Eplerenon MSN 25 mg filmtabletta alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Eplerenon MSN 25 mg filmtabletta

Eplerenon MSN 50 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Eplerenon MSN 25 mg filmtabletta:

25 mg eplerenont tartalmaz filmtablettánként.

Eplerenon MSN 50 mg filmtabletta:

50 mg eplerenont tartalmaz filmtablettánként.

Ismert hatású segédanyagok:

laktóz‑monohidrát

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta

Eplerenon MSN 25 mg filmtabletta:

Fehér színű, rombusz alakú, mindkét oldalán domború filmtabletta, egyik oldalán mélynyomású „E”, másik oldalán „25” jelöléssel ellátva. A filmtabletta hossza 7,22 mm, szélessége 6,55 mm, vastagsága 2,92 mm.

Eplerenon MSN 50 mg filmtabletta:

Fehér színű, rombusz alakú, mindkét oldalán domború filmtabletta, egyik oldalán mélynyomású „E”, másik oldalán „50” jelöléssel ellátva. A filmtabletta hossza 9,28 mm, szélessége 8,26 mm, vastagsága 3,74 mm.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Az eplerenon javallott:

A standard terápia, köztük a béta‑blokkolókkal végzett kezelés kiegészítéseként a cardiovascularis (CV) mortalitás és morbiditás kockázatának csökkentésére azoknál a stabil állapotú betegeknél, akiknél a nemrégiben lezajlott myocardialis infarctust (MI) követően bal kamra diszfunkció (LVEF  40%) és klinikai tünetekkel járó szívelégtelenség áll fenn.

A standard optimális kezelés kiegészítéseként a cardiovascularis (CV) mortalitás és morbiditás kockázatának csökkentésére azoknál a felnőtt betegeknél, akiknél a NYHA (New York Heart Association) osztályozás szerinti II. stádiumú (krónikus) szívelégtelenség és bal kamrai systolés diszfunkció (LVEF ≤ 30%) áll fenn (lásd 5.1 pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

A dózis egyéni beállítása érdekében 25 mg-os és 50 mg-os hatáserősségek állnak rendelkezésre. A maximális dózis napi 50 mg.

Myocardialis infarctus (MI) után kialakuló szívelégtelenségben szenvedő betegek

Az eplerenon ajánlott fenntartó dózisa naponta egyszer 50 mg. A kezelést naponta egyszer 25 mg-os dózissal kell kezdeni, majd a napi egyszeri 50 mg-os céldózist – a szérum káliumszintjének figyelembe vételével – lehetőség szerint 4 héten belül kell elérni (lásd 1. táblázat). Az eplerenon‑kezelést rendszerint az akut MI után 3‑14 napon belül kell megkezdeni.

NYHA II. stádiumú (krónikus) szívelégtelenségben szenvedő betegek

NYHA II. stádiumú, krónikus szívelégtelenségben szenvedő betegeknél a kezelést naponta egyszer 25 mg-os dózissal kell kezdeni, majd a napi egyszeri 50 mg-os céldózist – a szérum káliumszintjénk figyelembe vételével – lehetőség szerint 4 héten belül kell elérni (lásd 1. táblázat és 4.4 pont).

Azoknál a betegeknél, akiknek a szérum káliumszintje > 5,0 mmol/l, az eplerenon‑kezelést nem szabad elkezdeni (lásd 4.3 pont).

A szérum káliumszintjét az eplerenon‑kezelés megkezdése előtt, a kezelés első hetében és egy hónappal a kezelés megkezdése vagy a dózismódosítás után kell megmérni. A szérum káliumszintjét ezt követően szükség szerinti időközönként ellenőrizni kell.

A kezelés megkezdését követően a dózist a szérum káliumszintje alapján kell módosítani, amint azt az 1. táblázat mutatja.

1. táblázat: Dózismódosítás a kezelés megkezdését követően

Az eplerenon‑kezelés a szérum káliumszintjének 6,0 mmol/l vagy nagyobb értéke miatti felfüggesztését követően az eplerenon adagolása kétnaponkénti 25 mg-os dózisban ismét elkezdhető, ha a káliumszint 5 mmol/l alá csökken.

Gyermekek és serdülők

Az eplerenon biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása az 5.1 és 5.2 pontban található.

Idősek

Időseknél a kezdődózis módosítása nem szükséges. A vesefunkció életkorfüggő csökkenése miatt a hyperkalaemia kockázata idős betegek esetén növekszik. Ez a kockázat tovább nőhet, ha a kísérőbetegség fokozott szisztémás expozícióval is társul, különösen az enyhe, illetve közepesen súlyos fokú májkárosodás esetén. A szérum káliumszintjének rendszeres ellenőrzése javasolt (lásd 4.4 pont).

Vesekárosodás

Enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeknél a kezdeti dózis módosítása nem szükséges. A szérum káliumszintjének rendszeres ellenőrzése és az adagolás 1. táblázat szerinti módosítása javasolt.

Közepesen súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearence (CrCl) 30‑60 ml/perc) szenvedő betegeknél a kezelést másnaponta 25 mg-mal kell kezdeni és az adagot a szérum káliumszintje alapján kell módosítani (lásd 1. táblázat). A szérum káliumszintjének rendszeres ellenőrzése javasolt (lásd 4.4 pont).

