egyidejűleg (lásd 4.4 pont).
Efavirenz/tenofovir-dizoproxil	Efavirenz: AUC: ↓ 4% (↓ 7 − ↓ 1) Cmax: ↓ 4% (↓ 9 − ↑ 2) Cmin: NC Tenofovir: AUC: ↓ 1% (↓ 8 − ↑ 6) Cmax: ↑ 7% (↓ 6 − ↑ 22) Cmin: NC	Az efavirenz dózisának módosítása nem szükséges.
Hepatitis B vírus (HBV) elleni antivirális szerek
Adefovir-dipivoxil/tenofovir-dizoproxil	Adefovir-dipivoxil: AUC: ↓ 11% (↓ 14 − ↓ 7) Cmax: ↓ 7% (↓ 13 − ↓ 0) Cmin: NC Tenofovir: AUC: ↓ 2% (↓ 5 − ↑ 0) Cmax: ↓ 1% (↓ 7 − ↑ 6) Cmin: NC	Adefovir-dipivoxil és emtricitabin/tenofovir-dizoproxil nem adható egyidejűleg (lásd 4.4 pont).
Hepatitis C vírus (HCV) elleni antivirális szerek
Ledipaszvir/szofoszbuvir (90 mg/400 mg q.d.)+ Atazanavir/ritonavir (300 mg q.d./100 mg q.d.) + Emtricitabin/tenofovir-dizoproxil (200 mg/245 mg q.d.)1	Ledipaszvir: AUC: ↑ 96% (↑ 74 – ↑ 121) Cmax: ↑ 68% (↑ 54 – ↑ 84) Cmin: ↑ 118% (↑ 91 – ↑ 150) Szofoszbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ GS‑3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 42% (↑ 34 – ↑ 49) Atazanavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 63% (↑ 45 – ↑ 84) Ritonavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 45% (↑ 27 – ↑ 64) Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↔ Cmax: ↑ 47% (↑ 37 – ↑ 58) Cmin: ↑ 47% (↑ 38 – ↑ 57)	A tenofovir-dizoproxil, ledipaszvir/szofoszbuvir és atazanavir/ritonavir egyidejű alkalmazása miatt megnövekedett tenofovir-plazmakoncentráció fokozhatja a tenofovir-dizoproxil mellékhatásait, köztük a veseproblémákat. A tenofovir-dizoproxil biztonságosságát ledipaszvir/szofoszbuvir és valamilyen farmakokinetikai hatásfokozó (pl. ritonavir vagy kobicisztát) egyidejű alkalmazása mellett nem igazolták. A kombinációt óvatosan, a vesefunkció gyakori monitorozása mellett szabad csak alkalmazni, ha alternatív kezelés nem áll rendelkezésre (lásd 4.4 pont).
Ledipaszvir/szofoszbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Darunavir/ritonavir (800 mg q.d./100 mg q.d.) + Emtricitabin/tenofovir-dizoproxil (200 mg/245 mg q.d.)1	Ledipaszvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Szofoszbuvir: AUC: ↓ 27% (↓ 35 – ↓ 18) Cmax: ↓ 37% (↓ 48 – ↓ 25) GS‑3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Darunavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ritonavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 48% (↑ 34 – ↑ 63) Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 50% (↑ 42 – ↑ 59) Cmax: ↑ 64% (↑ 54 – ↑ 74) Cmin: ↑ 59% (↑ 49 – ↑ 70)	A tenofovir-dizoproxil ledipaszvir/szofoszbuvir és darunavir/ritonavir egyidejű alkalmazása miatt megnövekedett tenofovir-plazmakoncentráció fokozhatja a tenofovir-dizoproxil mellékhatásait, köztük a veseproblémákat. A tenofovir-dizoproxil biztonságosságát ledipaszvir/szofoszbuvir és valamilyen farmakokinetikai hatásfokozó (pl. ritonavir vagy kobicisztát) egyidejű alkalmazása mellett nem igazolták. A kombinációt óvatosan, a vesefunkció gyakori monitorozása mellett szabad csak alkalmazni, ha alternatív kezelés nem áll rendelkezésre (lásd 4.4 pont).
Ledipaszvir/szofoszbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Efavirenz/emtricitabin/ Tenofovir-dizoproxil (600 mg/200 mg/245 mg q.d.)	Ledipaszvir: AUC: ↓ 34% (↓ 41 – ↓ 25) Cmax: ↓ 34% (↓ 41 – ↑ 25) Cmin: ↓ 34% (↓ 43 – ↑ 24) Szofoszbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ GS‑3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Efavirenz: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 98% (↑ 77 – ↑ 123) Cmax: ↑ 79% (↑ 56 – ↑ 104) Cmin: ↑ 163% (↑ 137 – ↑ 197)	Dózismódosítás nem javasolt. A megnövekedett tenofovir-expozíció elősegítheti a tenofovir-dizoproxillal összefüggésbe hozható mellékhatások, többek közt a vesebetegségek kialakulását. A veseműködést gondosan monitorozni kell (lásd 4.4 pont).
Ledipaszvir/szofoszbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Emtricitabin/rilpivirin/ tenofovir-dizoproxil (200 mg/25 mg/245 mg q.d.)	Ledipaszvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Szofoszbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ GS‑3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Rilpivirin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 40% (↑ 31 – ↑ 50) Cmax: ↔ Cmin: ↑ 91% (↑ 74 – ↑ 110)	Dózismódosítás nem javasolt. A megnövekedett tenofovir-expozíció elősegítheti a tenofovir-dizoproxillal összefüggésbe hozható mellékhatások, többek közt a vesebetegségek kialakulását. A veseműködést gondosan monitorozni kell (lásd 4.4 pont).
Ledipaszvir/szofoszbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Dolutegravir (50 mg q.d.) + Emtricitabin/tenofovir-dizoproxil (200 mg/245 mg q.d.)	Szofoszbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ GS 3310072 AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ledipaszvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Dolutegravir AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 65% (↑ 59 – ↑ 71) Cmax: ↑ 61% (↑ 51 – ↑ 72) Cmin: ↑ 115% (↑ 105 – ↑ 126)	Dózismódosítás nem szükséges. A megnövekedett tenofovir-expozíció elősegítheti a tenofovir-dizoproxillal összefüggésbe hozható mellékhatások, többek közt a vesebetegségek kialakulását. A veseműködést gondosan monitorozni kell (lásd 4.4 pont).
Szofoszbuvir/velpataszvir (400 mg/100 mg q.d.) + Atazanavir/ritonavir (300 mg q.d./100 mg q.d.) + Emtricitabin/Tenofovir-dizoproxil (200 mg/245 mg q.d.)	Szofoszbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ GS‑3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 42% (↑ 37 – ↑ 49) Velpataszvir: AUC: ↑ 142% (↑ 123 – ↑ 164) Cmax: ↑ 55% (↑ 41 – ↑ 71) Cmin: ↑ 301% (↑ 257 – ↑ 350) Atazanavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 39% (↑ 20 – ↑ 61) Ritonavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 29% (↑ 15 – ↑ 44) Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↔ Cmax: ↑ 55% (↑ 43 – ↑ 68) Cmin: ↑ 39% (↑ 31 – ↑ 48)	A tenofovir-dizoproxil, lepidaszvir/szofoszbuvir és darunavir/ritonavir egyidejű alkalmazása miatt megnövekedett tenofovir-plazmakoncentráció fokozhatja a tenofovir-dizoproxil mellékhatásait, köztük a veseproblémákat. A tenofovir-dizoproxil biztonságosságát ledipaszvir/szofoszbuvir és valamilyen farmakokinetikai hatásfokozó (pl. ritonavir vagy kobicisztát) egyidejű alkalmazása mellett nem igazolták. A kombinációt óvatosan, a vesefunkció gyakori monitorozása mellett szabad csak alkalmazni (lásd 4.4 pont).
Szofoszbuvir/velpataszvir (400 mg/100 mg q.d.) + Darunavir/ritonavir (800 mg q.d./100 mg q.d.) + Emtricitabin/tenofovir-dizoproxil (200 mg/245 mg q.d.)	Szofoszbuvir: AUC: ↓ 28% (↓ 34 – ↓ 20) Cmax: ↓ 38% (↓ 46 – ↓ 29) GS‑3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Velpataszvir: AUC: ↔ Cmax: ↓ 24% (↓ 35 – ↓ 11) Cmin: ↔ Darunavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ritonavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 39% (↑ 33 – ↑ 44) Cmax: ↑ 55% (↑ 45 – ↑ 66) Cmin: ↑ 52% (↑ 45 – ↑ 59)	A tenofovir-dizoproxil, szofoszbuvir/velpataszvir és darunavir/ritonavir egyidejű alkalmazása miatt megnövekedett tenofovir-plazmakoncentráció fokozhatja a tenofovir-dizoproxil mellékhatásait, köztük a veseproblémákat. A tenofovir-dizoproxil biztonságosságát szofoszbuvir/velpataszvir és valamilyen farmakokinetikai hatásfokozó (pl. ritonavir vagy kobicisztát) egyidejű alkalmazása mellett nem igazolták. A kombinációt óvatosan, a vesefunkció gyakori monitorozása mellett szabad csak alkalmazni (lásd 4.4 pont).
Szofoszbuvir/velpataszvir (400 mg/100 mg q.d.) + Lopinavir/ritonavir (800 mg/200 mg q.d.) + Emtricitabin/tenofovir-dizoproxil (200 mg/245 mg q.d.)	Szofoszbuvir: AUC: ↓ 29% (↓ 36 – ↓ 22) Cmax: ↓ 41% (↓ 51 – ↓ 29) GS‑3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Velpataszvir: AUC: ↔ Cmax: ↓ 30% (↓ 41 – ↓ 17) Cmin: ↑ 63% (↑ 43 – ↑ 85) Lopinavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ritonavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↔ Cmax: ↑ 42% (↑ 27 – ↑ 57) Cmin: ↔	A tenofovir-dizoproxil, szofoszbuvir/velpataszvir és lopinavir/ritonavir egyidejű alkalmazása miatt megnövekedett tenofovir-plazmakoncentráció fokozhatja a tenofovir-dizoproxil mellékhatásait, köztük a veseproblémákat. A tenofovir-dizoproxil biztonságosságát szofoszbuvir/velpataszvir és valamilyen farmakokinetikai hatásfokozó (pl. ritonavir vagy kobicisztát) egyidejű alkalmazása mellett nem igazolták. A kombinációt óvatosan, a vesefunkció gyakori monitorozása mellett szabad csak alkalmazni (lásd 4.4 pont).
Szofoszbuvir/velpataszvir (400 mg/100 mg q.d.) + Raltegravir (400 mg b.i.d) + Emtricitabin/Tenofovir-dizoproxil (200 mg/245 mg q.d.)	Szofoszbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ GS‑3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Velpataszvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Raltegravir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↓ 21% (↓ 58 t– ↑ 48) Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 40% (↑ 34 – ↑ 45) Cmax: ↑ 46% (↑ 39 – ↑ 54) Cmin: ↑ 70% (↑ 61 – ↑ 79)	Dózismódosítás nem javasolt. A megnövekedett tenofovir-expozíció elősegítheti a tenofovir-dizoproxillal összefüggésbe hozható mellékhatások, többek közt a vesebetegségek kialakulását. A veseműködést gondosan monitorozni kell (lásd 4.4 pont).
Szofoszbuvir/velpataszvir (400 mg/100 mg q.d.) + Efavirenz/emtricitabin/ tenofovir-dizoproxil (600 mg/200 mg/245 mg q.d.)	Szofoszbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↑ 38% (↑ 14 – ↑ 67) GS‑3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Velpataszvir: AUC: ↓ 53% (↓ 61 – ↓ 43) Cmax: ↓ 47% (↓ 57 – ↓ 36) Cmin: ↓ 57% (↓ 64 – ↓ 48) Efavirenz: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 81% (↑ 68 – ↑ 94) Cmax: ↑ 77% (↑ 53 – ↑ 104) Cmin: ↑ 121% (↑ 100 – ↑ 143)	A szofoszbuvir/velpataszvir és efavirenz együttes alkalmazása várhatóan csökkenti a velpataszvir plazmakoncentrációját. A szofoszbuvir/velpataszvir és efavirenzet tartalmazó kezelési séma együttes alkalmazása nem ajánlott.
Szofoszbuvir/velpataszvir (400 mg/100 mg q.d.) + Emtricitabin/rilpivirin/ tenofovir-dizoproxil (200 mg/25 mg/245 mg q.d.)	Szofoszbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ GS‑3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Velpataszvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Rilpivirin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 40% (↑ 34 – ↑ 46) Cmax: ↑ 44% (↑ 33 – ↑ 55) Cmin: ↑ 84% (↑ 76 – ↑ 92)	Dózismódosítás nem javasolt. A megnövekedett tenofovir-expozíció elősegítheti a tenofovir-dizoproxillal összefüggésbe hozható mellékhatások, többek közt a vesebetegségek kialakulását. A veseműködést gondosan monitorozni kell (lásd 4.4 pont).
Szofoszbuvir/velpataszvir/ voxilaprevir (400 mg/100 mg/100 mg+ 100 mg q.d.)3 + Darunavir (800 mg q.d.) + Ritonavir (100 mg q.d.)+ Emtricitabin/Tenofovir-dizoproxil (200 mg/245 mg q.d.)	Szofoszbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↓ 30% Cmin: nem áll rendelkezésre GS‑3310072: AUC: ↔ Cmax:↔ Cmin: nem áll rendelkezésre Velpataszvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Voxilaprevir: AUC: ↑ 143% Cmax: ↑ 72% Cmin: ↑ 300% Darunavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↓ 34% Ritonavir: AUC: ↑ 45% Cmax: ↑ 60% Cmin: ↔ Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 39% Cmax: ↑ 48% Cmin: ↑ 47%	A tenofovir-dizoproxil, szofoszbuvir/velpataszvir/ voxilaprevir és darunavir/ritonavir egyidejű alkalmazása miatt megnövekedett tenofovir-plazmakoncentráció fokozhatja a tenofovir-dizoproxil mellékhatásait, köztük a veseproblémákat. A tenofovir-dizoproxil biztonságosságát szofoszbuvir/velpataszvir/ voxilaprevir és valamilyen farmakokinetikai hatásfokozó (pl. ritonavir vagy kobicisztát) egyidejű alkalmazása mellett nem igazolták. A kombinációt óvatosan, a vesefunkció gyakori monitorozása mellett szabad csak alkalmazni (lásd 4.4 pont).
Szofoszbuvir (400 mg q.d.) + Efavirenz/emtricitabin/ tenofovir-dizoproxil (600 mg/200 mg/245 mg q.d.)	Szofoszbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↓ 19% (↓ 40 – ↑ 10) GS‑3310072: AUC: ↔ Cmax: ↓ 23% (↓ 30 – ↑ 16) Efavirenz: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↔ Cmax: ↑ 25% (↑ 8 – ↑ 45) Cmin: ↔	Nem szükséges a dózis módosítása.
Szofoszbuvir (400 mg q.d.) + Efavirenz/emtricitabin/ tenofovir-dizoproxil (600 mg/200 mg/245 mg q.d.)	Szofoszbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↓ 19% (↓ 40 – ↑ 10) GS‑3310072: AUC: ↔ Cmax: ↓ 23% (↓ 30 – ↑ 16) Efavirenz: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↔ Cmax: ↑ 25% (↑ 8 – ↑ 45) Cmin: ↔	Nem szükséges a dózis módosítása.
Ribavirin/tenofovir-dizoproxil	Ribavirin: AUC: ↑ 26% (↑ 20 − ↑ 32) Cmax: ↓ 5% (↓ 11 − ↑ 1) Cmin: NC	A ribavirin dózisának módosítása nem szükséges.
Herpes vírus elleni antivirális gyógyszerek
Famciklovir/emtricitabin	Famciklovir: AUC: ↓ 9% (↓ 16 − ↓ 1) Cmax: ↓ 7% (↓ 22 − ↑ 11) Cmin: NC Emtricitabin: AUC: ↓ 7% (↓ 13 − ↓ 1) Cmax: ↓ 11% (↓ 20 − ↑ 1) Cmin: NC	A famciklovir dózisának módosítása nem szükséges.
Mycobacterium elleni gyógyszerek
Rifampicin/tenofovir-dizoproxil	Tenofovir: AUC: ↓ 12% (↓ 16 − ↓ 8) Cmax: ↓ 16% (↓ 22 − ↓ 10) Cmin: ↓ 15% (↓ 12 − ↓ 9)	Dózismódosítás nem szükséges.
ORÁLIS FOGAMZÁSGÁTLÓK
Norgesztimát/etinil-ösztradiol/tenofovir-dizoproxil	Norgesztimát: AUC: ↓ 4% (↓ 32 − ↑ 34) Cmax: ↓ 5% (↓ 27 − ↑ 24) Cmin: NC Etinil-ösztradiol: AUC: ↓ 4% (↓ 9 − ↑ 0) Cmax: ↓ 6% (↓ 13 − ↑ 0) Cmin: ↓ 2% (↓ 9 − ↑ 6)	A norgesztimát/etinilösztradiol dózisának módosítása nem szükséges.
IMMUNSZUPPRESSZÍV GYÓGYSZEREK
Takrolimusz/tenofovir-dizoproxil/emtricitabin	Takrolimusz: AUC: ↑ 4% (↓ 3 − ↑ 11) Cmax: ↑ 3% (↓ 3 − ↑ 9) Cmin: NC Emtricitabin: AUC: ↓ 5% (↓ 9 − ↓ 1) Cmax: ↓ 11% (↓ 17 − ↓ 5) Cmin: NC Tenofovir: AUC: ↑ 6% (↓ 1 − ↑ 13) Cmax: ↑13% (↑ 1 − ↑ 27) Cmin: NC	A takrolimusz dózisának módosítása nem szükséges.
KÁBÍTÓ FÁJDALOMCSILLAPÍTÓK
Metadon/tenofovir-dizoproxil	Metadon: AUC: ↑ 5% (↓ 2 − ↑ 13) Cmax: ↑ 5% (↓ 3 − ↑ 14) Cmin: NC	A metadon dózisának módosítása nem szükséges.

