Erlotinib STADA 50 mg filmtabletta alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Erlotinib STADA 25 mg filmtabletta

Erlotinib STADA 50 mg filmtabletta

Erlotinib STADA 100 mg filmtabletta

Erlotinib STADA 150 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Erlotinib STADA 25 mg filmtabletta

25 mg erlotinibet tartalmaz filmtablettánként (erlotinib-hidroklorid formájában).

Erlotinib STADA 50 mg filmtabletta

50 mg erlotinibet tartalmaz filmtablettánként (erlotinib-hidroklorid formájában).

Erlotinib STADA 100 mg filmtabletta

100 mg erlotinibet tartalmaz filmtablettánként (erlotinib-hidroklorid formájában).

Erlotinib STADA 150 mg filmtabletta

150 mg erlotinibet tartalmaz filmtablettánként (erlotinib-hidroklorid formájában).

Ismert hatású segédanyagok

Erlotinib STADA 25 mg filmtabletta

23,98 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz filmtablettánként.

Erlotinib STADA 50 mg filmtabletta

4,97 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz filmtablettánként.

Erlotinib STADA 100 mg filmtabletta

95,93 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz filmtablettánként.

Erlotinib STADA 150 mg filmtabletta

143,90 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz filmtablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta.

Erlotinib STADA 25 mg filmtabletta

Fehér vagy sárgás, kerek, mindkét oldalán domború filmtabletta, az egyik oldalán mélynyomású „25” jelöléssel ellátva. A filmtabletta átmérője: 6,1 mm ± 5%.

Erlotinib STADA 50 mg filmtabletta

Fehér vagy sárgás, kerek, mindkét oldalán domború filmtabletta, az egyik oldalán mélynyomású „50” jelöléssel ellátva. A filmtabletta átmérője: 7,6 mm ± 5%.

Erlotinib STADA 100 mg filmtabletta

Fehér vagy sárgás, kerek, mindkét oldalán domború filmtabletta, az egyik oldalán mélynyomású „100” jelöléssel ellátva. A filmtabletta átmérője: 8,9 mm ± 5%.

Erlotinib STADA 150 mg filmtabletta

Fehér vagy sárgás, kerek, mindkét oldalán domború filmtabletta, az egyik oldalán mélynyomású „150” jelöléssel ellátva. A filmtabletta átmérője: 10,5 mm ± 5%.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Nem kissejtes tüdőkarcinóma (Non-Small Cell Lung Cancer, NSCLC):

Az Erlotinib STADA elsővonalbeli kezelésként javallott lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus, nem kissejtes tüdőkarcinómában (NSCLC) szenvedő betegeknél, akiknél az EGFR aktiváló mutációja igazolható.

Az Erlotinib STADA fenntartó kezelésre történő átváltás szintén javallott olyan, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus, nem kissejtes tüdőkarcinómában szenvedő betegeknél, akiknél az EGFR aktiváló mutációja igazolható, és betegségük az elsővonalbeli kemoterápiát követően stabil.

Az Erlotinib STADA szintén javallott olyan, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus, nem kissejtes tüdőkarcinómában szenvedő betegek kezelésére, akik már legalább egy eredménytelen kemoterápiás kezelésen átestek. Az EGFR aktiváló mutációt nem hordozó tumorokban szenvedő betegeknél az Erlotinib STADA akkor javallott, ha más terápiás lehetőségek nem tekinthetők megfelelőnek.

Az Erlotinib STADA felírásakor figyelembe kell venni a túlélés meghosszabbodásában szerepet játszó tényezőket.

Epidermális növekedési faktor receptor (EGFR)‑IHC negatív tumoros betegek kezelésekor nem mutatkozott túlélési előny vagy más klinikailag releváns hatás (lásd 5.1 pont).

Hasnyálmirigy-karcinóma:

Az Erlotinib STADA gemcitabinnal kombinálva metasztatikus hasnyálmirigy-karcinómában szenvedő betegek kezelésére javallott.

Az Erlotinib STADA felírásakor figyelembe kell venni a túlélés meghosszabbodásában szerepet játszó tényezőket (lásd 4.2 és 5.1 pont).

Lokálisan előrehaladott betegségben szenvedő betegeknél a túlélés tekintetében előnyös hatás nem volt kimutatható.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Az Erlotinib STADA-kezelést a daganatos betegségek terápiájában jártas orvos felügyelete mellett kell alkalmazni.

Adagolás

Nem kissejtes tüdőkarcinómában szenvedő betegek:

Az EGFR‑mutáció meghatározását el kell végezni a jóváhagyott javallatoknak megfelelően (lásd 4.1 pont).

Az Erlotinib STADA ajánlott napi adagja 150 mg, melyet legalább egy órával étkezés előtt vagy két órával étkezés után kell bevenni.

Hasnyálmirigy-karcinómában szenvedő betegek:

Az Erlotinib STADA ajánlott napi adagja 100 mg, melyet legalább egy órával étkezés előtt vagy két órával étkezés után kell bevenni, gemcitabinnal kombinálva (lásd a gemcitabin alkalmazási előírásában a hasnyálmirigy-karcinóma javallatot). Azoknál a betegeknél, akiknél a kezelés első 4‑8 hetében nem fejlődik ki bőrkiütés, a további Erlotinib STADA-kezelést újra kell értékelni (lásd 5.1 pont).

Ha az adagolás módosítására van szükség, az adagot 50 mg‑onként, fokozatosan kell csökkenteni (lásd 4.4 pont).

Az Erlotinib STADA 25 mg‑os, 50 mg‑os100 mg‑os és 150 mg‑os hatáserősségekben kapható.

CYP3A4 szubsztrátok és modulátorok egyidejű alkalmazása esetén szükségessé válhat az adag módosítása (lásd 4.5 pont).

Májkárosodás: Az erlotinib a májban metabolizálódik és az epével ürül. Habár az erlotinib-expozíció közepesen súlyos májkárosodásban (Child‑Pugh pontszám 7‑9) szenvedő betegeknél hasonló volt a megfelelő májfunkcióval rendelkező betegekéhez, óvatosan kell eljárni az Erlotinib STADA májkárosodásban szenvedő betegeknél történő adagolásakor. Súlyos mellékhatások kialakulása esetén meg kell fontolni az Erlotinib STADA dózisának csökkentését vagy a kezelés megszakítását. Az erlotinib biztonságosságát és hatásosságát súlyos májműködési zavarban (glutamát-oxálacetát-transzamináz-szint [GOT {ASAT}] és glutamát-piruvát-transzamináz-szint [GPT{ALAT}] a normálérték felső határának 5‑szörösét meghaladja) szenvedő betegeknél nem vizsgálták. Súlyos májműködési zavarban szenvedő betegeknél az Erlotinib STADA-kezelés nem ajánlott (lásd 5.2 pont).

Vesekárosodás: Az erlotinib biztonságosságát és hatásosságát vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták (szérumkreatinin-koncentráció a felső normálérték > 1,5‑szerese). Farmakokinetikai adatok alapján az adag módosítására nincs szükség enyhe vagy közepes vesekárosodás esetén (lásd 5.2 pont). Az Erlotinib STADA alkalmazása súlyos vesekárosodás esetén nem javasolt.

Gyermekek és serdülők

A jóváhagyott indikációkban az erlotinib biztonságosságát és hatásosságát 18 évnél fiatalabb betegek esetében nem igazolták. Az Erlotinib STADA alkalmazása gyermekeknél és serdülőknél nem javasolt.

Dohányzó betegek: Bizonyítást nyert, hogy a cigarettázás 50‑60%‑kal csökkenti az erlotinib expozícióját. Az erlotinib legnagyobb tolerálható adagja 300 mg volt olyan, nem kissejtes tüdőkarcinómában szenvedő betegeknél, akik a kezelés alatt cigarettát szívtak. A 300 mg‑os adag az eredménytelen kemoterápiát követő másodvonalbeli kezelésnél nem mutatott nagyobb hatásosságot az ajánlott 150 mg‑os adaghoz képest olyan betegeknél, akik folytatták a cigarettázást. A biztonságossági adatok hasonlóak voltak a 300 mg‑os és a 150 mg‑os adagnál, azonban a kiütés, az interstitialis tüdőbetegség és a hasmenés incidenciája számszerűleg magasabb volt azoknál a betegeknél, akik nagyobb erlotinib dózist kaptak. A dohányzó betegeknek javasolni kell, hogy hagyják abba a dohányzást (lásd 4.4, 4.5, 5.1 és 5.2 pont).

4.3 Ellenjavallatok

Az erlotinibbel vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyaggal szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Az EGFR-mutáció státuszának meghatározása

A lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus nem kissejtes tüdőkarcinómában szenvedő betegeknél az erlotinib elsővonalbeli alkalmazásának vagy a fenntartó kezelésre történő átváltásnak mérlegelésekor fontos, hogy a betegek EGFR‑mutáció státuszát meghatározzák.

Az EGFR‑mutáció státusz meghatározásához egy validált, robusztus, megbízható és előzetesen definiált pozitivitási küszöbbel rendelkező, az EGFR‑mutáció státusz meghatározására bizonyítottan alkalmas és érzékeny módszert kell választani, a helyi orvosi gyakorlatnak megfelelően, a szövetmintából származó daganat-DNS, vagy a vérből (plazmából) származó mintából kinyert keringő, szabad DNS vizsgálatával.

Ha a vérplazmából származó mintából kinyert keringő, szabad DNS vizsgálat esetében az aktiváló mutációkra kapott eredmény negatív, ahol lehetséges, a plazma alapú vizsgálatból származó téves negatív eredmény kiszűrése érdekében szövettani vizsgálatot is kell végezni.