Nincsenek tapasztalatok olyan betegekkel, akiknél a kreatinin-clearence (CrCl) értéke < 50 ml/perc és myocardialis infarctust követően kialakult szívelégtelenségben szenvednek. Ezeknél a betegeknél az eplerenont óvatossággal kell alkalmazni. A 25 mg feletti napi dózisokat nem vizsgálták olyan betegeknél, akiknél a kreatinin-clearence (CrCl) értéke < 50 ml/perc.

Az eplerenon alkalmazása súlyos vesekárosodásban (CrCl < 30 ml/perc) szenvedő betegeknél ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Az eplerenon nem dializálható.

Májkárosodás

Enyhe, illetve közepesen súlyos fokú májkárosodás esetén a kezdeti dózis módosítása nem szükséges. Enyhe, illetve közepesen súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél a fokozott szisztémás eplerenon‑expozíció következtében a szérum káliumszintjénk gyakori és rendszeres ellenőrzése javasolt, különösen időseknél (lásd 4.4 pont).

Egyidejű gyógyszeres kezelés

Gyenge, illetve közepesen erős CYP3A4-inhibitorokkal, pl. amiodaronnal, diltiazemmel és verapamillal folytatott egyidejű kezelés esetén a kezdődózis naponta 25 mg lehet. A dózis nem haladhatja meg a napi egyszeri 25 mg-ot (lásd 4.5 pont).

Az eplerenon étkezés közben vagy attól függetlenül is bevehető (lásd 5.2 pont).

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

A kezelés megkezdésekor mért, 5,0 mmol/l-nél magasabb szérum káliumszint.

Súlyos vesekárosodás (eGFR < 30 ml/perc/1,73 m2).

Súlyos májkárosodás (Child‑Pugh C stádium).

Káliummegtakarító diuretikumokat vagy a CYP3A4 erős gátlóit (pl. itrakonazol, ketokonazol, ritonavir, nelfinavir, klaritromicin, telitromicin és nefazodon) kapó betegek (lásd 4.5 pont).

Egy angiotenzinkonvertáló-enzim- (ACE) gátló és egy angiotenzinreceptor-gátló (ARB) eplerenonnal történő kombinációja.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Hyperkalaemia

A hatásmechanizmusából következően az eplerenon alkalmazásakor hyperkalaemia alakulhat ki. A szérum káliumszintjét a kezelés megkezdésekor és az adagolás módosításakor minden betegnél ellenőrizni kell. Ezt követően rendszeres ellenőrzés javasolt, különösen azoknál a betegeknél, akiknél fennáll a hyperkalaemia kockázata, pl. idősek, vesekárosodásban szenvedő betegek (lásd 4.2 pont) és cukorbetegek. A hyperkalaemia kialakulásának emelkedett kockázata miatt káliumpótló készítmények alkalmazása az eplerenon‑kezelés megkezdését követően nem javasolt. Az eplerenon dózisának csökkentése bizonyítottan csökkenti a szérum káliumszintjét. Egy vizsgálatban az eplerenon‑kezelés hidroklorotiaziddal történő kiegészítése ellensúlyozta a szérum káliumszintjének emelkedését.

A hyperkalaemia kockázata fokozódhat, ha az eplerenont angiotenzinkonvertáló-enzim- (ACE) gátlóval és/vagy angiotenzinreceptor-blokkolóval (ARB) kombinációban alkalmazzák. Az eplerenont angiotenzinkonvertáló-enzim- (ACE) gátlóval és angiotenzinreceptor-blokkolóval (ARB) kombinációban nem szabad alkalmazni (lásd 4.3 és 4.5 pont).

Vesekárosodás

Vesekárosodásban szenvedő betegeknél, beleértve a diabeteses mikroalbuminuriát is, a káliumszintet rendszeresen ellenőrizni kell. A veseműködés romlásával nő a hyperkalaemia kialakulásának kockázata. Jóllehet, a 2-es típusú diabeteses és mikroalbuminuriás betegeknél végzett EPHESUS vizsgálat (Eplerenone Post-acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study – eplerenonnal végzett hatásossági és túlélési vizsgálat akut myocardialis infarctust követő szívelégtelenségre vonatkozóan) adatai korlátozottak, ebben a kisszámú betegcsoportban a hyperkalaemia gyakoribb megjelenését figyelték meg, ezért ezeket a betegeket óvatossággal kell kezelni. Az eplerenon hemodialízissel nem távolítható el a szervezetből.

Májkárosodás

A szérum káliumszintjének 5,5 mmol/l-es érték fölé történő emelkedését az enyhe, illetve közepesen súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child-Pugh A és B stádium) nem figyelték meg. Az enyhe, illetve közepesen súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegek elektrolitszintjeit monitorozni kell. Az eplerenon alkalmazását súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetén nem vizsgálták, ezért alkalmazása esetükben ellenjavallt (lásd 4.2 és 4.3 pont).

CYP3A4 induktorok

Az eplerenon és erős CYP3A4 induktorok együttes alkalmazása nem javasolt (lásd 4.5 pont).

Lítium, ciklosporin, takrolimusz alkalmazása az eplerenon‑kezelés alatt kerülendő (lásd 4.5 pont).