NC = nem került kiszámításra.

1 A ledipaszvir/szofoszbuvir egyidejű beadásából származó adatok. A váltott (12 órával eltolt) beadás hasonló eredményeket adott.

2 A szofoszbuvir elsődleges metabolitja a keringésben.

3 A vizsgálatot további 100 mg voxilaprevirrel végezték, hogy HCV-fertőzött betegeknél várható voxilaprevir-expozíciókat érjenek el.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Terhes nőkkel végzett vizsgálat eredményeként rendelkezésre álló nagy mennyiségű adat (több mint 1000 terhességi vizsgálati eredmény) nem igazolt az emtricitabin és a tenofovir-dizoproxil alkalmazásával összefüggő malformatiókat vagy foetalis/neonatális toxicitást. Az emtricitabinnel és a tenofovir-dizoproxillal végzett állatkísérletek nem igazoltak reproduktív toxicitást (lásd 5.3 pont). Ezért az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil alkalmazása szükség esetén megfontolható a terhesség alatt.

Szoptatás

Kimutatták, hogy az emtricitabin és a tenofovir kiválasztódik a humán anyatejbe. Az emtricitabin és a tenofovir újszülött gyermekre/csecsemőre gyakorolt hatásaira vonatkozóan elégtelen mennyiségű információ áll rendelkezésre. Ezért az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil nem alkalmazható szoptatás alatt.

