Entecavir Zentiva 1 mg filmtabletta alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Entecavir Zentiva 0,5 mg filmtabletta

Entecavir Zentiva 1 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Entecavir Zentiva 0,5 mg filmtabletta

0,5 mg entekavirt tartalmaz (entekavir-monohidrát formájában) filmtablettánként.

Entecavir Zentiva 1 mg filmtabletta

1 mg entekavirt tartalmaz (entekavir-monohidrát formájában) filmtablettánként.

Ismert hatású segédanyagok

A 0,5 mg-os filmtabletta 71,8 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz, ami 68,2 mg laktóznak felel meg.

Az 1 mg-os filmtabletta 143,5 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz, ami 136,3 mg laktóznak felel meg.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta (tabletta).

Entecavir Zentiva 0,5 mg filmtabletta

Fehér vagy törtfehér, kerek, mindkét oldalán domború, körülbelül 7 mm átmérőjű, mindkét oldalán sima filmtabletta.

Entecavir Zentiva 1 mg filmtabletta

Fehér vagy törtfehér, kerek, mindkét oldalán domború, körülbelül 8,9 mm átmérőjű, egyik oldalán bemetszéssel ellátott filmtabletta.

A tablettán lévő bemetszés nem a tabletta széttörésére szolgál.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Felnőttek

Krónikus, hepatitis B vírus (HBV) okozta fertőzés kezelésére javallott felnőtteknél (lásd 5.1 pont):

-​ kompenzált májbetegség esetén, amennyiben az aktív vírus replikációja, folyamatosan magas glutamát-piruvát-transzamináz (GPT) aktivitás, valamint szövettanilag igazolt aktív májgyulladás és/vagy fibrosis áll fenn.

-​ dekompenzált májbetegség esetén (lásd 4.4 pont).

Kompenzált és dekompenzált májbetegség esetén egyaránt ez a javallat a nukleozid-terápia szempontjából naiv (azaz ilyen kezelésben még nem részesült), HBeAg pozitív, HBeAg negatív HBV-fertőzött betegek klinikai vizsgálati adatain alapul. A lamivudinra refrakter HBV fertőzésben szenvedő betegekre vonatkozóan lásd a 4.2, 4.4 és 5.1 pontokat.

Gyermekek és serdülők

Az entekavir javallott még a nukleozid-terápia szempontjából naiv, 2–18 éves, kompenzált májbetegségben szenvedő, gyermekgyógyászati betegeknél a krónikus HBV-fertőzés kezelésére, igazolt aktív virális replikáció és tartósan emelkedett szérum GPT-szint esetén, vagy szövettanilag igazolt közepesen súlyos – súlyos gyulladás és/vagy fibrosis esetén. A kezelés gyermekgyógyászati betegeknél történő elkezdésével kapcsolatos döntésre vonatkozóan lásd 4.2, 4.4 és 5.1 pont.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A terápiát a krónikus hepatitis B fertőzés kezelésében jártas orvosnak kell elkezdenie.

Adagolás

Kompenzált májbetegség

Nukleozid-terápia-naiv betegek: az ajánlott adag felnőtteknél 0,5 mg naponta egyszer, étkezés közben vagy attól függetlenül bevéve.

Lamivudin-refrakter betegek (pl. viraemia a lamivudin-kezelés alatt, vagy lamivudin-rezisztens [LVDr] mutációk jelenléte) (lásd 4.4 és 5.1 pont): az ajánlott dózis felnőtteknél 1 mg naponta egyszer melyet éhgyomorra kell bevenni (legalább 2 órával étkezés előtt és legalább 2 órával étkezés után), (lásd 5.2 pont). LVDr mutációk jelenléte esetén az entekavir plusz egy másik (a lamivudinnal vagy az entekavirral kereszt-rezisztenciát nem mutató) antivirális hatóanyag kombinációjának alkalmazása mérlegelendő az entekavir monoterápiával szemben (lásd 4.4 pont).

Dekompenzált májbetegség

Az ajánlott dózis dekompenzált májbetegségben szenvedő felnőttek esetén 1 mg naponta egyszer, melyet éhgyomorra kell bevenni (legalább 2 órával étkezés előtt és legalább 2 órával étkezés után), (lásd 5.2 pont). Hepatitis B fertőzésben szenvedő lamivudin-refrakter betegek esetén lásd a 4.4 és 5.1 pontokat.

A kezelés időtartama

A kezelés optimális időtartama nem ismert. A kezelés megszakításakor az alábbiakat kell figyelembe

venni:

-​ HBeAg pozitív felnőtt betegeknél a kezelést legalább a HBe seroconversio elérését követő 12 hónapig (HBeAg vesztés és HBV DNA vesztés, anti-HBe detektálása, legalább 3-6 hónap elteltével egymást követően mért két szérum mintában) vagy a HBs seroconversio bekövetkeztéig vagy a hatásosság megszűnéséig kell folytatni (lásd 4.4 pont).

-​ HBeAg negatív felnőtt betegeknél a kezelést legalább a HBs seroconversio bekövetkeztéig vagy a hatásosság bizonyított megszűnéséig kell folytatni. Tartós, 2 évnél hosszabb kezelés során rendszeresen mérlegelni kell, hogy a választott terápia folytatása megfelelő-e a beteg számára.

Dekompenzált májbetegségben szenvedő vagy cirrhosisos betegeknél nem javasolt a kezelés megszakítása.

Gyermekek és serdülők

Gyermekeknél és serdülőknél a megfelelő adagoláshoz a belsőleges oldat vagy az Entecavir Zentiva 0,5 mg filmtabletta áll rendelkezésre.

A gyermekgyógyászati betegek kezeléséről hozott döntésnek az adott beteg szükségleteinek gondos mérlegelésén kell alapulnia, és tekintetbe kell venni az aktuális gyermekgyógyászati kezelési irányelveket, beleértve a kiindulási szövettani vizsgálat értékelését. A folyamatos kezeléssel elért hosszan tartó virológiai szuppresszió előnyeit mérlegelni kell a tartós kezelés kockázataival szemben, beleértve a rezisztens hepatitis B vírus megjelenését is.

A HBeAg-pozitív krónikus hepatitis B fertőzés miatti kompenzált májbetegségben szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél a szérum GPT-szintnek legalább 6 hónapig, és a HBeAg-negatív betegségben szenvedő betegeknél legalább 12 hónapig emelkedettnek kell lennie a kezelés előtt.

Azoknak a gyermekgyógyászati betegeknek, akiknek a testtömege legalább 32,6 kg, naponta egyszer egy 0,5 mg-os tablettát kell adni, étkezéstől függetlenül. A 32,6 kg-nál alacsonyabb testtömegű betegeknél elérhető a belsőleges oldat.

A kezelés időtartama gyermek- és serdülőkorú betegeknél

A kezelés optimális időtartama nem ismert. A jelenleg érvényben lévő gyermekgyógyászati szakmai irányelveknek megfelelően a kezelés abbahagyása mérlegelhető az alábbiak szerint:

-​ A HBeAg-pozitív gyermekgyógyászati betegeknél a nem kimutatható HBV DNS és a HBeAg szerokonverzió (a HBeAg eltűnése és az anti-HBe kimutatása két, egymást követő, legalább 3-6 hónap különbséggel vett szérummintából) elérése után legalább 12 hónapig, vagy a HBs szerokonverzióig, illetve a hatásosság megszűnéséig kell adni. A kezelés befejezése után a szérum GPT- és a HBV DNS-szintet rendszeresen ellenőrizni kell (lásd 4.4 pont).

-​ A HBeAg-negatív gyermekgyógyászati betegeknél a kezelést a HBs szerokonverzióig, illetve a hatásosság bizonyított megszűnéséig kell folytatni.

Beszűkült vese- vagy károsodott májműködésű gyermekgyógyászati betegeknél nem történtek farmakokinetikai vizsgálatok.

Idősek: nincs szükség az életkor miatt adagmódosításra. A beteg vesefunkciójától függően kell a dózist módosítani (lásd az adagolási javaslatot vesekárosodás esetén és az 5.2 pontot).

Nem és rassz: sem a nem, sem a rassz nem befolyásolja az adagolást.

Vesekárosodás: az entekavir clearance-e a kreatinin-clearance csökkenésével arányosan csökken (lásd 5.2 pont). Dózismódosítás javasolt azoknál a betegeknél, akiknek kreatinin-clearance-e < 50 ml/min, beleértve a hemodializált és a CAPD (folyamatos ambuláns peritoneális dialízis) kezelés alatt álló betegeket. Az entekavir belsőleges oldat napi adagjának csökkentése javasolt, az alábbi táblázatban részletezettek alapján. A táblázatból az is látható, hogy alternatívaként, ha a belsőleges oldat nem áll rendelkezésre, az adag módosítása lehetséges az adagok között eltelt időintervallum növelésével. A javasolt adagmódosítások korlátozott számú adat extrapolációján alapulnak, és a biztonságosságukat, valamint hatékonyságukat klinikailag nem értékelték. Ennek következtében a virológiai választ szorosan monitorozni kell.

Kreatinin-clearance (ml/min)	Entekavir adagolása
	Nukleozid terápia naiv betegek	Lamivudin-refrakter betegek vagy dekompenzált májbetegség esetén
≥ 50	0,5 mg naponta egyszer	1 mg naponta egyszer
30 - 49	0,25 mg naponta egyszer* VAGY 0,5 mg 48 óránként	0,5 mg naponta egyszer
10 - 29	0,15 mg naponta egyszer* VAGY 0,5 mg 72 óránként	0,3 mg naponta egyszer* VAGY 0,5 mg 48 óránként
< 10 Hemodialízis vagy CAPD**	0,05 mg naponta egyszer* VAGY 0,5 mg 5-7 naponként	0,1 mg naponta egyszer* VAGY 0,5 mg 72 óránként

* 0,5 mg-nál kisebb adagolás esetén entekavir belsőleges oldat javasolt.

** a hemodialízis napján, az entekavirt a haemodialízis után beadva.

Májkárosodás: nincs szükség dózismódosításra májkárosodásban szenvedő betegek esetén.

Az alkalmazás módja

Szájon át.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Vesekárosodás: az adagolás beállítása szükséges vesekárosodott betegek esetében (lásd 4.2 pont). A javasolt adagmódosítások korlátozott számú adat extrapolációján alapulnak, és a biztonságosságukat, valamint hatékonyságukat klinikailag nem értékelték. Ennek következtében a virológiai választ szorosan monitorozni kell.