Dohányzó betegek

A dohányzó betegeket meg kell győzni, hogy hagyják abba a dohányzást, mivel az erlotinib plazmakoncentrációja dohányzók esetében alacsonyabb, mint a nem dohányzóknál. Valószínű, hogy a csökkenés mértéke klinikailag is jelentős (lásd 4.2, 4.5, 5.1 és 5.2 pont).

Intersticiális tüdőbetegség

Nem jelentettek gyakran intersticiális tüdőbetegséghez (interstitial lung disease, ILD) hasonló eseményeket – beleértve a halálos kimenetelűeket is – olyan betegek esetében, akik nem kissejtes tüdőkarcinómájuk (non-small cell lung cancer, NSCLC), hasnyálmirigy-karcinómájuk vagy más előrehaladott szolid tumoruk kezelésére erlotinibet kaptak. A BR.21‑es pivotális, NSCLC vizsgálatban az ILD incidenciája (0,8%) megegyezett a placebót és az erlotinibet kapó csoportban. A randomizált, kontrollos NSCLC klinikai vizsgálatok meta‑analízise során (kivéve az I. fázisú és az egykaros II. fázisú vizsgálatokat a kontrollcsoportok hiánya miatt) az ILD‑hez hasonló események incidenciája az erlotinib-karon 0,9%, míg a kontrollkarokon lévő betegeknél 0,4% volt. A hasnyálmirigy-karcinóma gemcitabinnal kombinált kezelésének vizsgálata során az ILD‑hez hasonló események incidenciája az erlotinib és gemcitabin kombinációval kezelt csoportban 2,5%, míg a placebóval és gemcitabinnal kezelt csoportban 0,4% volt. ILD‑hez hasonló események gyanúja esetén a betegeknél a következő betegségeket diagnosztizálták: pneumonitis, irradiációs pneumonitis, hypersensitiv pneumonitis, intersticiális pneumonia, intersticiális tüdőbetegség, obliteratív bronchiolitis, tüdőfibrózis, akut respirációs distressz-szindróma (ARDS), alveolitis és tüdőinfiltráció. A tünetek az erlotinib-kezelés megkezdésétől számítva néhány napon belül vagy néhány hónapon belül jelentkeztek. Gyakoriak voltak az állapot megítélését zavaró, illetve a kialakulását elősegítő faktorok, úgymint: egyidejű vagy megelőző kemoterápia, előzetes radioterápia, már meglévő parenchimás tüdőbetegség, metasztázisos tüdőbetegség vagy tüdőfertőzések. Az ILD magasabb incidenciáját (megközelítőleg 5%, 1,5%‑os halálozási aránnyal) figyelték meg a Japánban folytatott vizsgálatokba bevont betegek körében.

Azoknál a betegeknél, akiknél akutan új és/vagy progresszív, megmagyarázhatatlan, tüdőt érintő tünetek fejlődnek ki, pl. dyspnoe, köhögés és láz, az erlotinib-kezelést meg kell szakítani a diagnosztikus értékelés elvégzéséig. Az erlotinibbel és gemcitabinnal egyidejűleg kezelt betegeket gondosan ellenőrizni kell az ILD‑hez hasonló toxicitás kifejlődésének lehetősége miatt. Ha ILD‑t diagnosztizálnak, az erlotinib-kezelést abba kell hagyni és szükség szerint megfelelő kezelést kell elkezdeni (lásd 4.8 pont).

Hasmenés, dehidráció, elektrolit-egyensúly hiány és veseelégtelenség

Erlotinib-kezelés során a betegek kb. 50%‑ánál fordult elő hasmenés (beleértve a nagyon ritka, halálos kimenetelű eseteket is). A mérsékelt vagy súlyos hasmenést kezelni kell, pl. loperamiddal. Egyes esetekben az adag csökkentésére lehet szükség. A klinikai vizsgálatokban az adag csökkentése 50 mg‑onként történt. Az adag 25 mg‑onként való csökkentését nem vizsgálták. Súlyos vagy tartósan fennálló hasmenés, émelygés, anorexia vagy kiszáradással együttjáró hányás esetén az erlotinib-kezelést fel kell függeszteni és a dehidrációt megfelelően kezelni kell (lásd 4.8 pont). Ritkán jelentettek hypokalaemiát és veseelégtelenséget (a halálos kimenetelű eseteket is beleértve). Ezek néhány esetben hasmenés, hányás és/vagy anorexia miatt fellépő súlyos dehidráció következtében, míg más esetben az egyidejű kemoterápiás kezelés következtében alakultak ki. Súlyosabb és tartósabban fennálló hasmenéses esetekben vagy a dehidrációt kiváltó esetekben, különösen a súlyosbító rizikófaktorral rendelkező betegcsoportokban (különösen egyidejű kemoterápiás és egyéb gyógyszerszedés, tünetek vagy betegségek, vagy más prediszponáló körülmények, beleértve az idős kort) az erlotinib-kezelést meg kell szakítani és megfelelő intézkedéseket kell tenni a beteg intenzív, intravénás rehidrálása érdekében. Ezen kívül olyan betegeknél, akiknél fennáll a dehidráció veszélye, ellenőrizni kell a vesefunkciót és a szérum elektrolitokat, beleértve a káliumot is.

Hepatotoxicitás

Gyógyszer által kiváltott májkárosodás (drug induced liver injury, DILI) súlyos eseteit, köztük hepatitist, akut hepatitist és májelégtelenséget (halálos kimenetelű eseteket is beleértve) jelentettek az Erlotinib STADA alkalmazása során. A kockázati tényezők közé tartozhat a korábbi májbetegség vagy egyidejű hepatotoxikus gyógyszeres kezelés. A májfunkció időszakos vizsgálata javasolt az Erlotinib STADA-kezelés során. A májfunkciót gyakrabban kell monitorozni már fennálló májkárosodás vagy epeút-elzáródás esetén. Azonnali klinikai kivizsgálás és májfunkciós vizsgálat szükséges azoknál a betegeknél, akik májkárosodásra utaló tünetekről számolnak be. A májfunkció súlyos károsodása esetén az Erlotinib STADA adagolását meg kell szakítani (lásd 4.8 pont). Az Erlotinib STADA alkalmazása súlyos májműködési zavarban szenvedő betegeknél nem ajánlott.

Gastrointestinalis perforáció

Erlotinibbel kezelt betegeknél a gastrointestinalis perforáció kialakulásának fokozott kockázatát figyelték meg, melynek előfordulása nem volt gyakori (beleértve néhány halálos kimenetelű esetet is). Az egyidejű antiangiogén szerekkel, kortikoszteroidokkal, NSAID‑okkal és/vagy taxán alapú kemoterápiával kezelt betegeknél, illetve azoknál, akiknek a kórtörténetében peptikus fekély vagy diverticulosis szerepel, a kockázat nagyobb. Az erlotinib-kezelést véglegesen abba kell hagyni azoknál a betegeknél, akiknél gastrointestinalis perforáció alakul ki (lásd 4.8 pont).

Bullózus és exfoliatív bőrbetegségek

Bullózus, hólyagképződéssel járó és exfoliatív bőrbetegségeket, köztük nagyon ritkán a Stevens–Johnson-szindrómára/toxikus epidermális necrolysisre utaló eseteket jelentettek, melyek néhány esetben halálos kimenetelűek voltak (lásd 4.8 pont). Azoknál a betegeknél, akiknél súlyos bullózus, hólyagképződéssel járó vagy exfoliatív bőrbetegségek fejlődnek ki, az erlotinib-kezelést meg kell szakítani vagy be kell fejezni. Azoknál a betegeknél, akik bullózus és exfoliatív bőrbetegségekben szenvednek, vizsgálatokat kell végezni bőrfertőzések irányában, és azokat a helyi kezelési előírásoknak megfelelően kezelni kell.

Szemészeti rendellenességek

Azokat a betegeket, akiknél keratitisre utaló panaszok és tünetek lépnek fel, mint az akut vagy súlyosbodó szemgyulladás, könnyezés, fényérzékenység, homályos látás, szemfájdalom és/vagy a szem vörössége, azonnal szemész szakorvoshoz kell irányítani. Ha a keratitis ulcerosa diagnózisa igazolódik, az erlotinib-kezelést meg kell szakítani vagy be kell fejezni. Keratitis diagnózisa esetén a kezelés folytatásával járó előnyöket és kockázatokat gondosan mérlegelni kell. Az erlotinibet óvatosan kell alkalmazni olyan betegeknél, akiknek kórtörténetében keratitis, keratitis ulcerosa vagy súlyos szemszárazság szerepel. A kontaktlencse-használat szintén kockázati tényező a keratitis és kifekélyesedés szempontjából. Az erlotinib-kezelés során nagyon ritka esetekben cornea perforációt vagy kifekélyesedést jelentettek (lásd 4.8 pont).

Gyógyszerkölcsönhatások

A CYP3A4 erős induktorai csökkenthetik az erlotinib hatásosságát, míg a CYP3A4 erős inhibitorai fokozhatják a toxicitást. Az erlotinibnek ilyen típusú hatóanyagokkal való egyidejű alkalmazását kerülni kell (lásd 4.5 pont).