Általános szabályként ajánlott, hogy a HIV‑fertőzött nők semmilyen körülmények közt ne szoptassák csecsemőiket, annak érdekében, hogy a HIV vírus továbbadását csecsemőiknek elkerüljék.

Termékenység

Az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil hatására vonatkozóan nem állnak rendelkezésre humán adatok. Állatkísérletek nem igazolták, hogy az emtricitabin vagy a tenofovir-dizoproxil káros hatással lenne a termékenységre.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Mindemellett a gyógyszert kapó személyeket tájékoztatni kell arról, hogy mind az emtricitabin mind a tenofovir-dizoproxil-kezelés során szédülés léphet fel.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

HIV‑1 fertőzés: egy nyílt, felnőttekkel végzett randomizált klinikai vizsgálatban (GS‑01‑934, lásd 5.1 pont) leggyakrabban jelentett mellékhatások, melyek feltételezhetően vagy valószínűleg összefüggésbe hozhatók az emtricitabinnal és/vagy a tenofovir-dizoproxillal, a hányinger (12%) és a hasmenés (7%) voltak. Az emtricitabin és a tenofovir-dizoproxil biztonságossági profilja ebben a vizsgálatban megfelelt a korábbi tapasztalatoknak, amikor ezeket a hatóanyagokat más antiretrovirális hatóanyagokkal együtt alkalmazták.

Preexpozíciós profilaxis: Két randomizált, placebokontrollos vizsgálatban (iPrEx, Partners PrEP), amelyben preexpozíciós profilaxisként 2830, nem HIV‑1 fertőzött felnőtt kapott naponta egyszer emtricitabin/tenofovir-dizoproxilt, nem észleltek az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil által kiváltott, új mellékhatásokat. A betegkövetés időtartamának mediánja sorrendben 71 hét, illetve 87 hét volt. Az iPrEx vizsgálatban az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil csoportban leggyakrabban jelentett mellékhatás a fejfájás volt (1%).

A mellékhatások táblázatos összefoglalása

A mellékhatások, melyek legalábbis feltételezhetően összefüggésbe hozhatók az Emtricitabine/Tenofovir STADA komponenseivel, klinikai vizsgálatok adataiból illetve a forgalomba hozatalt követően HIV‑1 fertőzött betegeknél szerzett tapasztalatokból származnak és az alábbi, 3. táblázatban szervrendszerek és gyakoriság szerint kerültek felsorolásra. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A gyakoriságok meghatározása a következő: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 ‑ < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 ‑ < 1/100) vagy ritka (≥ 1/10 000 ‑ < 1/1000).

3. táblázat: Az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil egyes komponenseivel összefüggésbe hozható mellékhatások táblázatos összefoglalása klinikai vizsgálatok során és a forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalatok alapján

Gyakoriság	Emtricitabin	Tenofovir-dizoproxil
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek:
Gyakori:	neutropenia
Nem gyakori:	anaemia2
Immunrendszeri betegségek és tünetek:
Gyakori:	allergiás reakció
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek:
Nagyon gyakori:		hypophosphataemia1
Gyakori:	hyperglykaemia, hypertriglyceridaemia
Nem gyakori:		hypokalaemia1
Ritka:		tejsavas acidózis
Pszichiátriai kórképek:
Gyakori:	insomnia, rendellenes álmok
Idegrendszeri betegségek és tünetek:
Nagyon gyakori:	fejfájás	szédülés
Gyakori:	szédülés	fejfájás
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek:
Nagyon gyakori:	hasmenés, hányinger	hasmenés, hányás, hányinger
Gyakori:	emelkedett amiláz-szint, beleértve a pancreas-amilázt is, emelkedett szérum lipáz-szint, hányás, hasfájás, dyspepsia	hasi fájdalom, haspuffadás, flatulencia
Nem gyakori:		pancreatitis
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek:
Gyakori:	emelkedett szérum aszpartát-aminotranszferáz (ASAT) -szint és/vagy emelkedett szérum alanin-aminotranszferáz (ALAT) -szint, hyperbilirubinaemia	emelkedett transzamináz-szint
Ritka:		steatosis hepaticus, hepatitis
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei:
Nagyon gyakori:		kiütés
Gyakori:	hólyagos bőrkiütések, gennyes bőrkiütések, maculopapulosus bőrkiütések, kiütés, viszketés, csalánkiütés, bőrelszíneződés (fokozott pigmentáció)2
Nem gyakori:	angiooedema3
Ritka:		angiooedema
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei:
Nagyon gyakori:	emelkedett kreatinkinázszint
Nem gyakori:		rhabdomyolysis1, izomgyengeség1
Ritka:		osteomalacia (csontfájdalom formájában jelentkezik és ritkán csonttöréshez vezet)1,3, myopathia1
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek:
Nem gyakori:		emelkedett kreatininszint, proteinuria, proximalis renalis tubulopathia (beleértve a Fanconi-szindrómát is)
Ritka:		veseelégtelenség (akut és krónikus), akut tubularis necrosis, nephritis (beleértve az akut interstíciális nephritist)3, nephrogen diabetes insipidus
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók:
Nagyon gyakori:		asthenia
Gyakori:	fájdalom, asthenia

1Ez a mellékhatás a proximalis renalis tubulopathia következtében léphet fel. Ezen kórállapot hiányában az említett mellékhatás nem hozható ok-okozati összefüggésbe a tenofovir-dizoproxillal.

2Ezen kívül gyermekeknél az emtricitabin alkalmazásakor anaemia gyakran, bőrelszíneződés (fokozott pigmentáció) nagyon gyakran fordult elő.

3Ezt a mellékhatást a forgalomba hozatalt követő megfigyelés során azonosították, de nem figyelték meg emtricitabinnál randomizált, kontrollos felnőttekkel végzett klinikai vizsgálatok vagy gyermekekkel végzett klinikai HIV vizsgálatok során, illetve tenofovir-dizoproxilnál randomizált, kontrollos klinikai vizsgálatok során vagy a tenofovir-dizoproxil meghosszabbított hozzáférhetőségi programjának keretei között. A gyakorisági kategóriát statisztikai számításokkal becsülték meg azon betegek összesített száma alapján, akik randomizált, kontrollos klinikai vizsgálatokban emtricitabin (n = 1563), vagy randomizált, kontrollos klinikai vizsgálatokban és a meghosszabbított hozzáférhetőségi program keretei között tenofovir-dizoproxil-expozíciónak voltak kitéve (n = 7319).

Egyes kiválasztott mellékhatások ismertetése

Vesekárosodás: Mivel az emtricitabin és tenofovir-dizoproxil vesekárosodást okozhat, ezért a veseműködés monitorozása javasolt (lásd 4.4 és 4.8 pont). A proximalis renalis tubulopathia a tenofovir-dizoproxil elhagyása után általában rendeződött vagy javult. Néhány HIV‑1 fertőzött betegnél azonban a tenofovir-dizoproxil-kezelés leállítása ellenére nem rendeződött teljes mértékben a kreatinin-clearance csökkenése. Vesekárosodás szempontjából veszélyeztetett betegeknél (például a kezelés megkezdésekor veseműködési zavar kockázati tényezőivel rendelkező, előrehaladott HIV‑betegségben szenvedő vagy egyidejűleg nefrotoxikus gyógyszerekkel kezelt betegeknél) fokozottabb a kockázata annak, hogy a tenofovir-dizoproxil leállítása ellenére sem rendeződik teljes mértékben a vesefunkció (lásd 4.4 pont).

Tejsavas acidózis: A tenofovir-dizoproxil önmagában vagy egyéb antiretrovirális hatóanyaggal való együttes alkalmazása után néhány esetben tejsavas acidózist jelentettek. Hajlamosító tényezők fennállása esetén, pl. dekompenzált májbetegségben szenvedő vagy más egyidejűleg alkalmazott, ismerten tejsavas acidózist okozó gyógyszerekkel kezelt betegeknél magasabb a súlyos, esetenként halálos kimenetelű tejsavas acidózis kialakulásának a kockázata a tenofovir-dizoproxil kezelés során.

Kölcsönhatás didanozinnal: Tenofovir-dizoproxil és didanozin együttes alkalmazása nem javasolt, mert a szisztémás didanozin-expozíció 40‑60%‑os fokozódásához vezet, amely növelheti a didanozinnal összefüggésbe hozható mellékhatások veszélyét (lásd 4.5 pont). Ritkán pancreatitist és tejsavas acidózist jelentettek, amely néha végzetes kimenetelű volt.

Anyagcsere-paraméterek: Antiretrovirális terápia során növekedhet a testtömeg és megemelkedhet a vér lipid-, illetve vércukorszintje (lásd 4.4 pont).

Immunreaktivációs szindróma: Súlyos immunhiányban szenvedő HIV‑fertőzött betegeknél a CART megkezdésekor a tünetmentes vagy reziduális opportunista fertőzésekkel szemben gyulladásos reakció léphet fel. Autoimmun betegségek (pl. Basedow‑kór és autoimmun hepatitis) előfordulását is jelentették, azonban a bejelentések szerint a jelentkezésig eltelt idő rendkívül változó, és ezek az események a kezelés elkezdése után több hónappal is előfordulhatnak (lásd 4.4 pont).

Osteonecrosis: Osteonecrosis eseteiről számoltak be, különösen az általánosan ismert rizikófaktorú betegek, az előrehaladott HIV‑betegségben szenvedők és a hosszú távú CART‑ban részesült betegek esetében. Ennek gyakorisága nem ismert (lásd 4.4 pont).