Hepatitis exacerbatioja: krónikus hepatitis B esetén gyakoriak a szérum GPT átmeneti emelkedésével jellemezhető spontán exacerbatiok. Az antivirális terápia megkezdését követően néhány betegnél a szérum GPT emelkedése fordulhat elő, a szérum HBV DNS szintek egyidejű csökkenésével (lásd 4.8 pont). Az entekavirral kezelt betegek között a kezelés alatti exacerbatiók átlagosan 4-5 hét elteltével léptek fel. Kompenzált májbetegségben szenvedőknél ezek a szérum GPT emelkedések általában nem jártak együtt a szérum bilirubin koncentrációk emelkedésével vagy dekompenzáció kialakulásával. Előrehaladott májbetegségben szenvedő, vagy májcirrhosisos betegeknél hepatitis exacerbatióját követően nagyobb a dekompenzáció kockázata, ezért szoros monitorozás szükséges a terápia ideje alatt.

Hepatitis akut exacerbatióját jelentették olyan betegek esetében is, akik megszakították a hepatitis B kezelést (lásd 4.2 pont). A kezelést követő exacerbatiók általában a HBV DNS emelkedéssel hozhatók összefüggésbe, és a többségük önszabályozó mechanizmus révén megszűnik. Azonban súlyos, akár fatális kimenetelű exacerbatiókról is beszámoltak.

Az entekavirral kezelt, nukleozid terápia naiv betegek között a kezelés utáni exacerbatiók átlagosan 23-24 hét elteltével léptek fel, és többnyire HBeAg negatív betegeknél számoltak be róluk (lásd 4.8 pont). A májfunkciót a hepatitis B kezelés befejezését követően legalább 6 hónapig rendszeres időközönként ismételt klinikai és laboratóriumi vizsgálatokkal kell ellenőrizni. Ha szükséges, újra kell indítani a hepatitis B terápiát.

Dekompenzált májbetegek: a súlyos hepatikus nemkívánatos események nagyobb arányban fordultak elő (tekintet nélkül az okozati összefüggésre) a dekompenzált májbetegségben szenvedőknél, különösen Child-Turcotte-Pugh (CTP) C stádiumú betegeknél, mint a kompenzált májfunkciójú betegeknél. Ezen kívül a dekompenzált májbetegeknél magasabb lehet a tejsavas acidosis és olyan speciális, renális nemkívánatos események kockázata, mint a hepatorenalis szindróma. Ezért ebben a betegcsoportban a klinikai és laboratóriumi paramétereket szorosan monitorozni kell (lásd még 4.8 és 5.1 pont).

Tejsavas acidosis és súlyos steatosissal járó hepatomegalia: nukleozid analógok alkalmazásakor (hypoxaemia hiányában) tejsavas acidosis előfordulását jelentették, amely néha fatális kimenetelű is lehet, és általában súlyos hepatomegáliával és máj steatosissal jár együtt. Mivel az entekavir is nukleozid analóg, ez a kockázat nem zárható ki. A nukleozid analógokkal történő kezelést fel kell függeszteni gyorsan emelkedő aminotranszferáz szintek, progresszív hepatomegalia vagy ismeretlen eredetű metabolikus/tejsavas acidosis felléptekor. Benignus emésztési tünetek, mint például hányinger, hányás és hasi fájdalom a tejsavas acidosis kialakulására utalhatnak. A súlyos, néha fatális kimenetelű esetekhez pancreatitis, májelégtelenség/máj steatosis, veseelégtelenség és magas szérum tejsav szintek társultak.

Fokozott óvatossággal kell eljárni nukleozid analógok felírásakor a hepatomegaliában, hepatitisben szenvedő vagy ismerten májbetegség kialakulása kockázatának kitett betegek (különösen elhízott nők) esetén. Ezen betegek állapotát szigorúan ellenőrizni kell.

Annak érdekében, hogy elkülöníthető legyen a kezelés eredményeként kialakuló és a tejsavas acidosissal összefüggésbe hozható aminotranszferáz emelkedés, az orvosnak meg kell bizonyosodnia arról, hogy a GPT változások a krónikus hepatitis B egyéb laboratóriumi paramétereinek javulásával járnak-e együtt.

Rezisztencia és specifikus figyelmeztetés a lamivudin-refrakter betegek esetében: a HBV polimerázon létrejött olyan mutációk melyek a lamivudin-rezisztencia szubsztitúciókat kódolják, másodlagos szubsztituciók jelentkezéséhez vezethetnek, ide értve az entekavirral összefüggő rezisztenciát (ETVr). A lamivudin-refrakter betegek kis százalékában az rtT184, rtS202 és rtM250 reziduumokon ETVr szubsztitúciók voltak jelen a kezelés kezdetekor. Lamivudin-rezisztens HBV-vel fertőzött betegek esetében nagyobb kockázattal alakul ki következményes entekavir-rezisztencia, mint a lamivudin-rezisztencia nélküli betegeknél. A lamuvidin-refrakter vizsgálatokban a genotípusos lamivudin-rezisztencia felbukkanásának kumulatív valószínűsége 1, 2, 3, 4 és 5 éves kezelés után 6%, 15%, 36%, 47% illetve 51% volt. A lamuvidin-refrakter populációban a virológiai választ sűrűn kell ellenőrizni és megfelelő rezisztencia tesztet kell végezni. 24 hetes entekavir-kezelés után a szuboptimális virológiai válasszal rendelkező betegek kezelésének módosítása megfontolandó (lásd 4.5 és 5.1 pont). A terápia megkezdésekor azoknál a betegeknél, akiknek az anamnézisében lamivudin-rezisztens HBV fertőzés szerepel, az entekavir plusz egy másik (a lamivudinnal vagy az entekavirral kereszt-rezisztenciát nem mutató) antivirális szer kombinációjának alkalmazása mérlegelendő az entekavir monoterápiával szemben.

Előzetesen fennálló lamivudin-rezisztens HBV fertőzés esetén a májbetegség súlyosságától függetlenül nő a későbbi entekavir-rezisztencia kockázata. Dekompenzált májbetegek esetén a virológiai áttörés a májat érintő alapbetegség súlyos klinikai szövődményeivel járhat. Ezért dekompenzált májbetegségben és lamivudin-rezisztens HBV fertőzésben egyaránt szenvedő betegeknél inkább az entekavir plusz egy másik (a lamivudinnal vagy entekavirral kereszt-rezisztenciát nem mutató) antivirális szer kombinációjának alkalmazása mérlegelendő az entekavir-monoterápiával szemben.

Gyermekek és serdülők: Alacsonyabb arányú virológiai választ (HBV DNS < 50 NE/ml) figyeltek meg az olyan gyermekgyógyászati betegeknél, akiknek a kiindulási HBV DNS-értéke ≥ 8,0 log10 NE/ml (lásd 5.1 pont). Az entekavir csak akkor alkalmazható ezeknél a betegeknél, ha a potenciális előny és a gyermeket érintő potenciális kockázat aránya ezt indokolttá teszi (pl. rezisztencia). Mivel a gyermekgyógyászati betegek egy részénél a krónikus aktív hepatitis B hosszan vagy akár egész életen át tartó kezelésére lehet szükség, mérlegelni kell az entekavir jövőbeni terápiás lehetőségekre gyakorolt hatását.

Májtranszplantáción átesett betegek: a vesefunkciót gondosan ellenőrizni kell az entekavir terápia megkezdése előtt és alatt azoknál a májtranszplantáción átesett betegeknél, akik ciklosporin vagy takrolimusz kezelésben részesülnek (lásd 5.2 pont).

Hepatitis C vagy D társfertőzés: nincs adat az entekavir hatásosságára nézve olyan betegeknél, akik hepatitis C vagy D társfertőzésben is szenvednek.

Humán Immundeficiencia vírus (HIV)/HBV társfertőzésben szenvedő betegek, akik egyúttal nem részesülnek antiretrovirális terápiában: az entekavirt nem értékelték azon HIV/HBV társfertőzésben szenvedő betegeknél, akik egyidejűleg nem kaptak hatékony HIV-kezelést. HIV-gyógyszerrezisztencia kialakulását figyelték meg olyan HIV-fertőzött betegeknél, akik krónikus hepatitis B infekció ellen entekavir kezelésben részesültek, és nem kaptak HAART (Highly Active Antiretroviral Therapy - Magas Aktivitású Antiretrovirális Terápia) kezelést (lásd 5.1 pont). Ezért az entekavir-kezelést nem lehet alkalmazni azoknál a HIV/HBV társfertőzésben szenvedő betegeknél, akik nem kapnak HAART-kezelést. Az entekavirt nem vizsgálták HIV-infekció kezelésére, ezért erre nem ajánlott.

HIV/HBV társfertőzésben szenvedő betegek, akik egyúttal antiretrovirális terápiában részesülnek: az entekavirt 68 HIV/HBV társfertőzésben szenvedő, lamivudint tartalmazó HAART-kezelésben részesülő felnőttnél vizsgálták (lásd 5.1 pont). Nincs adat az entekavir hatásosságára nézve HBeAg-negatív betegeken akik HIV társfertőzésben szenvednek. Korlátozott számú adat áll rendelkezésre HIV fertőzött betegek esetében, akiknek alacsony CD4 sejtszámuk van (< 200 sejt/mm3).

Általános megjegyzések: fel kell hívni a beteg figyelmét arra, hogy nem bizonyított, hogy az entekavir-kezelés csökkentené a HBV transzmissziójának veszélyét, ezért megfelelő óvintézkedéseket kell alkalmaznia.

Laktóz: Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. Az ilyen egyének számára rendelkezésre áll laktózmentes entekavir belsőleges oldat.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Mivel az entekavir döntően a vesén keresztül eliminálódik (lásd 5.2 pont), a vesefunkciót csökkentő vagy a tubulusokon keresztül ugyancsak aktívan szekretálódó gyógyszerekkel való együttadása emelheti mind az entekavir, mind a másik gyógyszer szérum koncentrációját. A lamivudin, az adefovir-dipivoxil és a tenofovir-dizoproxil-fumarát kivételével nem vizsgálták az entekavirnak más, vese útján kiválasztódó vagy a vesefunkciót befolyásoló gyógyszerrel való együttadását. A betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani a mellékhatások megfigyelése céljából, ha az entekavirt iyen gyógyszerekkel együtt alkalmazzák.

Nem figyeltek meg farmakokinetikai kölcsönhatásokat az entekavirt lamivudinnal, adefovirral illetve tenofovirral együtt adva.

Az entekavir nem szubsztrátja, induktora vagy inhibitora a citokróm P450 (CYP450) enzimeknek (lásd 5.2 pont). Ezért nem valószínű, hogy CYP450 mediált gyógyszerinterakciók előfordulnának entekavir esetében.

