Enzalutamid Sandoz 80 mg filmtabletta alkalmazási előírás

A GYÓGYSZER NEVE

Enzalutamid Sandoz 40 mg filmtabletta

Enzalutamid Sandoz 80 mg filmtabletta

MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Enzalutamid Sandoz 40 mg filmtabletta

40 mg enzalutamidot tartalmaz filmtablettánként.

Ismert hatású segédanyag(ok)

58 mg laktózt tartalmaz (monohidrát formájában) filmtablettánként.

Enzalutamid Sandoz 80 mg filmtabletta

80 mg enzalutamidot tartalmaz filmtablettánként.

Ismert hatású segédanyag(ok)

116 mg laktózt tartalmaz (monohidrát formájában) filmtablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta.

Enzalutamid Sandoz 40 mg filmtabletta

Sárga, kerek, mindkét oldalán domború filmtabletta, egyik oldalán „EN”, a másik oldalán „40” mélynyomású jelzéssel; átmérő: 10,5‑11,3 mm.

Enzalutamid Sandoz 80 mg filmtabletta

Sárga, ovális, mindkét oldalán domború filmtabletta, egyik oldalán „EN”, a másik oldalán „80” mélynyomású jelzéssel; hosszúság: 16,9 ‑ 17,7 mm, szélesség: 8,9 ‑ 9,7 mm.

KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Az Enzalutamid Sandoz az alábbi esetekben javallott:

metasztatizáló hormonszenzitív prosztatarákban (metastatic hormone-sensitive prostate cancer, mHSPC) szenvedő felnőtt férfiak kezelésére androgéndeprivációs terápiával (androgen deprivation therapy, ADT) kombinációban (lásd 5.1 pont);

nagy kockázatú, nem metasztatizáló, kasztrációrezisztens prosztatarákban (castration‑resistant prostate cancer, CRPC) szenvedő felnőtt férfiak kezelésére (lásd 5.1 pont);

sikertelen androgéndeprivációs kezelés után tünetmentes vagy kevés tünetet mutató, metasztatizáló CRPC‑ben szenvedő felnőtt férfiak kezelésére, akiknél a kemoterápia elkezdése klinikailag még nem javallott (lásd 5.1 pont);

metasztatizáló CRPC‑ben szenvedő felnőtt férfiak kezelésére, akiknek a betegsége docetaxel‑terápia mellett vagy azt követően progrediált.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Az enzalutamiddal végzett kezelést a prosztatarák kezelésében jártas szakorvosnak kell elkezdenie és felügyelnie.

Adagolás

Az ajánlott dózis 160 mg enzalutamid (négy darab 40 mg‑os filmtabletta vagy két darab 80 mg‑os filmtabletta) naponta egyszer, szájon át bevéve.

Azoknál a betegeknél, akiket nem sebészeti eljárással kasztráltak, a kezelés alatt folytatni kell a luteinizáló hormonfelszabadító hormon- (luteinising hormone releasing hormone, LHRH) analógokkal végzett gyógyszeres kasztrációt.

Amennyiben a beteg elfelejti bevenni az Enzalutamid Sandoz‑t a szokásos időben, akkor az előírt adagot a szokásos időponthoz képest a lehető leghamarabb be kell vennie. Ha a beteg az egész napi adagot kihagyja, úgy a kezelést a következő napon, a szokásos napi adaggal kell folytatnia.

Ha a beteg ≥ 3‑as súlyossági fokozatú toxicitást vagy elviselhetetlen mellékhatást tapasztal, az adagolást egy hétre, vagy a tünetek ≤ 2‑es súlyossági fokozatúra történő javulásáig fel kell függeszteni, majd a kezelést ugyanazzal a dózissal, vagy szükség esetén csökkentett dózissal (120 mg vagy 80 mg) kell tovább folytatni.

Erős CYP2C8‑inhibitorokkal való egyidejű alkalmazás

Az erős CYP2C8‑inhibitorok együttes adása kerülendő, amennyiben lehetséges. Amennyiben az erős CYP2C8-inhibitorok együttadása nem kerülhető el, akkor az enzalutamid dózisát napi 80 mg‑ra kell csökkenteni. Az erős CYP2C8-inhibitor együttes adásának abbahagyása esetén az enzalutamid dózisát a CYP2C8‑inhibitor-kezelés elindítása előtti dózisra kell visszaállítani (lásd 4.5 pont).

Idősek

A dózis módosítása idős betegeknél nem szükséges (lásd 5.1 és 5.2 pont).

Májkárosodás

A dózis módosítása nem szükséges enyhe, közepes vagy súlyos fokú májkárosodás esetén (Child‑Pugh A, B, C stádium). Súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél azonban az enzalutamid megnövekedett felezési idejét figyelték meg (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Vesekárosodás

A dózis módosítása nem szükséges enyhe vagy közepes fokú vesekárosodásban (lásd 5.2 pont). Súlyos fokú vesekárosodás vagy végstádiumú vesebetegség esetén elővigyázatosság ajánlott (lásd 4.4 pont).

Gyermekek és serdülők

Az enzalutamidnak gyermekeknél nincs releváns alkalmazása a felnőtt férfiaknál előforduló CRPC‑ben és mHSPC‑ben.

Az alkalmazás módja

Az Enzalutamid Sandoz szájon át alkalmazandó. A filmtablettákat nem szabad szétvágni, összetörni, vagy összerágni, vízzel, egészben kell lenyelni, a filmtabletták étkezés közben vagy étkezéstől függetlenül is bevehetők.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával/hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Terhes vagy fogamzóképes nők (lásd 4.6 és 6.6 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Görcsrohamok kockázata

Az enzalutamid alkalmazását görcsrohamokkal hozták összefüggésbe (lásd 4.8 pont). Azoknál a betegeknél, akiknél, görcsök alakulnak ki, a kezelés folytatásáról minden esetben egyénenként, külön‑külön kell dönteni.

Posterior reverzíbilis encephalopathia szindróma

Az enzalutamidot kapó betegeknél ritkán posterior reverzibilis encephalopathia szindróma (posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES) jelentkezéséről számoltak be (lásd 4.8 pont). A PRES egy ritka, reverzibilis neurológiai rendellenesség, amely gyorsan kialakuló tünetekkel, többek között görcsrohamokkal, fejfájással, zavartsággal, vaksággal és egyéb látás‑, valamint neurológiai zavarokkal, az ezekhez társuló hypertoniával vagy anélkül jelentkezhet. A PRES diagnózisát az agyról készült képalkotó eljárással – lehetőleg mágneses rezonancia (MR) vizsgálattal – kell igazolni. Az Enzalutamid Sandoz leállítása javasolt azoknál a betegeknél, akiknél PRES alakult ki.

Második rosszindulatú primer daganatok

Az enzalutamiddal kezelt betegeknél a klinikai vizsgálatokban második rosszindulatú primer daganatok eseteit jelentették. A III. fázisú klinikai vizsgálatokban a leggyakrabban jelentett események, amelyek gyakrabban fordultak elő az enzalutamiddal kezelt betegnél, mint a placebóval kezelteknél, az alábbiak voltak: húgyhólyagkarcinóma (0,3%), vastagbél adenokarcinóma (0,2%), átmeneti sejtes karcinóma (0,2%) és a hólyag átmeneti sejtes karcinómája (0,1%).

A betegeket figyelmeztetni kell arra, hogy haladéktalanul forduljanak kezelőorvosukhoz, ha gastrointestinalis vérzés, makroszkópos haematuria jeleit észlelik, vagy egyéb tünetek, például dysuria vagy sürgős vizelési kényszer alakulnak ki náluk az enzalutamid‑kezelés során.

Egyidejű alkalmazás más gyógyszerekkel

Az enzalutamid egy erős enziminduktor, ami számos, gyakran szedett gyógyszer hatásosságának csökkenéséhez vezethet (a példákat lásd a 4.5 pontban). Emiatt meg kell vizsgálni az egyidejűleg szedett gyógyszereket az enzalutamid‑kezelés indításakor. Általánosságban az enzalutamid egyidejű alkalmazása kerülendő olyan gyógyszerekkel, amelyek számos metabolizáló enzim és transzporter érzékeny szubsztrátjai (lásd 4.5 pont), ha ezek terápiás hatása nagyon fontos a beteg számára, és a dózis módosítása nem végezhető el könnyen a hatásosság vagy a plazmakoncentrációk monitorozása alapján.

Warfarinnal és kumarin‑típusú antikoagulánsokkal történő együttes alkalmazás kerülendő. Amennyiben az Enzalutamid Sandoz‑t a CYP2C9 enzimrendszeren metabolizálódó antikoagulánssal (például warfarinnal vagy acenokumarollal) adják együtt, a nemzetközi normalizált arány (International Normalised Ratio, INR) kiegészítő monitorozása szükséges (lásd 4.5 pont).

Vesekárosodás

Elővigyázatosság szükséges súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél, mivel az enzalutamidot ebben a betegpopulációban nem vizsgálták.

Súlyos fokú májkárosodás

Súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél az enzalutamid megnövekedett felezési idejét figyelték meg, ami valószínűleg a megnövekedett szöveti eloszlással függ össze. Ennek a megfigyelésnek a klinikai jelentősége továbbra is ismeretlen. Várhatóan azonban megnő a dinamikus egyensúlyi koncentráció eléréséhez szükséges idő, és szintén megnőhet a maximális farmakológiai hatásig, valamint az enzimindukció jelentkezéséig és csökkenéséig eltelt idő (lásd 4.5 pont).

Közelmúltban lezajlott cardiovascularis betegség

A III. fázisú vizsgálatokban nem vehettek részt azok a betegek, akiknél a közelmúltban (a megelőző 6 hónapban) myocardialis infarctus vagy (a megelőző 3 hónapban) instabil angina fordult elő, illetve, akiknek NYHA (New York Heart Association) III. vagy IV. stádiumú szívelégtelenségben szenvedtek, kivéve, ha a bal kamrai ejekciós frakció (left ventricular ejection fraction, LVEF) 45% vagy annál nagyobbnak bizonyult, valamint, ha bradycardiában vagy kezeletlen hypertoniában szenvedtek. Ezt figyelembe kell venni, ha az Enzalutamid Sandoz‑t ilyen betegeknek írják fel.

Az androgéndeprivációs kezelés megnyújthatja a QT‑szakaszt

Azoknál a betegeknél, akiknek kórtörténetében QT‑szakasz megnyúlás szerepel vagy fennállnak ennek a kockázati tényezői, valamint azoknál a betegeknél, akik párhuzamosan olyan gyógyszert kapnak, amely megnyújthatja a QT-szakaszt (lásd 4.5 pont), az Enzalutamid Sandoz‑kezelés megkezdése előtt a kezelőorvosnak mérlegelnie kell az előny/kockázat arányt, beleértve a Torsade de pointes esetleges kialakulását.