Laktóz

A készítmény laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz‑galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

Nátrium

A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Farmakodinámiás kölcsönhatások

Káliummegtakarító diuretikumok és káliumpótló készítmények

A hyperkalaemia fokozott kockázata miatt az eplerenon nem adható egyéb káliummegtakarító diuretikumokat és káliumpótló készítményeket kapó betegeknek (lásd 4.3 pont). A káliummegtakarító vízhajtók potenciálhatják a vérnyomáscsökkentő gyógyszerek és egyéb diuretikumok hatását is.

ACE-gátlók, angiotenzinreceptor-blokkolók (ARB)

A hyperkalaemia kockázata fokozódhat, ha az eplerenont ACE‑gátlóval és/vagy ARB‑val kombinációban alkalmazzák. A szérum káliumszintjének és a vesefunkció szoros monitorozása javasolt, különösen a vesefunkció-károsodás kockázatának kitett betegeknél, pl. időseknél. ACE‑gátlóval és ARB‑vel hármas kombinációban az eplerenont nem szabad alkalmazni (lásd 4.3 és 4.4 pont).

Lítium

Eplerenonnal és lítiummal gyógyszerkölcsönhatás‑vizsgálatokat nem végeztek. A lítiumot diuretikumokkal és ACE‑gátlókkal együtt kapó betegeknél azonban lítium-toxicitásról számoltak be (lásd 4.4 pont). Az eplerenon és a lítium együttes alkalmazása kerülendő. Ha ennek a kombinációnak az alkalmazása mégis szükséges, a lítium plazmakoncentrációját monitorozni kell (lásd 4.4 pont).

Ciklosporin, takrolimusz

A ciklosporin és a takrolimusz a veseműködés romlásához vezethet és a hyperkalaemia kockázatát fokozza. Az eplerenon és a ciklosporin vagy a takrolimusz egyidejű alkalmazása kerülendő. Amennyiben az eplerenon-kezelés ideje alatt a ciklosporin vagy a takrolimusz alkalmazása szükséges, a szérum káliumszintjének és a vesefunkció szoros monitorozása javasolt (lásd 4.4 pont).

Nem-szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerek (NSAID-ok)

Akut veseelégtelenség következhet be veszélyeztetett betegeknél (idősek, diuretikumokat szedők, vesekárosodásban szenvedők, dehidratált betegek) a csökkent glomeruláris filtráció miatt (a nem-szteroid gyulladáscsökkentő szerek gátolják a vazodilatációt okozó prosztaglandinokat). Ezek a hatások általában reverzibilisek. Továbbá, csökkenhet a vérnyomáscsökkentő-hatás. A betegeket hidrálni kell, és a vesefunkciójukat a kezelés megkezdése előtt és a kombinációs kezelés alatt rendszeresen ellenőrizni kell (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Trimetoprim

A trimetoprim és az eplerenon együttes alkalmazása fokozza a hyperkalaemia kockázatát. A szérum káliumszintjét és a vesefunkciót monitorozni kell, különösen a vesekárosodásban szenvedő betegeknél és időseknél.

Alfa-I-blokkolók (pl. prazozin, alfuzozin)

Ha az alfa-I-blokkolókat eplerenonnal kombinálják, a hipotenzív hatás fokozódhat és/vagy növekedhet a posturalis hypotonia kialakulásának kockázata. Az alfa-I-blokkolókkal történő együttes alkalmazás esetén a posturalis hypotonia klinikai monitorozása javasolt.

Triciklusos antidepresszánsok, neuroleptikumok, amifosztin, baklofén

Ezeknek a gyógyszereknek az eplerenonnal történő együttes alkalmazása fokozhatja a vérnyomáscsökkentő hatást és a posturalis hypotonia kockázatát.

Glükokortikoidok és tetrakozaktid

Ezeknek a gyógyszereknek az eplerenonnal történő együttes alkalmazása potenciálisan csökkentheti a vérnyomáscsökkentő hatást (nátrium- és folyadékretenció).

Farmakokinetikai kölcsönhatások

In vitro vizsgálatok azt mutatják, hogy az eplerenon nem gátolja a CYP1A2, CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6 vagy CYP3A4 izoenzimeket. Az eplerenon nem szubsztrátja és nem inhibitora a P‑glikoproteinnek.

Digoxin

A digoxin szisztémás expozíciója (AUC) 16%-kal növekszik (90%-os CI: 4%–30%), ha eplerenonnal adják együtt. Óvatosság szükséges, ha a digoxint a terápiás tartomány felső értékét megközelítő dózisban alkalmazzák.

Warfarin

Klinikailag jelentős farmakokinetikai kölcsönhatásokat warfarin esetén nem észleltek. Óvatosság szükséges, ha a warfarint a terápiás tartomány felső értékét megközelítő dózisban alkalmazzák.

CYP3A4 szubsztrátok

A CYP3A4 szonda-szubsztrátokkal, azaz midazolámmal és ciszapriddal végzett farmakokinetikai vizsgálatok eredményei nem mutattak jelentős farmakokinetikai kölcsönhatásokat eplerenonnal történő együttadáskor.