Gyermekek és serdülők

Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők: Mivel nem ismeretes, hogy az entekavir a fejlődő magzatra potenciálisan mennyire veszélyes, a fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk.

Terhesség: Terhes nőkön történő alkalmazásra nincs megfelelő adat az entekavir tekintetében. Az állatokon végzett kísérletek nagy dózisoknál reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). Emberben a potenciális veszély nem ismert. Az Entecavir Zentiva-t a terhesség ideje alatt nem szabad alkalmazni, csak akkor, ha erre egyértelműen szükség van. Nincs adat arra, hogyan befolyásolja az entekavir a HBV transzmisszióját az anyáról az újszülöttre.

Ezért megfelelő óvintézkedéseket kell alkalmazni a neonatális HBV átvitel elkerülésére.

Szoptatás: nem ismert, hogy az entekavir kiválasztódik-e a humán anyatejbe. A rendelkezésre álló, állatkísérletek során nyert toxikológiai adatok alapján az entekavir kiválasztódását igazolták az anyatejbe (lásd 5.3 pont). Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. Az Entecavir Zentiva alkalmazásának ideje alatt a szoptatást fel kell függeszteni.

Termékenység: az entekavirt kapó állatokon végzett toxikológiai vizsgálatok nem mutattak a csökkent fertilitásra utaló bizonyítékot (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. A szédülés, fáradtság és álmosság azonban gyakori mellékhatások, melyek hátrányosan befolyásolhatják a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

a. Biztonságossági profil összefoglalása

Klinikai vizsgálatokban kompenzált májbetegségben szenvedő betegeknél a leggyakoribb mellékhatások, amelyek összefüggésbe hozhatók az entekavir-kezeléssel: a fejfájás (9%), fáradtság (6%), szédülés (4%) és a hányinger (3%) voltak. Az entekavir terápia során, ill. a terápia abbahagyása után a hepatitis exacerbatióját jelentették (lásd 4.4 pont és c. A kiválasztott mellékhatások leírása).

b.​ A mellékhatások táblázatos felsorolása

Az alábbi mellékhatásokat a forgalomba hozatalt követően és 4 olyan klinikai vizsgálatban figyelték meg, amelynek során 1720, krónikus hepatitis B infekcióban és kompenzált májbetegségben szenvedő beteg kettős-vak elrendezésben entekavirt (n = 862) vagy lamivudint (n=858) kapott legfeljebb 107 héten át (lásd 5.1 pont). Ezekben a vizsgálatokban a napi 0,5 mg entekavir (679, nukleozid terápia naiv, HbeAg-pozitív vagy -negatív beteg, átlagosan 53 hétig tartó kezelése), napi 1 mg entekavir (183, lamivudin-refrakter beteg, átlagosan 69 hétig tartó kezelése), és a lamivudin mellékhatásprofilja a laboratóriumi eltéréseket is beleértve hasonlónak bizonyult.

Az entekavir-kezeléssel összefüggésbe hozható mellékhatások az alábbiakban szervrendszerek szerint csoportosítva kerülnek felsorolásra. A gyakoriság definíciója: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 - < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 - < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 - < 1/1000). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

Immunrendszeri betegségek és tünetek:	ritka: anaphylaxiás reakció
Pszichiátriai kórképek:	gyakori: álmatlanság
Idegrendszeri betegségek és tünetek:	gyakori: fejfájás, szédülés, aluszékonyság
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek:	gyakori: hányás, hasmenés, hányinger, dyspepsia
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek:	gyakori: emelkedett transzaminázszint
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei:	nem gyakori: kiütés, alopecia
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók:	gyakori: fáradtság

Tejsavas acidosis eseteket is jelentettek gyakran decompensatio hepatissal együtt, ill. más, súlyos kórképeket, gyógyszer-expozíciókat (lásd 4.4 pont).

48 héten túli kezelés: az entekavir-kezelés – átlagosan 96 hétig történő – folytatása során nem jelentkeztek újabb mellékhatások.

c.​ Kiválasztott mellékhatások leírása

Laboratóriumi eltérések: Klinikai vizsgálatokban a nukleozid terápia naiv betegek 5%-ánál olyan GPT emelkedést mértek, amely több mint 3-szorosa volt a kiindulási értéknek és a betegek kevesebb, mint 1%-ánál a GPT emelkedés több mint 2-szerese volt a kiindulási értéknek, ugyanakkor az összbilirubinszint a normálérték felső határának (ULN) több mint 2-szerese volt, és több mint 2-szerese a kiindulási értéknek. A betegek kevesebb mint 1%-ánál az albuminszint kisebb mint 2,5 g/dl, 2%-uknál az amilázszint több mint 3-szorosa volt a kiindulási értéknek, 11%-uknál a lipáz több mint 3-szorosa volt a kiindulási értéknek, és a betegek kevesebb mint 1%-ánál a vérlemezkeszám 50 000/mm3 alatti volt.

Klinikai vizsgálatokban a lamivudin-refrakter betegek 4%-ánál olyan GPT emelkedést mértek, amely több, mint 3-szorosa volt a kiindulási értéknek és a betegek kevesebb mint 1%-ánál a GPT emelkedése több mint 2-szerese volt a kiindulási értéknek, ugyanakkor az összbilirubinszint a normálérték felső határának több mint 2-szerese volt, és több mint 2-szerese a kiindulási értéknek. A betegek 2%-ánál az amilázszint 3-szorosa volt a kiindulási értéknek, 18%-uknál a lipázszint több mint 3-szorosa volt a kiindulási értéknek, és a betegek kevesebb mint 1%-ánál a vérlemezkeszám 50 000/mm3 alatti volt.

A kezelés alatti exacerbatiók: a nukleozid terápia naiv betegeken végzett vizsgálatokban az entekavirral kezelt betegek 2%-ánál, a lamivudinnal kezelt betegeknek pedig 4%-ánál észleltek a kezelés során olyan GPT emelkedést, amely a normálérték felső határának több mint 10-szerese, a kiindulási értéknek pedig több mint 2-szerese volt. Lamivudin-refrakter betegekkel végzett vizsgálatokban az entekavirral kezelt betegek 2%-ánál, a lamivudinnal kezelt betegeknek pedig 11%-ánál észleltek a kezelés során olyan GPT emelkedést, amely a normálérték felső határának több mint 10-szerese, a kiindulási értéknek pedig több mint 2-szerese volt. Az entekavir terápiában részesülő betegeknél a kezelés során a GPT emelkedés átlagosan a 4-5. hétre alakult ki, majd a kezelés folytatásával általában abbamaradt, és az esetek többségében ≥ 2 log10/ml mértékű vírus szám csökkenés kisérte, amely vagy megelőzte vagy egybeesett a GPT emelkedéssel. A kezelés ideje alatt javasolt a májfunkció szabályos időközönkénti ellenőrzése.

A kezelés megszakítását követő exacerbatiók: hepatitis akut exacerbatióját jelentették olyan betegek esetében, akik megszakították a hepatitis B vírus ellenes kezelést, beleértve az entekavir-kezelésben részesülteket is (lásd 4.4 pont). A nukleozid terápia naiv betegeken végzett vizsgálatokban a nyomonkövetés során az entekavirral kezelt betegek 6%-ában, míg a lamivudinnal kezeltek 10%-ában észleltek GPT emelkedést (a normálérték felső határának több mint 10-szeresét és a referens értéknek [a kiindulási érték minimuma vagy az utolsó adagolást követő mérés értéke] több mint 2-szeresét). Az entekavirral kezelt, nukleozid terápia naiv betegek között a GPT emelkedés átlagosan a 23-24. hétre alakult ki, és a GPT emelkedés 86%-ban (24/28) a HBeAg negatív betegeken jelentkezett. Lamivudin-refrakter betegeken végzett vizsgálatokban, ahol csak limitált számú betegen történt nyomonkövetés, az entekavirral kezelt betegek 11%-ában, míg a lamivudinnal kezeltekben nem észleltek GPT emelkedést a nyomonkövetési időszakban.

A klinikai vizsgálatok során csak akkor hagyták abba az entekavir-kezelést, ha a beteg a terápiától elvárható módon reagált. Ha a kezelést a terápiás választól függetlenül szakítják félbe, a kezelést követő GPT emelkedések magasabbak lehetnek.

d. Gyermekek és serdülők

Az entekavir biztonságossága a 2 – < 18 éves gyermek- és serdülőkorú betegeknél két, krónikus HBV-fertőzésben szenvedő betegekkel végzett klinikai vizsgálaton alapul. Ez egy II. fázisú farmakokinetikai vizsgálat (028-as vizsgálat) és egy III. fázisú vizsgálat (189-es vizsgálat). Ezek a vizsgálatok 195, HBeAg-pozitív, korábban nukleoziddal még nem kezelt beteg 99 hetes medián időtartamú entekavir-kezelésével kapcsolatosan adnak tapasztalatot. Az entekavir-kezelést kapó gyermekgyógyászati betegeknél megfigyelt mellékhatások konzisztensek voltak az entekavirral felnőttekkel végzett klinikai vizsgálatokban megfigyelt mellékhatásokkal (lásd a. Biztonságossági profil összefoglalása és 5.1 pont), az alábbi kivételével gyermek- és serdülőkorú betegeknél:

-​ nagyon gyakori mellékhatások: neutropenia.

e. Más speciális populációk

Dekompenzált májbetegségben szenvedő betegeknél szerzett tapasztalatok: az entekavir biztonságossági profilját dekompenzált májbetegeknél egy randomizált, nyílt, összehasonlító vizsgálatban értékelték, amelyben a betegek naponta 1 mg entekavirt (n = 102) vagy naponta 10 mg adefovir-dipivoxilt (n = 89) kaptak (048. sz. vizsgálat). A b. A mellékhatások táblázatos felsorolása c. részben említett mellékhatásokat tekintve egy további mellékhatást [a vér bikarbonátszintjének csökkenését (2%)] figyeltek meg az entekavirral kezelt betegeknél a 48 hét alatt. A vizsgálat folyamán bekövetkezett kumulatív halálozási arány 23% (23/102) volt, a halálozási okok pedig általában a májjal voltak összefüggésben, ahogy az ebben a betegcsoportban várható. A vizsgálat folyamán előforduló hepatocellularis carcinoma (HCC) kumulatív aránya 12% (12/102) volt. A súlyos nemkívánatos események általában a májjal voltak összefüggésben, és a vizsgálat folyamán észlelt kumulatív gyakoriságuk 69% volt. Azoknál a betegeknél, akiknél magas volt a kiindulási CTP-pontszám, nagyobb volt a súlyos nemkívánatos események kialakulásának kockázata (lásd 4.4 pont).