Egyéb interakciók

Az erlotinib oldhatósága csökken pH 5‑nél magasabb tartományban. A gastrointestinalis traktus felső szakaszának pH‑értékét módosító gyógyszerek, mint a protonpumpagátlók, a H2‑antagonisták és az antacidok megváltoztathatják az erlotinib oldhatóságát és ezáltal biohasznosulását. Nem valószínű, hogy az ilyen szerekkel való együttadáskor az Erlotinib STADA adagjának emelése kompenzálja az expozíció csökkenését. Az erlotinib protonpumpagátlókkal történő együttadását kerülni kell. Az erlotinib H2‑antagonistákkal és antacidokkal történő együttes alkalmazásának hatása nem ismert, azonban a biohasznosulás csökkenése valószínű. Ezért ezeknek a kombinációknak az együttes alkalmazását kerülni kell (lásd 4.5 pont). Amennyiben az Erlotinib STADA-kezelés idején antacidok együttadását szükségesnek ítélik, az antacidokat legalább 4 órával az Erlotinib STADA napi adagjának bevétele előtt vagy 2 órával utána kell bevenni.

Segédanyagok

Laktóz: Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

Nátrium: A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

Erlotinib és egyéb CYP szubsztrátok

Az erlotinib a CYP1A1 erős, a CYP3A4 és CYP2C8 közepes inhibitora, valamint az UGT1A1 katalizálta glükuronidáció erős gátlója in vitro.

A CYP1A1 erős gátlásának fiziológiai jelentőségét nem ismerjük, mert a CYP1A1 igen kis mennyiségben található az emberi szövetekben.

Amikor az erlotinibet ciprofloxacinnal, egy közepes CYP1A2 gátlószerrel adták együtt, az erlotinib-expozíció (AUC) szignifikánsan, 39%‑kal növekedett, míg a Cmax tekintetében statisztikailag szignifikáns változás nem volt megfigyelhető. Hasonlóan, az aktív metabolit expozíció az AUC tekintetében kb. 60%‑kal, míg a Cmax tekintetében 48%‑kal növekedett. E növekedés klinikai jelentőségét még nem állapították meg. Óvatosan kell eljárni ciprofloxacin vagy erős CYP1A2 gátlók (pl. fluvoxamin) erlotinibbel történő kombinációja esetén. Az erlotinibbel összefüggő mellékhatások megjelenése esetén az erlotinib adagja csökkenthető.

Az erlotinib előkezelés vagy együttadás nem változtatta meg a prototípusos CYP3A4 szubsztrátok, a midazolám és eritromicin clearance-ét, de legfeljebb 24%‑kal csökkentette a midazolám orális biohasznosulását. Egy másik klinikai vizsgálatban az erlotinib nem befolyásolta az együtt adott CYP3A4/2C8 szubsztrát, a paklitaxel farmakokinetikáját. Jelentős kölcsönhatások más CYP3A4 szubsztrátok clearance-ével ezért nem valószínűek.

A glükuronidáció gátlása kölcsönhatást okozhat olyan gyógyszerekkel, melyek az UGT1A1 szubsztrátjai és kizárólag ezen az úton ürülnek. Azokat a betegeket, akik UGT1A1-szintje alacsony, vagy genetikai glükuronidációs zavarban (pl. Gilbert-kór) szenvednek és ezért magasabb lehet a szérumbilirubin-szintjük, óvatosan kell kezelni.

Az erlotinib emberben a májban a citokróm enzimek, elsősorban a CYP3A4, és kisebb mértékben a CYP1A2 által metabolizálódik. A májon kívül a CYP3A4 a bélben, a CYP1A1 a tüdőben, a CYP1B1 a tumorszövetben is jelentősen hozzájárul az erlotinib metabolikus átalakításához. Potenciális kölcsönhatás lehetséges olyan hatóanyagokkal, melyek ezen enzimek által metabolizálódnak vagy melyek ezen enzimek inhibitorai vagy induktorai.

A CYP3A4 aktivitás erős gátlói csökkentik az erlotinib metabolizációját és növelik az erlotinib plazmakoncentrációját. Egy klinikai vizsgálatban az erlotinib és egy erős CYP3A4 inhibitor, a ketokonazol (naponta kétszer 200 mg, 5 napig szájon át adagolva) együttes alkalmazása növelte az erlotinib expozícióját (86%‑os AUC és a 69%-os Cmax emelkedés). Ezért óvatosan kell eljárni, ha az erlotinibet erős CYP3A4 inhibitorokkal, pl. azol típusú gombaellenes szerekkel (azaz ketokonazollal, itrakonazollal, vorikonazollal), valamint proteázgátlókkal, eritromicinnel vagy klaritromicinnel kombinálják. Ha szükséges, az erlotinib adagját csökkenteni kell, különösen, ha toxikus hatásokat észlelnek.

A CYP3A4 aktivitás erős induktorai fokozzák az erlotinib metabolizmusát, és jelentősen csökkentik az erlotinib plazmakoncentrációját. Egy klinikai vizsgálatban az erlotinib és egy erős CYP3A4 induktor, a rifampicin (naponta egyszer 600 mg szájon át 7 napig) együttes alkalmazása 69%‑kal csökkentette az erlotinib medián AUC értékét. A rifampicin és egyszeri 450 mg‑os erlotinib dózis együttadása esetén az átlagos erlotinib-expozíció (AUC), az egyszeri, 150 mg‑os erlotinib dózis rifampicin kezelés nélküli alkalmazása után tapasztalt expozíciónak az 57,5%‑a volt. Az erlotinib együttadását CYP3A4 induktorokkal ezért kerülni kell. Azoknál a betegeknél, akik erlotinib-kezelés mellett erős CYP3A4 induktor, pl. rifampicin-kezelést igényelnek, az erlotinib dózisának 300 mg‑ig történő emelése megfontolandó a biztonságosság (beleértve a vese- és májfunkciót, valamint a szérum elektrolitokat is) szoros monitorozása mellett. Ha a betegek ezt az adagot több mint 2 hétig jól tolerálják, az adag további emelése 450 mg‑ig mérlegelhető megfelelő szoros biztonságossági monitorozás mellett. Csökkenthetik az expozíciót más induktorok is, pl. a fenitoin, karbamazepin, barbiturátok vagy a közönséges orbáncfű (Hypericum perforatum). Óvatosan kell eljárni, ha ezeket a hatóanyagokat erlotinibbel kombinálják. Ha lehet, más, erős CYP3A4 indukáló hatással nem rendelkező gyógyszert kell adni.

Erlotinib és kumarin-származék antikoagulánsok

Az erlotinibbel kezelt betegeknél kumarin-származék antikoagulánsokkal, köztük warfarinnal a nemzetközi normalizált arány (international normalized ratio, INR) emelkedéséhez és vérzéses eseményekhez vezető kölcsönhatásról számoltak be, amely néhány esetben halálos kimenetű volt. A kumarin-származék antikoagulánsokat szedő betegeket a protrombinidő vagy az INR bármilyen változásának felismerése érdekében rendszeresen ellenőrizni kell.

Erlotinib és sztatinok

Az erlotinib és sztatin kombinációja növelheti a sztatin által kiváltott myopathia, beleértve a rhabdomyolisis lehetőségét, amit ritkán figyeltek meg.

Erlotinib és a dohányzó betegek

Egy farmakokinetikai kölcsönhatás vizsgálat eredményei azt mutatták, hogy a dohányzás jelentősen, sorrendben 2,8-, 1,5- és 9‑ed részére csökkentette a 24. órában mért AUCinf, Cmax és plazmakoncentráció értékeket erlotinib adása után a dohányzó személyeknél a nem dohányzókhoz képest. A dohányzó betegeket ezért meg kell győzni, hogy amint lehetséges, hagyják abba a dohányzást az erlotinib-kezelés megkezdése előtt, mivel ellenkező esetben az erlotinib plazmakoncentrációja csökken. A CURRENTS klinikai vizsgálatból származó adatok alapján nincs bizonyíték arra, hogy egy magasabb, 300 mg‑os erlotinib adag előnyösebb lenne, mint az aktív dohányos betegeknél ajánlott 150 mg‑os adag. A biztonságossági adatok hasonlóak voltak a 300 mg‑os és a 150 mg‑os adagnál, azonban a kiütés, az interstitialis tüdőbetegség és a hasmenés incidenciája számszerűleg magasabb volt azoknál a betegeknél, akik nagyobb erlotinib dózist kaptak (lásd 4.2, 4.4, 5.1 és 5.2 pont).

Erlotinib és P‑glycoprotein inhibitorok

Az erlotinib a P‑glycoprotein hatóanyagtranszportáló fehérje szubsztrátja. P‑glycoprotein-gátlókkal, pl. ciklosporinnal és verapamillal való együttadás az erlotinib eloszlását és/vagy eliminációját megváltoztathatja. Ennek az interakciónak a következményeit, pl. a központi idegrendszeri toxicitás tekintetében még nem állapították meg, ezért ilyen helyzetben megfelelő óvatossággal kell eljárni.