Gyermekek és serdülők

Az emtricitabinhoz kapcsolódó mellékhatások értékelése gyermekgyógyászati betegekkel végzett három vizsgálaton (n = 169) alapul, amelyeknél emtricitabinnal korábban még nem kezelt (n = 123), valamint emtricitabinnal korábban már kezelt (n = 46), 4 hónap és 18 év közötti, HIV‑fertőzött betegeket kezeltek emtricitabinnal, egyéb antiretrovirális szerekkel kombinálva. A felnőttek esetén jelentett mellékhatások mellett a klinikai vizsgálatokban részt vett gyermekgyógyászati betegeknél gyakrabban fordult elő anaemia (9,5%) és bőrelszíneződés (31,8%) a felnőtteknél jelentetthez képest (lásd 4.8 pont, A mellékhatások táblázatos összefoglalása).

A tenofovir-dizoproxilhoz kapcsolódó mellékhatások felmérése két randomizált vizsgálaton alapul (GS‑US‑104‑0321 és GS‑US‑104‑0352 vizsgálat), amelyet 184, olyan HIV‑1-fertőzött (2 és < 18 éves kor közötti) gyermekgyógyászati beteg bevonásával végeztek, akik 48 héten keresztül tenofovir-dizoproxilt (n = 93) vagy placebót/aktív komparátor készítményt (n = 91) kaptak, más antiretrovirális hatóanyagokkal kombinációban (lásd 5.1 pont). A tenofovir-dizoproxillal kezelt gyermekgyógyászati betegnél megfigyelt mellékhatások megegyeztek a tenofovir-dizoproxil felnőttekkel végzett vizsgálatai során észleltekkel (lásd 4.8 pont, A mellékhatások táblázatos összefoglalása és 5.1 pont).

Gyermekgyógyászati betegeknél a BMD csökkenéséről számoltak be. HIV‑1-fertőzött serdülőknél (12 ‑ < 18 év) a tenofovir-dizoproxilt kapó betegeknél észlelt BMD Z pontérték alacsonyabb volt, mint a placebót kapottaknál. HIV‑1-fertőzött gyermekek esetében (2‑15 év) alacsonyabb BMD Z pontértéket észleltek azoknál a betegeknél, akik a tenofovir-dizoproxil-kezelésre tértek át, mint azoknál, akik a sztavudint vagy zidovudint tartalmazó kezelést folytatták (lásd 4.4 és 5.1 pont).

A GS‑US‑104‑0352 vizsgálat során 89 HIV‑1-fertőzött, 7 éves medián életkorú (2‑15 éves) gyermekgyógyászati beteget kezeltek tenofovir-dizoproxillal (medián expozíció: 331 hét). A 89 beteg közül nyolc beteg (9,0%) megszakította a vizsgálati készítmény alkalmazását a vesét érintő nemkívánatos események miatt. Öt betegnél (5,6%) a proximális renalis tubulopathiának klinikailag megfelelő laboratóriumi eredményeket kaptak, a betegek közül 4 abbahagyta a tenofovir-dizoproxil kezelést. Hét betegnél a becsült glomeruláris filtrációs ráta (GFR) értéke 70 és 90 ml/perc/1,73 m2 között volt. Közülük 3 betegnél tapasztaltak a becsült GFR‑ben mutatkozó, klinikailag jelentős romlást, ami a tenofovir-dizoproxil alkalmazásának abbahagyását követően javult.

Egyéb különleges betegcsoportok

Vesekárosodásban szenvedő személyek: Mivel a tenofovir-dizoproxil nefrotoxicitást okozhat, ezért a veseműködés szoros monitorozása javasolt minden vesekárosodásban szenvedő, emtricitabin/tenofovir-dizoproxilt kapó felnőttnél (lásd 4.2, 4.4 és 5.2 pont). Az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil alkalmazása nem javasolt vesekárosodásban szenvedő, 18 évesnél fiatalabb személyeknél (lásd 4.2 és 4.4 pont).

HIV‑vel és HBV‑vel vagy HIV‑vel és HCV‑vel egyidejűleg fertőzött betegek: Az emtricitabin és tenofovir-dizoproxil mellékhatás profilja az egyidejű GS‑01‑934 klinikai vizsgálatban résztvevő korlátozott számú HBV- (n = 13) vagy HCV‑fertőzésben (n = 26) szenvedő HIV‑betegeknél hasonló volt ahhoz, amit az ilyen egyidejű fertőzésben nem szenvedő HIV‑fertőzötteknél tapasztaltak. A vártnak megfelelően azonban ebben a betegpopulációban gyakrabban fordult elő emelkedett ASAT- és ALAT‑szint, mint az általános HIV‑fertőzötteknél.

Hepatitis exacerbatiója a kezelés megszakítását követően: Az egyidejűleg HBV‑vel is fertőzött, HIV‑fertőzött betegeknél a kezelés megszakítását követően hepatitisre utaló klinikai és laboratóriumi jelek léptek fel (lásd 4.4 pont).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Túladagolás esetén a személyt monitorozni kell a toxicitás tüneteinek megjelenésére (lásd 4.8 pont), és szükség esetén standard szupportív kezelést kell alkalmazni.

Az emtricitabin dózis maximum 30%‑a és a tenofovir dózis körülbelül 10%‑a távolítható el hemodialízissel. Ezidáig nem ismert, hogy az emtricitabin vagy a tenofovir eltávolítható‑e peritoneális dialízis segítségével.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Szisztémás alkalmazású vírusellenes szerek; a HIV‑fertőzés kezelésére szolgáló antivirális szerek, kombinációk. ATC kód: J05AR03

Hatásmechanizmus

Az emtricitabin citidin nukleozid analóg. A tenofovir-dizoproxil in vivo tenofovirrá alakul, amely az adenozin-monofoszfát nukleozid monofoszfát (nukleotid) analógja. Mind az emtricitabin, mind pedig a tenofovir specifikus hatást fejt ki a humán immundeficiencia vírusra (HIV‑1 és HIV‑2), valamint a hepatitis B vírusra.

Az emtricitabint és tenofovirt a sejt enzimjei foszforilálják, amelynek során emtricitabin-trifoszfát és tenofovir-difoszfát keletkezik. In vitro vizsgálatok kimutatták, hogy az emtricitabin és a tenofovir a sejtben kombinálva teljes mértékben foszforilálódik. Az emtricitabin-trifoszfát és tenofovir-difoszfát kompetitíven gátolja a HIV‑1 reverz transzkriptázt, ami DNS‑lánc terminációt okoz.

Mind az emtricitabin-trifoszfát, mind a tenofovir-difoszfát az emlős DNS‑polimerázok gyenge inhibitora, továbbá mitokondriumokra kifejtett toxikus hatásuk sem in vitro, sem in vivo nem volt kimutatható.

In vitro antivirális hatás: Szinergista antivirális hatást figyeltek meg az emtricitabin és tenofovir együttes alkalmazásakor in vitro. Additív és szinergista hatások jelentkeztek proteáz inhibitorok, valamint a HIV reverz transzkriptáz nukleozid és nem-nukleozid analóg inhibitorainak kombinációs vizsgálata során.

Rezisztencia

In vitro: Rezisztencia jelent meg in vitro és egyes HIV‑1 fertőzött betegeknél az M184V/I mutáció kialakulása miatt emtricitabinnal vagy a K65R mutáció kialakulása miatt tenofovirral szemben. Az emtricitabin rezisztens M184V/I mutációt hordozó vírusok keresztrezisztensnek bizonyultak a lamivudinnal szemben, viszont érzékenyek maradtak a didanozinra, sztavudinra, tenofovirra és zidovudinra. A K65R mutáció az abakavirral vagy didanozinnal, kezelt törzseknél is megjelenhet, és az ezekkel a hatóanyagokkal valamint lamivudinnal, emtricitabinnal és tenofovirral szembeni érzékenység csökkenéséhez vezet. Kerülendő a tenofovir-dizoproxil alkalmazása olyan, korábban már antiretrovirális gyógyszerekkel kezelt betegeknél, akiknél K65R mutációt hordozó HIV‑1 jelent meg. Ezenkívül a HIV‑1 reverz transzkriptázban a tenofovir hatására K70E‑szubsztitúció szelekciója következett be, ami az abakavirral, emtricitabinnal, lamivudinnal és tenofovirral szembeni kismértékben csökkent érzékenységet eredményez.

Akiknél három vagy több, az M41L vagy az L210W reverz transzkriptáz mutációt tartalmazó timidin analóggal összefüggésbe hozható HIV‑1-mutáció (thymidine analogue associated mutation, TAM) jelent meg, csökkent érzékenységet mutattak a tenofovir-dizoproxillal szemben.

In vivo – a HIV‑1 kezelése: Egy nyílt, korábban antiretrovirálisan nem kezelt betegekkel végzett, randomizált klinikai vizsgálatban (GS‑01‑934) plazma HIV‑1 izolátum genotipizálást végeztek valamennyi olyan betegnél, akiknél a virális terhelés a 48., 96. vagy 144. héten, vagy a kezelés korábbi felfüggesztésekor igazoltan > 400 kópia/ml HIV RNS volt. A 144. héten:

​ Az M184V/I mutáció az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil/efavirenz-csoport betegeinél 19 vizsgált izolátumból 2 esetben (10,5%) alakult ki, a lamivudin/zidovudin/efavirenz-csoportban pedig 29 vizsgált izolátumból 10 esetben (34,5%, p‑érték < 0,05, az emtricitabin+tenofovir-dizoproxil-csoport és a lamivudin/zidovudin-csoport valamennyi betegét összehasonlító Fisher-féle egzakt próba).

​ Egyetlen vizsgált vírus sem tartalmazta a K65R vagy K70E mutációt.

​ Genotípusos efavirenz-rezisztencia (elsősorban a K103N mutáció), az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil/efavirenz-csoportban 19 beteg közül 13 vírusizolátumában (68%), az összehasonlító csoportban 29 beteg közül 21 vírusizolátumában (72%) alakult ki.