Laboratóriumi vizsgálatok eltérései: az entekavir-kezelést kapott, dekompenzált májbetegségben szenvedő betegeknél 48 héten át egy esetben sem fordult elő a normálérték felső határának 10-szeresét és a kiindulási érték kétszeresét meghaladó GPT-emelkedés, és a betegek 1%-ánál mértek a kiindulási érték kétszeresét meghaladó GPT-emelkedést, valamint a normálérték felső határának kétszeresét és a kiindulási érték kétszeresét meghaladó összbilirubinszintet. A betegek 30%-ánál mértek < 2,5 g/dl alatti albuminszintet, 10%-nál a kiindulási érték háromszorosát meghaladó lipázszintet, 20%-nál pedig < 50 000/mm3 thrombocytaszámot.

Tapasztalatok HIV társfertőzésben szenvedő betegeknél: az entekavir mellékhatás profilja hasonlónak mutatkozott a HBV monoinfekcióban szenvedő betegeknél és a limitált számú HIV/HBV társfertőzésben szenvedő, lamivudint tartalmazó HAART (highly active antiretroviral therapy = magas aktivitású antiretrovirális terápia) kezelésben részesülő betegeknél vizsgálva (lásd 4.4 pont).

Nem/életkor: nem volt számottevő különbség az entekavir mellékhatás profiljában sem a nemek között (a betegek ≈ 25%-a nő volt a klinikai vizsgálatok során), sem az életkor függvényében (a betegek ≈ 5%-a 65 év feletti volt).

Feltételezett mellékhatások bejelentése: A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Az entekavir betegek körében jelentett túladagolásáról kevés tapasztalat áll rendelkezésre. Egészséges egyéneken, akik legfeljebb 14 napon át naponta maximálisan 20 mg-ot vagy egyszeri maximálisan 40 mg-os dózist kaptak, nem jelentkeztek váratlan mellékhatások. Ha túladagolás fordul elő, a beteget megfigyelés alatt kell tartani, hogy kialakulnak-e a toxicitás tünetei, és szükség esetén standard szupportív terápiában kell részesíteni.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: szisztémás vírusellenes szerek, nukleozid és nukleotid reverz transzkriptáz inhibitorok

ATC-kód: J05AF10

Hatásmechanizmus: az entekavir, egy HBV polimeráz ellenes aktivitással rendelkező guanozin nukleozid analóg, foszforiláció révén aktív trifoszfát (TP) formává alakul, amelynek intracelluláris felezési ideje 15 óra. Az entekavir-TP a természetes szubsztrát, a dezoxiguanozin-TP kompetitoraként gátolja a virális polimeráz enzim mindhárom funkcióját: (1) a HBV polimeráz priming-jét, (2) a negatív DNS szál reverz transzkripcióját a pregenom messenger RNS-ről, és (3) a pozitív HBV DNS szál szintézisét. Az entekavir-TP Ki értéke a HBV DNS polimerázra vonatkoztatva 0,0012 μM. Az entekavir-TP a celluláris α, β és δ DNS-polimeráz 18–40 µM közötti kinetikai inhibíciós konstanssal (Ki) jellemezhető gyenge inhibitora. Ezenfelül még nagyfokú entekavir expozíció sem okozott a HepG2 sejteken releváns, a γ polimerázra vagy a mitochondriális DNS szintézisre irányuló mellékhatásokat (Ki > 160 µM).

Antivirális aktivitás: az entekavir 0,004 µM-os koncentrációban gátolja a HBV DNS szintézisét (50%-os csökkenést okozó koncentráció: EC50) vad típusú HBV törzsekkel fertőzött humán HepG2 sejtekben. Az entekavir átlagos EC50 értéke a HBV LVDr (rtL180M és rtM204V) típusaival szemben 0,026 µM (0,010 – 0,059 µM között) volt. Adefovir-rezisztens szubsztitúcióval rendelkező rtN236T vagy rtA181V rekombináns vírusok teljes mértékben megtartották érzékenységüket entekavirral szemben.

Az entekavir laboratóriumi és klinikai HIV-1 izolátumok paneljével szembeni, gátló hatékonyságának egy elemzése különböző sejteket és teszt körülményeket használva, 0,026-tól > 10 μM-ig terjedő EC50 értékeket eredményezett. Alacsonyabb EC50-értékeket figyeltek meg, amikor a tesztekben csökkent vírusszinteket használtak.

Sejtkultúrában az entekavir az M184I szubsztituens szelektálódását eredményezte mikromoláris koncentrációkban, ami megerősíti a gátló aktivitást a magas entekavir-koncentrációknál. Az M184V szubsztituenst tartalmazó HIV variánsoknál az entekavirral szembeni csökkent érzékenységet tapasztaltak (lásd 4.4 pont).

HBV kombinációs vizsgálatokban a sejtkultúrában, széles koncentrációtartományon belül az abakavir, a didanozin, a lamivudin, a sztavudin, a tenofovir vagy a zidovudin nem antagonizálták az entekavir anti-HBV aktivitását. HIV antivirális vizsgálatokban az entekavir mikromoláris koncentrációknál nem antagonizálta a fenti hat nukleozid reverz transzkriptáz inhibitor (NRTI) vagy emtricitabin anti-HIV aktivitását a sejtkultúrában.

Rezisztencia sejtkultúrában: a reverz transzkriptázban rtM204V és rtL180M szubsztituenseket tartalmazó vad típusú HBV, LVDr vírusok entekavir iránti érzékenysége a 8-ad részére csökkent. Egyéb, entekavir-rezisztenciát (ETVr-t) okozó aminosav változások inkorporációja, mint az rtT184, rtS202 vagy rtM250, csökkenti az entekavir iránti érzékenységet a sejtkultúrában. A klinikai izolátumokon megfigyelt szubsztitúciók (rtT184A, C, F, G, I, L, M vagy S; rtS202 C, G vagy I; és/vagy rtM250I, L vagy V) tovább csökkentették az entekavir iránti érzékenységet, a vad típusú vírusok érzékenységének 16-od – 741-ed részére. Az rtA181C aminosav szubsztitúciót az rtL180M és az rtM204V szubsztitúciókkal kombinációban tartalmazó lamivudin-rezisztens törzsek az entekavir iránti fenotípusos érzékenységet 16-od - 122-ed részére csökkentették. Az ETVr-t okozó szubsztitúciók az rtT184, rtS202 és rtM250 reziduumokban csak mérsékelt hatást fejtettek ki az entekavir iránti érzékenységre és több mint 1000 beteg mintáinak vizsgálata alapján a lamivudin-rezisztenciát (LVDr-t) okozó szubsztitúciók hiányában ezt nem figyelték meg. A rezisztencia oka a módosult HBV reverz transzkriptázhoz történő csökkent inhibitor kötődés, és a rezisztens HBV csökkent replikációs kapacitást mutat a sejtkultúrában.

Klinikai tapasztalatok: az entekavir terápiás előnyeit szövettani, virológiai, biokémiai és szerológiai reakciók alapján, 48 hetes, 1633 krónikus hepatitis B fertőzésben és dekompenzált májbetegségben szenvedő felnőtt betegnél, bizonyított virális replikáció esetén végzett aktív-kontrollos klinikai vizsgálatokat követően határozták meg. Ezen kívül az entekavir biztonságosságát és hatásosságát értékelték egy olyan aktív kontrollos vizsgálatban is, amelyben 191, HBV-fertőzött, dekompenzált májbetegségben szenvedő beteg, valamint egy olyan klinikai vizsgálatban, amelyben 68, HBV és HIV keresztfertőzött beteg vett részt.

A szövettani javulást a kompenzált májbetegekkel elvégzett vizsgálatokban a Knodell necro-inflammatorikus pontszámoknak a kiindulási értékhez viszonyított ≥ 2-pontos csökkenésével definiálták, azzal a feltétellel, hogy egyidejűleg a Knodell fibrosis pontszám értékek ne romoljanak. A 4-es Knodell Fibrosis Pontszámú (cirrhosisos) betegek kezelésre adott válaszreakciói hasonlóak voltak, mint az összes hatásossági paraméter által meghatározott általános válaszreakciók (valamennyi betegnek kompenzált májbetegsége volt). A magas kezdeti Knodell necro-inflammatorikus értékek (> 10) a nukleozid terápia naiv betegeknél tapasztalt nagyobb mértékű szövettani javulással voltak összefüggésbe hozhatók. A normál felső érték kétszeresét elérő vagy azt meghaladó kezdeti GPT szintek és kezdeti HBV DNS 9,0 log10 kópia/ml alatti vagy ezzel megegyező szintek a virológiai válasz magasabb értékével jártak (a 48. héten HBV DNS < 400 kópia/ml) nukleozid terápia naiv HBeAg-pozitív betegeknél. Tekintet nélkül a kezdeti értékekre, a betegek többsége hisztológiai és virológiai választ mutatott a kezelésre.

Kompenzált májbetegségben szenvedő, nukleozid terápia naiv betegeken szerzett tapasztalatok:

Az alábbi táblázat egy 48 hetes, randomizált, kettősvak vizsgálat eredményeit tartalmazza, melynek során az entekavirt (ETV) a lamivudinnal (LVD) hasonlították össze HBeAg pozitív (022) és HBeAg negatív (027) betegeken.

	Nukleozid terápia naiv betegek
	HBeAg pozitív (022.sz. klinikai vizsgálat)		HBeAg negatív (027.sz. klinikai vizsgálat)
	ETV 0,5 mg naponta egyszer	LVD 100 mg naponta egyszer	ETV 0,5 mg naponta egyszer	LVD 100 mg naponta egyszer
n	314a	314a	296a	287a
Szövettani javulásb	72%*	62%	70%*	61%
Ishak fibrosis pontszám javulás	39%	35%	36%	38%
Ishak fibrosis pontszám rosszabbodás	8%	10%	12%	15%
n	354	355	325	313
Vírusszám csökkenés (log10 kópia/ml)c	-6,86*	-5,39	-5,04*	-4,53
HBV DNS nem mutatható ki (< 300 kópia/ml PCR-rel (polimeráz-láncreakcióval) meghatározva)c	67%*	36%	90%*	72%
GPT normalizáció (≤ 1–szerese a normálérték felső határának)	68%*	60%	78%*	71%
HBeAg seroconversio	21%	18%

*p érték vs lamivudin < 0,05

a értékelhető kiindulási hisztológiával rendelkező betegek (kiindulási Knodell necro-inflammatorikus pontszám ≥ 2)

b elsődleges végpont

c Roche Cobas Amplicor PCR vizsgálat (LLOQ (mennyiségi meghatározás alsó határa) = 300 kópia/ml)

Lamivudin-refrakter, kompenzált májbetegségben szenvedő betegeken szerzett tapasztalatok:

Egy randomizált, kettősvak vizsgálatban HBeAg pozitív lamivudin-refrakter betegeken (026) a kiinduláskor a betegek 85%-ában voltak jelen LVDr mutációk, a vizsgálat megkezdésekor a lamivudint kapó betegeket vagy napi egyszeri 1 mg entekavirra állították át, mellőzve a kiürülési (wash out) periódust, illetve az átfedési (overlap) időszakot (n = 141), vagy folytatták a napi 100 mg-os lamivudin-kezelést (n = 145). A 48. heti eredményeket az alábbi táblázat tartalmazza.