Erlotinib és a pH‑értéket módosító gyógyszerek

Az erlotinib oldhatósága csökken pH 5‑nél magasabb tartományban. A gastrointestinalis traktus felső szakaszának pH‑értékét módosító gyógyszerek megváltoztathatják az erlotinib oldhatóságát és ezáltal a biohasznosulását. Az erlotinib omeprazollal, egy protonpumpagátlóval történő együttadásakor az erlotinib-expozíció (AUC) 46%‑kal, a maximális koncentráció (Cmax) 61%‑kal csökkent. A Tmax és a felezési idő nem változott. Az erlotinib 300 mg ranitidinnel, egy H2-receptor antagonistával történő együttadásakor az erlotinib-expozíció (AUC) 33%‑kal, a maximális koncentráció (Cmax) 54%‑kal csökkent. Nem valószínű, hogy az ilyen hatóanyagokkal történő együttadáskor az erlotinib adagjának emelése kompenzálja az expozíció ilyen mértékű csökkenését. Azonban amikor a napi kétszeri 150 mg ranitidin adagolás mellett az erlotinibet eltérő időben alkalmazták a ranitidin előtt 2 órával vagy utána 10 órával, az erlotinib-expozíció (AUC) csak 15%‑kal, a maximális koncentráció (Cmax) pedig csak 17%‑kal csökkent. Az antacidok hatását az erlotinib felszívódására nem vizsgálták, de a felszívódás csökkenhet, ami alacsonyabb plazmaszintek kialakulásához vezethet. Összefoglalva, az erlotinib protonpumpagátlókkal történő együttadását kerülni kell. Amennyiben az erlotinib-kezelés idején antacidok együttadását szükségesnek ítélik, az antacidokat legalább 4 órával az erlotinib napi adagjának bevétele előtt vagy 2 órával utána kell bevenni. Amennyiben a ranitidin alkalmazását szükségesnek ítélik, eltérő időpontban kell bevenni, mint az erlotinibet, illetve az erlotinibet a ranitidin bevétele előtt legalább 2 órával vagy utána legalább 10 órával kell alkalmazni.

Erlotinib és gemcitabin

Egy Ib fázisú vizsgálatban a gemcitabinnak nem volt jelentős hatása az erlotinib farmakokinetikájára és az erlotinibnek sem volt jelentős hatása a gemcitabin farmakokinetikájára.

Erlotinib és karboplatin/paklitaxel

Az erlotinib növeli a platinakoncentrációt. Egy klinikai vizsgálatban az erlotinib karboplatinnal és paklitaxellel való együttadásakor az összplatina AUC0‑48 10,6%‑kal emelkedett. Habár ez statisztikailag szignifikáns, a különbség mértéke nem tekinthető klinikailag jelentősnek. A klinikai gyakorlatban más együttes tényezők, pl. a vesekárosodás is emelhetik a karboplatin-expozíciót. A karboplatinnak vagy paklitaxelnek nem volt jelentős hatása az erlotinib farmakokinetikájára.

Erlotinib és kapecitabin

A kapecitabin emelheti az erlotinib-koncentrációt. Amikor az erlotinibet kapecitabinnal együtt adták, az erlotinib AUC statisztikailag szignifikánsan emelkedett, és a Cmax szignifikanciahatár-közeli emelkedést mutatott azokhoz az értékekhez képest, melyeket egy másik vizsgálatban figyeltek meg, ahol az erlotinibet önmagában adták. Az erlotinibnek nem volt jelentős hatása a kapecitabin farmakokinetikájára.

Erlotinib és proteaszóma inhibitorok

A proteaszóma inhibitorok, mint pl. bortezomib, a működési mechanizmusuk miatt várhatóan befolyásolják az EGFR-inhibitorok, köztük az erlotinib hatását is. Ezt a hatást korlátozott mennyiségű klinikai adat támasztja alá, és a preklinikai vizsgálatok proteaszómán keresztüli EGFR lebomlást mutatnak.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Terhes nők körében történő alkalmazásra nincs megfelelő adat az erlotinib tekintetében. Az állatokon végzett kísérletek nem igazoltak teratogenitást vagy rendellenes ellést. Azonban a terhességre gyakorolt káros hatás nem zárható ki, mivel patkányon és nyúlon végzett vizsgálatok fokozott embrionális/foetalis letalitást mutattak ki (lásd 5.3 pont). Az emberre vonatkozó potenciális veszély nem ismert.

Fogamzóképes korú nők

A fogamzóképes korú nőket figyelmeztetni kell arra, hogy kerüljék el a terhességet az erlotinib-kezelés alatt. A kezelés alatt és még legalább két hétig a kezelés befejezése után hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazni. A kezelés terhes nőknél csak akkor folytatható, ha az anyára vonatkozó potenciális előny meghaladja a magzatra vonatkozó kockázatot.

Szoptatás

Nem ismert, hogy az erlotinib átjut‑e az anyatejbe. Nem végeztek olyan klinikai vizsgálatokat, amely az erlotinib tejtermelésre kifejtett hatását vagy az anyatejben való jelenlétét vizsgálja. Mivel nem ismert, hogy a szoptatás az újszülöttre potenciálisan ártalmas hatással lehet-e, az anyákat figyelmeztetni kell, hogy mellőzzék a szoptatást az Erlotinib STADA-kezelés alatt és az utolsó adagot követően legalább 2 hétig.

Termékenység

Az állatokon végzett kísérletek nem igazoltak károsodott fertilitást. Azonban a fertilitásra gyakorolt káros hatás nem zárható ki, mivel az állatokon végzett vizsgálatok reproduktív paraméterekre gyakorolt hatásokat mutattak ki (lásd 5.3 pont). Emberben a potenciális veszély nem ismert.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták; mindamellett az erlotinib nem hozható összefüggésbe mentális képességromlással.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Az erlotinib biztonságosságának értékelése annak a több mint 1500 betegnek az adatain alapul, akik monoterápiaként legalább egy 150 mg‑os erlotinib adagot kaptak, valamint annak a több mint 300 betegnek az adatain, akik 100 mg vagy 150 mg erlotinib és gemcitabin kombinációját kapták.

Azoknak a gyógyszermellékhatásoknak az előfordulási gyakoriságát, melyeket klinikai vizsgálatok során az erlotinib monoterápiás alkalmazásakor, illetve más kemoterápiás szerekkel való kombinálásakor jelentettek, az 1. táblázat foglalja össze a Nemzeti Rákkutató Intézet általános toxicitási kritériumainak (National Cancer Institute ‑ Common Toxicity Criteria, NCI‑CTC) osztályozása szerint. A felsorolt gyógyszermellékhatásokat a betegek legalább 10%‑ánál jelentették (erlotinib-kezelési csoportban) és az erlotinibbel kezelt betegeknél gyakrabban (≥3%) fordultak elő, mint a komparátor karon. A további gyógyszermellékhatások, beleértve a további vizsgálatokból származókat is, a 2. táblázatban vannak felsorolva.

A klinikai vizsgálatokból származó gyógyszermellékhatások (1. táblázat) és egyéb mellékhatások (2. táblázat) a MedDRA szervrendszerenként vannak felsorolva. Az egyes mellékhatások a következő, egyezményes gyakorisági kategóriák szerint vannak feltüntetve: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 ‑ < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 ‑ < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 ‑ < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

Nem kissejtes tüdőkarcinóma (erlotinib-monoterápia):

Elsővonalbeli kezelés EGFR mutációt mutató betegeknél

A 154 beteggel végzett, ML20650 jelzésű nyílt, randomizált, III. fázisú vizsgálatban az erlotinib biztonságosságát a nem kissejtes tüdőkarcinómában szenvedő, EGFR aktiváló mutációval bíró betegek elsővonalbeli kezelésében 75 betegnél értékelték. Új biztonságossági információt ezeknél a betegeknél nem figyeltek meg.

A leggyakoribb gyógyszermellékhatás az erlotinibbel kezelt betegeknél az ML20650-vizsgálatban a bőrkiütés (80%) és a hasmenés (57%) volt (bármely fokozat), legtöbbjük súlyossága 1/2 fokozatú volt, és beavatkozás nélkül rendeződtek. Hármas fokozatú bőrkiütés és hasmenés a betegek 9%‑ánál, illetve 4%‑ánál fordult elő. Négyes fokozatú bőrkiütést vagy hasmenést nem észleltek. Az erlotinib-kezelést mind a bőrkiütés, mind a hasmenés miatt a betegek 1%‑ánál kellett abbahagyni. Bőrkiütés és hasmenés miatt az adag módosítására (felfüggesztésére vagy csökkentésére) a betegek 11%‑ánál, illetve 7%‑ánál volt szükség.

Fenntartó kezés

Két másik kettős vak, randomizált, placebokontrollos, III. fázisú vizsgálatban, a BO18192- (SATURN) és a BO25460- (IUNO) vizsgálatokban, az erlotinibet fenntartó kezelésként adták az elsővonalbeli kemoterápia után. Ezeket a vizsgálatokat összesen 1532, előrehaladott, recidiváló vagy metasztatikus nem kissejtes tüdőkarcinómában szenvedő betegnél végezték elsővonalbeli standard platina-alapú kemoterápiát követően, és új biztonságossági információt nem azonosítottak.

A leggyakoribb mellékhatás az erlotinibbel kezelt betegeknél a BO18192- és BO25460-vizsgálatokban a bőrkiütés (BO18192 bármely fokozat 49,2%, 3‑as fokozat: 6,0%; BO25460: bármely fokozat 39,4%, 3‑as fokozat: 5,0%) és a hasmenés (BO18192 bármely fokozat 20,3%, 3‑as fokozat: 1,8%; BO25460: bármely fokozat 24,2%, 3‑as fokozat: 2,5%) volt. Négyes fokozatú bőrkiütést vagy hasmenést nem észleltek egyik vizsgálatban sem. Bőrkiütés és hasmenés miatt a BO18192-vizsgálatban a betegek 1%‑ánál, illetve kevesebb, mint 1%‑ánál kellett abbahagyni az erlotinib-kezelést, míg a BO25460-vizsgálatban egyetlen betegnél sem kellett abbahagyni a kezelést bőrkiütés vagy hasmenés miatt. Bőrkiütés és hasmenés miatt az adag módosítására (felfüggesztésére vagy csökkentésére) a BO18192-vizsgálatban a betegek 8,3%‑ánál, illetve 3%‑ánál, míg a BO25460-vizsgálatban a betegek 5,6%‑ánál, illetve 2,8%‑ánál volt szükség.