In vivo –preexpozíciós profilaxis: Két klinikai vizsgálatban, az iPrEx és Partners PrEP vizsgálatban, amelyekben nem HIV‑1 fertőzött alanyok vettek részt, a plazmamintákat 4 olyan aminosav-szubsztitúciót (azaz K65R, K70E, M184V és M184I) expresszáló HIV‑1 variáns irányában vizsgálták, amelyek a tenofovirrel vagy az emtricitabinnel szemben rezisztenciát okozhatnak. Az iPrEx klinikai vizsgálatban nem találtak K65R, K70E, M184V vagy M184I szubsztitúciót expresszáló HIV‑1 variánsokat a szerokonverzió időpontjában azoknál az alanyoknál, akik a vizsgálatba való beválasztást követően HIV‑1 fertőzötté váltak (4. táblázat). Tíz vizsgálati alany közül, akiknél akut HIV‑fertőzés zajlott a vizsgálatba való beválasztáskor (vagyis a vizsgálat előtt), 3 alanynál M184I és M184V mutációt találtak, az emtricitabin/tenofovir csoportban 2‑ből 2, a placebo csoportban 8‑ból 1 alany HIV vírusában.

A Partners PrEP klinikai vizsgálatban nem találtak K65R, K70E, M184V vagy M184I szubsztitúciót expresszáló HIV‑1 variánsokat a szerokonverzió időpontjában azoknál az alanyoknál, akik a vizsgálat alatt HIV‑1 fertőzötté váltak. 14 alany közül, akiknél akut HIV-fertőzés zajlott a vizsgálatba való beválasztáskor, 2 alanynál K65R mutációt találtak a 245 mg tenofovir-dizoproxil csoportban 5‑ből 1 alany HIV vírusában, és M184V mutációt találtak (amelyhez az emtricitabinnel szembeni rezisztencia társult) a emtricitabin/tenofovir csoportban 3‑ból 1 alany HIV vírusában.

Klinikai adatok

A HIV‑1 fertőzés kezelése: Egy nyílt, randomizált klinikai vizsgálatban (GS‑01‑934) a korábban antiretrovirálisan nem kezelt, HIV‑1 fertőzött felnőtt betegek vagy naponta egyszer emtricitabint, tenofovir-dizoproxilt és efavirenzet (n = 255) vagy naponta kétszer lamivudin és zidovudin állandó összetételű kombinációját és naponta egyszer efavirenzet (n = 254) kaptak. Az emtricitabin és tenofovir-dizoproxil-csoportba tartozó betegek a 96. héttől a 144. hétig emtricitabin és tenofovir-dizoproxilt és efavirenzet kaptak. A randomizált csoportok kezdeti medián plazma HIV‑1 RNS‑szintje (5,02 és 5,00 log10 kópia/ml) és CD4 sejtszáma (233 és 241 sejt/mm3) hasonló volt. Ennek a klinikai vizsgálatnak az elsődleges hatásossági végpontja az igazoltan < 400 kópia/ml HIV‑1 RNS virális terhelés elérése és fenntartása volt 48 héten keresztül. A 144 héten keresztül végzett másodlagos hatásossági analízisek között szerepelt a < 400 vagy < 50 kópia/ml HIV‑1 RNS virális terhelésű betegek aránya és a CD4 sejtszám eltérése a kiindulási értéktől.

A 48 hetes elsődleges végpont adatok az emtricitabin, tenofovir-dizoproxil és efavirenz kombinációjának jobb antivirális hatásosságát mutatták a lamivudin és zidovudin állandó összetételű kombinációval együtt adott efavirenzzel összehasonlítva (lásd 4. táblázat). A 144 hetes másodlagos végpont adatok szintén a 4. táblázatban láthatóak.

4. táblázat: A GS‑01‑934 számú, korábban antiretrovirálisan nem kezelt, HIV-1 fertőzött betegek kezelésére emtricitabint, tenofovir-dizoproxilt és efavirenzet alkalmazó vizsgálat 48- és 144‑hetes hatásossági adatai.

	GS‑01‑934 48 hétig tartó kezelés		GS‑01‑934 144 hétig tartó kezelés
	Emtricitabin+ tenofovir-dizoproxil +efavirenz	Lamivudin+ zidovudin+efavirenz	Emtricitabin+ tenofovir-dizoproxil +efavirenz*	Lamivudin+ zidovudin+ efavirenz
HIV‑1 RNS < 400 kópia/ml (TLOVR)	84% (206/244)	73% (177/243)	71% (161/227)	58% (133/229)
p‑érték	0,002**		0,004**
%‑os különbség (95%CI)	11% (4%‑19%)		13% (4%‑22%)
HIV‑1 RNS < 50 kópia/ml (TLOVR)	80% (194/244)	70% (171/243)	64% (146/227)	56% (130/231)
p‑érték	0,021**		0,082**
%‑os különbség (95%CI)	9% (2%‑17%)		8% (-1%‑17%)
A CD4 sejtszám (sejt/mm3) átlagos eltérése a kezdeti értéktől	+190	+158	+312	+271
p-érték	0,002a		0,089a
Különbség (95%CI)	32 (9‑55)		41 (4‑79)

* Az emtricitabin, tenofovir-dizoproxil és efavirenz kezelésben részesülő csoportba tartozó betegek a 96. héttől a 144. hétig emtricitabint, tenofovir-dizoproxilt és efavirenzet kaptak.

** A Cochran-Mantel-Haenszel teszten alapuló p‑érték a kezdeti CD4 sejtszám szerint rétegezve TLOVR = Time to Loss of Virologic Response (a virológiai válaszreakció eltűnéséig eltelt idő)

a: Van Elteren teszt

Egy randomizált klinikai vizsgálat (M02‑418) során 190, korábban antiretrovirálisan még nem kezelt felnőttnek naponta egyszer emtricitabint és tenofovir-dizoproxilt és ezzel kombinálva naponta egyszer vagy kétszer lopinavirt/ritonavirt adtak. A 48. héten, a lopinavir/ritonavir kombinációval naponta egyszer vagy kétszer kezelt betegek 70%‑ánál, illetve 64%‑ánál a HIV‑1 RNS < 50 kópia/ml volt. Az átlagos eltérés a CD4 sejtszám kezdeti értékétől +185 sejt/mm3, illetve +196 sejt/mm3 volt.

HIV‑vel és HBV‑vel egyaránt fertőzött betegekkel kapcsolatos korlátozott klinikai tapasztalat azt mutatja, hogy a HIV‑fertőzés kezelésére alkalmazott antiretrovirális kombinált terápiában adott emtricitabin vagy tenofovir-dizoproxil a HBV DNS mennyiségének csökkenését is eredményezte (emtricitabin: 3 log10 csökkenés, tenofovir-dizoproxil: 4‑5 log10 csökkenés) (lásd 4.4 pont).

Preexpozíciós profilaxis: Az iPrEx klinikai vizsgálatban (CO‑US‑104‑0288) az emtricitabin/tenofovir-dizoproxilt és a placebót értékelték 2499, olyan nem HIV‑fertőzött férfinél (vagy transznemű nőnél), akik férfiakkal létesítettek nemi kapcsolatot, és akiket a HIV‑fertőzés szempontjából magas kockázatúnak tekintettek. Az alanyokat 4237 személy‑évig követték. A kiindulási jellemzőket az 5. táblázat foglalja össze.

5. táblázat: A CO‑US‑104‑0288 (iPrEx) vizsgálat vizsgálati populációja

	Placebo (n = 1,248)	Emtricitabin/tenofovir-dizoproxil (n = 1,251)
Életkor (év), átlag (SD)	27 (8,5)	27 (8,6)
Rassz, N (%)
Fekete/afroamerikai	97 (8)	117 (9)
Fehér	208 (17)	223 (18)
Kevert/egyéb	878 (70)	849 (68)
Ázsiai	65 (5)	62 (5)
Hispán/latino etnikum, N (%)	906 (73)	900 (72)
Szexuális kockázati tényezők a szűréskor
Partnerek száma az előző 12 hétben, átlag (SD)	18 (43)	18 (35)
URAI az előző 12 hétben, N (%)	753 (60)	732 (59)
URAI HIV+ (vagy nem ismert státuszú) partnerrel az előző 6 hónapban, N (%)	1009 (81)	992 (79)
Részvétel tranzakciós szexben az elmúlt 6 hónapban, N (%)	510 (41)	517 (41)
Ismerten HIV+ partner az elmúlt 6 hónapban, N (%)	32 (3)	23 (2)
Syphilis szeroreaktivitás, N (%)	162/1239 (13)	164/1240 (13)
Szérum herpes simplex vírus 2‑es típus fertőzés, N (%)	430/1243 (35)	458/1241 (37)
Vizelet leukocyta észteráz pozitivitás, N (%)	22 (2)	23 (2)

URAI = unprotected receptive anal intercourse, védekezés nélküli, receptív anális közösülés

A HIV szerokonverzió általános, illetve a legnagyobb arányú magas kockázati tényezővel (védekezés nélküli, receptív anális közösülés) jellemzett alcsoportban való incidenciáját a 6. táblázat mutatja. Egy esetkontrollos vizsgálatban a gyógyszer mérhető plazma-, illetve intracelluláris szintjének értékelése alapján a hatásosság erős korrelációt mutatott az adherenciával (7. táblázat).