Kemoterápiával együttes alkalmazás

Az Enzalutamid Sandoz és a citotoxikus kemoterápia egyidejű alkalmazásának biztonságosságát és hatásosságát nem állapították meg. Az enzalutamid egyidejű alkalmazásának nincs klinikailag jelentős hatása az intravénásan adott docetaxel farmakokinetikájára (lásd 4.5 pont), ennek ellenére nem zárható ki a docetaxel‑indukálta neutropenia előfordulásának megnövekedése.

Túlérzékenységi reakciók

Enzalutamid alkalmazásakor túlérzékenységi reakciókat figyeltek meg, amelyek tünetei, többek között, de nem kizárólag a bőrkiütés vagy az arc‑, a nyelv‑, az ajak‑ vagy a garatödéma voltak (lásd 4.8 pont). Az enzalutamid‑kezeléssel kapcsolatban a bőrt érintő súlyos mellékhatásokat (severe cutaneous adverse reactions, SCAR) jelentettek. A gyógyszer rendelésekor a beteg figyelmét fel kell hívni a bőrreakciókhoz kapcsolódó jelekre és tünetekre, valamint a beteget szoros monitorozás alatt kel tartani a bőrreakciók tekintetében.

Az Enzalutamid Sandoz laktózt tartalmaz

Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

Az Enzalutamid Sandoz nátriumot tartalmaz

A gyógyszer kevesebb mint 1 mmol (kevesebb, mint 23 mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Más gyógyszerek hatása az enzalutamid expozícióra

CYP2C8‑inhibitorok

A CYP2C8 enzimrendszer fontos szerepet játszik az enzalutamid eliminációjában és aktív metabolitjának létrehozásában. Az erős CYP2C8‑inhibitor gemfibrozil (600 mg naponta kétszer) per os alkalmazását követően az egészséges felnőtt alanyoknál az enzalutamid AUC‑je 326%‑kal nőtt, míg a Cmax érték 18%‑kal csökkent. A szabad enzalutamid és a szabad aktív metabolit együttes értékeit figyelembe véve az AUC 77%‑kal nőtt, a Cmax pedig 19%‑kal csökkent. A CYP2C8 enzimrendszer erős inhibitorai (pl. gemfibrozil) az enzalutamid‑kezelés során kerülendők, illetve elővigyázatossággal alkalmazandók. Amennyiben a betegnél mindenképpen alkalmazni kell egyidejűleg egy erős CYP2C8‑inhibitort, úgy az enzalutamid dózisát napi 80 mg‑ra kell csökkenteni (lásd 4.2 pont).

CYP3A4‑inhibitorok

A CYP3A4 nem játszik jelentős szerepet az enzalutamid metabolizmusában. Az erős CYP3A4‑inhibitor itrakonazol (200 mg naponta egyszer) egészséges felnőtt alanyoknak történő per os adagolását követően az enzalutamid AUC‑je 41%‑kal nőtt, míg a Cmax‑érték nem változott. A szabad enzalutamid és a szabad aktív metabolit együttes értékeit figyelembe véve az AUC 27%‑kal nőtt, míg a Cmax ebben az esetben sem változott. Nincs szükség dózismódosításra az Enzalutamid Sandoz és CYP3A4‑inhibitorok együttes adása esetén.

CYP2C8‑ és CYP3A4‑induktorok

Amikor a közepesen erős CYP2C8‑ és erős CYP3A4‑induktor, rifampicint (600 mg naponta egyszer) per os adták egészséges férfi önkénteseknek, az enzalutamidnak és aktív metabolitjának AUC‑értéke 37%‑kal csökkent, ugyanakkor a Cmax változatlan maradt. Enzalutamid Sandoz és CYP2C8‑, valamint CYP3A4‑induktorok együttes alkalmazása esetén nincs szükség dózismódosításra.

Az enzalutamid hatása más gyógyszerek expozíciójára

Enzimindukció

Az enzalutamid egy erős enziminduktor, amely számos enzim és transzporter szintézisét fokozhatja; ezért sok, olyan, gyakran szedett gyógyszerrel várható kölcsönhatás, amelyek ezen enzimek vagy transzporterek szubsztrátjai. A plazmakoncentráció csökkenése jelentős lehet, és a klinikai hatás elvesztéséhez vagy csökkenéséhez vezethet. Emellett fennáll az aktív metabolit fokozott képződésének kockázata. Az enzimindukció többek között a következő enzimeket érintheti: CYP3A a májban és a bélben, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 és uridin‑5’‑difoszfát‑glükuronoziltranszferáz (UGT‑k ‑ glükuronid konjugáló enzimek). A P‑gp transzportprotein is indukálódhat, csakúgy, mint egyéb transzporterek mint pl. a multidrug rezisztencia protein 2 (multidrug resistance‑associated protein 2, MRP2), az emlőrákrezisztencia‑fehérje (breast cancer resistance protein, BCRP) és a szerves aniontranszporter polipeptid 1B1 (organic anion transporting polypeptide 1B1, OATP1B1).

In vivo vizsgálatok szerint az enzalutamid a CYP3A4 erős és a CYP2C9 és CYP2C19 közepesen erős induktora. Enzalutamid (160 mg naponta egyszer) és érzékeny CYP‑szubsztrátok egyszeri per os dózisának együttes adása prosztatarákos betegeknél a midazolám (CYP3A4‑szubsztrát) AUC értékének 86%‑os csökkenését, az S‑warfarin (CYP2C9‑szubsztrát) AUC értékének 56%‑os csökkenését és az omeprazol (CYP2C19‑szubsztrát) AUC értékének 70%‑os csökkenését okozta. Az UGT1A1 enzimet is indukálhatta. Egy, metasztatizáló CRPC‑ben szenvedő betegekkel végzett klinikai vizsgálatban az Enzalutamid Sandoz (160 mg naponta egyszer) nem fejtett ki klinikailag jelentős hatást az intravénásan alkalmazott docetaxel (75 mg/m2 3 hetente adott infúzióban) farmakokinetikájára. A docetaxel AUC‑je 12%‑kal (mértani középarány [geometric mean ratio, GMR = 0,882 [90%‑os CI: 0,767, 1,02]), míg a Cmax-érték 4%‑kal (GMR = 0,963 [90%‑os CI: 0,834, 1,11]) csökkent.

Metabolizmus vagy aktív transzport útján eliminálódó bizonyos gyógyszerekkel kölcsönhatások várhatók. Ha terápiás hatásuk nagy jelentőséggel bír a beteg számára, és a hatás valamint a plazmakoncentrációk monitorozása alapján a dózismódosítás nem végezhető el könnyen, akkor ezek a gyógyszerek kerülendők vagy óvatossággal adandók. Paracetamol alkalmazása után a májkárosodás kockázata feltehetően nagyobb az egyidejűleg enziminduktorokkal kezelt betegeknél.

Ez ‑ a teljesség igénye nélkül ‑ az alábbi gyógyszereket érintheti:

fájdalomcsillapítók (pl. fentanil, tramadol);

antibiotikumok (pl. klaritromicin, doxiciklin);

daganatellenes gyógyszerek (pl. kabazitaxel);

antiepileptikumok (pl. karbamazepin, klonazepám, fenitoin, primidon, valproinsav);

antipszichotikumok (pl. haloperidol);

antitrombotikumok (pl. acenokumarol, warfarin, klopidogrél);

béta‑blokkolók (pl. bizoprolol, propranolol);

kalciumcsatorna‑blokkolók (pl. diltiazem, felodipin, nikardipin, nifedipin, verapamil);

szívglikozidok (pl. digoxin);

kortikoszteroidok (pl. dexametazon, prednizolon);

HIV‑ellenes szerek (pl. indinavir, ritonavir);

altató‑nyugtató szerek (pl. diazepám, midazolám, zolpidem);

immunszuppresszánsok (pl. takrolimusz);

protonpumpa‑inhibitorok (pl. omeprazol);

a CYP3A4 enzimrendszeren metabolizálódó sztatinok (pl. atorvasztatin, szimvasztatin);

pajzsmirigyre ható szerek (pl. levotiroxin).

Az enzalutamid teljes indukciós potenciálja esetleg csak a kezelés elindítása után 1 hónappal jelentkezhet, amikor az enzalutamid‑koncentráció dinamikus egyensúlyi állapotú plazmaszintet ér el, viszont enyhébb indukciós hatások már akár korábban is megfigyelhetők. A CYP2B6‑, CYP3A4‑, CYP2C9‑, CYP2C19‑ vagy UGT1A1‑szubsztrát gyógyszert szedő betegek esetében meg kell vizsgálni a farmakológiai hatások valószínűsíthető csökkenését (vagy annak növekedését aktív metabolitok képződése esetén) az enzalutamid‑kezelés első hónapjában, és meg kell fontolni az adagmódosítást. Az enzalutamid hosszú felezési idejét figyelembe véve (5,8 nap, lásd 5.2 pont), az enzimekre kifejtett hatása az enzalutamid‑kezelés abbahagyását követően egy hónapig vagy ennél tovább is elhúzódhat. Az egyidejűleg alkalmazott gyógyszer adagjának fokozatos csökkentésére lehet szükség az enzalutamid‑kezelés leállításakor.

CYP1A2‑ és CYP2C8‑szubsztrátok

Az enzalutamid (160 mg naponta egyszer) nem okozott klinikailag jelentős változásokat a koffein (CYP1A2‑szubsztrát) vagy a pioglitazon (CYP2C8‑szubsztrát) AUC‑ vagy Cmax‑értékében. A pioglitazon AUC‑je 20%‑kal emelkedett, míg a Cmax‑értéke 18%‑kal csökkent. A koffein AUC‑ és Cmax‑értéke sorrendben 11%‑kal, illetve 4%‑kal csökkentek. Nincs szükség dózismódosításra az Enzalutamid Sandoz és egy CYP1A2‑ vagy CYP2C8‑szubsztrát együttes adása esetén.

P-gp‑szubsztrátok

Az in vitro adatok arra utalnak, hogy az enzalutamid az efflux transzporter a P‑gp gátlója lehet. Az enzalutamid P‑gp‑szubsztrátokra gyakorolt hatását in vivo nem értékelték, azonban a klinikai alkalmazás körülményei között az enzalutamid a P‑gp induktora lehet a nukleáris pregnán receptor (nuclear pregnane receptor, PXR) aktiválása révén.

A szűk terápiás tartománnyal rendelkező gyógyszerek, amelyek a P‑gp‑szubsztrátjai (pl. kolchicin, dabigatrán‑etexilát, digoxin), elővigyázatossággal alkalmazandók, ha Enzalutamid Sandoz‑zal adják együtt, illetve dózismódosítás lehet szükséges az optimális plazmakoncentráció fenntartása érdekében.

BCRP‑, MRP2‑, OAT3‑ és OCT1‑szubsztrátok

In vitro adatok alapján a BCRP és az MRP2 (bélben történő), valamint a szerves aniontranszporter protein 3 (OAT3) és a szerves kationtranszporter 1 (OCT1) (szisztémás) gátlása nem zárható ki. Elméletileg ezeknek a transzportereknek az indukciója is előfordulhat, de ezen hatások eredője jelenleg nem ismert.