Másod- vagy többedvonalbeli kezelés

Egy randomizált, kettős vak vizsgálatban (BR.21; az erlotinib másodvonalbeli alkalmazásánál) a bőrkiütés (75%) és hasmenés (54%) voltak a leggyakrabban közölt gyógyszermellékhatások. Legtöbbjük súlyossága 1/2. fokozatú volt és beavatkozás nélkül rendeződtek. 3/4. fokozatú kiütés és hasmenés 9%‑ban, illetve 6%‑ban fordultak elő az erlotinib-kezelésben részesülő betegeknél és mindkét tünet esetében a betegek 1%‑ánál kellett a kezelést abbahagyni. Bőrkiütés és hasmenés miatt az adag csökkentésére volt szükség a betegek 6%‑ánál, illetve 1%‑ánál. A BR.21‑es vizsgálatban a medián idő a bőrkiütés megjelenéséig 8 nap, a hasmenés megjelenéséig pedig 12 nap volt.

Általában a bőrkiütés enyhe vagy közepesen súlyos erythematosus és papulo-pustularis bőrkiütés formájában nyilvánul meg, mely napfénynek kitett bőrterületeken jelentkezhet vagy rosszabodhat. A napfényben tartózkodó betegeknek javasolt védőruházatot viselniük és/vagy fényvédőt (pl. ásványianyag tartalmú) alkalmazniuk.

Hasnyálmirigy-karcinóma (erlotinib és gemcitabin kombinált kezelés):

A PA.3 pivotális vizsgálatban, melyben hasnyálmirigy karcinómában szenvedő betegeket 100 mg erlotinib és gemcitabin kombinációjával kezeltek, a leggyakoribb mellékhatások a fáradtság, a bőrkiütés és a hasmenés voltak. Az erlotinib és gemcitabin kombinációval kezelt karon 3/4‑es fokozatú bőrkiütés és hasmenés egyenlő mértékben, a betegek 5%‑ánál fordult elő. A bőrkiütés és hasmenés kialakulásáig eltelt medián idő 10 nap, illetve 15 nap volt. Erlotinib és gemcitabin kombinációval kezelt betegeknél a bőrkiütés és hasmenés jelentkezése miatt a betegek 2%‑ánál kellett az adagot csökkenteni, és a vizsgálatot legfeljebb a betegek 1%‑ánál kellett abbahagyni.

1. táblázat: A betegek ≥ 10%‑ánál jelentkező mellékhatások a BR.21‑es (erlotinib-kezelés) és PA.3 (erlotinib- és gemcitabin-kezelés) vizsgálatokban, és a placebóhoz képest gyakrabban (≥3%) jelentkező mellékhatások a BR.21‑es (erlotinib-kezelés) és PA.3 (erlotinib- és gemcitabin-kezelés) vizsgálatokban

	Erlotinib (BR.21) N=485			Erlotinib (PA.3) N=259			Legmagasabb incidencia gyakorisági kategóriaja
NCI-CTC Fokozat	Bármely fokozat	3	4	Bármely fokozat	3	4
MedDRA megnevezések	%	%	%	%	%	%
Fertőző betegségek és parazitafertőzések Fertőzés*	24	4	0	31	3	< 1	nagyon gyakori
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Anorexia Testtömegcsökkenés	52 -	8 -	1 -	- 39	- 2	- 0	nagyon gyakori nagyon gyakori
Szembetegségek és szemészeti tünetek Keratoconjunctivitis sicca Conjunctivitis	12 12	0 < 1	0 0	- -	- -	- -	nagyon gyakori nagyon gyakori
Pszichiátriai kórképek Depresszió	-	-	-	19	2	0	nagyon gyakori
Idegrendszeri betegségek és tünetek Neuropathia Fejfájás	- -	- -	- -	13 15	1 < 1	< 1 0	nagyon gyakori nagyon gyakori
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Dyspnoe Köhögés	41 33	17 4	11 0	- 16	- 0	- 0	nagyon gyakori nagyon gyakori
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hasmenés** Hányinger Hányás Stomatitis Hasi fájdalom Dyspepsia Flatulencia	54 33 23 17 11 - -	6 3 2 < 1 2 - -	< 1 0 < 1 0 < 1 - -	48 - - 22 - 17 13	5 - - < 1 - < 1 0	< 1 - - 0 - 0 0	nagyon gyakori nagyon gyakori nagyon gyakori nagyon gyakori nagyon gyakori nagyon gyakori nagyon gyakori
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Bőrkiütés*** Pruritus Bőrszárazság Alopecia	75 13 12 -	8 < 1 0 -	< 1 0 0 -	69 - - 14	5 - - 0	0 - - 0	nagyon gyakori nagyon gyakori nagyon gyakori nagyon gyakori
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Fáradtság Láz Hidegrázás	52 - -	14 - -	4 - -	73 36 12	14 3 0	2 0 0	nagyon gyakori nagyon gyakori nagyon gyakori

* Súlyos fertőzések neutropeniával vagy anélkül, beleértve a pneumoniát, szepszist és cellulitist.

** Dehidrációhoz, hypokalaemiához és veseelégtelenséghez vezethet.

*** Bőrkiütés, beleértve az acneiform dermatitist is.

- Megfelel a küszöbérték alatti százaléknak.

2. táblázat Mellékhatások összefoglalása gyakorisági kategóriák szerint

Szervrendszer	Nagyon gyakori (≥ 1/10)	Gyakori (≥ 1/100 – < 1/10)	Nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100)	Ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000)	Nagyon ritka (< 1/10 000)	Nem ismert8
Szembetegségek és szemészeti tünetek		Keratitis, Conjunc-tivitis1	Szempilla elváltozások2		Cornea perforációk, Cornea fekélyek, Uveitis
Légzőrendszeri, mellkasi és ediastinalis betegségek és tünetek		Epistaxis	Interstitialis tüdőbetegség (ILD)3
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Hasmenés7	Emésztő-rendszeri vérzés4,7	Gastro-intestinalis perforáció7	Intestinalis pneumatosis
Máj- és epebetegségek illetve tünetek	Kóros májfunkciós vizsgálati eredmé- nyek5			Máj-elégtelenség6, Hepatitis		Akut hepatitis
A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei	Kiütés	Alopecia, Bőr-szárazság1, Paronychia, Folliculitis, Acne/ Acneiform dermatitis, Fissurák a bőrön	Hirsutismus, Szemöldök elváltozások, Törékeny és leváló körmök, Enyhe bőrreakciók, pl. hyper-pigmentáció	Palmo-plantaris erythro-dysaesthesia szindróma	Stevens-Johnson szindróma/ toxicus epidermalis necrolysis7
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek		Vese elég-telenség1	Nephritis1, Proteinuria1

1 A PA.3 klinikai vizsgálatban.

2 Beleértve a benövő szempillákat, a szempillák túlzott növekedését és megvastagodását.

3 Beleértve a halálos kimenetelű eseteket is olyan betegeknél, akik NSCLC vagy más, előrehaladott szolid tumor miatt erlotinib-kezelést kaptak (lásd 4.4 pont). Magasabb incidenciát figyeltek meg a Japánban vizsgált betegek körében (lásd 4.4 pont).

4 A klinikai vizsgálatok során néhány eset egyidejű warfarin-kezeléssel, néhány eset pedig egyidejű NSAID kezeléssel függött össze (lásd 4.5 pont).

5 Beleértve az emelkedett glutamát-piruvát-transzamináz- (GPT [ALAT]), glutamát-oxálacetát-transzamiáz- (GOT [ASAT]) és bilirubinszintet. Ezek a PA.3 klinikai vizsgálatban nagyon gyakoriak, a BR.21 klinikai vizsgálatban gyakoriak voltak. Az esetek nagyrészt enyhe vagy közepes súlyosságúak és átmenetiek voltak, vagy májmetasztázissal jártak együtt.

6 Beleértve halálos kimenetelű eseteket is. A kockázati tényezők közé tartozhat a korábbi májbetegség vagy egyidejű hepatotoxikus gyógyszeres kezelés (lásd 4.4 pont).

7 Beleértve halálos kimenetelű eseteket is (lásd 4.4 pont).

8 A rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Tünetek

Az egyszeri legfeljebb 1000 mg‑os erlotinib adagot az egészséges önkéntesek, a legfeljebb 1600 mg-os adagot a rákos betegek jól tolerálták. Az ismételten adott, napi kétszer 200 mg‑ot az egészséges önkéntesek már néhány napos kezelés után rosszul tolerálták. E vizsgálatokból származó adatok alapján súlyos mellékhatások, pl. hasmenés, kiütés és esetleg a májtranszaminázok aktivitásának növekedése fordulhatnak elő az ajánlottnál nagyobb adagok alkalmazása esetén.

Kezelés

Ha túladagolás gyanúja áll fenn, az erlotinib-kezelést fel kell függeszteni és tüneti kezelést kell kezdeni.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: daganatellenes szer proteinkináz inhibitorok, ATC kód: L01EB02

Hatásmechanizmus

Az erlotinib epidermális növekedési faktor receptor / egyes típusú humán epidermális növekedési faktor receptor (EGFR, más néven HER1) tirozinkináz gátló. Az erlotinib hatékonyan gátolja az EGFR intracelluláris foszforilációját. Az EGFR a normális sejtek és a ráksejtek felszínén expresszálódik. Nem klinikai modelleken az EGFR foszfotirozin gátlása a sejt stasisát és/vagy halálát okozza.