	Lamivudin-refrakter betegek
	HBeAg pozitív (026. sz. klinikai vizsgálat)
	ETV 1,0 mg naponta egyszer	LVD 100 mg naponta egyszer
n	124a	116a
Szövettani javulásb	55%*	28%
Ishak fibrosis pontszám javulás	34%*	16%
Ishak fibrosis pontszám rosszabbodás	11%	26%
n	141	145
Vírus szám csökkenés (log10 kópia/ml)c	-5,11*	-0,48
HBV DNS nem mutatható ki (< 300 kópia/ml PCR-rel meghatározva)c	19%*	1%
GPT normalizáció (≤ 1–szerese a normálérték felső határának)	61%*	15%
HBeAg seroconversio	8%	3%

*p érték vs lamivudin < 0,05

a értékelhető kiindulási hisztológiával rendelkező betegek (kiindulási Knodell necro-inflammatorikus pontszám ≥ 2)

b elsődleges végpont

c Roche Cobas Amplicor PCR vizsgálat (LLOQ = 300 kópia/ml)

A 48. kezelési hét utáni eredmények

A kezelést befejezték, ha az előre meghatározott terápiás válasz kritériumoknak a 48. héten vagy a kezelés második éve folyamán sikerült megfelelni. A terápiás válasz kritériumok az alábbiak voltak: a HBV virológiai szuppressziója (HBV DNS < 0,7 MEq/ml a bDNS-nél) és a HBeAg eliminálódása (HBeAg pozitív betegekben) vagy a GPT kevesebb mint 1,25-szöröse a normálérték felső határának (HBeAg negatív betegekben). A kezelésre reagáló betegeket további 24 hét kezelésmentes perióduson át megfigyelés alatt tartották. Azokon a betegeken, akik megfeleltek a virológiai, de nem feleltek meg a szerológiai vagy biokémiai válasz kritériumoknak, folytatták a kezelést a kettősvak vizsgálatnak megfelelően. Azoknak a betegeknek, akiknél elmaradt a virológiai válasz, alternatív kezelést ajánlottak fel.

Nukleozid terápia naiv betegek:

HBeAg pozitív betegek (022. sz. klinikai vizsgálat): a maximálisan 96 hétig tartó entekavir-kezelés (n = 354) összesített eredményeit tekintve a HBV DNS < 300 kópia/ml alá csökkent a betegek 80% -ában, PCR méréssel megállapítva, a GPT normalizálódott 87%-ukban, 31%-os volt a HBeAg seroconversio és 2%-os a HBsAg seroconversio (5%-os a HBsAg elimináció). A lamivudin-kezelés végén (n = 355) kapott összesített eredmények az alábbiak voltak: a HBV DNS < 300 kópia/ml alá csökkent a betegek 39% -ában, PCR meghatározással és a GPT normalizálódott 79%-ukban, 26%-os volt a HBeAg seroconversio és 2%-os a HBsAg seroconversio (3% -os a HBsAg elimináció értéke).

A kezelés végén azok közül a betegek közül, akiknek a kezelése 52 hét után is folytatódott (átlag 96 hétig) a HBV DNS < 300 kópia/ml alá csökkent PCR meghatározással a 243 entekavirral kezelt beteg 81%-ában és a lamivudin-kezelt betegek 39%-ában, miközben a GPT normalizálódott (a normálérték felső határának ≤ 1 -szeresére) az entekavirral kezelt betegek 79%-ában és a lamivudinnal kezeltek 68% -ában.

HBeAg negatív betegek (027. sz. klinikai vizsgálat): a maximálisan 96 hétig tartó entekavir-kezelés (n = 325) összesített eredményeit tekintve a HBV DNS < 300 kópia/ml alá csökkent a betegek 94%-ában, PCR meghatározással és a GPT normalizálódott 89%-ukban, ezzel szemben a lamivudinnal kezelt betegekben (n = 313) a HBV DNS < 300 kópia/ml alá csökkent a betegek 77%-ában, PCR meghatározással és a GPT normalizálódott 84%-ukban.

26 entekavirral kezelt és 28 lamivudinnal kezelt betegben, akiknek kezelése 52 hét után is folytatódott (átlagosan 96 hétig), a HBV DNS < 300 kópia/ml alá csökkent, PCR meghatározással az entekavirral kezeltek 96%-ában, és a lamivudinnal kezeltek 64%-ában a kezelés végén. A GPT normalizálódott (a normálérték felső határának ≤ 1-szeresére) az entekavirral kezelt betegek 27%-ában és a lamivudinnal kezeltek 21%-ában a kezelés végén.

Azoknál a betegeknél, akik megfeleltek a protokoll által előírt terápiás válasz kritériumoknak, ez a válasz fennmaradt a 24 hetes kezelés utáni követési periódusban is, a 022. sz. klinikai vizsgálatban az entekavirra reagálók 75%-ában (83/111), szemben a lamivudinra reagálók 73%-ával (68/93), míg a 027. sz. klinikai vizsgálatban az entekavirra reagálók 46%-ában (131/286), szemben a lamivudinra reagálók 31%-ával (79/253). A kezelés utáni követés 48. hetére a HBeAg-negatív betegek jelentős hányadánál a korábbi válasz megszűnt.

Májbiopszia eredmények: a pivotalis nukleozid terápia naiv vizsgálatokból azon 57 HBeAg-pozitív (022) és HBeAg-negatív (027) beteg hosszú távú máj szövettani eredményeit értékelték, akiket a vizsgálat hosszú távú szakaszába vontak be. Az entekavir adagja napi 0,5 mg volt a pivotalis vizsgálatokban (átlagos expozició 85 hét) és napi 1 mg a meghosszabbított vizsgálatban (átlagos expozíció 177 hét) és 51 beteg lamivudint is kapott a meghosszabbított vizsgálat kezdetén (medián időtartam 29 hét). Az 57 betegből 55-nél (96%) szövettani javulást észleltek, ahogy azt előzőleg definiálták (lásd fent) és az 57-ből 50-nél (88%) az Ishak-féle fibrózis-pontszám ≥ 1 ponttal csökkent. Azoknál a betegeknél, akiknek a vizsgálat megkezdésekor az Ishak-féle fibrózis-pontszáma ≥ 2 volt, 43 betegből 25-nél (58%) ez az érték ≥ 2 pontot csökkent. A vizsgálat megkezdésekor minden (10-ből 10) előrehaladott fibrózisban vagy cirrhosisban szenvedő betegnél (Ishak-féle fibrózis-pontszám 4, 5 vagy 6) ≥ 1 pont volt a csökkenés (átlagos csökkenés a kiindulási értékhez viszonyítva 1,5 pont). A hosszú távú biopszia idején, a HBV-DNS minden betegnél < 300 kópia/ml és 57-ből 49-nél (86%) a szérum GPT nem volt magasabb a normálérték felső határánál. Mind az 57 beteg HBsAg-pozitív maradt.

Lamivudin-refrakter betegek:

HBeAg pozitív betegek (026. sz. klinikai vizsgálat): a maximálisan 96 hétig tartó entekavir-kezelés (n = 141) összesített eredményeit tekintve a HBV DNS < 300 kópia/ml alá csökkent 30%-ukban PCR meghatározással, a GPT normalizálódott 85%-ukban; és 17%-ukban volt HBeAg seroconversio.

Annál a 77 betegnél, akik folytatták a kezelést az 52. héten túl is (átlagosan 96 hétig), a HBV DNS < 300 kópia/ml alá csökkent a betegek 40%-ában, PCR meghatározással, és 81%-ukban normalizálódott a GPT (≤ 1-szerese a normálérték felső határának) a kezelés végén.

Életkor/nem:

Nem volt számottevő különbség az entekavir hatékonyságában sem a nemek között (≈ 25% volt a nők aránya a klinikai vizsgálatban) sem az életkor függvényében (a betegek ≈ 5%-a volt > 65 éves).

Hosszú távú követéses vizsgálat

A 080-as vizsgálat egy olyan randomizált, megfigyeléses, nyílt, 4. fázisú klinikai vizsgálat volt, amely az entekavir-kezelés (ETV, n = 6216) illetve egyéb standard HBV nukleozid (sav)-kezelés (nem ETV, n = 6162) hosszú távú kockázatait értékelte krónikus hepatitis B vírus (CHB) fertőzésben szenvedő betegeken maximum 10 évig. A vizsgálatban értékelt legfontosabb klinikai események az alábbiak voltak: az összes rosszindulatú daganat (HCC és nem HCC típusú rosszindulatú daganatos események együttesen), a HBV okozta májbetegség progressziója, a nem HCC típusú rosszindulatú daganatok, a HCC, és a halálozások, beleértve a májkárosodással összefüggő halálozásokat is. Az ETV-kezelést a nem ETV-kezeléssel összehasonlítva, az előbbi nem járt együtt a rosszindulatú daganatok fokozott kockázatával ebben a vizsgálatban, sem az összes rosszindulatú daganat összesített végpontjának (ETV n = 331, nem ETV n = 337; HR=0,93 [0,8–1,1]), sem a nem HCC típusú rosszindulatú daganatok egyedi végpontjának (ETV n = 95, nem ETV n = 81; HR=1,1 [0,82–1,5]) értékelése alapján.

A jelentett események a HBV okozta májbetegség progressziója és a HCC vonatkozásában hasonlóak voltak mindkét csoportban (ETV és nem ETV). A leggyakrabban jelentett rosszindulatú daganat mindkét csoportban (ETV és nem ETV) a HCC volt, amelyet a malignus gastrointestinalis daganat követett.