QT-szakaszt megnyújtó gyógyszerek

Mivel az androgéndeprivációs‑kezelés megnyújthatja a QT‑szakaszt, alapos megfontolást igényel, ha az Enzalutamid Sandoz‑t a QT‑távolságot ismerten megnyújtó vagy a torsades de pointes kialakulására hajlamosító gyógyszerekkel adják együtt, mint amilyenek az IA osztályú antiaritmiás gyógyszerek (pl. kinidin, dizopiramid) vagy III. osztályba tartozó antiaritmiás szerek (például amiodaron, szotalol, dofetilid, ibutilid), a metadon, a moxifloxacin, az antipszichotikumok stb. (lásd 4.4 pont).

Étkezés hatása az enzalutamid expozícióra

Az étkezésnek nincs klinikailag jelentős hatása az enzalutamid expozíciójának mértékére. Klinikai vizsgálatokban az Enzalutamid Sandoz‑t étkezéstől függetlenül adták.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők

Az Enzalutamid Sandoz terhes nőknél történő alkalmazására vonatkozóan nem állnak rendelkezésre humán adatok, ezért ez a gyógyszer nem alkalmazható fogamzóképes nőknél. Ez a gyógyszer káros lehet a magzatra, illetve terhes nőknél történő alkalmazása vetélést okozhat (lásd 4.3, 5.3 és 6.6 pont).

Fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél

Nem ismert, hogy az enzalutamid vagy metabolitjai megjelennek‑e a spermában. Óvszer használata szükséges az enzalutamid‑kezelés alatt és a kezelést követő 3 hónapon keresztül, amennyiben a beteg aktív szexuális életet folytat egy terhes nővel. Fogamzóképes nőkkel folytatott szexuális kapcsolat során óvszert és egy másik hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazni a kezelés alatt és 3 hónapig azt követően. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont).

Terhesség

Az enzalutamid nők kezelésére nem alkalmazható. Az enzalutamid ellenjavallt terhes vagy fogamzóképes korban lévő nőknek (lásd 4.3, 5.3 és 6.6 pont).

Szoptatás

Az enzalutamid nők kezelésére nem alkalmazható. Nem ismert, hogy az enzalutamid megjelenik‑e a humán anyatejben. Az enzalutamid és/vagy metabolitjai kiválasztódnak a patkány anyatejébe (lásd 5.3 pont).

Termékenység

Állatkísérletek során az enzalutamidnak a reproduktív rendszerre történő hatását igazolták hím patkányoknál és kutyáknál (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az Enzalutamid Sandoz mérsékelt hatással lehet a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre, ugyanis pszichiátriai és neurológiai eseteket, beleértve görcsrohamot jelentettek (lásd 4.8 pont). A betegeket tájékoztatni kell annak a lehetséges kockázatáról, hogy gépjárművezetés és a gépek kezelése közben pszichiátriai és neurológiai eseményeket tapasztalhatnak. Nem végeztek vizsgálatokat az enzalutamid gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre kifejtett hatásának értékelésére.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A leggyakoribb mellékhatás az aszténia/fáradtság, hőhullám, magas vérnyomás, csonttörések, illetve elesés. További fontos mellékhatások, többek között, a következők: ischaemiás szívbetegség és görcsroham.

Görcsroham az enzalutamidot szedő betegek 0,5%‑ánál és a placebóval kezelt betegek 0,1%‑ánál, valamint a bikalutamiddal kezelt betegek 0,3%‑ánál fordult elő.

Ritkán posterior reverzibilis encephalopathia szindrómát jelentettek enzalutamiddal kezelt betegeknél (lásd 4.4 pont).

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A klinikai vizsgálatok során megfigyelt mellékhatások gyakorisági kategóriák szerint kerülnek felsorolásra. A gyakorisági kategóriák meghatározása: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 – < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

táblázat: A kontrollos klinikai vizsgálatokban és post-marketing adatok alapján megfigyelt mellékhatások

* Spontán jelentett, poszt-marketing tapasztalatból származó.

¥ A „Convulsiók” (beleértve a convulsiót, grand mal convulsiót, komplex parciális görcsrohamokat, parciális görcsrohamokat, és a status epileptikust) szűk, szabványosított MedDRA lekérdezéssel (Standardised MedDRA Queries, SMQ) értékelve. Ebbe beletartoznak a szövődményekkel járó, halálhoz vezető görcsrohamok ritka esetei is.

† A „Myocardialis infarctus” és „Egyéb ischaemiás szívbetegség” (beleértve a következő preferált kifejezéseket, amelyeket legalább két olyan betegnél megfigyeltek, akik randomizált, placebokontrollos, III. fázisú vizsgálatban vettek részt: angina pectoris, arteria coronaria betegség, myocardialis infarctus, akut myocardialis infarctus, akut coronaria szindróma, instabil angina, myocardialis ischaemia és arteria coronaria arteriosclerosis) szűk SMQ-val értékelve;

‡ Beleértve minden olyan preferált kifejezést, ami a csontok tekintetében a „törés” szót tartalmazza.

Kiválasztott mellékhatások leírása

Görcsroham

A kontrollos vizsgálatokban a napi 160 mg enzalutamid dózissal kezelt 4168 betegből 22 betegnél (0,5%), míg a placebót kapó betegek közül háromnál (0,1%) és a bikalutamidet kapó betegek közül egynél (0,3%) tapasztaltak görcsrohamot. A dózis a görcsroham kockázata fontos előre jelzőjének tűnik, amelyet a preklinikai adatok és egy dóziseszkalációs vizsgálat adatai is alátámasztanak. A kontrollos vizsgálatokból kizárták azokat a betegeket, akiknél korábban görcsroham fordult elő vagy fennállt a roham kockázata.

A görcshajlamot mutató betegekkel végzett (1,6%‑uk anamnézisében szerepelt görcsroham), egykaros, a görcsrohamok incidenciáját értékelő 9785‑CL‑0403 (UPWARD) vizsgálatban az enzalutamiddal kezelt 366 betegből 8‑nál (2,2%) jelentkezett görcsroham. A kezelési időtartam mediánja 9,3 hónap volt.

Nem ismert, hogy az enzalutamid miként csökkentheti a görcsküszöböt, ez azonban kapcsolatban lehet az in vitro vizsgálatokból származó adatokkal, amelyek szerint az enzalutamid és aktív metabolitja hozzákötődik a GABA‑szabályozott kloridion‑csatornához és gátolhatja annak aktivitását.

Ischaemiás szívbetegség

Randomizált, placebokontrollos klinikai vizsgálatokban az ischaemiás szívbetegség az enzalutamiddal és ADT‑vel kezelt betegek 3,7%‑ánál fordult elő, a placebóval és ADT‑vel kezelt betegek 1,5%‑ához képest. Az enzalutamiddal kezeltek közül tizenöt betegnél (0,4%), a placebóval kezeltek közül kettőnél (0,1%) következett be halálhoz vezető ischaemiás szívbetegség.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Az enzalutamidnak nincs antidotuma. Túladagolás esetén a kezelést abba kell hagyni és általános szupportív kezelést kell alkalmazni az 5,8 napos felezési idő figyelembevételével. Túladagolás esetén a betegek görcsrohamok fokozott kockázatának lehetnek kitéve.

FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: hormon‑antagonisták és hasonló készítmények, antiandrogének, ATC kód: L02BB04.

Hatásmechanizmus

A prosztatarák közismerten androgénérzékeny és reagál az androgénreceptor által közvetített jelátvitel gátlásra. Az alacsony, vagy akár nem mérhető androgén szérumszint ellenére az androgénreceptor közvetítette jelátvitel továbbra is hozzájárul a betegség progressziójához. Az androgénreceptoron keresztüli daganatsejt‑növekedés serkentése sejtmagba történő áthelyeződést és DNS‑kötődést igényel. Az enzalutamid az androgénreceptor által közvetített jelátvitel erős gátlója, amely az androgénreceptor közvetítette jelátviteli folyamat több lépését gátolja. Az enzalutamid kompetitíven gátolja az androgén kötődését az androgénreceptorhoz, és ebből következően az aktivált receptorok sejtmagba történő áthelyeződését, valamint az aktivált androgénreceptor kötődését a DNS‑hez, még az androgénreceptor fokozott expressziója esetén és a prosztataráksejtek antiandrogén szerekkel szembeni rezisztenciája esetén is. Az enzalutamid‑kezelés csökkenti a prosztataráksejtek növekedését, illetve indukálhatja a daganatos sejtek pusztulását és a daganat regresszióját. Preklinikai vizsgálatokban az enzalutamidnak nem volt androgénreceptor‑agonista aktivitása.

Farmakodinámiás hatások

A korábbi, docetaxellel végzett kemoterápiára nem reagáló betegek bevonásával végzett III. fázisú klinikai vizsgálatban (AFFIRM) az enzalutamiddal kezeltek 54%‑ánál, míg a placebóval kezeltek 1,5%‑ánál figyelték meg a PSA kiindulási szinthez viszonyított legalább 50%‑os csökkenését.

Egy másik, kemoterápiában korábban nem részesült betegekkel végzett III. fázisú klinikai vizsgálatban (PREVAIL) az enzalutamiddal kezelt betegeknél a teljes PSA válaszadási arány (amit a kiindulási értékhez viszonyított legalább 50%‑os csökkenésként határoztak meg) szignifikánsan nagyobb volt, mint a placebóval kezelt betegeknél, 78,0%, illetve 3,5% (különbség = 74,5%, p < 0,0001).

Egy, kemoterápiában korábban nem részesült betegeknél végzett II. fázisú klinikai vizsgálatban (TERRAIN) az enzalutamiddal kezelt betegeknél a teljes PSA válaszadási arány (amit a kiindulási értékhez viszonyított legalább 50%‑os csökkenésként határoztak meg) szignifikánsan nagyobb volt, mint a bikalutamiddal kezelt betegeknél, 82,1%, illetve 20,9% (különbség = 61,2%, p < 0,0001).

Egy, egykaros vizsgálatban (9785‑CL‑0410), amelyben korábban legalább 24 hétig abirateronnal (és prednizonnal) kezelt betegek vettek részt, a betegek 22,4%‑ánál észlelték a PSA kiindulási szintjének legalább 50%‑os csökkenését. Az anamnézisben szereplő kemoterápiát tekintve azon betegek aránya, akiknél a PSA‑szint legalább 50%‑os csökkenése bekövetkezett, 22,1% volt a korábban kemoterápiában nem részesült betegeknél, és 23,2% azoknál, akik korábban kemoterápiában részesültek.

Az MDV3100‑09, nem metasztatizáló és metasztatizáló CRPC klinikai vizsgálatban (STRIVE), az enzalutamiddal kezelt betegeknél a teljes bizonyított PSA válaszadási arány (amit a kiindulási értékhez viszonyított ≥ 50%‑os csökkenésként határoztak meg) szignifikánsan nagyobb volt, mint a placebóval kezelt betegeknél, 81,3%, illetve 31,3% (különbség = 50,0%, p < 0,0001).