Az EGFR mutációja az antiapoptotikus és proliferációs jelátviteli útvonalak folyamatos aktivációjához vezethet. Ezekben az EGFR‑mutáció pozitív tumorokban az erlotinibnek az EGFR-mediálta jelátvitel blokkolására gyakorolt erős hatásossága az erlotinibnek az EGFR-mutálódott kináz-doménben lévő ATP-kötő helyekhez történő szoros kötődésének tulajdonítható. A jelátviteli útvonal blokkolása révén a sejtek proliferációja leáll, és intrinsic apoptózis indukció általi sejthalál következik be. Azoknál az egereknél, ahol az EGFR aktiváló mutációját idézték elő, a tumor regresszióját figyelték meg.

Klinikai hatásosság

- Nem kissejtes tüdőkarcinóma elsővonalbeli kezelése EGFR aktiváló mutációval bíró betegeknél (erlotinib-monoterápiában való alkalmazása):

Az erlotinib hatásosságát EGFR aktiváló mutációval bíró, nem kissejtes tüdőkarcinómában szenvedő betegek elsővonalbeli kezelésében egy III. fázisú, randomizált, nyílt vizsgálatban tanulmányozták (ML20650, EURTAC). Ezt a vizsgálatot olyan fehérbőrű betegekkel végezték, akik metasztatikus vagy lokálisan előrehaladott nem kissejtes tüdőkarcinómában (IIIB és IV stádium) szenvedtek, és korábban nem kaptak kemoterápiát vagy semmilyen szisztémás tumorellenes terápiát az előrehaladott betegségükre, valamint akiknél az EGFR tirozin-kináz doménben mutáció mutatható ki (exon 19 deléció vagy exon 21 mutáció). A betegeket 1:1 arányban randomizálták 150 mg erlotinib-kezelésre vagy platinaalapú kettős kemoterápiára.

Az elsődleges végpont a vizsgáló által értékelt progressziómentes túlélés (PFS) volt. A hatásossági eredmények összefoglalása a 3. táblázatban található.

1. ábra: A vizsgálók által értékelt progressziómentes túlélés Kaplan-Meier görbéje az ML20650- (EURTAC) vizsgálatban (2012. áprilisi adatzárás)

3. táblázat: Az erlotinib hatásossági eredményei kemoterápiával összehasonlítva az ML20650 (EURTAC) vizsgálatban

		Erlotinib	Kemoterápia	Relatív hazárd (95%-os CI)	p‑érték
Előre eltervezett interim analízis (teljes túlélés tekintetében 35%‑os érettség) (n = 153) Adatzárás: 2010. augusztus		n = 77	n = 76
	Elsődleges végpont: progressziómentes túlélés (PFS, medián hónap)* Vizsgálók értékelése ** Független felülvizsgálat **	9,4 10,4	5,2 5,4	0,42 [0,27‑0,64] 0,47 [0,27‑0,78]	p < 0,0001 p = 0,003
	Legjobb teljes válaszarány (CR/PR)	54,5%	10,5%		p < 0,0001
	Teljes túlélés (OS) (hónap)	22,9	18,8	0,80 [0,47‑1,37]	p = 0,4170
Feltáró analízis (teljes túlélés tekintetében 40%‑os érettség) (n = 173) Adatzárás: 2011. január		n = 86	n = 87
	PFS (medián hónap), Vizsgálók értékelése	9,7	5,2	0,37 [0,27‑0,54]	p < 0,0001
	Legjobb teljes válaszarány (CR/PR)	58,1%	14,9%		p < 0,0001
	Teljes túlélés (hónap)	19,3	19,5	1,04 [0,65‑1,68]	p = 0,8702
Frissített analízis (teljes túlélés tekintetében 62%‑os érettség) (n = 173) Adatzárás: 2012. április		n = 86	n = 87
	PFS (medián hónap)	10,4	5,1	0,34 [0,23‑0,49]	p < 0,0001
	Teljes túlélés*** (hónap)	22,9	20,8	0,93 [0,64‑1,36]	p = 0,7149

CR = teljes válasz; PR = részleges válasz

* A betegség progressziójának vagy a halál kockázatának 58%‑os csökkenését figyelték meg.

** A vizsgáló általi és a független értékelés közötti teljes konkordancia arány 70% volt.

*** Magas crossovert figyeltek meg a kemoterápiás karon, ahol a betegek 82%‑a követő terápiaként EGFR tirozinkináz-gátló kezelést kapott, és ezek a betegek – kettő beteg kivételével – követő terápiaként erlotinib-kezelésben részesültek.

- Nem kissejtes tüdőkarcinóma fenntartó kezelése elsővonalbeli kemoterápiát követően (erlotinib monoterápiában való alkalmazása):

Az erlotinib hatásosságát és biztonságosságát elsővonalbeli kemoterápiát követő fenntartó kezelésként nem kissejtes tüdőkarcinómában egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban (BO18192, SATURN) értékelték. Ezt a vizsgálatot 889 olyan betegen végezték, akiknek lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus nem kissejtes tüdőkarcinómájuk volt, ami nem progrediált a platinaalapú kettős kombinációs kemoterápia 4 ciklusa után. A betegek random módon 1:1 arányban kaptak 150 mg erlotinibet vagy placebót orálisan, naponta egyszer, a betegség progressziójáig. A vizsgálat elsődleges végpontjai között szerepelt a progressziómentes túlélés (PFS) az összes betegnél. A kiindulási demográfiai és betegség jellemzők megközelítőleg azonosak voltak a két kezelési csoport között. Az 1-nél nagyobb ECOG teljesítménystátusszal (performance status, PS) rendelkező betegek, illetve a jelentős máj- vagy vesebetegségben is szenvedő betegek nem vettek részt a vizsgálatban.

Ebben a vizsgálatban a teljes populációnál előny mutatkozott az elsődleges PFS végpont (HR = 0,71 p < 0,0001) és a másodlagos OS végpont (HR = 0,81 p = 0,0088) tekintetében. Azonban a legnagyobb előnyt egy előre meghatározott feltáró analízis szerint azoknál a betegeknél tapasztalták, akiknél az EGFR aktiváló mutációja fennállt (n = 49), ami jelentős PFS előnyt (HR = 0,10, 95%-os CI 0,04-0,25; p < 0,0001) és 0,83 teljes túlélés relatív hazárdot (95%-os CI 0,34‑2,02) igazolt. Az EGFR‑mutáció pozitív alcsoportban a placebokezelésben részesült betegek 67%‑a kapott másod- vagy többedvonalbeli EGFR‑tirozinkináz gátló kezelést.

A BO25460- (IUNO) vizsgálatot 643, olyan előrehaladott nem kissejtes tüdőkarcinómában szenvedő betegen végezték, akiknél az EGFR aktiváló mutációja (exon 19 deléció vagy exon 21 L858R mutáció) nem mutatható ki, és betegségük nem progrediált a platinaalapú kemoterápia 4 ciklusa után.

A vizsgálat célja a teljes túlélés (overall survival, OS) összehasonlítása volt az elsővonalbeli fenntartó erlotinib-kezelés és a betegség progressziójakor alkalmazott erlotinib-kezelés esetén. A vizsgálat elsődleges végpontja nem teljesült. A teljes túlélés az elsővonalbeli fenntartó erlotinib-kezelés esetén nem volt hosszabb, mint a másodvonalban alkalmazott erlotinib-kezelés esetén olyan betegeknél, akiknél az EGFR aktiváló mutációja nem mutatható ki (HR = 1,02, 95%-os CI 0,85‑1,22, p = 0,82). A másodlagos végpontban, a PFS‑ben nem mutatkozott különbség az erlotinib és a placebo fenntartó kezelés között (HR = 0,94, 95%-os CI 0,80‑1,11; p = 0,48).

A BO25460- (IUNO) vizsgálat adatai alapján az erlotinib alkalmazása nem javasolt elsővonalbeli fenntartó kezelésre EGFR aktiváló mutációval nem rendelkező betegeknél.

- Nem kissejtes tüdőkarcinóma kezelése legalább egy eredménytelen kemoterápiás kezelés után (erlotinib-monoterápiában való alkalmazása):

Az erlotinib hatásosságát és biztonságosságát másod-/harmadvonalbeli kezelésként egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban (BR.21) igazolták 731 olyan betegen, akiknek lokálisan előrehaladott vagy metasztázisos nem kissejtes tüdőkarcinómájuk volt, és már legalább egy eredménytelen kemoterápiás kezelésen átestek. A betegek random módon, 2:1 arányban kaptak naponta egyszer 150 mg erlotinibet vagy placebót orálisan. A vizsgálat végpontjai a következők voltak: teljes túlélés, progressziómentes túlélés, válaszarány, a válasz időtartama, a tüdőkarcinóma tüneteinek (köhögés, dyspnoe, és fájdalom) rosszabbodásáig eltelt idő és biztonságosság. Az elsődleges végpont a túlélés volt.

A demográfiai jellemzők jól kiegyenlítettek voltak a két kezelési csoport között. A betegek kb. kétharmada férfi volt, és kb. egyharmad részüknél a kiindulási ECOG (European Cooperative Group) teljesítménystátusz (performance status, PS) 2‑es, 9%‑uknál a kiindulási ECOG teljesítménystátusz 3‑as volt. Az erlotinib-csoportban az összes beteg 93%‑a kapott előzetesen platinatartalmú kezelést és 36%‑a kapott előzetesen taxán-kezelést, míg a placebocsoportban az összes beteg 92%‑a kapott előzetesen platinatartalmú kezelést és 37%‑a kapott előzetesen taxán-kezelést.