CYP3A4 inhibitorok

Erős CYP3A4 inhibitorok: jelentős farmakokinetikai kölcsönhatások alakulhatnak ki, ha az eplerenont olyan gyógyszerekkel adják együtt, amelyek gátolják a CYP3A4 enzimet. A CYP3A4 erős gátlása (naponta kétszer 200 mg ketokonazol) az eplerenon AUC-értékének 441%‑os emelkedéséhez vezetett (lásd 4.3 pont). Az eplerenon erős CYP3A4 inhibitorokkal, pl. ketokonazollal, itrakonazollal, ritonavirral, nelfinavirral, klaritromicinnel, telitromicinnel és nefazodonnal történő együttadása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Gyenge illetve közepesen erős CYP3A4 inhibitorok: eritromicinnel, szakvinavirral, amiodaronnal, diltiazemmel, verapamillal vagy flukonazollal történő együttadása jelentős farmakokinetikai kölcsönhatásokhoz vezetett, amelyek az AUC-érték 98% és 187% közötti emelkedését okozták. Az eplerenon dózisa ezért nem haladhatja meg a napi 25 mg-ot, ha gyenge illetve közepesen erős CYP3A4 inhibitorokkal együtt alkalmazzák (lásd 4.2 pont).

CYP3A4 induktorok

A közönséges orbáncfű (erős CYP3A4 induktor) eplerenonnal történő együttes alkalmazása az eplerenon AUC-értékének 30%-os csökkenéséhez vezetett. Az eplerenon AUC-jének még jelentősebb csökkenése jelentkezhet erősebb CYP3A4 induktorok, pl. a rifampicin alkalmazása esetén. Az eplerenon csökkent hatékonyságának kockázata miatt az erős CYP3A4 induktorok (rifampicin, karbamazepin, fenitoin, fenobarbitál, közönséges orbáncfű) eplerenonnal történő együttes alkalmazása nem javasolt (lásd 4.4 pont).

Antacidok

Farmakokinetikai klinikai vizsgálatok eredményei alapján az eplerenon és antacidok együttes alkalmazásakor jelentős kölcsönhatás nem várható.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Az eplerenon terhes nőknél történő alkalmazásával kapcsolatban nem áll rendelkezésre elegendő adat. Az állatokon végzett kísérletek nem utalnak a terhességet, az embriofoetalis fejlődést, szülést vagy a születés utáni fejlődést közvetlenül vagy közvetett módon károsan befolyásoló hatásra (lásd 5.3 pont). Az eplerenon terhes nőknek csak óvatossággal rendelhető.

Szoptatás

Nem ismert, hogy per os alkalmazást követően az eplerenon kiválasztódik-e az anyatejbe. A preklinikai adatok szerint azonban az eplerenon és/vagy metabolitjai megjelennek a patkányok tejében, és az ily módon expozíciónak kitett patkányutódok normálisan fejlődtek. Mivel a szoptatott csecsemőkre gyakorolt lehetséges nemkívánatos hatások nem ismertek, el kell dönteni, hogy a szoptatást vagy a gyógyszerszedést függesztik-e fel, figyelembe véve a gyógyszeres kezelés fontosságát az anya számára.

Termékenység

A termékenységre vonatkozóan nem állnak rendelkezésre humán adatok.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az eplerenonnak a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Az eplerenon nem okoz álmosságot és nem rontja a kognitív funkciókat, de gépjárművezetéskor vagy gépek kezelésekor figyelembe kell venni, hogy a kezelés alatt szédülés jelentkezhet.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Két vizsgálatban (EPHESUS és EMPHASIS-HF [Eplerenone in Mild Patient Hospitalisation and Survival Study in Hearth Failure – enyhe szívelégtelenségben eplerenonnal végzett hospitalizációs és túlélési vizsgálat]) az eplerenonnal összefüggésben jelentett mellékhatások teljes incidenciája a placebóéhoz hasonló volt.

Az alább felsorolt mellékhatások feltételezhetően összefüggésben állnak a kezeléssel és a placebo mellett észleltnél gyakrabban jelentkeznek, vagy súlyosak voltak, és a placebo mellett észleltnél jelentősen gyakoribbak, vagy a forgalomba hozatalt követően megfigyelt mellékhatások. A mellékhatások felsorolása szervrendszerenként és abszolút gyakoriság szerint történik. A gyakorisági kategóriákat a következők szerint határozták meg:

Nagyon gyakori (≥ 1/10)

Gyakori (≥ 1/100 – < 1/10)

Nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100)

Ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000)

Nagyon ritka (< 1/10 000)

Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

2. táblázat: A mellékhatások gyakorisága eplerenonnal végzett placebokontrollos vizsgálatokban

Az EPHESUS vizsgálatban számszerűen több stroke fordult elő a nagyon idősek (≥ 75 év) csoportjában. A stroke előfordulásának tekintetében statisztikailag szignifikáns különbség azonban nem volt kimutatható az eplerenon- (30), illetve a placebocsoportban (22). Az EMPHASIS-HF vizsgálatban a nagyon idősek (≥ 75 év) csoportjában a stroke esetek száma az eplerenon‑csoportban 9, a placebocsoportban pedig 8 volt.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Az eplerenon túladagolásával összefüggő mellékhatásokat embereknél nem jelentettek. A humán túladagolás legvalószínűbb megjelenési formája várhatóan hypotonia vagy hyperkalaemia lehet. Az eplerenon hemodialízissel nem távolítható el a szervezetből. Bizonyított, hogy az eplerenon nagymértékben kötődik az aktív szénhez. Tüneti hypotonia kialakulása esetén támogató kezelést kell kezdeni. Ha hyperkalaemia alakul ki, standard kezelést kell kezdeni.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: aldoszteron‑antagonisták; ATC kód: C03DA04

Hatásmechanizmus

Az eplerenon a rekombináns humán glükokortikoid-, progeszteron- és androgénreceptorokhoz való kötődéséhez képest viszonylag szelektíven kötődik a rekombináns humán mineralokortikoid-receptorokhoz. Az eplerenon megakadályozza az aldoszteron kötődését, ami a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAAS) egyik kulcsfontosságú hormonja, és ami szerepet játszik a vérnyomás szabályozásában és a cardiovascularis (CV) kórképek patofiziológiájában.