Az MDV3100‑14, nem metasztatizáló CRPC klinikai vizsgálatban (PROSPER), az placebóval kezelt betegeknél a bizonyított PSA válaszadási arány (amit a kiindulási értékhez viszonyított ≥ 50%‑os csökkenésként határoztak meg) szignifikánsan nagyobb volt, mint a placebóval kezelt betegeknél, 76,3%, illetve 2,4% (különbség = 73,9%, p < 0,0001).

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Az enzalutamid hatásosságát három, randomizált, placebokontrollos, multicentrikus III. fázisú klinikai vizsgálatban igazolták (MDV3100‑14 [PROSPER], CRPC2 [AFFIRM], MDV3100‑03 [PREVAIL]), amelyeket olyan, progresszív prosztatarákban szenvedő betegekkel végeztek, akiknél a betegség az androgéndeprivációs kezelés (LHRH‑analóg vagy kétoldali orchidectomia utáni állapot) mellett progrediált. A PREVAIL vizsgálatban korábban kemoterápiában nem részesített, metasztatizáló CRPC‑ben szenvedő betegek vettek részt, míg az AFFIRM vizsgálatba korábban docetaxel‑kezelésben részesített, metasztatizáló CRPC‑ben szenvedő betegeket választottak be, míg a PROSPER vizsgálatba nem metasztatizáló CRPC‑ben szenvedő betegeket. Továbbá, az mHSPC‑ben szenvedő betegeknél is igazolták a hatásosságot egy randomizált, placebokontrollos, multicentrikus, III. fázisú klinikai vizsgálatban (9785‑CL‑0335 [ARCHES]). Minden beteg LHRH‑analóg‑kezelésben részesült, vagy kétoldali orchidectomián esett át.

Az aktív kezelési karon az enzalutamidot orálisan, napi 160 mg‑os dózisban alkalmazták. Mind a négy klinikai vizsgálat (ARCHES, PROSPER, AFFIRM és PREVAIL) kontrollcsoportjában a betegek placebót kaptak, valamint a betegeknek engedélyezték, de nem tették kötelezővé a prednizon alkalmazását (a megengedett legnagyobb napi dózis 10 mg prednizon vagy ezzel ekvivalens szer volt).

A szérum PSA‑szintjének változásai önmagukban nem mindig jelzik egyértelműen a klinikai előnyöket. Ezért mind a négy vizsgálatban azt ajánlották, hogy a betegek addig folytassák a vizsgálati kezelést, amíg teljesülnek a kezelés megszakítására vonatkozó kritériumok, amelyeket az alábbi rész tartalmaz külön‑külön minden vizsgálatra.

9785-CL-0335 (ARCHES) vizsgálat (metasztatizáló HSPC-ben szenvedő betegek)

Az ARCHES vizsgálatba bevont 1150, mHSPC‑ben szenvedő beteget 1:1 arányban randomizálták enzalutamid+ androgéndeprivációs (ADT) kezelésre vagy placebo+ADT kezelésre (ADT definíciója: LHRH‑analóg vagy kétoldali orchidectomia). A betegek vagy napi egyszer 160 mg enzalutamidot (n = 574) vagy placebót kaptak (n = 576).

Csontfelvétellel (csontérintettség esetén) vagy az áttétek (lágyrészérintettség esetén) CT‑ vagy MR‑vizsgálattal igazoltan metasztatizáló prosztatarákban szenvedő betegek vehettek részt. Azok a betegek, akiknél a betegség csak a kismedencei nyirokcsomókat érintette, nem voltak bevonhatók a vizsgálatba. Legfeljebb 6 ciklus docetaxel‑kezelés alkalmazása megengedett volt a betegeknél, ha az utolsó ciklust 2 hónapon belül befejezték az 1. naphoz képest és a docetaxel‑kezelés alatt és után nem igazolták a betegség progresszióját. Ismert agyi metasztázis vagy annak gyanúja, leptomeninxeket érintő betegség, kórtörténetben szereplő görcsroham vagy bármely, potenciálisan görcsrohamhoz vezető állapot fennállása esetén, a betegek nem vehettek részt a vizsgálatban.

A betegek demográfiai mutatói és a kiindulási betegségjellemzők igen hasonló megoszlást mutattak a két kezelési csoportban. A randomizáció idején a medián életkor 70 év volt mindkét kezelési karon. A teljes betegpopuláció legnagyobb része (80,5%) fehér bőrű (europid), 13,5%‑a ázsiai, 1,4%‑a pedig fekete bőrű volt. Az Eastern Cooperative Oncology Group teljesítménystátusz (ECOG PS) pontszám a vizsgálat kezdetekor 0 volt betegek 78%‑ánál és 1 volt a betegek 22%‑ánál. A betegeket a betegség kis, illetve nagy volumene és a prosztatarák kezelésére alkalmazott korábbi docetaxel‑terápiája alapján stratifikálták. A betegek 37%‑ánál kis volumenű volt a betegség, míg a betegek 63%‑ánál nagy volumenű. A betegek 82%‑a nem kapott korábbi docetaxel‑terápiát, 2%‑uk 1‑5 ciklust, 16%‑uk pedig 6, korábbi ciklust kapott. Az egyidejű docetaxel‑kezelése nem volt engedélyezett.

Az elsődleges végpont – amelyet független központi értékeléssel állapítottak meg – a radiológiailag progressziómentes túlélés (radiographic progression-free survival, rPFS) volt, ami a meghatározás szerint a randomizációtól a következők közül az első bekövetkeztéig tart: radiológiailag észlelhető progresszió első objektív bizonyítéka, vagy (bármilyen okból, a randomizációtól a vizsgálati gyógyszer leállítása utáni 24 héten belül bekövetkező) halál.

Az enzalutamid a placebóhoz képest az rPFS kockázatának statisztikailag szignifikáns, 61%‑os csökkenését idézte elő (HR = 0,39 [95%‑os CI: 0,30, 0,50]; p < 0,0001). Hasonló rPFS eredményeket figyeltek meg a kis vagy nagy kiterjedésű betegségben szenvedő betegeknél, valamint a korábbi docetaxel‑kezelésben részesült és nem részesült betegek esetében. Az egy rPFS eseményig eltelt medián időt nem érték el az enzalutamid karon, a placebóval kezelt csoportban pedig 19,0 hónap volt (95%‑os CI: 16,6; 22,2)

táblázat: Enzalutamiddal vagy placebóval kezelt betegek hatásossági eredményei az ARCHES vizsgálatban (beválasztás szerinti elemzés)

NR (Not reached) = nem érték el.

Brookmeyer és Crowley módszerrel számolva.

A betegség volumene (kis vs. nagy volumen) és a korábbi docetaxel-alkalmazás (volt vagy nem volt) szerint stratifikálva.

ábra: Az rPFS Kaplan‑Meier-féle görbéje a ARCHES vizsgálatban (beválasztás szerinti elemzés)

A vizsgálatban értékelt fő másodlagos hatásossági végpont magában foglalta a PSA progressziójáig eltelt időt, az új daganatellenes kezelés első alkalmazásáig eltelt idő, a nem mérhető (0,2 mikrogramm/l alá csökkent) PSA‑szint és az objektív válaszarány (RECIST 1.1 verzió, független értékelés alapján). Az enzalutamiddal kezelt betegek statisztikailag szignifikáns javulást mutattak a placebóval összehasonlítva minden, korábban megadott másodlagos végpont esetében.

A teljes túlélésre vonatkozó, előre meghatározott első időközi elemzést az rPFS analízis időpontjában végezték el. Az első időközi elemzés időpontjában a teljes túlélés adatait még nem dolgozták fel teljesen, ezért nem mutattak statisztikailag szignifikáns különbséget az enzalutamiddal, illetve a placebóval kezelt betegek között (HR = 0,81 [95%‑os CI: 0,53, 1,25], p = 0,3361).

MDV3100-14 (PROSPER) vizsgálat (nem metasztatizáló CRPC-ben szenvedő betegek)

A PROSPER vizsgálatba 1401, tünetmentes, magas kockázatú, nem metasztatizáló CRPC‑ben szenvedő beteget választottak be, akik folytatták az androgéndeprivációs kezelést (ADT; amit LHRH‑analóg vagy kétoldali orchidectomia előtti állapotként határoztak meg). A betegeknél elvárás volt, hogy a PSA‑értékük duplázódási ideje ≤ 10 hónap, a PSA‑szintjük pedig ≥ 2 ng/ml legyen, és hogy nem metasztatizáló betegségüket a vakon végzett, független központi értékelés (blinded independent central review [BICR]) igazolja.

A vizsgálatban részt vehettek olyan betegek, akiknek az anamnézisében enyhe vagy közepesen súlyos szívelégtelenség (NYHA I. vagy II. stádium) szerepelt, és olyan betegek is, akik görcsküszöböt csökkentő gyógyszereket szedtek. Azok a betegek, akiknek anamnézisében görcsroham, görcsrohamra hajlamosító betegség szerepelt, vagy a prosztatarákjuk miatt bizonyos kezeléseket kaptak (pl. kemoterápia, ketokonazol, abirateron‑acetát, aminoglutetimid és/vagy enzalutamid), nem vehettek részt a vizsgálatban.

A betegeket 2:1 arányban randomizálták naponta egyszer adott 160 mg enzalutamid‑ (n = 933) vagy placebo‑kezelésre (n = 468). A betegeket a prosztataspecifikus antigén (prostate specific antigen, PSA) érték megduplázódásának ideje (< 6 hónap vagy ≥ 6 hónap), és a csontok kezelését célzó szerek alkalmazása (igen vagy nem) szerint rétegezték.

A betegek demográfiai mutatói és a kiindulási betegségjellemzők igen hasonló megoszlást mutattak a kezelési karokon. A randomizáció idején a medián életkor 74 év volt az enzalutamidot kapó kezelési karon, és 73 év a placebóval kezelt kezelési karon. A vizsgálatban résztvevő legtöbb beteg (körülbelül 71%) fehér bőrű (europid); 16% ázsiai és 2% fekete bőrű volt. Az ECOG teljesítménystátusz a betegek nyolcvanegy százalékánál (81%) 0, illetve 19%‑uknál 1 volt.

A metasztázismentes túlélés (metastasis‑free survival, MFS) volt az elsődleges végpont, ami a meghatározás szerint a következők közül az első bekövetkeztéig tartott: a randomizáció és a radiológiai progresszió között eltelt idő, vagy a kezelés felfüggesztését követő 112 napon belül, radiológiai progresszió bizonyítéka nélkül bekövetkezett halál. A vizsgálatban értékelt fő másodlagos végpont a PSA progresszió időtartama, az új daganatellenes kezelés első alkalmazásáig eltelt idő (time to first use of new antineoplastic therapy TTA), a teljes túlélés (overall survival, OS) volt. További másodlagos végpont volt a citotoxikus kemoterápia első alkalmazásáig eltelt idő és a kemoterápiamentes túlélés. Az eredményeket lásd alább (3. táblázat).