A halálozás korrigált kockázati aránya (hazard ratio, HR) az erlotinib-csoportban a placebocsoporthoz viszonyítva 0,73 (95%‑os CI 0,60‑0,87) (p=0,001) volt. A 12. hónapban még életben lévő betegek aránya 31,2% volt az erlotinib-csoportban és 21,5% a placebocsoportban. A medián teljes túlélés 6,7 hónap volt az erlotinib-csoportban (95%‑os CI 5,5‑7,8 hónap), míg 4,7 hónap (95%‑os CI 4,1‑6,3 hónap) volt a placebocsoportban.

A teljes túlélésre kifejtett hatást a betegek különböző alcsoportjaiban vizsgálták. Az erlotinib hatása a teljes túlélésre hasonlónak bizonyult a kiinduláskor 2‑3‑as (HR = 0,77, 95%-os CI 0,6‑1,0) és 0‑1‑es ECOG teljesítménystátuszú betegeknél (HR = 0,73, 95%‑os CI 0,6‑0,9), férfiak (HR = 0,76, 95%‑os CI 0,6‑0,9) és nők esetében (HR = 0,80, 95%-os CI 0,6‑1,1), 65 évnél fiatalabb (HR = 0,75, 95%‑os CI 0,6‑0,9) és idősebb betegek esetében (HR = 0,79, 95%‑os CI 0,6‑1,0), egy előzetes kezelésen átesett (HR = 0,76, 95%‑os CI 0,6‑1,0) és több előzetes kezelésen átesett betegek esetében (HR = 0,75, 95%‑os CI 0,6‑1,0), kaukázusi (HR = 0,79, 95%‑os CI 0,6‑1,0) és ázsiai betegek esetében (HR = 0,61, 95%‑os CI 0,4‑1,0), adenocarcinomás (HR = 0,71, 95%‑os CI 0,6‑0,9) és laphámsejtes carcinomában szenvedő betegek esetében (HR = 0,67, 95%‑os CI 0,5‑0,9), de egyéb hisztológiai típusú betegek esetében nem (HR = 1,04, 95%‑os CI 0,7-1,5), a diagnózis idején IV. stádiumú (HR = 0,92, 95%‑os CI 0,7‑1,2) és < IV. stádiumú betegek esetében (HR = 0,65, 95%‑os CI 0,5‑0,8). Azon betegeknél, akik sohasem dohányoztak, az erlotinib hatása sokkal előnyösebb volt (túlélés HR = 0,42, 95%‑os CI 0,28‑0,64) összehasonlítva a jelenleg is, illetve korábban dohányzó betegekkel (HR = 0,87, 95%‑os CI 0,71‑1,05).

A betegek azon 45%‑ánál, akiknél az EGFR expressziós státusz ismert volt, a halálozási kockázat aránya az EGFR-pozitív tumoros betegek körében 0,68 (95%‑os CI 0,49‑0,94), míg az EGFR-negatív tumoros betegeknél 0,93 (95%‑os CI 0,63‑1,36) volt (a meghatározás EGFR pharmDx kit felhasználásával IHC [immunhisztokémiai] módszerrel történt, és a tumorsejtek kevesebb mint 10%‑ának festődése esetén tekintették a daganatot EGFR-negatívnak). A betegek maradék 55%-ánál, akiknél az EGFR expressziós státuszt nem vizsgálták, a kockázati arány 0,77 (95%‑os CI 0,61‑0,98) volt.

A medián progressziómentes túlélés 9,7 hét volt az erlotinib-csoportban (95%‑os CI 8,4‑12,4 hét) és 8,0 hét a placebocsoportban (95%‑os CI 7,9‑8,1 hét).

A RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) szerinti objektív válaszarány az erlotinib-csoportban 8,9% volt (95%‑os CI 6,4‑12,0). Az első 330 beteg értékelése központilag (válaszarány 6,2%), míg a többi 401 betegé a vizsgálók által történt (válaszarány 11,2%).

A válasz medián időtartama 34,3 hét volt, a 9,7 és 57,6+ hét közötti tartományban. Azon betegek aránya, akiknél komplett választ, részleges választ vagy stabil betegséget tapasztaltak, 44,0% volt az erlotinib-csoportban és 27,5% a placebocsoportban (p = 0,004).

Az erlotinib előnyös hatását a túlélésre azoknál a betegeknél is megfigyelték, akiknél nem értek el objektív tumor választ (RECIST szerint). Ezt bizonyította a halálozás 0,82‑es kockázati aránya (95%‑os CI 0,68‑0,99) azon betegek körében, akiknél a legjobb válasz a stabil betegség volt, vagy a betegség progrediált.

Az erlotinib hatása a tünetekre is előnyösebb volt, mint a placebo, jelentősen növelte a köhögés, a dyspnoe és a fájdalom rosszabbodásáig eltelt időt.

Egy kettős vak, randomizált III. fázisú vizsgálatban (MO22162, CURRENTS) az erlotinib 2 adagját hasonlították össze (300 mg versus 150 mg) aktuálisan is dohányzó (átlagosan 38 doboz évente), lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus nem kissejtes tüdőkarcinómában szenvedő betegek eredménytelen kemoterápiát követő másodvonalbeli kezelése esetén, és az erlotinib 300 mg‑os adagja nem mutatott előnyt a progressziómentes túlélésben az ajánlott adaghoz képest (sorban 7,00 vs 6,86 hét).

A másodlagos hatásossági végpontok mindegyike összhangban volt az elsődleges végponttal, és nem észleltek különbséget a naponta 300 mg és 150 mg erlotinibbel kezelt betegek teljes túlélése között (HR 1,03, 95%-os CI 0,80 – 1,32). A biztonságossági adatok hasonlóak voltak a 300 mg‑os és a 150 mg‑os adagnál, azonban a kiütés, az interstitialis tüdőbetegség és a hasmenés incidenciája számszerűleg magasabb volt azoknál a betegeknél, akik nagyobb erlotinib dózist kaptak. A CURRENTS klinikai vizsgálatból származó adatok alapján nincs bizonyíték arra, hogy egy magasabb, 300 mg‑os erlotinib adag előnyösebb lenne, mint az aktív dohányos betegeknél ajánlott 150 mg‑os adag.

Ebbe a vizsgálatba a betegeket nem az EGFR-mutációs státuszok alapján választották be. Lásd 4.2, 4.4, 4.5 és 5.2 pont.

- Hasnyálmirigy-karcinóma (erlotinib és gemcitabin kombinált kezelés a PA.3‑as vizsgálatban):

Az erlotinib hatásosságát és biztonságosságát gemcitabinnal kombinálva, elsővonalbeli kezelésként, egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban, lokálisan előrehaladott, inoperábilis vagy metasztatikus hasnyálmirigy-karcinómában szenvedő betegeknél értékelték. A randomizálásnak megfelelelően a betegek folyamatosan, naponta egyszer kaptak erlotinibet vagy placebót, és ezt mindkét karon intravénás gemcitabin-kezeléssel kombinálták (1000 mg/m2, az első ciklus során az 1., 8., 15., 22., 29., 36. és 43. napokon egy 8 hetes ciklusban; a 2. ciklus és az azt követő ciklusok során az 1., 8. és 15. napokon egy négyhetes ciklusban [hasnyálmirigy-karcinóma kezelésére jóváhagyott adagolás és adagolási séma, lásd a gemcitabin alkalmazási előírásában is]). Az erlotinibet vagy placebót a betegek szájon keresztül, naponta egyszer szedték a betegség progressziójáig vagy elviselhetetlen toxikus hatások megjelenéséig. A vizsgálat elsődleges végpontja a teljes túlélés volt.

A betegek demográfiai és a betegségre vonatkozó kiindulási jellemzői hasonlóak voltak a két kezelési csoportban, azaz a 100 mg erlotinib és gemcitabin kombinációval vagy a placebo és gemcitabin kombinációval kezelt csoportban, kivéve a nők kissé nagyobb arányát az erlotinib/gemcitabin-csoportban a placebo/gemcitabin-csoporthoz hasonlítva:

Kiindulási adatok	Erlotinib	Placebo
Nők	51%	44%
Kiindulási ECOG teljesítménystátusz (PS) = 0	31%	32%
Kiindulási ECOG teljesítménystátusz (PS) = 1	51%	51%
Kiindulási ECOG teljesítménystátusz (PS) = 2	17%	17%
Metasztatikus betegség a bevonáskor	77%	76%

A túlélést a beválogatás szerinti (intent-to-treat) populáción értékelték, a követés során nyert túlélési adatok alapján. Az eredményeket az alábbi táblázat tartalmazza (a metasztatikus és a lokálisan előrehaladott betegségben szenvedők csoportjának adatai a feltáró alcsoport-analízisből származnak).