Farmakodinámiás hatások

Az eplerenonról kimutatták, hogy a plazma reninszintjének és a szérum aldoszteronszintjének tartós emelkedését okozza, ami összhangban van az aldoszteronnak a renin-szekrécióra gyakorolt hatásának, a negatív feedback mechanizmusának gátlásával. A plazma renin-aktivitásának és keringő aldoszteron szintjének következményes emelkedése nem múlja felül az eplerenon hatásait.

A krónikus szívelégtelenség (NYHA II-IV. stádium) dózismeghatározó vizsgálataiban a standard kezelés eplerenonnal történő kiegészítése az aldoszteronszint várt, dózisfüggő emelkedését eredményezte. Ehhez hasonlóan, az EPHESUS vizsgálat cardiorenalis alvizsgálatában az eplerenon‑kezelés az aldoszteronszint szignifikáns emelkedéséhez vezetett. Az eredmények ezeknél a betegcsoportoknál megerősítik a mineralokortikoid-receptorok blokádját.

Az eplerenont az EPHESUS vizsgálatban értékelték. Az EPHESUS vizsgálat egy három évig tartó, kettős vak, placebokontrollos vizsgálat volt, amit 6632 akut myocardialis infarctusos, bal kamra diszfunkciós (a bal kamra ejekciós frakciójának [LVEF] mérése alapján ≤ 40%) és a szívelégtelenség klinikai jeleit mutató betegnél végeztek. Akut myocardialis infarctus után 3‑14 nappal (medián érték 7 nap) a betegek a standard kezelés kiegészítéseként eplerenont vagy placebót kaptak napi egyszeri, 25 mg-os kezdő dózisban, amit 4 hét után az 50 mg-os céldózisra titráltak fel, ha a szérum káliumszintje alacsonyabb volt mint 5,0 mmol/l. A vizsgálat alatt a betegek standard kezelést, ezen belül acetilszalicilsavat (92%), ACE‑gátlókat (90%), béta-blokkolókat (83%), nitrátokat (72%), kacsdiuretikumokat (66%) vagy HMG‑CoA-reduktáz-gátlókat (60%) kaptak.

Az EPHESUS vizsgálatban a két elsődleges végpont a bármilyen okból bekövetkező halálozás és a cardiovascularis eredetű halálozás vagy cardiovascularis eredetű hospitalizáció kombinált végpontja volt. Az eplerenont kapók 14,4%-a, míg a placebót kapók 16,7%-a halt meg (bármilyen okból bekövetkező halálozás), míg az eplerenont kapók 26,7%-a és a placebót szedők 30,0%-a felelt meg a cardiovascularis eredetű halálozás vagy hospitalizáció kombinált végpontjában meghatározott kritériumoknak. Így az eplerenon az EPHESUS vizsgálatban 15%-kal csökkentette a bármely okból bekövetkező halál kockázatát (relatív kockázat: 0,85; 95%‑os CI: 0,75‑0,96; p = 0,008) a placebóhoz képest, elsősorban a cardiovascularis mortalitás csökkentésével. Az eplerenon 13%-kal csökkentette a cardiovascularis eredetű halálozás vagy a cardiovascularis eredetű hospitalizáció kockázatát (relatív kockázat: 0,87; 95%-os CI: 0,79‑0,95; p = 0,002). Az abszolút kockázatcsökkenés a bármilyen okból bekövetkező halálozás és a cardiovascularis eredetű halálozás/hospitalizáció végpontok tekintetében 2,3%, illetve 3,3% volt. A klinikai hatékonyságot elsősorban akkor igazolták, amikor az eplerenon‑kezelést 75 évesnél fiatalabb betegeknél kezdték el.

A kezelés előnye a 75 évesnél idősebb betegek esetén nem tisztázott. A NYHA funkcionális stádium az eplerenont kapó betegek statisztikailag szignifikánsan nagyobb hányadánál javult vagy maradt változatlan, mint a placebót kapóknál. A hyperkalaemia incidenciája 3,4% volt az eplerenon‑csoportban a placebocsoportban észlelt 2,0%-kal szemben (p < 0,001). A hypokalaemia incidenciája 0,5% volt az eplerenon‑csoportban, a placebocsoportban észlelt 1,5%-kal szemben (p < 0,001).

Az eplerenon annál a 147 egészséges személynél, akiknél a farmakokinetikai vizsgálatok során az elektrokardiográfiás változásokat értékelték, nem gyakorolt egységes hatást a pulzusszámra, a QRS-komplexum időtartamára vagy a PR-, illetve QT-intervallumra.