Az enzalutamiddal, a placebóhoz képest, statisztikailag szignifikáns javulás volt tapasztalható, a radiológiai progresszió vagy a halálozás kockázata 71%‑kal csökkent (HR = 0,29 [95%‑os CI: 0,24; 0,35], p < 0,0001). A medián MFS 36,6 hónap volt (95%‑os CI: 33,1; NR) az enzalutamid karon, szemben a placebo‑karon tapasztalt 14,7 hónappal (95%‑os CI: 14,2; 15,0). Konzisztens MFS eredményeket tapasztaltak a betegek összes, előre meghatározott alcsoportjában, beleértve a PSA duplázódásának idejét (PSA doubling time, PSADT) (< 6 hónap vagy ≥ 6 hónap), a demográfiai régiót (Észak-Amerika, Európa, világ többi része), az életkort (< 75 éves vagy ≥ 75 éves), a csontok kezelését célzó szer korábbi alkalmazását (igen vagy nem). (lásd 2. ábra)

3. táblázat A PROSPER vizsgálat hatásossági eredményeinek összefoglalása (beválasztás szerinti elemzés)

NR (Not reached) = nem érték el

Kaplan–Meier-féle becslés alapján.

A HR a Cox‑féle regressziós, a PSA-érték duplázódási ideje, és a korábban, vagy egyidejűleg a csontok kezelését célzó szer alkalmazása szerint rétegzett modellen alapul (a kezelés az egyetlen kovariáns). A HR aránya a placebóhoz képest, ahol < 1 azt jelenti, hogy jobb az enzalutamid.

A p-érték a PSA‑érték duplázódási ideje (< 6 hónap; ≥ 6 hónap) és a korábban, vagy egyidejűleg a csontok kezelését célzó szer alkalmazása szerint rétegzett lograng‑próbán alapul.

Egy előzetesen meghatározott interim analízis keretében 2019. október 15‑ig bezárólag begyűjtött adatok alapján.

ábra: A metasztázismentes túlélés Kaplan-Meier-féle görbéi a PROSPER vizsgálatban (beválasztás szerinti elemzés)

A teljes túlélés végső elemzésekor, amikor 466 halálesetet észleltek, az enzalutamid‑kezelésre randomizált betegeknél statisztikailag szignifikánsan javult a teljes túlélés mivel a halálozás kockázatának 26,6%‑os csökkenésével járt együtt (relatív hazárd [HR] = 0,734, [95%‑os CI: 0,608; 0,885], p = 0,0011) (lásd 3. ábra) a placebo‑kezeléshez viszonyítva. A medián utánkövetési idő 48,6 volt az enzalutamid, illetve 47,2 hónap a placebo‑csoportban. Az enzalutamiddal kezelt betegek 33%‑a, valamint a placebóval kezelt betegek 65%‑a részesült legalább egy további daganatellenes kezelésben, amely meghosszabbíthatja a teljes túlélési időt.

ábra: A teljes túlélés Kaplan–Meier-féle görbéi a PROSPER vizsgálatban (beválasztás szerinti elemzés)

Az enzalutamiddal a placebóhoz képest statisztikailag szignifikáns javulás volt tapasztalható, a PSA progresszió relatív kockázata 93%‑kal csökkent (HR = 0,07 [95%‑os CI: 0,05; 0,08], p < 0,0001). A PSA progresszióig eltelt medián idő 37,2 hónap volt (95%‑os CI: 33,1; NR) az enzalutamid karon, szemben a 3,9 hónappal (95%‑os CI: 3,8; 4,0) a placebo‑karon.

Az enzalutamiddal a placebóhoz képest, az új daganatellenes kezelés első alkalmazásáig eltelt idő statisztikailag szignifikáns növekedése volt tapasztalható (HR = 0,21 [95%‑os CI: 0,17; 0,26], p < 0,0001). Az új daganatellenes kezelés első alkalmazásáig eltelt medián idő 39,6 hónap volt (95%‑os CI: 37,7; NR) az enzalutamid karon, szemben a 17,7 hónappal (95%‑os CI: 16,2; 19,7) a placebo‑karon. (lásd 4. ábra)

ábra: Az új daganatellenes kezelés első alkalmazásáig eltelt idő Kaplan-Meier-féle görbéi a PROSPER vizsgálatban (beválasztás szerinti elemzés)

MDV3100-09 (STRIVE) vizsgálat (korábban kemoterápiában nem részesített, nem metasztatizáló/metasztatizáló CRPC-ben szenvedő betegek)

A STRIVE vizsgálatba 396, olyan, a primer androgéndeprivációs kezelés ellenére szerológiai vagy radiológiai progressziót mutató, nem metasztatizáló vagy metasztatizáló CRPC‑ben szenvedő beteget választottak be, akiket naponta egyszer 160 mg enzalutamid‑ (n = 198) vagy naponta egyszer 50 mg bikalutamid‑kezelésre (n = 198) randomizáltak. A PFS volt az elsődleges végpont, ami a meghatározás szerint a randomizáció és a radiológiai progresszió, a PSA progrediálásának legkorábbi objektív bizonyítéka között eltelt idő, vagy a vizsgálat időtartama alatti halál. A medián PFS 19,4 hónap (95%‑os CI: 16,5, nem érték el) volt az enzalutamid csoportban, míg 5,7 hónap (95%‑os CI: 5,6, 8,1) volt a bikalutamid csoportban (HR = 0,24 [95%‑os CI: 0,18, 0,32], p < 0,0001). Az enzalutamid konzisztens előnyét figyelték meg a bikalutamiddal szemben, a PFS szempontjából, a betegek összes előre meghatározott alcsoportjában. A nem metasztatizáló alcsoportban (n = 139), az enzalutamiddal kezelt 70 betegből összesen 19‑nek (27,1%), és a bikalutamiddal kezelt 69 betegből 49‑nek (71,0%) volt PFS eseménye (összesen 68 esemény). A relatív hazárd 0,24 volt (95%‑os CI: 0,14; 0,42), és egy PFS eseményig eltelt medián időt nem érték el az enzalutamiddal kezelt csoportban, ami viszont 8,6 hónap volt a bikalutamiddal kezelt csoportban. (lásd 5. ábra)

ábra: Progressziómentes túlélés Kaplan-Meier-féle görbéi a STRIVE vizsgálatban (beválasztás szerinti elemzés)

9785-CL-0222 (TERRAIN) vizsgálat (korábban kemoterápiában nem részesült, metasztatizáló CRPC-ben szenvedő betegek)

A TERRAIN vizsgálatba 375, olyan kemo‑ és antiandrogénterápiában még nem részesült, metasztatizáló CRPC‑ben szenvedő beteget választottak be, akiket naponta egyszer 160 mg enzalutamid‑ (n = 184) vagy naponta egyszer 50 mg bikalutamid‑kezelésre (n = 191) randomizáltak. A medián progressziómentes túlélés 15,7 hónap volt az enzalutamid, míg 5,8 hónap a bikalutamid mellett (HR = 0,44 [95%‑os CI: 0,34; 0,57], p < 0,0001). A progressziómentes túlélés a meghatározás szerint a következők közül az első bekövetkeztéig tart: a betegség objektív radiológiai progressziója a független központi értékelés alapján, csonttal összefüggő események, új daganatellenes kezelés megkezdése vagy bármilyen okból bekövetkezett halál. A PFS előny a betegek összes előre meghatározott alcsoportjánál következetesen észlelhető volt.

MDV3100-03 (PREVAIL) vizsgálat (korábban kemoterápiában nem részesült, metasztatizáló CRPC-ben szenvedő betegek)

Összesen 1717, tüneteket nem mutató, vagy kevés tünetet mutató, korábban kemoterápiában nem részesült beteget randomizáltak 1:1 arányban, akik naponta egyszer, orálisan alkalmazott 160 mg enzalutamid (n = 872) vagy orálisan adott placebo‑kezelésben (n = 845) részesültek. A vizsgálatban részt vehettek olyan betegek, akiknek viszcerális elváltozásuk volt, anamnézisükben enyhe vagy közepesen súlyos szívelégtelenség (NYHA I. vagy II. stádium) szerepelt, illetve görcsküszöböt csökkentő gyógyszereket szedtek. Azok a betegek, akiknek anamnézisében görcsroham vagy görcsrohamra hajlamosító betegség szerepelt, valamint a prosztatarákjuk miatt közepesen súlyos vagy súlyos fájdalomban szenvedtek, nem vehettek részt a vizsgálatban. A vizsgálati kezelést a betegség progrediálásáig (radiológiai progresszióra, csontrendszert érintő eseményre vagy klinikai progresszióra utaló bizonyíték) és egy citotoxikus kemoterápia vagy vizsgálati kezelés indításáig, vagy el nem fogadható toxicitásig folytatták.

A betegek demográfiai mutatói és a kiindulási betegségjellemzők hasonló megoszlást mutattak a kezelési karokban. A medián életkor 71 év volt (tartomány: 42‑93), míg a rassz szerinti megoszlás a következő volt: 77% fehér bőrű, 10% ázsiai, 2% fekete bőrű és 11% egyéb vagy ismeretlen rassz. Az ECOG teljesítménystátusz‑pontszám 0 volt a betegek 68%‑ánál és 1 volt a betegek 32%‑ánál. A kiindulási fájdalmat a rövid fájdalomértékelő kérdőív (Brief Pain Inventory Short Form) az elmúlt 24 órában észlelt legerősebb fájdalom 0‑10‑es skála alapján a betegek 68%‑a 0 és 1 közöttinek (tünetmentes), illetve a betegek 32%‑a 2 és 3 közöttinek (enyhe tünetek) értékelte. A vizsgálat kezdetekor a betegek kb. 45%‑ának mérhető lágyrész elváltozása, míg 12%‑ának viszcerális (tüdő és/vagy máj) metasztázisa volt.

A primer hatásossági összetett végpontok a teljes túlélés és a radiológiai progressziómentes túlélés (rPFS) voltak. A primer végpontok mellett az előnyt a citotoxikus kemoterápia megkezdéséig eltelt idő, a legjobb összes lágyrészremisszió, a csontrendszert érintő első esemény, a PSA‑válasz (≥ 50%‑os csökkenés a kiindulási értékhez képest), a PSA‑progresszióig eltelt idő és a prosztatarákban adott daganatterápia funkcionális értékelési kérdőív (Functional Assessment of Cancer Therapy-Prostate, FACT‑P) összpontszám csökkenéséig eltelt idő alapján is értékelték.

A radiológiai progresszió értékelése szekvenciálisan végzett képalkotó vizsgálatok segítségével történt a módosított, prosztatarákkal kapcsolatos klinikai vizsgálatok munkacsoport (Prostate Cancer Clinical Trials Working Group 2, PCWG2) kritériumok (csontléziók esetén) és/vagy a szolid tumorokra vonatkozó válaszértékelési kritériumok (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST v 1.1) (lágyrész‑léziók esetén) szerint. Az rPFS elemzése a progresszió központilag felülvizsgált radiológiai értékelésén alapult.