6. táblázat: Hatásosság a CO‑US‑104‑0288 (iPrEx) vizsgálatban

	Placebo	Emtricitabin/tenofovir-dizoproxil	P-valuea, b
mITT elemzés
Szerokonverziók/N	83 / 1217	48 / 1224	0,002
Relatív kockázatcsökkenés (95%‑os KI)b	42% (18%, 60%)
URAI a szűrést megelőző 12 hétben, mITT elemzés
Szerokonverziók/N	72 / 753	34 / 732	0,0349
Relatív kockázatcsökkenés (95%‑os KI)b	52% (28%, 68%)

a P‑érték lograng próbával. Az URAI esetén a P‑értékek a null-hipotézisre vonatkoznak, miszerint a hatásosság különbözött az alcsoport rétegei (URAI, nincs URAI) között.

b Relatív kockázatcsökkenés az mITT‑re számítva, a váratlan szerokonverzió alapján, vagyis amelyek a kiindulás után az első kezelés utáni vizitig (körülbelül 1 hónappal a vizsgálati készítmény utolsó kiadása után) következtek be.

7. táblázat: Hatásosság és adherencia a CO‑US‑104‑0288 vizsgálatban (iPrEx, összehasonlító eset-kontroll elemzés)

Kohorsz	Gyógyszer mérhető	Gyógyszer nem mérhető	Relatív kockázatcsökkenés (2 oldalú 95%‑os KI)a
HIV‑pozitív résztvevők	4 (8%)	44 (92%)	94% (78%, 99%)
HIV‑negatív, illesztett kontroll résztvevők	63 (44%)	81 (56%)	-

a Relatív kockázatcsökkenés a kettős‑vak kezelési szakaszban és a 8 hetes utánkövetési szakaszban észlelt, váratlan (kiindulás utáni) szerokonverzió alapján számítva. Csak az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil csoportba randomizált résztvevők mintáit vizsgálták a tenofovir-dizoproxil‑DP mérhető plazma- vagy intracelluláris szintje szempontjából.

A Partners PrEP klinikai vizsgálatban (CO‑US‑104‑0380) az emtricitabin/tenofovir-dizoproxilt, a 245 mg tenofovir-dizoproxilt és a placebót értékelték 4758, olyan nem HIV‑fertőzött, kenyai és ugandai vizsgálati alanynál, akiknek szerodiszkordáns heteroszexuális partnerkapcsolatuk volt. Az alanyokat 7830 személy-évig követték. A kiindulási jellemzőket a 8. táblázat foglalja össze.

8. táblázat: A CO‑US‑104‑0380 (Partners PrEP) vizsgálat vizsgálati populációja

	Placebo (n = 1584)	Tenofovir-dizoproxil 245 mg (n = 1584)	Emtricitabin/tenofovir-dizoproxil (n = 1579)
Életkor (év), medián (Q1, Q3)	34 (28, 40)	33 (28, 39)	33 (28, 40)
Nem, N (%)
Férfi	963 (61)	986 (62)	1013 (64)
Nő	621 (39)	598 (38)	566 (36)
A párok fő jellemzői, N (%) vagy medián (Q1, Q3)
A vizsgálati partner házastársa	1552 (98)	1543 (97)	1540 (98)
A vizsgálati partnerrel eltöltött év	7,1 (3,0, 14,0)	7,0 (3,0, 13,5)	7,1 (3,0, 14,0)
Évek száma, amióta tud a diszkordáns státuszról	0,4 (0,1, 2,0)	0,5 (0,1, 2,0)	0,4 (0,1, 2,0)

A HIV szerokonverzió incidenciáját a 9. táblázat mutatja. A HIV‑1 szerokonverzió aránya férfiaknál 0,24/100 személy‑év emtricitabin/tenofovir-dizoproxil expozíció volt, nőknél pedig a HIV‑1 szerokonverzió aránya 0,95/100 személy‑év emtricitabin/tenofovir-dizoproxilexpozíció volt. A hatásosság erősen korrelált az adherenciával, amelyet a mérhető plazma- vagy intracelluláris gyógyszerszintek alapján értékeltek, és nagyobb volt azon alvizsgálati résztvevők között, akik az adherenciáról aktív tanácsadásban részesültek, ahogy az a 10. táblázatban látható.

9. táblázat: Hatásosság a CO‑US‑104‑0380 (Partners PrEP) vizsgálatban

	Placebo	Tenofovir-dizoproxil 245 mg	Emtricitabin/tenofovir-dizoproxil
Szerokonverziók/Na	52 / 1578	17 / 1579	13 / 1576
Incidencia/100 személy‑év (95%‑os KI)	1,99 (1,49, 2,62)	0,65 (0,38, 1,05)	0,50 (0,27, 0,85)
Relatív kockázatcsökkenés (95%‑os KI)	-	67% (44%, 81%)	75% (55%, 87%)

a Relatív kockázatcsökkenés az mITT kohorszban a váratlan (kiindulás utáni) szerokonverzió alapján számítva. Az aktív vizsgálati csoportokat placebo csoporttal hasonlították össze.

10. táblázat: Hatásosság és adherencia a CO‑US‑104‑0380 (Partners PrEP) vizsgálatban

Vizsgálati készítmény mennyiségi meghatározása	Mérhető tenofovirszintű minták száma/összes minta (%)		Kockázatbecslés a HIV‑1‑gyel szembeni védelemre vonatkozóan: Mérhető versus nem mérhető tenofovir
	Eset	Kohorsz	Relatív kockázatcsökkenés (95%‑os KI)	p‑érték
FTC/tenofovir-dizoproxil csoporta	3/12 (25%)	375/465 (81%)	90% (56%, 98%)	0,002
Tenofovir-dizoproxil csoporta	6/17 (35%)	363/437 (83%)	86% (67%, 95%)	< 0,001
Adherencia alvizsgálat	Adherencia alvizsgálat résztvevőib		Relatív kockázatcsökkenés (95%‑os KI)
	Placebo	Tenofovir dizoproxil 245 mg + emtricitabin/ tenofovir-dizoproxil	p‑érték
Szerokonverziók/Nb	14/404 (3,5%)	0/745 (0%)	100% (87%, 100%)	< 0,001

a „Eset” = HIV szerokonverziót mutató személy, „kohorsz” = 100 random módon kiválasztott alany mind a 245 mg tenofovir-dizoproxil, mind az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil csoportból. Csak a 245 mg tenofovir-dizoproxil vagy az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil csoportba randomizált alanyok mintáit értékelték esetként vagy kohorszként a tenofovir mérhető plazmaszintjei szempontjából.

b Az alvizsgálat résztvevőinél aktívan monitorozták az adherenciát, pl. nem egyeztetett otthoni vizitekre és tablettaszámolásra került sor, és tanácsadásban részesültek a vizsgálati kezeléssel való együttműködés javítása érdekében.

Gyermekek és serdülők

Az emtricitabint és tenofovir-dizoproxil biztonságosságát és hatásosságát 12 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták.

HIV‑1-fertőzés kezelése gyermekgyógyászati betegeknél

Nem végeztek klinikai vizsgálatokat az emtricitabin/tenofovir HIV‑1-fertőzött gyermekgyógyászati betegeken való alkalmazására vonatkozóan.

Az emtricitabin/tenofovir klinikai hatásosságát és biztonságosságát emtricitabin és tenofovir-dizoproxil különálló szerekként való adását magukba foglaló vizsgálatokból állapították meg.

Emtricitabinnal végzett vizsgálatok

A 4 hónaposnál idősebb csecsemőknél és gyermekeknél az emtricitabinnal kezelt betegek többsége elérte vagy 48 héten keresztül megtartotta a plazma HIV‑1 RNS komplett szuppresszióját (89% ért el ≤ 400 kópia/ml értéket, illetve 77% ért el ≤ 50 kópia/ml értéket).

Tenofovir-dizoproxillal végzett vizsgálatok

A GS‑US‑104‑0321 randomizált vizsgálatban 87, HIV‑1-fertőzött, előzőleg kezelésben részesült, 12 és < 18 éves kor közötti beteget kezeltek 48 héten keresztül tenofovir-dizoproxillal (n = 45) vagy placebóval (n = 42), egy optimalizált háttérkezeléssel kombinálva. A vizsgálat korlátai miatt a HIV‑1 RNS plazmakoncentrációja alapján nem igazolták a tenofovir-dizoproxil előnyét a placebóval szemben a 24. héten. Ugyanakkor a felnőttekkel kapcsolatos adatok extrapolálása és az összehasonlító farmakokinetikai adatok alapján kedvező hatás várható a serdülők populációjában (lásd 5.2 pont).

A tenofovir-dizoproxilt vagy placebót kapó betegek esetében a kiindulási, ágyéki gerinc átlagos BMD Z pontérték ‑1,004, illetve ‑0,809 volt, és a teljes testre számított átlagos BMD Z pontérték ‑0,866, illetve ‑0,584 volt. A 48. héten (a kettős-vak fázis végén) észlelt változások átlaga a tenofovir-dizoproxilt, illetve placebót kapó csoportokban az ágyéki gerinc BMD Z pontértéke esetén ‑0,215, illetve ‑0,165 volt, a teljes testre számított átlagos BMD Z pontérték esetében ‑0,254, illetve ‑0,179 volt. A BMD-növekedés átlagos mértéke kisebb volt a tenofovir-dizoproxil-csoportban, mint a placebo-csoportban. A 48. héten az ágyéki gerinc jelentős BMD csökkenése (> 4%‑os csökkenésként meghatározva) volt kimutatható a tenofovir-dizoproxil-csoport hat serdülőkorú betegénél, illetve a placebocsoport egy serdülőkorú betegénél. A tenofovir-dizoproxil-kezelést 96 hétig kapó 28 beteg esetében a BMD Z pontérték csökkenése ‑0,341 volt az ágyéki gerinc, és ‑0,458 a teljes testre számított érték esetében.