Az EMPHASIS-HF vizsgálatban a standard terápia kiegészítéseként alkalmazott eplerenon klinikai kimenetelre kifejtett hatását vizsgálták systolés szívelégtelenségben szenvedő, enyhe tünetekkel bíró betegeknél (NYHA II. funkcionális stádium).

A vizsgálatba bevont betegek legalább 55 évesek voltak, bal kamrai ejekciós frakciójuk (LVEF) ≤ 30% volt vagy LVEF < 35% értékkel együtt fennálló QRS időtartam > 130 ezredmásodperc volt, és a beválasztást megelőző 6 hónapban cardiovascularis (CV) okból kórházi felvételre kerültek vagy a B‑típusú natriuretikus peptid plazmaszintjük legalább 250 pg/ml, vagy az N‑terminális pro‑BNP plazmaszintjük férfiaknál legalább 500 pg/ml (nőknél 750 pg/ml) volt. Az eplerenon kezdő dózisa naponta egyszer 25 mg volt, amit 4 hét után naponta egyszer 50 mg‑ra emeltek, ha a szérum káliumszint 5,0 mmol/l alatt volt. Alternatívaként, ha a becsült glomeruláris filtrációs ráta (GFR) 30‑49 ml/perc/1,73 m2 között volt, az eplerenon adagolását minden második napon 25 mg adásával kezdték, amit naponta egyszer 25 mg‑ra emeltek.

Összesen 2737 beteget randomizáltak (kettős vak) eplerenon- vagy placebokezelésre, beleértve a háttérterápiaként diuretikumokkal (85%), ACE-gátlókkal (78%), angiotenzin II‑receptor blokkolókkal (19%), béta‑blokkolókkal (87%), antithrombotikus gyógyszerekkel (88%), lipidcsökkentő gyógyszerekkel (63%) és digitálisz glikozidokkal (27%) kezelt betegeket is. Az átlagos bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) ~26%; az átlagos QRS időtartam ~122 ezredmásodperc volt. A betegek többsége (83,4%) a beválasztást megelőző 6 hónapban cardiovascularis okból kórházi felvételre került, körülbelül 50%-uk szívelégtelenség miatt. A betegek körülbelül 20%-ának beültethető defibrillátora volt vagy reszinkronizációs terápiában részesültek.

Az elsődleges végpont, a cardiovascularis (CV) okból bekövetkező halál vagy szívelégtelenség miatti kórházi felvétel az eplerenon‑csoportban 249 betegnél (18,3%), a placebocsoportban pedig 356 betegnél (25,9%) következett be (relatív kockázat: 0,63, 95%‑os CI, 0,54‑0,74; p < 0,001). Az eplerenon hatása az elsődleges végpont kimenetelére konzisztens volt minden előre meghatározott alcsoportban.

A másodlagos végpont, amely a bármely ok miatti halál, az eplerenon‑csoportban 171 betegnél (12,5%) a placebocsoportban pedig 213 betegnél (15,5%) következett be (relatív kockázat: 0,76; 95%‑os CI, 0,62‑0,93; p = 0,008). Az eplerenon‑csoportban 147 betegnél (10,8%), a placebocsoportban pedig 185 betegnél (13,5%) jelentettek cardiovascularis okból bekövetkező halálozást (relatív kockázat: 0,76; 95%‑os CI, 0,61‑0,94; p = 0,01).

A vizsgálat alatt az eplerenon‑csoportban 158 betegnél (11,8%), míg a placebocsoportban 96 betegnél (7,2%) jelentettek hyperkalaemiát (szérum káliumszintje > 5,5 mmol/l) (p < 0,001). A 4,0 mmol/l alatti szérum káliumszintként meghatározott hypokalaemia incidenciája az eplerenon esetén statisztikailag alacsonyabb volt a placebóhoz viszonyítva (az eplerenon‑csoportban 38,9%, míg a placebocsoportban 48,4%, p < 0,0001).

Gyermekek és serdülők

Az eplerenont nem vizsgálták szívelégtelenségben szenvedő gyermekeknél és serdülőknél.

Hypertoniában szenvedő (4‑16 év közötti életkorú, n = 304) gyermekek és serdülők körében az eplerenonnal végzett 10 hetes vizsgálat során a felnőttekéhez hasonló expozíciót eredményező dózisok (napi 25‑100 mg) nem csökkentették hatásosan a vérnyomást. Ebben a vizsgálatban, valamint egy 149 beteg (5‑17 éves korcsoport) bevonásával végzett, 1 évig tartó gyermekgyógyászati biztonságossági vizsgálatban a biztonságossági profil a felnőttekéhez hasonló volt. Az eplerenont nem vizsgálták hypertoniában szenvedő, 4 évesnél fiatalabb betegek körében, mert az idősebb gyermekek és serdülők körében végzett vizsgálat a hatásosság hiányát mutatta (lásd 4.2 pont).

A gyermekek és serdülők hormonális státuszára gyakorolt bármilyen (hosszú távú) hatást nem vizsgálták.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

Az eplerenon abszolút biohasznosulása 100 mg-os filmtabletta per os bevételét követően 69%.