A teljes túlélés előzetesen meghatározott időközi elemzésekor, amikor 540 halálesetet észleltek, az enzalutamid‑kezelés statisztikailag szignifikánsan javította a teljes túlélést a placebo‑kezeléshez viszonyítva, mivel a halálozás kockázatának 29,4%‑os csökkenésével járt együtt (HR = 0,706, [95%‑os CI: 0,60‑0,84], p < 0,0001). 784 haláleset észlelése után egy aktualizált túlélés analízist végeztek. Az elemzés eredményei összhangban voltak az időközi elemzés megállapításaival (4. táblázat, 6. ábra). Az ismételt elemzés alapján az enzalutamiddal kezelt betegek 52%‑a, illetve a placebóval kezelt betegek 81%‑a részesült további, áttétes CRPC elleni terápiában, amely meghosszabbíthatja a teljes túlélési időt.

A PREVAIL vizsgálat 5 éves adatainak végső elemzése a teljes túlélés statisztikailag szignifikáns, tartós növekedését mutatta az enzalutamiddal kezelt betegeknél a placebóval összehasonlítva (HR = 0,835, [95%‑os CI: 0,75, 0,93]; p‑érték = 0,0008), annak ellenére, hogy a placebót kapók 28%‑a enzalutamid‑kezelésre váltott a karok felcserélése után. Az 5 éves, összesített túlélési arány 26% volt az enzalutamid‑karon és 21% volt a placebo‑karon.

4. táblázat: Enzalutamiddal vagy placebóval kezelt betegek teljes túlélése a PREVAIL vizsgálatban (beválasztás szerinti elemzés)

NR (Not reached) = Nem érték el

A p‑értéket nem a rétegzett lograng‑próba alapján határozták meg.

A relatív hazárd értékét a nem rétegzett arányos hazárd modell alapján határozták meg. A < 1 relatív hazárd az enzalutamid előnyét jelenti.

ábra: Kaplan–Meier-féle teljes túlélési görbék, melyek a PREVAIL vizsgálat 5 éves túlélési analízise alapján készültek (beválasztás szerinti elemzés)

ábra: 5 éves teljes túlélési analízis alcsoportonként: Relatív hazárd és 95%-os konfidencia intervallum a PREVAIL vizsgálatban (beválasztás szerinti elemzés)

Az előre meghatározott rPFS elemzésnél a kezelési csoportok között statisztikailag szignifikáns javulás volt tapasztalható, mivel a radiológiai progresszió vagy a halálozás kockázata 81,4%‑kal csökkent (HR = 0,19 [95%‑os CI: 0,15, 0,23], p < 0,0001). 118 (14%) enzalutamiddal kezelt betegnél, illetve 321 (40%) placebóval kezelt betegnél fordult elő egy esemény. A medián rPFS értéket az enzalutamiddal kezelt csoportban még nem érték el (95%‑os CI: 13,8; nem érték el), a placebóval kezelt csoportban pedig 3,9 hónap volt (95%‑os CI: 3,7; 5,4) (8. ábra). Az előre meghatározott beteg alcsoportokban (pl. életkor, kiindulási ECOG teljesítmény, kiindulási PSA és LDH‑érték, Gleason‑pontszám a diagnózis megállapításakor, viszcerális elváltozás a szűrővizit idején) konzisztens rPFS előny volt megfigyelhető. Az előre meghatározott kontrollvizsgálati rPFS elemzés, mely a vizsgálónak a radiológiai progresszióra vonatkozó értékelésén alapult, statisztikailag szignifikáns javulást mutatott a kezelési csoportok között, mivel a radiológiai progresszió vagy halálozás kockázata 69,3%‑kal csökkent (HR = 0,31 [95%‑os CI: 0,27, 0,35], p < 0,0001). A medián rPFS az enzalutamiddal kezelt csoportban 19,7 hónap, míg a placebóval kezelt csoportban 5,4 hónap volt.

Az elsődleges elemzés időpontjában 1633 randomizált beteg volt.

ábra: A radiológiai progressziómentes túlélés Kaplan–Meier-féle görbéi a PREVAIL vizsgálatban (beválasztás szerinti elemzés)

A primer hatásossági összetett végpontok mellett statisztikailag szignifikáns javulás jelentkezett a következő, prospektíven meghatározott végpontok tekintetében is.

A citotoxikus kemoterápia megkezdéséig eltelt medián idő az enzalutamiddal kezelt betegek esetében 28,0 hónap, míg a placebóval kezelt betegeknél 10,8 hónap volt (HR = 0,35, [95%‑os CI: 0,30, 0,40], p < 0,0001).

A kiinduláskor értékelhető betegségben szenvedő betegek közül az enzalutamiddal kezelt betegek 58,8%‑ánál (95%‑os CI: 53,8, 63,7), míg a placebóval kezelt betegek 5,0%‑ánál (95%‑os CI: 3,0, 7,7) volt tapasztalható egy objektív lágyrész válasz. Az objektív lágyrész válasz tekintetében az enzalutamiddal kezelt csoport és a placebóval kezelt csoport közötti abszolút különbség (53,9% [95%‑os CI: 48,5, 59,1], p < 0,0001) volt. Teljes remissziót az enzalutamiddal kezelt betegek 19,7%‑ánál, illetve a placebóval kezelt betegek 1,0%‑nál figyeltek meg; részleges remissziót az enzalutamiddal kezelt betegek 39,1%‑ánál, míg a placebóval kezelt betegek 3,9%‑ánál figyeltek meg.

Az enzalutamid szignifikánsan, 28%‑kal (HR = 0,718 [95%‑os CI: 0,61, 0,84], p < 0,0001) csökkentette a csontrendszert érintő első esemény kockázatát. A csontrendszert érintő események közé az alábbiak tartoztak: csont sugárkezelése vagy műtétje prosztatarák miatt, patológiás csonttörés, gerincvelő kompresszió, illetve a daganatellenes kezelés változtatása a csontfájdalom kezelése céljából. Az elemzés 587, csontrendszerrel kapcsolatos eseményt foglalt magában, ebből 389 esemény (66,3%) csontbesugárzás, 79 esemény (13,5%) gerincvelő kompresszió, 70 esemény (11,9%) patológiás csonttörés, 45 esemény (7,6%) a daganatellenes kezelés változtatása volt a csontfájdalom kezelésére, míg 22 esemény (3,7%) csontműtét volt.

Az enzalutamiddal kezelt betegeknél a teljes PSA válaszadási arány (amit a kiindulási értékhez viszonyított legalább 50%‑os csökkenésként határoztak meg) szignifikánsan nagyobb volt, mint a placebóval kezelt betegeknél,78,0%, illetve 3,5% (különbség = 74,5%, p < 0,0001).

A PCWG2 kritériumok szerinti PSA progresszióig eltelt medián időtartam az enzalutamiddal kezelt betegeknél 11,2 hónap, míg a placebóval kezelt betegeknél 2,8 hónap volt (HR = 0,17, [95%‑os CI: 0,15, 0,20], p < 0,0001).

Az enzalutamid‑kezelés 37,5%‑kal csökkentette a FACT‑P összpontszám romlásának kockázatát a placebóhoz képest (p < 0,0001). A FACT‑P összpontszám romlásáig eltelt medián időtartam az enzalutamiddal kezelt betegeknél 11,3 hónap, míg a placebóval kezelt betegeknél 5,6 hónap volt.

CRPC2 (AFFIRM) vizsgálat (korábban kemoterápiában részesült, metasztatizáló CRPC-ben szenvedő betegek)

Az enzalutamid hatásosságát és biztonságosságát metasztatizáló, CRPC‑ben szenvedő felnőtt férfiak estében, akik docetaxelt és LHRH‑analógot kaptak vagy orchiectomián estek át, egy randomizált, placebokontrollos, multicentrikus III. fázisú klinikai vizsgálatban értékelték. Összesen 1199 beteget randomizáltak 2:1 arányban naponta egyszer per os adott 160 mg enzalutamid‑ (n = 800) vagy naponta egyszer adott placebo‑kezelésre (n = 399). A betegeknek engedélyezték, de nem tették kötelezővé a prednizon alkalmazását (a megengedett legnagyobb napi dózis 10 mg prednizon vagy ezzel ekvivalens szer volt). A bármelyik kezelési karra randomizált betegek tovább folytatták a kezelést a betegség progrediálásáig (amelyet radiológiai progresszió, vagy csontrendszert érintő esemény jelenlétével definiáltak) és egy új szisztémás daganatellenes kezelés indításáig, el nem fogadható toxicitásig vagy a vizsgálatból való kilépésig.

Az alábbi demográfiai mutatók és kiindulási betegségjellemzők hasonló megoszlást mutattak a kezelési karokban. A medián életkor 69 év volt (tartomány: 41‑92), míg a rassz szerinti megoszlás az alábbi volt: 93% fehér bőrű, 4% fekete bőrű, 1% ázsiai és 2% egyéb. Az ECOG státusz pontszám 0‑1 között volt a betegek 91,5%‑ánál és 2 volt a betegek 8,5%‑ánál; a rövid fájdalomértékelő kérdőív pontszám (Brief Pain Inventory score) átlaga 28%‑nál volt ≥ 4 (a betegek által jelentett legrosszabb fájdalom átlaga a megelőző 24 órában a randomizáció előtti hét nappal számolva). A legtöbb betegnek (91%‑nak) volt csontáttéte és 23%‑nak volt tüdő és/vagy máj visceralis érintettsége. A vizsgálat kezdetekor a randomizált betegek 41%‑nak csak PSA progressziója, míg 59%‑nak radiológiai progressziója volt. A betegek ötvenegy százaléka (51%) kapott biszfoszfonátokat a vizsgálat kezdetekor.

Az AFFIRM vizsgálat kizárta az olyan betegeket, akinek betegsége hajlamossá tette őket a görcsökre (lásd 4.8 pont), illetve gyógyszereik ismerten csökkentették a görcsküszöböt, továbbá klinikailag jelentős cardiovascularis betegségek, pl. nem kezelt magas vérnyomás, közelmúltban átvészelt myocardialis infarctus vagy instabil angina, NYHA (New York Heart Association) III, illetve IV stádiumú szívelégtelenség (kivéve, ha az ejekciós frakció ≥ 45%), klinikailag jelentős kamrai arrhythmia vagy AV‑blokk (állandó pacemaker nélkül) esetén.

A vizsgálati tervben előre meghatározták az időközi elemzést az 520. haláleset után, melynek során statisztikailag szignifikánsan jobbnak értékelték az enzalutamiddal kezelt betegek teljes túlélését a placebóhoz viszonyítva (5. táblázat és 9. és 10. ábra).

táblázat: Enzalutamiddal vagy placebóval kezelt betegek teljes túlélése az AFFIRM vizsgálatban (beválasztás szerinti elemzés)

NR (not reached) = nem érték el

A p‑értéket az ECOG teljesítménystátusz‑pontszám (0‑1 vs. 2) és az átlagos fájdalom pontszám (< 4% vs. > 4%) szerint rétegzett lograng-próba alapján határozták meg.

A relatív hazárdot a rétegzett arányos hazárd modell alapján határozták meg. A < 1 relatív hazárd az enzalutamid előnyét jelenti.