A GS‑US‑104‑0352 vizsgálatban 97, korábban már kezelt, 2 ‑ < 12 éves, sztavudint vagy zidovudint tartalmazó kezeléssel stabil virológiai szuppresszióban lévő beteget randomizáltak a sztavudin, illetve zidovudin tenofovir-dizoproxilra (n = 48) történő lecserélésére vagy az eredeti kezelés folytatására (n = 49), 48 héten át. A 48. héten a tenofovir-dizoproxillal kezelt csoport betegeinek 83%‑ánál, illetve a sztavudinnal vagy zidovudinnal kezelt csoport betegeinek 92%‑ánál volt a HIV‑1 RNS-koncentráció < 400 kópia/ml. A 48. héten a < 400 kópia/ml-es értéket megőrző betegek arányában tapasztalható különbséget főleg az befolyásolta, hogy a tenofovir-dizoproxillal kezelt betegek csoportjában magasabb volt a kezelést megszakítók száma. A hiányzó adatokat figyelmen kívül hagyva a 48. héten a tenofovir-dizoproxillal kezelt csoport betegeinek 91%‑ánál, illetve a sztavudinnal vagy zidovudinnal kezelt csoport betegeinek 94%‑ánál volt a HIV‑1 RNS-koncentráció < 400 kópia/ml.

Gyermekgyógyászati betegeknél a BMD csökkenéséről számoltak be. A tenofovir-dizoproxillal, illetve sztavudinnal vagy zidovudinnal kezelt betegeknél a kiinduláskori, ágyéki gerinc átlagos BMD Z pontérték ‑1,034 illetve ‑0,498, míg a teljes testre számított átlagos BMD Z pontérték ‑0,471, illetve ‑0,386 volt. A 48. héten (a randomizált fázis vége) észlelt átlagos változás az ágyéki gerinc BMD Z pontértéke tekintetében 0,032 volt a tenofovir-dizoproxil-, és 0,087 a sztavudin- vagy zidovudin-csoport esetében, a teljes testre számított BMD Z pontértéke tekintetében pedig ‑0,184 volt a tenofovir-dizoproxil- és ‑0,027 a sztavudin- vagy zidovudin-csoport esetében. Az ágyéki gerinc csontállomány-növekedésének átlagos üteme a 48. héten vizsgálva hasonló volt a tenofovir-dizoproxillal, illetve a sztavudinnal vagy zidovudinnal kezelt csoportokban. A teljes test csontállomány-növekedése alacsonyabb volt a tenofovir-dizoproxillal kezelt csoportban a sztavudinnal vagy zidovudinnal kezelt csoportban észlelthez képest. A 48. héten egy tenofovir-dizoproxillal kezelt betegnél az ágyéki gerinc BMD‑értékének jelentős (4%‑ot meghaladó) csökkenését észlelték, míg a sztavudinnal vagy zidovudinnal kezelt vizsgálati alanyok között nem fordult elő ilyen. A 96 hétig tenofovir-dizoproxillal kezelt 64 betegnél a BMD Z pontérték ‑0,012‑del csökkent az ágyéki gerinc, és ‑0,338-del a teljes test vonatkozásában. A BMD Z pontértékeket nem korrigálták a testmagasságra és testtömegre.

A GS‑US‑104‑0352 jelű vizsgálatban 89, tenofovir-dizoproxilt kapott gyermekgyógyászati betegből 8 (9,0%) megszakította a vizsgálati készítmény alkalmazását a vesét érintő nemkívánatos események miatt. Öt betegnél (5,6%) a proximalis renalis tubulopathiának klinikailag megfelelő laboratóriumi eredményeket kaptak, a betegek közül 4 megszakította a tenofovir-dizoproxil kezelést (a tenofovir-dizoproxillal kapcsolatos medián expozíció 331 hét volt).

Preexpozíciós profilaxis gyermekgyógyászati betegeknél

A preexpozíciós profilaxisra alkalmazott emtricitabin/tenofovir-dizoproxil hatásossága és biztonságossága a napi adagolást betartó serdülőknél várhatóan hasonló, mint az azonos adherenciájú felnőtteknél. A preexpozíciós profilaxisra alkalmazott emtricitabin/tenofovir-dizoproxil hosszú távú alkalmazásának lehetséges vese- és csonthatásai serdülőknél bizonytalanok (lásd 4.4 pont).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

Az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil filmtabletta biológiai egyenértékűségét egy egyszeri dózis vizsgálat támasztja alá, melyben a 200 mg‑os emtricitabin kemény kapszulát és a 245 mg‑os tenofovir-dizoproxil filmtablettát éhgyomorra adták egészséges alanyoknak. Az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil per os alkalmazása után az egészséges személyeknél az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil gyorsan felszívódik és a tenofovir-dizoproxil tenofovirrá alakul. Az emtricitabin és tenofovir-dizoproxil éhgyomorra történő bevétele után, az emtricitabin és a tenofovir szérumkoncentrációja 0,5‑3 órán belül éri el a maximális szintet. Ha az emtricitabint és tenofovir-dizoproxilt étellel együtt vették be, az éhomi beadáshoz képest a maximális tenofovir-koncentráció körülbelül háromnegyed órával később állt be, míg a tenofovir AUC 35%‑kal, a Cmax értéke 15%‑kal nőtt, ha az emtricitabin/tenofovir-dizoproxilt zsírban gazdag vagy könnyű ételekkel együtt vették be. A tenofovir legkedvezőbb felszívódásának érdekében az emtricitabin/tenofovir-dizoproxilt leginkább étkezés közben javasolt bevenni.

Eloszlás

Intravénás alkalmazást követően az emtricitabin eloszlási volumene körülbelül 1,4 l/kg, míg a tenofoviré 800 ml/kg volt. Az emtricitabin vagy a tenofovir-dizoproxil per os alkalmazását követően az emtricitabin és tenofovir nagymértékben eloszlik a szervezetben. In vitro körülmények között az emtricitabin kötődése az emberi plazmafehérjékhez 4% alatt van, és a 0,02‑200 mikrogramm/ml közötti intervallumban nem függ a koncentrációtól. In vitro körülmények között a tenofovir kötődése a plazma- vagy szérumfehérjékhez a tenofovir koncentráció 0,01‑25 mikrogramm/ml‑es tartományában kevesebb, mint sorrendben 0,7%, illetve 7,2%.

Biotranszformáció

Az emtricitabin csupán korlátozott mértékben metabolizálódik. Az emtricitabin biotranszformációja során a tiol csoport oxidálódik és 3’‑szulfoxid diasztereomerekké alakul (a dózis körülbelül 9%‑a), illetve glükuronsavval konjugálva 2’‑O‑glükuronid keletkezik (a dózis körülbelül 4%‑a). In vitro vizsgálatok kimutatták, hogy sem a tenofovir-dizoproxil, sem a tenofovir nem szubsztrátja a CYP450 enzimeknek. Sem az emtricitabin, sem pedig a tenofovir nem gátolja a gyógyszerek biotranszformációjában szerepet játszó legfontosabb humán CYP450 izoformák bármelyike által mediált in vitro gyógyszeranyagcserét. Az emtricitabin a glükuronidációért felelős enzimet, az uridin-5’‑difoszfoglükuronil transzferázt sem gátolja.

Elimináció

Az emtricitabin elsősorban a vesén keresztül ürül, a teljes dózis visszanyerhető a vizeletből (körülbelül 86%), valamint a székletből (körülbelül 14%). A vizeletből az emtricitabin dózis 13%‑át három metabolit formájában nyerték vissza. Az emtricitabin szisztémás clearance‑e átlagban 307 ml/perc volt. Per os alkalmazás után az emtricitabin eliminációs felezési ideje körülbelül 10 óra.

A tenofovir elsősorban a vese útján választódik ki, filtráció és aktív tubuláris transzporter rendszer révén; intravénás alkalmazást követően a dózis körülbelül 70-80%‑a távozik változatlan formában a vizelettel. A tenofovir látszólagos clearance átlagosan 307 ml/perc volt. A renális clearance‑et körülbelül 210 ml/percre becsülték, ami több mint a glomeruláris filtrációs ráta. Ez arra utal, hogy az aktív tubuláris szekréció jelentős szerepet játszik a tenofovir kiürítésében. Per os alkalmazás esetén a tenofovir eliminációs felezési ideje körülbelül 12‑18 óra.

Idősek

Idősekkel (65 év felett) nem végeztek farmakokinetikai vizsgálatokat emtricitabinnal vagy tenofovirral (tenofovir-dizoproxil formájában alkalmazva).

Nem

Az emtricitabin és a tenofovir farmakokinetikája hasonló a női és férfi betegeknél.

Etnikai csoportok

Etnikai különbségen alapuló, klinikailag jelentős farmakokinetikai eltérést nem mutattak ki az emtricitabin esetén. A tenofovir (tenofovir-dizoproxil formájában alkalmazva) farmakokinetikáját specifikusan nem vizsgálták különböző etnikai csoportokon.

Gyermekek és serdülők

Gyermekeknél és (18 évnél fiatalabb) serdülőknél az emtricitabin/tenofovir-dizoproxillal nem végeztek farmakokinetikai vizsgálatokat. A tenofovir dinamikus egyensúlyi állapotban vizsgált farmakokinetikai paramétereit 8 HIV‑1 fertőzött, ≥ 35 kg testtömegű serdülő betegnél (életkoruk 12−< 18 év), valamint 23 HIV‑1 fertőzött, 2−< 12 éves gyermeknél vizsgálták. A per os naponta 245 mg tenofovir-dizoproxil vagy 6,5 mg/testtömeg kg, de legfeljebb 245 mg tenofovir-dizoproxil kezelésben részesülő gyermek betegeknél az elért tenofovir-expozíció hasonló volt a naponta egyszer 245 mg tenofovir-dizoproxil kezelésben részesülő felnőtteknél elért expozícióhoz. A 2 évnél fiatalabb gyermekeknél a tenofovir-dizoproxillal nem végeztek farmakokinetikai vizsgálatokat. Az emtricitabin farmakokinetikája csecsemők, gyermekek és serdülők esetében (4 hónap és 18 év között) általában hasonló ahhoz, amit a felnőtt populációnál tapasztaltak.