A maximális plazmakoncentrációt kb. 1,5–2 óra alatt éri el. Mind a plazma‑csúcskoncentráció (cmax), mind a plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület (AUC) a 10 mg–100 mg-os tartományban a dózissal arányos, 100 mg-nál nagyobb dózisoknál az arányosnál kisebb. A dinamikus egyensúlyi állapot 2 napon belül alakul ki. A felszívódást a táplálkozás nem befolyásolja.

Eloszlás

Az eplerenon plazmafehérje-kötődése mintegy 50% és elsősorban az alfa‑I‑savas glikoproteinekhez kötődik. Látszólagos megoszlási térfogata dinamikus egyensúlyi állapotban a becslések szerint 42‑90 liter. Az eplerenonnak nincs preferenciális affinitása a vörösvértestekhez való kötődésre.

Biotranszformáció

Az eplerenon metabolizmusa elsősorban a CYP3A4 útján történik. Aktív eplerenon metabolitokat az emberi plazmában nem azonosítottak.

Elimináció

A vizeletből és a székletből az eplerenon dózisának kevesebb mint 5%-a nyerhető vissza változatlan formában. Izotóppal jelölt gyógyszer egyetlen dózisának per os adását követően a dózis mintegy 32%‑a ürült ki a széklettel és 67%-a a vizelettel. Az eplerenon eliminációs felezési ideje kb. 3‑6 óra. A látszólagos plazma-clearance kb. 10 l/óra.

Különleges betegcsoportok

Életkor, nem és rassz

Az eplerenon farmakokinetikáját napi egyszeri 100 mg-os dózisban vizsgálták időseknél (≥ 65 év), férfiaknál és nőknél, illetve fekete bőrűeknél. Az eplerenon farmakokinetikájában nem volt jelentős különbség a férfiak és a nők között. Dinamikus egyensúlyi állapotban az időseknél a cmax (22%) és az AUC (45%) emelkedett szintet mutatott a fiatalabbakéhoz (18–45 év) képest. Dinamikus egyensúlyi állapotban a cmax 19%‑kal, míg az AUC 26%-kal volt alacsonyabb a fekete bőrűeknél (lásd 4.2 pont).

Gyermekek és serdülők

Az eplerenon koncentrációk – hypertoniában szenvedő, 51 gyermek és serdülő (4–16 év közötti) beteg két vizsgálatából származó – populációs farmakokinetikai modellje azt mutatta, hogy a beteg testtömege statisztikailag szignifikáns hatást gyakorol az eplerenon eloszlási térfogatára, de a clearance-re nem. Egy nagyobb testtömegű gyermek vagy serdülő esetén az eplerenon eloszlási térfogata és csúcsexpozíciója várhatóan egy hasonló testtömegű felnőttéhez hasonló lesz; egy kisebb testtömegű (45 kg-os) beteg esetén az eloszlási térfogat kb. 40%-kal alacsonyabb, a csúcsexpozíció pedig várhatóan magasabb lesz, mint a felnőttekre jellemző érték.

Gyermekek és serdülők esetén az eplerenon‑kezelést napi egyszeri 25 mg-os dózissal kezdték, amelyet két hét után napi kétszeri 25 mg‑ra növeltek, azt követően pedig napi kétszeri 50 mg-ra, ha ez klinikailag indokolt volt. Ezekben a dózisokban a gyermekeknél és serdülőknél megfigyelt legmagasabb eplerenon‑koncentrációk nem voltak lényegesen magasabbak, mint a kezdetben napi egyszeri 50 mg-os dózissal kezelt felnőttek esetében.

Vesekárosodás

Az eplerenon farmakokinetikai tulajdonságait különböző fokú vesekárosodásban szenvedő és hemodialízis‑kezelésben részesülő betegeknél vizsgálták. Kontrollszemélyekkel összehasonlítva a dinamikus egyensúlyi AUC 38%-kal, a cmax 24%-kal emelkedett a súlyos vesekárosodásban szenvedőknél, míg 26%-kal, illetve 3%-kal csökkent a hemodializált betegeknél. A plazma eplerenon-clearance és kreatinin‑clearance értéke között összefüggés nem volt megfigyelhető. Az eplerenon hemodialízissel nem távolítható el (lásd 4.4 pont).

Májkárosodás

A 400 mg eplerenon farmakokinetikai tulajdonságait közepesen súlyos fokú (Child‑Pugh B stádium) májkárosodásban szenvedő betegeknél vizsgálták, és egészséges egyénekével hasonlították össze. Az eplerenon dinamikus egyensúlyi cmax értéke 3,6%-kal, AUC-értéke 42%-kal emelkedett (lásd 4.2 pont). Mivel az eplerenon alkalmazását súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták, az eplerenon adása ebben a betegcsoportban ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Szívelégtelenség

Az 50 mg eplerenon farmakokinetikai tulajdonságait szívelégtelenségben (NYHA II‑IV. stádium) szenvedő betegeknél vizsgálták. Életkor, testtömeg és nem vonatkozásában egyező, egészséges személyekkel összehasonlítva a dinamikus egyensúlyi állapotban mért AUC 38%-kal, míg a cmax 30%-kal volt magasabb a szívelégtelenségben szenvedő betegek körében. Ezekkel az eredményekkel egybevág az EPHESUS vizsgálat egy alcsoportján végzett populációs farmakokinetikai elemzés, ami azt mutatja, hogy a szívelégtelenségben szenvedő betegek eplerenon‑clearance értéke az egészséges, idős egyénekéhez hasonló.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukcióra kifejtett toxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

Az ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatokban a klinikai expozíciós szinteknél valamivel magasabb expozíciós szintek mellett patkányoknál és kutyáknál prostata atrophiát észleltek. A prostata elváltozások nem jártak káros funkcionális következményekkel. Ezeknek az eredményeknek a klinikai jelentősége nem ismert.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag:

laktóz‑monohidrát;

mikrokristályos cellulóz;

kroszkarmellóz‑nátrium;

nátrium-lauril‑szulfát;

hipromellóz;

talkum;

magnézium‑sztearát.