ábra: A teljes túlélés Kaplan-Meier-féle görbéi az AFFIRM vizsgálatban (beválasztás szerinti elemzés)

ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group; BPI‑SF: Brief Pain Inventory-Short Form (rövid, fájdalomértékelő kérdőív); PSA: Prostate Specific Antigen (prosztataspecifikus antigén)

ábra: Teljes túlélés alcsoportonként az AFFIRM vizsgálatban - relatív hazárd és 95%-os konfidencia intervallum

A teljes túlélésben tapasztalt javulás mellett a fő másodlagos végpontok (PSA progresszió, radiológiai progressziómentes túlélés, az első csontrendszert érintő esemény megjelenéséig eltelt idő) az enzalutamid esetében voltak előnyösebbek és statisztikailag szignifikánsak voltak a többszöri tesztelésre való beállítás után.

A radiológiai progressziómentes túlélés, amelyet a vizsgálatvezető értékelt a RECIST 1.1‑es verzió használatával, a lágyrész és a csontfelvételen 2 vagy több csontelváltozások megjelenése esetében 8,3 hónap volt az enzalutamiddal kezelt betegek esetében és 2,9 hónap a placebóval kezelteknél (HR = 0,40, [95%‑os CI: 0,35, 0,47] p < 0,0001). Az elemzés 216, dokumentált progresszió nélküli, és 645, dokumentáltan progresszióval járó halálesetet foglalt magában, amelyből 303 (47%) lágyrészprogresszió, 268 (42%) csontot érintő progresszió és 74 (11%) lágyrészt és csontot érintő progresszió miatt következett be.

Az 50%‑os és 90%‑os bizonyított PSA csökkenés 54,0%, illetve 24,8% volt az enzalutamiddal és 1,5%, illetve 0,9% volt a placebóval kezelt betegek esetében (p < 0,0001). A PSA‑progresszió medián időtartama 8,3 hónap volt az enzalutamiddal kezelt betegek esetében és 3,0 hónap a placebóval kezeltek esetében (HR = 0,25 [95%‑os CI: 0,204, 0,303], p < 0,0001).

Az első csontrendszert érintő esemény megjelenéséig eltelt medián idő 16,7 hónap volt az enzalutamiddal kezelt betegek, és 13,3 hónap a placebóval kezeltek esetében (HR = 0,69 [95%‑os CI: 0,57, 0,84], p < 0,0001). A csontrendszert érintő események közé az alábbiak tartoztak: csont sugárkezelése vagy csontműtét, patológiás csonttörés, gerincoszlop kompresszió miatt, illetve daganatellenes kezelés változtatása a csontfájdalom kezelése érdekében. Az elemzés 448 csontrendszerrel kapcsolatos eseményt foglalt magában, ebből 277 esemény (62%) csont besugárzása, 95 esemény (21%) gerincoszlop kompresszió, 47 esemény (10%) patológiás csonttörés, 36 esemény (8%) a daganatellenes kezelés változtatása volt a csontfájdalom kezelésére, míg 7 esemény (2%) csontműtét volt.

9785-CL-0410 vizsgálat (enzalutamid abirateron után, metasztatizáló CRPC-ben szenvedő betegeknél)

A vizsgálat egykaros vizsgálat volt, amelyet 214, olyan, progrediáló, matasztatizáló CRPC‑ben szenvedő betegnél végeztek, akik legalább 24 hétig tartó abirateron‑acetát‑ és prednizon‑kezelés után enzalutamidot (naponta egyszer 160 mg‑ot) kaptak. A medián rPFS (radiológiailag progressziómentes túlélés, a vizsgálat elsődleges végpontja) 8,1 hónap volt (95%‑os CI: 6,1, 8,3). A vizsgálat során a teljes túlélés (overall survival, OS) medián értékét nem érték el. A PSA‑válasz (definíció szerint legalább 50%‑os csökkenés a kiindulási értékhez képest) 22,4% volt (95%‑os CI: 17,0, 28,6). Annál a 69 betegnél, akik korábban már részesültek kemoterápiában, a medián rPFS 7,9 hónap volt (95%‑os CI: 5,5, 10,8). A PSA‑válasz 23,2%‑os volt (95%‑os CI: 13,9, 34,9). Annál a 145 betegnél, akik korábban nem részesültek kemoterápiában, a medián rPFS 8,1 hónap volt (95%‑os CI: 5,7, 8,3). A PSA‑válasz 22,1%‑nak bizonyult (95%‑os CI: 15,6, 29,7).

Bár néhány betegnél korlátozott választ figyeltek meg az enzalutamiddal végzett kezelésre az abirateron után, ennek az eredménynek az oka jelenleg ismeretlen. A vizsgálati elrendezés sem azokat a betegeket nem tudta azonosítani, akiknek valószínűleg előnye származna a kezelésből, sem azt az optimális sorrendet nem tudta megállapítani, amelyben az enzalutamidot és az abirateront alkalmazni kellene.

Idősek

A kontrollos vizsgálatokban az enzalutamiddal kezelt 4168 beteg közül 3265 beteg (78%) 65 éves vagy ennél idősebb, míg 1469 beteg (35%) 75 éves és ennél idősebb volt. A biztonságosság, illetve hatásosság tekintetében nem figyeltek meg különbségeket az idősebb és a fiatalabb betegek között.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Az enzalutamid vízben rosszul oldódik. Az enzalutamid oldhatóságát kapril‑kaproil‑makrogolglicerid emulgeálószerrel/felületaktív anyaggal javítják. A preklinikai vizsgálatokban az enzalutamid felszívódása nőtt, kapril‑kaproil‑makrogolgliceridekben történő feloldás esetén.

Az enzalutamid farmakokinetikai tulajdonságait prosztatarákos betegeknél és egészséges felnőtt férfiaknál is értékelték. Az enzalutamid átlagos terminális felezési ideje (t1/2) a betegeknél, egyszeri per os dózist követően 5,8 nap (tartomány: 2,8 nap‑10,2 nap) és a dinamikus egyensúlyi állapot megközelítőleg egy hónap alatt alakul ki. Naponta történő orális alkalmazás mellett az enzalutamid az egyszeri dózis megközelítőleg 8,3‑szorosának megfelelő értékben halmozódik fel. A plazmakoncentráció napi ingadozása alacsony (a csúcs/minimális koncentráció aránya 1,25). Az enzalutamid elsősorban a májon keresztül metabolizálódik, itt keletkezik aktív metabolitja, amely az ezalutamiddal azonos aktivitású és körülbelül azzal megegyező plazmakoncentrációban található meg a vérben.

Felszívódás

Az enzalutamid filmtabletta orális felszívódását egészséges férfi önkénteseknél, az enzalutamid filmtabletta egyszeri 160 mg‑os adagja után értékelték, és farmakokinetikai modellezéssel és szimulációval jelezték előre a dinamikus egyensúlyi állapotú farmakokinetikai profilt. Ezen előrejelzések, valamint más, alátámasztó adatok alapján az enzalutamid maximális plazmakoncentrációjának (Cmax) eléréséig eltelt medián időtartam 2 óra (0,5‑6 óra), és az enzalutamid, valamint aktív metabolitjának farmakokinetikai profiljai dinamikus egyensúlyi állapotban hasonló a filmtabletta és az enzalutamid lágy kapszula gyógyszerforma esetén.

A lágy kapszula gyógyszerforma (naponta 160 mg enzalutamid) metasztatizáló CRPC‑ben szenvedő betegeknél történő orális alkalmazását követően a dinamikus egyensúlyi állapotú átlagos Cmax-érték a plazmában az enzalutamid és aktív metabolitja esetén sorrendben 16,6 mikrogramm/ml (23% CV), illetve 12,7 mikrogramm/ml (30% CV).

Humán tömegegyensúly vizsgálat alapján az enzalutamid orális felszívódása legalább 84,2%‑os. Az enzalutamid nem szubsztrátja az efflux transzporter P‑gp‑nek, sem a BCRP‑nek.

Az étkezésnek nincs klinikailag jelentős hatása az felszívódás mértékére. Klinikai vizsgálatokban az enzalutamidot étkezéstől függetlenül adták.

Eloszlás

Az enzalutamid átlagos látszólagos eloszlási térfogata (V/D) a betegeknél egyszeri per os dózist követően 110 l (29% CV). Az enzalutamid eloszlási térfogata nagyobb, mint a test teljes víztérfogata, amely nagymértékű extravascularis eloszlásra utal. Rágcsálókkal végzett vizsgálatok azt mutatták, hogy az enzalutamid és aktív metabolitja átjutnak a vér‑agy gáton.

Az enzalutamid 97%‑98%‑ban kötődik plamzafehérjékhez, elsősorban albuminhoz. Aktív metabolitja 95%‑ban kötődik plamzafehérjékhez. In vitro az enzalutamid és egyéb, erősen kötődő gyógyszerek (warfarin, ibuprofén és szalicilsav) között nem jelentkezett fehérjekötődésből történő kiszorítás.

Biotranszformáció

Az enzalutamid nagymértékben metabolizálódik. Két fő metabolitja van a humán plazmában: az N‑dezmetil‑enzalutamid (aktív) és a karboxilsav‑származék (inaktív). Az enzalutamid a CYP2C8 és kisebb mértékben a CYP3A4/5 enzimrendszeren metabolizálódik (lásd 4.5 pont), mindkettő szerepet játszik az aktív metabolit kialakulásában. In vitro az N‑dezmetil enzalutamidot a karboxilészteráz 1 metabolizálja karboxilsav metabolittá, ami kismértékben szintén szerepet játszik az enzalutamid karboxilsav‑származékká történő metabolizációjában. In vitro az N‑dezmetil‑enzalutamid nem metabolizálódott a CYP-rendszereken.

Klinikai alkalmazás mellett az enzalutamid a CYP3A4 erős, a CYP2C9 és CYP2C19 közepes induktora, míg a CY2C8‑ra nincs klinikailag jelentős hatása (lásd 4.5 pont).

Elimináció

Az enzalutamid átlagos látszólagos clearance‑e (CL/F) a betegeknél 0,520 és 0,564 l/h között van.

A 14C‑enzalutamid per os beadását követően a radioaktivitás 84,6%‑a volt detektálható 77 nappal a beadás után: 71,0% a vizeletből (elsősorban inaktív metabolitként, nyomnyi mennyiségű enzalutamiddal és aktív metabolittal), illetve 13,6% a székletből volt kimutatható (a dózis 0,39%‑a változatlan enzalutamid formájában).

In vitro adatok azt mutatták, hogy az enzalutamid nem szubsztrátja az OATP1B1‑nek, OATP1B3‑nak, sem az OCT1‑nek, illetve az N‑dezmetil‑enzalutamid nem szubsztrátja a P‑gp‑nek vagy BCRP‑nek.

In vitro adatok azt mutatták, hogy az enzalutamid és fő metabolitjai nem gátolják az alábbi transzportereket klinikailag jelentős koncentrációban: OATP1B1, OATP1B3, OCT2, és OAT1.