Az alapján, hogy az emtricitabin és a tenofovir expozíciója HIV‑1-fertőzött serdülőknél és felnőtteknél hasonló, valamint hogy az emtricitabin és a tenofovir expozíciója HIV‑1-fertőzött és nem fertőzött felnőtteknél hasonló, az emtricitabin és a tenofovir (tenofovir-dizoproxil formájában alkalmazva) farmakokinetikája HIV‑1-fertőzött és nem fertőzött serdülők esetén várhatóan hasonló.

Vesekárosodás

Vesekárosodásban szenvedő betegeknél a különálló emtricitabin és tenofovir készítmények együttes alkalmazását vagy az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil alkalmazását illetően korlátozott farmakokinetikai adat áll rendelkezésre. A farmakokinetikai tulajdonságokat különböző mértékű vesekárosodásban szenvedő, nem HIV‑fertőzött alanyok esetében főként 200 mg‑os emtricitabin vagy 245 mg‑os tenofovir-dizoproxil egyszeri dózisait követően határozták meg. A vesekárosodás mértékét a kreatinin-clearance (CrCl) alapszintje szerint csoportosították (normál vesefunkció: CrCl > 80 ml/perc; enyhe vesekárosodás: CrCl = 50‑79 ml/perc; közepesen súlyos vesekárosodás: CrCl = 30‑49 ml/perc; súlyos vesekárosodás: CrCl = 10‑29 ml/perc).

Az átlagos emtricitabin-expozíció (% szórástényező) a normál vesefunkcióval rendelkező alanyoknál mért 12 (25%) mikrogramm×óra/ml-ről az enyhe vesekárosodásban szenvedőknél 20 (6%) mikrogramm×óra/ml‑re, közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedőknél 25 (23%) mikrogramm×óra/ml‑re, súlyos vesekárosodásban szenvedőknél 34 (6%) mikrogramm×óra/ml‑re emelkedett.

Az átlagos tenofovir-expozíció (% szórástényező) a normális vesefunkcióval rendelkező alanyoknál mért 2185 (12%) ng×óra/ml‑ről az enyhe vesekárosodásban szenvedőknél 3064 (30%) ng×óra/ml‑re, közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedőknél 6009 (42%) ng×óra/ml‑re, súlyos vesekárosodásban szenvedőknél 15 985 (45%) ng×óra/ml‑re emelkedett.

A normál vesefunkcióval rendelkező betegekhez viszonyítva az enyhe vesekárosodásban szenvedő HIV‑1 fertőzött betegek esetében az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil dózis-intervallumának növelése várhatóan a maximális plazmakoncentráció emelkedéséhez és a Cmin szint csökkenéséhez vezet.

A végstádiumú veseelégtelenségben szenvedő (VSVE) és hemodialízisre szoruló alanyok esetében a gyógyszerexpozíció jelentős növekedését jelezték a dialízisek között, 72 óra alatt az emtricitabin expozíció 53 (19%) mikrogramm×óra/ml‑re, valamint 48 óra alatt a tenofovir expozíció 42 857 (29%) ng×óra/ml‑re emelkedett.

Egy kisebb klinikai vizsgálatban az együttesen adott tenofovir-dizoproxil és emtricitabin biztonságosságát, antivirális hatását és farmakokinetikáját értékelték HIV‑fertőzött, vesekárosodásban szenvedő betegeknél. A betegek azon alcsoportjában, ahol a kreatinin-clearance kiindulási szintje 50 és 60 ml/perc között volt, és amelyet napi egyszeri dózissal kezeltek, 2‑4‑szeresére növekedett a tenofovir-expozíció és romlott a vesefunkció.

Az emtricitabin és a tenofovir (tenofovir-dizoproxil formájában alkalmazva) farmakokinetikáját nem vizsgálták vesekárosodásban szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél. Nincs adat a dózisra vonatkozó javaslatok megtételéhez (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Májkárosodás

Az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil farmakokinetikáját nem vizsgálták májkárosodásban szenvedő alanyokban

Az emtricitabin farmakokinetikáját eddig nem vizsgálták nem HBV‑fertőzött, de különböző mértékű májelégtelenségben szenvedő személyeknél. Az emtricitabin farmakokinetikája a HBV‑fertőzötteknél általában hasonló volt az egészséges személyekéhez, illetve a HIV‑fertőzöttekéhez.

Nem HIV‑fertőzött, a Child-Pugh-Turcotte (CPT) besorolás szerint különböző mértékű májkárosodásban szenvedő alanyoknál egyszeri 245 mg dózisú tenofovir-dizoproxilt alkalmaztak. A tenofovir farmakokinetikai tulajdonságai nem változtak meg lényegesen a májkárosodásban szenvedő alanyok esetében, ami arra utal, hogy ezeknél az alanyoknál nincs szükség a dózis módosítására. Az átlagos (% szórástényező) tenofovir Cmax értéke az egészséges személyeknél mért 223 (34,8%) ng/ml‑rel szemben a közepesen súlyos májkárosodásban szenvedőknél 289 (46,0%) ng/ml, súlyos májkárosodásban szenvedőknél 305 (24,8%) ng/ml volt, míg az AUC0-∞ értéke az egészséges személyeknél mért 2050 (50,8%) ng×óra/ml‑rel szemben a közepesen súlyos májkárosodásban szenvedőknél 2310 (43,5%) ng×óra/ml, súlyos májkárosodásban szenvedőknél 2740 (44,0%) ng×óra/ml volt.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Emtricitabin: A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukcióra és fejlődésre kifejtett toxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

Tenofovir-dizoproxil: A tenofovir-dizoproxillal végzett nem klinikai farmakológiai biztonságossági vizsgálatok azt igazolták, hogy a készítmény nem jelent különleges veszélyt az emberre. Patkányokkal, kutyákkal és majmokkal végzett ismételt dózistoxicitási vizsgálatok során, amelyeket humán klinikai expozíciós szintekkel megegyező vagy annál magasabb expozíciós szintekkel végeztek, és amelyek lehetséges, hogy klinikai jelentőséggel bírnak, a vesére és a csontokra kifejtett toxikus hatást, valamint csökkent szérum foszfátkoncentrációt észleltek. A csontokra kifejtett toxikus hatás osteomalacia (majmoknál) és csökkent csontsűrűség (BMD) (patkányoknál és kutyáknál) formájában jelentkezett. A fiatal felnőtt patkányok és kutyák esetében a csontokra kifejtett toxikus hatás a gyermekgyógyászati vagy felnőtt betegek expozíciójának ≥ 5‑szörösénél jelentkezett. A csontokra kifejtett toxikus hatás a fiatal, fertőzött majmok esetében nagyon magas expozíció mellett jelentkezett, subcutan adagolást követően (a betegeknél észlelt expozíció ≥ 40‑szerese). A patkányokon és majmokon végzett vizsgálatokban kimutatták, hogy a készítmény a foszfát bélből történő felszívódásának csökkenéséhez vezetett, ami a csontok BMD‑jének másodlagos csökkenését válthatja ki.

A genotoxicitási vizsgálatok pozitív eredményeket mutattak az in vitro egér lymphoma vizsgálatban, bizonytalan eredményre vezettek az Ames-tesztben használt egyik törzs esetében, és enyhén pozitív eredményeket mutattak a patkány primer hepatocitákon végzett UDS (unscheduled DNA synthesis)-teszt során. Azonban negatívnak bizonyult egy in vivo egér csontvelő micronucleus vizsgálatban.

Patkányokon és egereken végzett per os karcinogenitási vizsgálatok mindössze a duodenális tumorok alacsony előfordulási gyakoriságát mutatták ki, az egerek esetében extrém magas dózis mellett. Nem valószínű, hogy ezeknek a tumoroknak humán jelentősége lenne.

Patkányokon és nyulakon végzett reprodukciós toxicitási vizsgálatok nem mutattak semmilyen hatást a párzási, fertilitási, terhességi vagy magzati paraméterekre. Azonban, egy perinatális és posztnatális toxicitási vizsgálatban, az anyára nézve toxikus dózisok mellett, a tenofovir-dizoproxil-szukcinát csökkentette az állatkölykök életképességi indexét és születési súlyát.

Emtricitabin és tenofovir-dizoproxil kombinációja: Az egy hónapig vagy annál kevesebb ideig tartó genotoxicitási vizsgálatok és ismételt dózistoxicitási vizsgálatok szerint a két vegyület kombinációja nem jár a toxikológiai hatások súlyosbodásával a két vegyület külön-külön történő alkalmazásához viszonyítva.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag:

Laktóz-monohidrát

Mikrokristályos cellulóz (E460)

Hidegen duzzadó kukoricakeménytő

Kroszkarmellóz-nátrium

Magnézium-sztearát (E470b)

Filmbevonat:

Poli(vinil-alkohol) (E1203)

Titán-dioxid (E171)

Makrogol 3350 (E1521)

Talkum (E553b)

Indigókármin alumínium lakk (E132)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

30 hónap

6.4 Különleges tárolási előírások

A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. A tartályt tartsa jól lezárva.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Filmtabletták nagy sűrűségű polietilén (HDPE) tartályban, szilikagél nedvességmegkötőt tartalmazó HDPE kapszulával ellátva, csavarmenetes, gyermekbiztos polipropilén kupakkal lezárva.

1 × 30 db filmtablettát vagy 3 × 30 db filmtablettát tartalmazó dobozok.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés: (két kereszt)

Osztályozás: II/2. csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

STADA Arzneimittel AG

Stadastrasse 2‑18

D‑61118 Bad Vilbel

Németország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-23078/01     30×

OGYI-T-23078/02     3×30×

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2016. augusztus 18.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2021. május 24.