Különleges betegcsoportok

Dekompenzált májbetegségben szenvedő betegek: a 048. sz. vizsgálatban 191 HBeAg pozitív vagy negatív, krónikus HBV fertőzésben és igazolt dekompenzált májbetegségben (definíció: 7 vagy annál magasabb CTP-pontszám) szenvedő beteg kapott naponta 1 mg entekavirt vagy naponta 10 mg adefovir-dipivoxilt. A betegek között voltak olyanok, akik HBV-kezelést még nem kaptak, illetve előzetesen már kezeltek (kivéve az entekavirrel, adefovir-dipivoxillel vagy tenofovir-dizoproxil-fumaráttal végzett előzetes kezelést). A vizsgálat megkezdésekor a betegek átlagos CTP-pontszáma 8,59 volt, és a betegek 26%-a a CTP C stádiumba tartozott. Az átlagos kiindulási MELD pontszám (Model for End Stage Liver Disease – Végstádiumú májbetegség modell) 16,23 volt. A PCR-rel meghatározott átlagos szérum HBV DNS 7,83 log10 kópia/ml volt, az átlagos szérum GPT pedig 100 E/l; a vizsgálat megkezdésekor a betegek 54%-a volt HBeAg pozitív és 35%-ánál fordult elő LVDr-t okozó szubsztitúció. Az elsődleges végpont, azaz a PCR-rel meghatározott szérum HBV DNS szintben a vizsgálat megkezdése és a 24. hét között bekövetkezett átlagos változás vonatkozásában az entekavir jobb volt, mint az adefovir-dipivoxil. A kiválasztott vizsgálati végpontok 24. és 48. héten kapott eredményeit a táblázat mutatja be.

	24. hét		48. hét
	ETV 1 mg naponta egyszer	Adefovir- dipivoxil 10 mg naponta egyszer	ETV 1 mg naponta egyszer	Adefovir- dipivoxil 10 mg naponta egyszer
n	100	91	100	91
HBV DNSa
Nem kimutatható (<300 kópia/ml)b	49%*	16%	57%*	20%
A kiindulási értékhez viszonyított átlagos változás (log10 kópia/ml)c	-4,48*	-3,40	-4,66	-3,90
Stabil vagy javult CTP-pontszámb,d	66%	71%	61%	67%
MELD pontszám A kiindulási értékhez viszonyított átlagos változásc,e	-2,0	-0,9	-2,6	-1,7
HBsAg veszteség b	1%	0	5%	0
A következők normalizálása:f
GPT (≤1 × ULN)b	46/78 (59%)*	28/71 (39%)	49/78 (63%)*	33/71 (46%)
Albumin (≥1 × LLN)b	20/82 (24%)	14/69 (20%)	32/82 (39%)	20/69 (29%)
Bilirubin (≤1 × ULN)b	12/75 (16%)	10/65 (15%)	15/75 (20%)	18/65 (28%)
Prothrombin idő (≤1 × ULN)b	9/95 (9%)	6/82 (7%)	8/95 (8%)	7/82 (9%)

a Roche COBAS Amplicor PCR vizsgálat (LLOQ = 300 kópia/ml).

b NC=F (vizsgálatot be nem fejező=sikertelen), a kezelést az elemzés hete előtt befejezők, beleértve a halálozás, hatástalanság, nemkívánatos esemény, non-compliance/az utókövetés során előforduló lemorzsolódás sikertelenségnek tekintendők (pl. HBV DNS ≥ 300 kópia/ml)

c NC=M (vizsgálatot be nem fejező=hiányzó)

dA CTP-pontszám kiindulási értékhez viszonyított csökkenése vagy változatlansága.

e A kiindulási átlagos MELD pontszám 17,1 volt az ETV és 15,3 az adefovir-dipivoxil esetében.

f A nevező a vizsgálat megkezdésekor kóros értékekkel rendelkező betegek száma.

* p<0,05

ULN=a normálérték felső határa, LLN=a normálérték alsó határa.

A hepatocellularis carcinoma kialakulásáig vagy a halálozásig (amelyik előbb következett be) eltelt idő a két kezelési csoportban hasonló volt. A vizsgálat folyamán megfigyelt kumulatív halálozási arány az entekavirral kezelt betegeknél 23% (23/102), az adefovir-dipivoxillal kezelt betegeknél pedig 33% (29/89) volt, a hepatocellularis carcinoma vizsgálat folyamán megfigyelt kumulatív aránya az entekavirral kezelt betegeknél 12% (12/102), az adefovir-dipivoxillal kezelt betegeknél pedig 20% (18/89) volt.

A kiinduláskor LVDr-t okozó szubsztitúcióval rendelkezők esetében azoknak a betegeknek az aránya, akiknél a kiindulási HBV DNS érték 300 kópia/ml alatti, 44% volt az entekavirt és 20% az adefovirt kapó betegeknél a 24. héten, és 50% volt az entekavirt és 17% az adefovirt kapó betegeknél a 48. héten.

HIV/HBV társfertőzésben szenvedő betegek, akik egyúttal HAART-kezelésben részesülnek: a 038. számú klinikai vizsgálatot 67 HbeAg pozitív és 1 HBeAg negatív HIV társfertőzésben szenvedő betegen végezték. A betegeknek stabil, kontrollált HIV fertőzésük volt (HIV RNS < 400 kópia/ml) rekurrens HBV viraemiával, lamivudint tartalmazó HAART-kezelés mellett. HAART-rezsimek nem tartalmaztak emtricitabint vagy tenofovir-dizoproxil-fumarátot. A vizsgálat kezdetén az entekavirral kezelt betegek előzetesen átlagosan 4,8 évig lamivudin terápiában részesültek, az átlagos CD4 szám 494 sejt/mm3 volt (csak 5 betegnél volt a CD4 szám < 200 sejt/mm3). A betegek továbbra is részesültek lamivudin-kezelésben, majd kiegészítésül vagy napi 1 mg entekavirt (n = 51) vagy placebot (n = 17) szedtek 24 héten át, ezt követően további 24 héten keresztül valamennyien entekavirt kaptak. A 24. héten a HBV vírusszám csökkenés szignifikánsan magasabb volt az entekavir csoportban (-3,65 vs 0,11 log10 kópia/ml emelkedés). Az eredetileg entekavir-kezelésre kijelölt betegekben a HBV DNS csökkenés a 48. hétre -4,20 log10 kópia/ml volt, a GPT normalizálódott az abnormális kiindulási értékkel rendelkezők 37%-ában és egyetlen betegnél sem fordult elő HBeAg seroconversio.

HIV/HBV társfertőzésben szenvedő betegek, akik egyúttal nem részesülnek HAART-kezelésben: az entekavirt nem értékelték azon HIV/HBV társfertőzésben szenvedő betegeknél, akik egyidejűleg nem kaptak hatásos HIV-kezelést. HIV RNS csökkenésről számoltak be HIV/HBV társfertőzésben szenvedő betegeknél, akik HAART nélkül részesültek entekavir monoterápiában. Néhány esetben M184V HIV variáns szelektálódását figyelték meg, aminek jelentősége lehet a betegek esetleges jövőbeli HAART-rezsimek kiválasztásában. Ennek következtében ilyen helyzetben a HIV-gyógyszerrezisztencia potenciális kialakulása miatt az entekavirt nem szabad alkalmazni (lásd 4.4 pont).

Májtranszplantált recipiensek: a napi egyszeri 1 mg entekavir biztonságosságát és hatásosságát 65, olyan betegnél értékelték egy egykaros vizsgálatban, aki a krónikus HBV fertőzés szövődményei miatt májtranszplantátumot kapott, és a transzplantáció időpontjában a HBV DNS mennyisége <172 NE/ml (megközelítőleg 1000 kópia/ml) volt. A vizsgálati populáció 82%-a férfi, 39%-a fehér és 37%-a ázsiai volt, 49 éves átlagéletkorral. A transzplantáció időpontjában a betegek 89%-ának HBeAg-negatív betegsége volt. A hatásosság szempontjából értékelhető (legalább 1 hónapig kapott entekavirt) 61 beteg közül 60 kapott még a transzplantációt követő profilaxis rezsim részeként hepatitis B immunglobulint (HBIg) is. Eközül a 60 beteg közül 49 kapott több mint 6 hónapig HBIg terápiát. A transzplantációt követő 72. héten az 55 megfigyelt beteg egyikében sem fordult elő HBV virológiai recidíva [definíció szerint HBV DNS ≥50 NE/ml (megközelítőleg 300 kópia/ml)], és nem jelentettek virológiai recidívát a további hat beteg értékelésének idejében sem. A transzplantációt követően mind a 61 betegnél HBsAg eltűnés következett be, és később közülük 2, a nem kimutatható HBV DNS ellenére (<6 NE/ml), HBsAg-pozitív lett. Az ebben a vizsgálatban észlelt nemkívánatos események gyakorisága és jellege hasonló volt a májtranszplantátumot kapott betegeknél várhatóval, valamint az entekavir ismert biztonságossági profiljával.

Gyermekek és serdülők: A 189-es vizsgálat az entekavir hatásosságát és biztonságosságát értékelő, 180, korábban nukleoziddal még nem kezelt, 2 – < 18 éves, HBeAg-pozitív krónikus hepatitis B fertőzésben és kompenzált májbetegségben szenvedő, emelkedett GPT-értékkel rendelkező gyermekkel és serdülővel végzett vizsgálat. A betegeket vak elrendezésben 0,015 mg/kg-tól legfeljebb napi 0,5 mg entekavirral (N = 120) vagy placebóval (N = 60) végzett kezelésre randomizálták (2:1 arányban). A randomizációt korcsoportonként stratifikálták (2 – 6 év; > 6 – 12 év és > 12 – < 18 év). A kiindulási demográfiai jellemzők és a HBV okozta betegség jellemző tulajdonságai a 2 terápiás kar és az életkor kohorszok esetén hasonlóak voltak. A vizsgálatba való belépéskor az átlagos HBV DNS 8,1 log10 NE/ml és az átlagos GPT 103 E/l volt a vizsgálati populációban. A fő hatásossági végpontok 48. heti és 96. heti eredményei az alábbi táblázatban láthatók.

	Entekavir		Placebo*
	48. hét	96. hét	48. hét
n	120	120	60
HBV DNS < 50 NE/ml és HBeAg szerokonverzióa	24,2%	35,8%	3,3%
HBV DNS < 50 NE/mla	49,2%	64,2%	3,3%
HBeAg szerokonverzióa	24,2%	36,7%	10,0%
GPT normalizációa	67,5%	81,7%	23,3%
HBV DNS < 50 NE/mla
Kiindulási HBV DNS < 8 log10 NE/ml	82,6% (38/46)	82,6% (38/46)	6,5% (2/31)
Kiindulási HBV DNS ≥ 8 log10 NE/ml	28,4% (21/74)	52,7% (39/74)	0% (0/29)

aNC=F (vizsgálatot be nem fejező=sikertelen)

* A 48. hétig HBe szerokonverziót nem mutató, placebo csoportba randomizált betegek a vizsgálat második évére átkerültek a nyílt elrendezésű entekavir csoportba; így randomizált összehasonlítási adatok csak a 48. hétig állnak rendelkezésre.