Linearitás

A 40-160 mg-os dózistartományban nem figyeltek meg jelentős eltérést a lineáris dózisarányosságtól. Az enzalutamid és aktív metabolitjának dinamikus egyensúlyi Cmin értéke az egyes betegeknél állandó maradt a krónikus kezelés több, mint egy éves időtartama alatt is, amely az idővel történő lineáris farmakokinetikára utal az egyensúlyi állapot elérése után.

Vesekárosodás

Vesekárosodásban szenvedő betegekkel nem végeztek formális vizsgálatot az enzalutamiddal. A > 177 mikromol/l (2 mg/dl) kreatininszinttel rendelkező betegeket kizárták a klinikai vizsgálatokból. A betegpopuláció farmakokinetikai elemzése alapján nem szükséges dózismódosítás a > 30 ml/perc számolt kreatinin‑clearance (CrCL) esetén (a Cockcroft‑Gault egyenlettel becsülve). Az enzalutamidot nem értékelték súlyos fokú vesekárosodásban (CrCL < 30 ml/perc) vagy végstádiumú vesebetegségben szenvedőknél, ezen betegek kezelésekor elővigyázatosság ajánlott. Kevéssé valószínű, hogy az időszakos hemodialízis vagy folyamatos ambuláns peritoneális dialízis szignifikáns mértékben eltávolítaná az enzalutamidot.

Májkárosodás

A májkárosodás nem volt kifejezett hatással az enzalutamid, illetve aktív metabolitjának expozíciójára. Súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél azonban az egészséges kontrollokhoz képest az enzalutamid felezési ideje megkétszereződött (10,4 nap a 4,7 naphoz képest), ami valószínűleg a megnövekedett szöveti eloszlással függ össze.

Az enzalutamid farmakokinetikáját vizsgálták a kiinduláskor enyhe (n = 6), illetve közepes fokú (n = 8) vagy súlyos (n = 8) májkárosodásban szenvedő (Child‑Pugh A, B illetve C stádiumú) betegeknél és 22, statisztikailag illesztett, normál májműködéssel rendelkező kontroll alanynál. Az enzalutamid egyszeri 160 mg per os dózisát követően az enzalutamid AUC‑ és Cmax-értéke enyhe fokú károsodás esetén sorrendben 5%‑kal és 24%‑kal nőtt, közepes fokú károsodás esetén az enzalutamid AUC‑értéke 29%-kal nőtt, a Cmax-értéke pedig 11%‑kal csökkent, a súlyos fokú károsodásban szenvedő alanyoknál pedig az enzalutamid AUC- és Cmax-értéke sorrendben 5%‑kal nőtt és 41%‑kal csökkent az egészséges kontroll alanyokhoz képest. A szabad enzalutamid plusz a szabad aktív metabolit együttes értékei tekintetében az AUC 14%‑kal, a Cmax pedig 19%‑kal nőtt enyhe fokú károsodás esetén, míg az AUC 14%‑kal nőtt, a Cmax pedig 17%-kal csökkent közepes fokú károsodásban, súlyos fokú májkárosodásban szenvedő alanyoknál pedig az AUC‑ és a Cmax‑értéke sorrendben 34%-kal nőtt és 27%-kal csökkent az egészséges kontroll alanyokhoz képest.

Rassz

A kontrollos klinikai vizsgálatokban részt vett betegek legnagyobb része (> 77%) fehér bőrű volt. Japán és kínai, prosztatarákos betegekkel végzett vizsgálatok farmakokinetikai adatainak alapján nincsenek klinikailag jelentős különbségek a populációk között. Nem áll rendelkezésre elegendő adat az enzalutamid farmakokinetikai tulajdonságaiban előforduló lehetséges különbségek megítélésére más rasszokban.

Idősek

Az életkor enzalutamid farmakokinetikájára gyakorolt hatásával kapcsolatban nem tapasztaltak klinikailag jelentős összefüggést az idős betegpopuláció farmakokinetikai elemzése során.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Vemhes egerek enzalutamid‑kezelésének következményeként nőtt az embriofoetalis elhalálozás, illetve a kültakarót, valamint a csontokat érintő elváltozások előfordulása. Az enzalutamid esetében nem végeztek termékenységre vonatkozó vizsgálatokat, azonban patkányokkal (4 és 26 hetes) és kutyákkal (4, 13 és 39 hetes) végzett vizsgálatok során a reproduktív rendszeren belüli atrophiát, aspermiát/hypospermiát, illetve a hypertrophiát/hyperplasiát tapasztaltak, az enzalutamid farmakológiai aktivitásával összhangban. Az egerekkel (4 hetes), patkányokkal (4 és 26 hetes) és kutyákkal (4, 13 és 39 hetes) végzett vizsgálatok során az enzalutamidhoz köthető, a reproduktív szervekkel kapcsolatos változások között a prosztata és a mellékhere atrophiája által kialakult csökkenő szervtömeget figyeltek meg. Leydig‑sejtes hypertrophia és/vagy hyperplasia volt megfigyelhető az egerek (4 hét) és a kutyák (39 hét) esetében. A reproduktív rendszer további változásai között az agyalapi mirigy hypertrphiáját/hyperplasiáját, patkányoknál ondóhólyag atrophiát, illetve kutyáknál testicularis hypospermiát és a tubuli seminiferi degenerációját figyelték meg. Nemi különbségeket figyeltek meg a patkányok emlőmirigyében (hímekben atrophia és nőstényeknél lobularis hyperplasia). A reproduktív szervekben megfigyelt változások mindkét fajban összhangban voltak az enzalutamid farmakológiai aktivitásával és teljesen, illetve részlegesen rendeződtek egy 8 hetes felépülési időszak után. Nem figyeltek meg további jelentős változásokat egyéb szervek, beleértve a májat is, klinikai patológiájában vagy hisztopatológiájában egyik fajnál sem.

Vemhes patkányokkal végzett vizsgálatok azt mutatták, hogy az enzalutamid és/vagy metabolitjai átjutnak a magzatokba. 30 mg/ttkg radioaktív 14C‑enzalutamid (a maximális javallott humán adag közel 1,9‑szerese) a vemhesség 14. napján szájon át történő alkalmazását követően patkányoknál, a maximális radioaktivitás az alkalmazás után 4 órával alakult ki a magzatban, mely 0,27 szövet/plazma aránnyal kisebb volt, mint az anyai plazmában. 72 órával az alkalmazást követően a magzati radioaktivitás a maximális koncentráció 0,08‑szorosára csökkent.

Szoptató patkányokkal végzett vizsgálatok azt mutatták, hogy az enzalutamid és/vagy metabolitjai kiválasztódnak a patkány anyatejébe. 30 mg/ttkg radioaktív 14C‑enzalutamid (a maximális humán adag közel 1,9‑szeresének) szájon át történő alkalmazását követően szoptató patkányoknál a maximális radioaktivitás az alkalmazás után 4 órával alakult ki, és 3,54‑szor nagyobb volt, mint az anyai plazmáé. A vizsgálatok eredményei azt is mutatták, hogy az enzalutamid és/vagy metabolitjai az anyatejjel átjutnak az újszülött patkány szöveteibe, majd kiürülnek.

Az enzalutamid nem bizonyult genotoxikusnak a standard in vitro és in vivo tesztsorozatban. Egy 6 hónapig tartó, transzgenikus rasH2 egerekkel végzett vizsgálatban az enzalutamid nem mutatott carcinogenitási potenciált (neoplasticus elváltozások hiánya) 20 mg/ttkg per nap dózisig (AUC24h~317 mikrogramm×h/ml), ami a naponta 160 mg enzalutamidot kapó mCRPC‑ben szenvedő betegeknél tapasztalt klinikai expozícióhoz (AUC24h~322 mikrogramm×h/ml) hasonló plazma expozíciót eredményezett.

Patkányokat két éven át naponta enzalutamiddal kezelve a daganatos események megnövekedett előfordulását észlelték. Ide tartoztak a jóindulatú thymoma, fibroadenoma az emlőmirigyekben, a jóindulatú Leydig‑sejtes tumorok a herékben, az urothelium‑papilloma, valamint a húgyhólyag‑karcinóma hímeknél; jóindulatú granulosasejtes tumor a petefészkekben a nőstényeknél, továbbá az adenoma az agyalapi mirigy disztális részén mindkét nemnél. Nem zárható ki a thymoma, az agyalapimirigy‑adenoma és az emlő fibroadenomája, valamint az urothelium‑papilloma és a húgyhólyag‑karcinóma humán vonatkozása.

Az enzalutamid in vitro nem volt fototoxikus.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag

hipromellóz‑acetát‑szukcinát

laktóz‑monohidrát

kroszkarmellóz‑nátrium

mikrokristályos cellulóz

magnézium‑sztearát

Tablettabevonat

hipromellóz type 2910

makrogol 6000

talkum

titán-dioxid (E171)

sárga vas-oxid (E172)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

PVC/PVDC//alumínium buborékcsomagolás.

Nedvességmegkötőt tartalmazó HDPE tartály, gyermekbiztos, polipropilén, csavaros kupakkal és indukciós záróbetéttel van lezárva.

40 mg‑os filmtabletta kiszerelések:

Buborékcsomagolás:

28 és 112 db filmtabletta (buborékcsomagolásban vagy karton tárcába helyezett buborékcsomagolásban)

28 × 1 és 112 × 1 db filmtabletta (adagonként perforált buborékcsomagolásban).

Tartály:

112 db filmtabletta

80 mg‑os filmtabletta kiszerelések:

Buborékcsomagolás:

14 és 56 db filmtabletta (buborékcsomagolásban vagy karton tárcába helyezett buborékcsomagolásban)

14 × 1 és 56 × 1 db filmtabletta (adagonként perforált buborékcsomagolásban).

Tartály:

56 db filmtabletta

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Az Enzalutamid Sandoz‑t kizárólag a beteg és annak gondozója kezelheti. Hatásmechanizmusa és az egereknél megfigyelt embriyofoetalis toxicitása miatt, az enzalutamid károsíthatja a fejlődő magzatot. A terhes vagy fogamzóképes nők védőeszköz, pl. gumikesztyű nélkül nem érintkezhetnek törött vagy sérült tablettával. Lásd 5.3 pont „A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei”.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés: (két keresztes)

Osztályozás: II./2 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, a szakorvosi, kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Sandoz Hungária Kft.

1114 Budapest

Bartók Béla út 43-47

Magyarország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Enzalutamid Sandoz 40 mg filmtabletta

OGYI-T-24281/01 28× PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24281/02 28×1 adagonként perforált PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24281/03 28× karton tárcába helyezett PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24281/04 112× PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24281/05 112×1 adagonként perforált PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24281/06 112× HDPE tartályban

Enzalutamid Sandoz 80 mg filmtabletta

OGYI-T-24281/07 14× PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24281/08 14×1 adagonként perforált PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24281/09 14× karton tárcába helyezett PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24281/10 56× PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24281/11 56×1 adagonként perforált PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24281/12 56× HDPE tartályban

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2023. augusztus 31.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2023. november 27.