Filmbevonat:

Opadry white 13B58802:

hipromellóz;

titán-dioxid (E171);

makrogol 400;

poliszorbát 80.

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Al/papír/poliészter/PVC buborékcsomagolás: 3 év.

PVC/PVdC/Al buborékcsomagolás: 2 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

10 db, 14 db, 20 db, 28 db, 30 db, 50 db, 56 db, 60 db, 84 db, 90 db, 98 db, 100 db vagy 200 db filmtabletta Al/papír/poliészter/PVC buborékcsomagolásban vagy PVC/PVdC/Al buborékcsomagolásban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (egy kereszt)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Vivanta Generics s.r.o.

Třtinová 260/1, Čakovice

196 00 Prague 9

Csehország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Eplerenon MSN 25 mg filmtabletta

OGYI-T-23703/01 10× Al/papír/poliészter/PVC buborékcsomagolás

OGYI-T-23703/02 10× PVC/PVdC/Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23703/03 14× Al/papír/poliészter/PVC buborékcsomagolás

OGYI-T-23703/04 14× PVC/PVdC/Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23703/05 20× Al/papír/poliészter/PVC buborékcsomagolás

OGYI-T-23703/06 20× PVC/PVdC/Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23703/07 28× Al/papír/poliészter/PVC buborékcsomagolás

OGYI-T-23703/08 28× PVC/PVdC/Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23703/09 30× Al/papír/poliészter/PVC buborékcsomagolás

OGYI-T-23703/10 30× PVC/PVdC/Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23703/11 50× Al/papír/poliészter/PVC buborékcsomagolás

OGYI-T-23703/12 50× PVC/PVdC/Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23703/13 56× Al/papír/poliészter/PVC buborékcsomagolás

OGYI-T-23703/14 56× PVC/PVdC/Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23703/15 60× Al/papír/poliészter/PVC buborékcsomagolás

OGYI-T-23703/16 60× PVC/PVdC/Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23703/17 84× Al/papír/poliészter/PVC buborékcsomagolás

OGYI-T-23703/18 84× PVC/PVdC/Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23703/19 90× Al/papír/poliészter/PVC buborékcsomagolás

OGYI-T-23703/20 90× PVC/PVdC/Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23703/21 98× Al/papír/poliészter/PVC buborékcsomagolás

OGYI-T-23703/22 98× PVC/PVdC/Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23703/23 100× Al/papír/poliészter/PVC buborékcsomagolás

OGYI-T-23703/24 100× PVC/PVdC/Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23703/25 200× Al/papír/poliészter/PVC buborékcsomagolás

OGYI-T-23703/26 200× PVC/PVdC/Al buborékcsomagolás

Eplerenon MSN 50 mg filmtabletta

OGYI-T-23703/27 10× Al/papír/poliészter/PVC buborékcsomagolás

OGYI-T-23703/28 10× PVC/PVdC/Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23703/29 14× Al/papír/poliészter/PVC buborékcsomagolás

OGYI-T-23703/30 14× PVC/PVdC/Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23703/31 20× Al/papír/poliészter/PVC buborékcsomagolás

OGYI-T-23703/32 20× PVC/PVdC/Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23703/33 28× Al/papír/poliészter/PVC buborékcsomagolás

OGYI-T-23703/34 28× PVC/PVdC/Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23703/35 30× Al/papír/poliészter/PVC buborékcsomagolás

OGYI-T-23703/36 30× PVC/PVdC/Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23703/37 50× Al/papír/poliészter/PVC buborékcsomagolás

OGYI-T-23703/38 50× PVC/PVdC/Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23703/39 56× Al/papír/poliészter/PVC buborékcsomagolás

OGYI-T-23703/40 56× PVC/PVdC/Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23703/41 60× Al/papír/poliészter/PVC buborékcsomagolás

OGYI-T-23703/42 60× PVC/PVdC/Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23703/43 84× Al/papír/poliészter/PVC buborékcsomagolás

OGYI-T-23703/44 84× PVC/PVdC/Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23703/45 90× Al/papír/poliészter/PVC buborékcsomagolás

OGYI-T-23703/46 90× PVC/PVdC/Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23703/47 98× Al/papír/poliészter/PVC buborékcsomagolás

OGYI-T-23703/48 98× PVC/PVdC/Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23703/49 100× Al/papír/poliészter/PVC buborékcsomagolás

OGYI-T-23703/50 100× PVC/PVdC/Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23703/51 200× Al/papír/poliészter/PVC buborékcsomagolás

OGYI-T-23703/52 200× PVC/PVdC/Al buborékcsomagolás

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2020. július 9.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2021. december 17.