A gyermekek rezisztenciájának felmérése a korábban nukleozidot nem kapott, HBeAg-pozitív krónikus HBV-fertőzéssel élő gyermekekkel végzett két, jelenleg is futó klinikai vizsgálat (028 és 189) adatain alapul. A két vizsgálat 183 olyan betegről nyújt rezisztenciával kapcsolatos adatokat, akiket az 1. évben kezeltek és megfigyeltek, valamint 180 olyan betegről, akiket a 2. évben kezeltek és megfigyeltek. A genotípus meghatározása minden olyan beteg esetében megtörtént, (ha volt elérhető vérminta), akinél vírusáttörés történt a 96. hétre, vagy a HBV DNS ≥ 50 NE/ml volt a 48. vagy a 96. hétre. A 2. évben két betegnél figyeltek meg ETV-vel szembeni genotípusos rezisztenciát (1,1%-os összesített rezisztencia valószínűség a 2. évben).

Klinikai rezisztencia felnőtteknél: a klinikai vizsgálatokban kezdetben 0,5 mg entekavirral (nukleozid naiv) vagy 1,0 mg entekavirral (lamivudin-refrakter) kezelés alatt álló betegnél a 24. héten vagy azt követően a PCR HBV DNA mérésével követték a rezisztencia kialakulását.

240 héten át az ETVr szubsztitúciókra utaló az rtT184, rtS202 vagy rtM250-nél mutatkozó genotípusos jeleket a nukleozid naiv vizsgálatokban 3 entekavir-kezelt betegnél (közülük 2 tapasztalt virológiai áttörést) azonosítottak (lásd a táblázatot). Ezeket a szubsztitúciókat csak az LVDr szubsztitúciók (rtM204V és rtL180M) jelenléte mellett figyelték meg.

Genotípusos entekavir-rezisztencia kifejlődése az 5. évig, nukleozid-naiv vizsgálatok során
	1. év	2. év	3. éva	4. éva	5. éva
Rezisztencia miatt kezelt és ellenőrzött betegekb	663	278	149	121	108
A betegeknél a következőkben felsoroltak kialakulása, egy adott évben:
- genotípusos ETVrc kifejlődése	1	1	1	0	0
- genotípusos ETVrc virológiai áttörésseld	1	0	1	0	0
A következőkben felsoroltak kumulatív valószínűsége:
- genotípusos ETVrc kifejlődése	0,2%	0,5%	1,2%	1,2%	1,2%
- genotípusos ETVrc virológiai áttörésseld	0,2%	0,2%	0,8%	0,8%	0,8%

a Az eredmények az 1 mg entekavir-lamivudin kombinációs kezelés három éves adatait mutatják (melyet egy hosszú távú entekavir kezelés követett), nevezetesen a három éves adatokat a 149 kezelt betegből 147 beteg esetében, illetve az összes beteg esetében a négyéves és ötéves kombinációs kezelés adatait, illetve ezen felül a három éves kezelés adatait a 149 kezelt betegből 130 beteg esetében ( medián 20 hét) és az ötéves adatokból a 121 kezelt betegből 1 beteg adatát (medián 1 hét).

b Beleszámítanak azok a betegek akiknél a kezelés alatt legalább egy PCR HBV DNS mérést végeztek a 24. héten vagy azt követően egészen az 58. hétig (1 év), az 58. hét után egészen a 102. hétig (2. év), a 102. hét után a 156. hétig (3. év), a 156. hét után a 204. hétig (4. év), vagy a 204. hét után a 252. hétig (5. év).

c Ezen betegeknél LVDr szubsztitúciók is találhatók.

d A HBV DNS ≥ 1 log10 emelkedése a minimumhoz viszonyítva PCR-rel mérve, amelyet egymást követő mérésekkel

ETVr szubsztitúciókat (ezenkívül LVDr szubsztituciók [rtM204V/I ± rtL180M]) a lamivudin- refrakter, entekavirral kezelt és rezisztenciára ellenőrzött betegek izolátumai között 10/187 (5%-ban) figyeltek meg beválasztás során, amely arra utal, hogy az előzetes lamivudin-kezelés ezeknek a rezisztens szubsztituenseknek a szelekcióját okozhatja, és amelyek előfordulási gyakorisága alacsony az entekavir-kezelést megelőzően. A 240. hét alatt, 10 betegből 3-nál tapasztaltak virológiai visszaesést (≥ 1 log10 emelkedés a minimumhoz viszonyítva). A lamivudin-refrakter vizsgálatokban a 240 hétig bezárólag felmerülő entekavir-rezisztenciát az alábbi táblázat foglalja össze.

Genotípusos entekavir-rezisztencia az 5. évig, lamivudin-refrakter vizsgálatok során
	1. év	2. év	3. éva	4. éva	5. éva
Rezisztencia miatt kezelt és ellenőrzött betegekb	187	146	80	52	33
A betegeknél a következőkben felsoroltak kialakulása, egy adott évben:
- genotípusos ETVrc kifejlődése	11	12	16	6	2
- genotípusos ETVrc virológiai áttörésseld	2e	14e	13e	9e	1e
A következőkben felsoroltak kumulatív valószínűsége:
- genotípusos ETVrc kifejlődése	6,2%	15%	36,3%	46,6%	51,45%
- genotípusos ETVrc virológiai áttörésseld	1,1%e	10,7% e	27% e	41,3% e	43,6% e

a Az eredmények az entekavir-lamivudin kombinációs kezelés adatait mutatják (melyet egy hosszú-távú entekavir kezelés követett), nevezetesen a három éves adatokat a 80 kezelt betegből 48 beteg esetében (medián 13 hét), illetve a négyéves adatokból az 52 kezelt betegből 10 beteg adatait (medián 38 hét) és az ötéves adatokból a 33 kezelt betegből 1 beteg adatát (medián 16 hét).

b Beleszámítanak azok a betegek akiknél a kezelés alatt legalább egy PCR HBV DNS mérést végeztek a 24. héten vagy azt követően egészen az 58. hétig (1. év), az 58. hét után egészen a 102. hétig (2. év), a 102. hét után a 156. hétig (3. év), a 156. hét után a 204. hétig (4. év), a 204. hét után a 252. hétig (5. év).

c Ezen betegeknél LVDr szubsztitúciók is találhatók.

d A HBV DNS ≥ 1 log10 emelkedése a minimumhoz viszonyítva PCR-rel mérve, amelyet egymást követő mérésekkel vagy a vizsgált időszak végén igazoltak.

e bármely évben jelentkező ETVr; virológiai áttörés egy konkrét évben.

A HBV DNS <107 log10 kópia/ml kiindulási értékkel rendelkező lamivudin-refrakter betegek 64%-a (9/14) <300 kópia/ml HBV DNS értéket ért el a 48. héten. Ennél a 14 betegnél alacsonyabb arányban fordult elő genotípusos entekavir-rezisztencia (kumulatív valószínűség 18,8% az 5 éves nyomonkövetés során), mint az egész vizsgálati populációban (lásd táblázat). Továbbá, a lamivudin-refrakter betegek akik <104 log10 kópia/ml HBV DNS értéket értek el PCR-rel a 24. héten, kisebb arányban voltak rezisztensek, mint akik ezt nem érték el (5 éves kumulatív valószínűség 17,6% [n=50] szemben a 60,5%-kal [n=135]).

II. és III. fázisú klinikai vizsgálatok összesített elemzése: A forgalomba hozatalt követően, 17 II. és III. fázisú klinikai vizsgálatból származó entekavir-rezisztencia adatok összesített elemzése során az entekavir kezelés alatt 1461 betegből 5-nél mutatták ki a kialakult entekavir rezisztencia-asszociált rtA181C szubsztitúciót. Ezt a szubsztitúciót csak a lamivudin rezisztencia-asszociált rtL180M és rtM204V szubsztitúciók jelenlétében mutatták ki.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás: az entekavir gyorsan felszívódik, maximális plazma koncentrációját átlagosan 0,5 ‑ 1,5 óra alatt éri el. Abszolút biohasznosulását még nem határozták meg. A gyógyszer változatlan formában vizelettel való kiürülése alapján a biohasznosulás legalább 70%-ra tehető. A Cmax és az AUC értékek dózisfüggően emelkednek 0,1–1 mg entekavir ismételt adagolását követően. A steady-state napi egyszeri adagolással 6–10 nap alatt érhető el, ≈ 2-szeres akkumuláció mellett. A steady-state Cmax és Cmin értékek 0,5 mg-os adagnál 4,2 illetve 0,3 ng/ml, 1 mg-os adagnál pedig 8,2 illetve 0,5 ng/ml. A tabletta és a belsőleges oldat egészséges önkénteseken vizsgálva bioekvivalensnek mutatkozott; így a két gyógyszerformát egymással helyettesíthetőnek találták.

0,5 mg entekavirnak standard magas zsír tartalmú táplálékkal (945 kcal, 54,6 g zsír) vagy alacsony zsír tartalmú táplálékkal (379 kcal, 8,2 g zsír) való együttes alkalmazása a felszívódás kismértékű elhúzódását (1–1,5 óra táplálkozást követően vs. 0,75 óra éhgyomorra), a Cmax 44–46%-os és az AUC 18–20%-os csökkenését eredményezte. A táplálékkal történő bevitel okozta alacsonyabb Cmax és AUC értékeknek nincs klinikai jelentőségük nukleozid terápia naiv betegeken, azonban befolyásolhatják a kezelés hatékonyságát lamivudin-refrakter betegek esetében (lásd 4.2 pont).

Eloszlás: az entekavir becsült eloszlási térfogata meghaladja a test teljes víztérfogatát. Humán szérum fehérjékhez való kötődése in vitro ≈ 13%.

Biotranszformáció: az entekavir nem szubsztrátja, inhibitora vagy induktora a CYP450 enzimrendszerenek. 14C-entekavir adagolását követően oxidatív vagy acetilált metabolitok egyáltalán nem, II. fázisú metabolitok, glükuronid és szulfát konjugátumok pedig csekély mennyiségben voltak megfigyelhetők.

Elimináció: az entekavir elsősorban a vesén keresztül eliminálódik, steady-state esetén a bevitt gyógyszer adag kb. 75%-a változatlan formában a vizelettel ürül. A vese clearance független a bevitt dózistól és 360–471 ml/min tartományban mozog, ami arra utal, hogy az entekavir mind glomerulus filtratio, mind tubuláris secretio révén kiválasztódik. Csúcskoncentrációk elérése után az entekavir plazma koncentrációk bi-exponenciális csökkenést mutatnak ≈ 128–149 órás terminális felezési idővel. A megfigyelt gyógyszer akkumulációs index napi egyszeri adagolás esetén ≈ 2-szeres, jelezve, hogy az effektív akkumulációs félidő kb. 24 óra.

Májkárosodás: a közepesen súlyos illetve súlyos májkárosodásban szenvedő és a normál májfunkciójú betegek farmakokinetikai paraméterei hasonlóak voltak.

Vesekárosodás: az entekavir clearance értéke csökken a kreatinin-clearance csökkenésével. 4 órán át tartó hemodialízis a bevitt dózisnak ≈13%-át, míg a CAPD a 0,3%-át távolította el. Az entekavir farmakokinetikáját (krónikus hepatitis B fertőzésben nem szenvedő) betegeken egyszeri 1 mg adag bevitelét követően az alábbi táblázat mutatja:

Kiindulási kreatinin-clearance (ml/min)
	Nem károsodott	Enyhe	Közepes	Súlyos	Súlyos, Hemodializált	Súlyos, CAPD-val kezelt
	> 80	> 50;	30-50	20-
		≤ 80		< 30
	(n = 6)	(n = 6)	(n = 6)	(n = 6)	(n = 6)	(n = 4)
Cmax (ng/ml) (CV%)	8,1 (30,7)	10,4 (37,2)	10,5 (22,7)	15,3 (33,8)	15,4 (56,4)	16,6 (29,7)
AUC(0-T) (ng×óra/ml) (CV)	27,9 (25,6)	51,5 (22,8)	69,5 (22,7)	145,7 (31,5)	233,9 (28,4)	221,8 (11,6)
CLR (ml/min) (SD)	383,2 (101,8)	197,9 (78,1)	135,6 (31,6)	40,3 (10,1)	NA	NA
CLT/F (ml/min) (SD)	588,1 (153,7)	309,2 (62,6)	226,3 (60,1)	100,6 (29,1)	50,6 (16,5)	35,7 (19,6)

Májtranszplantációt követő állapot: az entekavir expozíció HBV-fertőzött, májtranszplantált recipienseken stabil ciklosporin-A vagy takrolimusz (n = 9) adagok mellett ≈ 2–szerese volt a normál vesefunkciójú, egészséges egyének expozíciójának. A megváltozott vesefunkció eredményezte az entekavir expozíció fokozódását ezeken a betegeken (lásd 4.4 pont).

Nem: az AUC 14%-kal magasabb volt nőkön, mint férfiakon a vesefunkcióban és a testsúlyban fennálló különbségek miatt. Miután az adagolást a kreatinin-clearance és testsúly különbségeknek megfelelően módosították, a továbbiakban nem mutatkozott eltérés az entekavir expozícióban a férfiak és a nők között.

Idősek: az entekavir farmakokinetikájának korfüggését oly módon vizsgálták, hogy 65–83 éves (átlag életkor nőknél 69 év, férfiaknál 74 év) időskorú személyeket 20–40 éves (átlag életkor nőknél 29 év, férfiaknál 25 év) fiatalokkal hasonlítottak össze. Az AUC 29%-kal magasabb volt az idősebbeknél a fiatalokhoz viszonyítva, ami főként a vesefunkcióban és a testsúlyban fennálló különbségeknek tulajdonítható. Miután az adagolást a kreatinin-clearance és testsúly különbségeknek megfelelően módosították, az AUC 12,5%-kal mutatott magasabb értéket az idősebbeknél a fiatalokhoz viszonyítva. A 16 - 75 év közöttieken végzett populációs farmakokinetikai analízis szerint a kor nem befolyásolja szignifikáns mértékben az entekavir farmakokinetikáját.

Rassz: a populációs farmakokinetikai analízis szerint a rassz nem befolyásolja szignifikáns mértékben az entekavir farmakokinetikáját. Következtetéseket azonban csak a kaukázusi és az ázsiai csoportokra vonatkozóan lehet levonni, mivel a többi kategóriába tartozókból túl kevés számú személyt vizsgáltak.

Gyermekek és serdülők: az entekavir dinamikus egyensúlyi állapotú farmakokinetikáját (028-as vizsgálat) 24, korábban nukleozidot nem kapott, 2 – < 18 éves, kompenzált májbetegségben szenvedő, HBeAg-pozitív gyermekgyógyászati betegnél értékelték. A napi egyszeri 0,015 mg/kg-os, de legfeljebb 0,5 mg entekavir dózist kapó, korábban nukleozidot nem kapott betegeknél az entekavir-expozíció hasonló volt a napi egyszeri 0,5 mg-os dózist kapó felnőtteknél elért expozícióhoz. Ezeknél a betegeknél a Cmax 6,31 ng/ml, az AUC(0-24) 18,33 ng×óra/ml és a Cmin 0,28 ng/ml volt.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Kutyákon ismételt adagolással végzett toxikológiai vizsgálatokban a központi idegrendszerben reverzibilis perivascularis inflammatio volt megfigyelhető, amelyre nézve meghatározták a toxikus hatást még nem okozó (no-effect), a tervezett humán expozíció (0,5 illetve 1 mg) 19 illetve 10-szeresének megfelelő dózisokat. Más állatfajokon nem tapasztaltak ilyen jellegű kóros eltéréseket ismételt adagolással végzett vizsgálatokban, beleértve a majmokon végzett vizsgálatokat is, ahol 1 éven át naponta a humán entekavir expozíció ≥ 100 –szorosának tették ki az állatokat.

Reproduktív toxikológiai vizsgálatokban, ahol az állatokat legfeljebb 4 hétig kezelték, az entekavir nem befolyásolta a fertilitást sem a hím, sem a nőstény patkányokban még magasabb dózisoknál sem. Testicularis elváltozásokat (tubuli seminiferi degeneratio) figyeltek meg ismételt adagolással végzett toxikológiai vizsgálatok során rágcsálókon és kutyákon a humán expozíció ≥ 26-szorosában. Majmokon végzett 1 éves vizsgálatokban nem tapasztaltak testicularis elváltozásokat.

Vemhes patkányoknak és nyulaknak adagolva az entekavirt sem embryo-, sem maternális toxicitást nem észleletek a humán expozíció ≥ 21-szeresénél. Magas expozíció esetén patkányokon maternális toxicitást, embryo-foetalis toxicitást (resorptiók), alacsonyabb foetalis testsúlyt, farok és vertebralis malformatiókat, csökkent ossificatiót (a csigolyák, a sternum és a phalanx területén), extra lumbalis csigolyákat és bordákat figyeltek meg. Nyulakon nagy dózisok alkalmazásakor embryo-foetalis toxicitást (resorptiók), csökkent ossificatiót (hyoid), és a 13. borda gyakoribb előfordulását tapasztalták. Egy patkányokon végzett peri-postnatalis vizsgálatban az utódokon nem észleltek mellékhatásokat. Egy másik vizsgálatban, ahol az entekavirt 10 mg/kg-os dózisban szoptató vemhes patkányoknak adagolták, mind a magzati entekavir expozíció, mind az entekavir anyatejjel való kiválasztódása bizonyítást nyert. A 4. – 80. posztnatális napok között entekavirt kapott fiatal patkányoknál a regenerációs időszak alatt (110. - 114. posztnatális nap), — de az adagolási periódus alatt nem, — az akusztikus megriadási válasz közepes mértékű csökkenését észlelték a 0,5 mg-os vagy az azzal egyenértékű gyermekgyógyászati dózis mellett embereknél észlelhető AUC ≥ 92-szeres értékénél. Figyelembe véve ezt a dózistartományt, nem valószínű, hogy ennek az eredménynek klinikai jelentősége lenne.

Nem találtak genotoxicitásra utaló jeleket sem Ames mikrobiológiai mutagenitási teszten, sem emlős- sejt génmutációs teszten, sem pedig szíriai hörcsög embryo sejtekkel végzett transzformációs teszten. Patkányokon végzett micronucleus vizsgálat és DNS repair vizsgálat szintén negatív eredménnyel járt. Az entekavir clastogen hatásúnak bizonyult humán lymphocyta kulturákban a klinikai alkalmazás során elérhetőnél lényegesen magasabb koncentrációkban.

Kétéves karcinogenitási vizsgálatok: hím egereken emelkedett a tüdő tumorok előfordulási gyakorisága a humán dózisok (0,5 mg és 1 mg) ≥ 4-szeresét illetve ≥ 2-szeresét alkalmazva. A tumor kifejlődését a tüdőben pneumocyta proliferatio előzte meg, amelyet nem tapasztaltak patkányokon, kutyákon vagy majmokon, ami azt mutatja, hogy az egereken megfigyelt tüdő tumor kialakulásának meghatározó lépése valószínűleg faj-specifikus. Egyéb daganatok, így például hím és nőstény patkányokban agyi gliomák, hím egerekben májkarcinomák, nőstény egerekben benignus vascularis tumorok, és nőstény patkányokban májadenomák és karcinomák csak élethosszig tartó magas expozíciók esetén fordultak elő nagyobb számban. Azonban a toxicitást nem okozó szinteket nem sikerült pontosan meghatározni. A fenti elváltozások emberre vonatkoztatott prediktív értéke nem ismeretes. A klinikai adatokat lásd az 5.1 pontban.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag:

laktóz-monohidrát;

mikrokristályos cellulóz (E460);

kroszpovidon (B típus) (E1202);

magnézium-sztearát.

Bevonat (Opadry white YS-1-7003):

titán-dioxid (E171);

hipromellóz (E464);

makrogol 400 (E1521);

poliszorbát 80 (E433).

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban és dobozban.

Kiszerelések: 30 db vagy 90 db filmtabletta.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésésvel kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés: (két keresztes)

Osztályozás: II/2. csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Zentiva, k.s.,

U kabelovny 130,

Dolní Měcholupy,

102 37, Prága 10,

Csehország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Entecavir Zentiva 0,5 mg filmtabletta

OGYI-T-23197/05 30× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23197/06 90× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

Entecavir Zentiva 1 mg filmtabletta

OGYI-T-23197/07 30× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23197/08 90× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2017. május 26.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2022. december 12.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2024. május 24.