Eredmények	Erlotinib (hónap)	Placebo (hónap)	Különbség (hónap)	Különbség CI	Kockázati arány	Kockázati arány CI	p-érték
Teljes populáció
Medián teljes túlélés	6,4	6,0	0,41	-0,54‑1,64	0,82	0,69‑0,98	0,028
Átlagos teljes túlélés	8,8	7,6	1,16	-0,05‑2,34
Metasztatikus betegségben szenvedő populáció
Medián teljes túlélés	5,9	5,1	0,87	-0,26‑1,56	0,80	0,66‑0,98	0,029
Átlagos teljes túlélés	8,1	6,7	1,43	0,17‑2,66
Lokálisan előrehaladott betegségben szenvedő populáció
Medián teljes túlélés	8,5	8,2	0,36	-2,43‑2,96	0,93	0,65‑1,35	0,713
Átlagos teljes túlélés	10,7	10,5	0,19	-2,43‑2,69

Egy post‑hoc analízis szerint az erlotinib-kezelés hatása előnyösebb lehet azoknál a betegeknél, akiknek a kiindulási klinikai állapota kedvezőbb (alacsony fájdalomintenzitás, jó életminőség és jó teljesítménystátusz). Az előnyös hatás elsősorban az alacsony fájdalomintenzitási pontszámmal függ össze.

Egy post‑hoc analízis szerint azoknál a betegeknél, akiknél bőrkiütés jelent meg az erlotinib-kezelés során, a teljes túlélés hosszabbnak bizonyult, mint azoknál, akiknél bőrkiütés nem fordult elő (medián teljes túlélés 7,2 hónap vs. 5 hónap, kockázati arány: 0,61). Az erlotinib-kezelésben részesülő betegek 90%‑ánál fordult elő bőrkiütés az első 44 napon. A bőrkiütés megjelenéséig eltelt idő medián értéke 10 nap volt.

Gyermekek és serdülők

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint az erlotinib vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől nem kissejtes tüdőkarcinóma és hasnyálmirigy-karcinóma indikációban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

Orális adagolás után az erlotinib csúcs plazmakoncentrációi 4 óra múlva alakulnak ki. Egy egészséges önkénteseken végzett vizsgálatban az abszolút biohasznosíthatóság 59% volt. Az orális adást követően kialakuló expozíció egyidejűleg elfogyasztott étel hatására növekedhet.

Eloszlás

Az erlotinib átlagos látszólagos megoszlási térfogata 232 l, és bejut az emberi tumorszövetbe is. Egy 4 betegen végzett vizsgálatban (három beteg nem kissejtes tüdőrákban [NSCLC] és egy pedig gégerákban szenvedett), ahol 150 mg napi adagban erlotinibet adtak orálisan, a kezelés 9. napján a tumorszövetből sebészileg kimetszett szövettani minta vizsgálata szerint az erlotinib szöveti koncentrációja átlagosan 1185 ng/g volt. Ez a dinamikus egyensúlyi állapotban (steady state) megfigyelt csúcs plazmakoncentrációk összesített átlaga 63%‑ának felelt meg (tartomány 5‑161%). Az elsődleges aktív metabolitok átlagosan 160 ng/g szöveti koncentrációban voltak jelen a tumorban, mely érték a megfigyelt egyensúlyi átlagos csúcs plazmakoncentráció 113%‑a (tartomány 88‑130%). A plazmafehérje-kötődés kb. 95%. Az erlotinib a szérumalbuminhoz és az alfa-1-savas glikoproteinhez (AAG) kötődik.

Biotranszformáció

Emberben az erlotinib a hepatikus citokrómok, elsősorban a CYP3A4 és kisebb mértékben a CYP1A2 segítségével metabolizálódik. Extrahepatikusan a bélben a CYP3A4, a tüdőben a CYP1A1, és a tumorszövetben az 1B1 járul hozzá potenciálisan az erlotinib metabolikus átalakulásához.

Három fő metabolikus utat azonosítottak: 1) O‑demetiláció az egyik vagy mindkét oldalláncon, amit karboxilsavvá történő oxidáció követ; 2) az acetilén gyök oxidációja, amit aril karboxilsavvá történő hidrolízis követ, és 3) a fenil-acetilén gyök aromás hidroxilációja. Az erlotinib primer metabolitjai, az OSI‑420 és OSI‑413, melyek valamelyik oldallánc O‑demetilációja révén keletkeznek, az erlotinibéhez hasonló hatásosságot mutattak a nem klinikai in vitro vizsgálatokban és az in vivo tumor modellekben. Plazmakoncentrációjuk az erlotinib vérszintjének < 10%‑a, és farmakokinetikájuk hasonló az erlotinibéhez.

Elimináció

Az erlotinib elsősorban metabolitok formájában a széklettel ürül (> 90%), az orális adagnak csak kis mennyisége ürül a vesén keresztül (kb. 9%). Az orálisan beadott adag kevesebb mint 2%‑a ürül változatlan formában. Egy populációs farmakokinetikai vizsgálatban 591 erlotinib monoterápiával kezelt betegen az átlagos látszólagos clearance 4,47 l/óra, a medián felezési idő pedig 36,2 óra volt. Ezért a dinamikus egyensúlyi plazmakoncentráció várhatóan kb. 7‑8 nap alatt alakul ki.

A farmakokinetikai jellemzők alakulása különleges csoportoknál

Populációs farmakokinetikai analízis alapján nem figyeltek meg klinikailag jelentős kapcsolatot a várható látszólagos clearance és a beteg kora, testtömege, neme és etnikai hovatartozása között. A beteg egyedi tényezői közül a szérum összbilirubinszint, az AAG‑szint és az aktuális dohányzás volt összefüggésben az erlotinib farmakokinetikájával. Az összbilirubin és az AAG emelkedett szérum koncentrációja csökkentette az erlotinib kiürülését. Ezeknek az eltéréseknek a klinikai jelentősége nem tisztázott. Mindazonáltal a dohányzó betegek esetében az erlotinib gyorsabban ürült. Ezt egy farmakokinetikai vizsgálatban igazolták nem dohányzó és aktuálisan cigarettát szívó egészséges önkénteseken, akik egyetlen orális 150 mg erlotinib adagot kaptak. A Cmax mértani középértéke 1056 ng/ml volt a nem dohányzóknál és 689 ng/ml a dohányzóknál, így a középértékek aránya a dohányzók, illetve a nem dohányzók esetében 65,2% volt (95%‑os CI: 44,3‑95,9, p = 0,031). Az AUC0-inf mértani középértéke 18 726 ng×h/ml volt a nem dohányzóknál és 6718 ng×h/ml volt a dohányzóknál, így a középértékek aránya 35,9% volt (95%‑os CI: 23,7‑54,3, p < 0,0001). A C24h mértani középértéke 288 ng/ml volt a nem dohányzóknál és 34,8 ng/ml volt a dohányzóknál, a középértékek aránya 12,1% volt (95%‑os CI: 4,82‑30,2, p = 0,0001).

A pivotális, III. fázisú, nem kissejtes tüdőkarcinóma vizsgálatban a kezelés alatt dohányzó betegek 0,65 mikrogramm/ml (n = 16) legalacsonyabb erlotinib egyensúlyi plazmakoncentrációt értek el, mely kb. fele volt a korábbi dohányos, illetve soha nem dohányzó betegeknél tapasztalt értéknek (1,28 mikrogramm/ml, n = 108). Ez a hatás együttjárt az erlotinib látszólagos plazma clearance 24%‑os növekedésével. Egy I. fázisú, dóziseszkalációs vizsgálatban, melyben nem kissejtes tüdőkarcinómában szenvedő és aktívan dohányzó betegek vettek részt, és az erlotinib adagot 150 mg‑ról a legnagyobb tolerálható dózisig, 300 mg‑ig emelték, a dinamikus egyensúlyi állapotban végzett farmakokinetikai analízis az erlotinib-expozíció dózis arányos növekedését mutatta. Ebben a vizsgálatban az aktív dohányos betegeknél 300 mg‑os adagnál tapasztalt legalacsonyabb egyensúlyi plazmakoncentráció 1,22 mikrogramm/ml (n = 17) volt. Lásd 4.2, 4.4, 4.5 és 5.1 pont.

A farmakokinetikai vizsgálatok eredményei alapján a dohányzó betegeket meg kell győzni, hogy hagyják abba a dohányzást az erlotinib-kezelés idejére, mivel ellenkező esetben a gyógyszer plazmakoncentrációja csökkenhet.

A populációs farmakokinetikai analízis szerint egy opioid jelenléte a vérszintet 11%‑kal növelte.

Egy második populációs farmakokinetikai analízist is végeztek erlotinibre vonatkozóan, melyben 204 olyan hasnyálmirigy-karcinómában szenvedő beteg adatait használták fel, akik erlotinib és gemcitabin kombinációs kezelést kaptak. Ez az analízis azt mutatta, hogy azok a kovariánsok, amelyek a hasnyálmirigy vizsgálatban résztvevő betegek erlotinib clearance-ét befolyásolták, nagyon hasonlóak voltak azokhoz, amelyeket az előző, monoterápiás farmakokinetikai analízisben észleltek. Nem figyeltek meg új kovariáns hatásokat. A gemcitabin együttadása nem befolyásolta az erlotinib plazma clearance‑ét.

Gyermekek és serdülők

Gyermekeknél és serdülőknél nem végeztek célzott vizsgálatokat.

Idősek

Idős betegeken nem végeztek célzott vizsgálatokat.

Májkárosodás

Az erlotinib elsősorban a májon át ürül. Az erlotinib AUC0-t és Cmax mértani középértéke 27 000 ng×h/ml, illetve 805 ng/ml volt szolid tumoros betegségben és közepesen súlyos májkárosodásban (Child‑Pugh pontszám 7‑9) szenvedő betegeknél, míg 29 300 ng×h/ml és 1090 ng/ml volt a megfelelő májfunkcióval rendelkező betegeknél, beleértve a primer májrákban szenvedő vagy májmetasztázisos betegeket is. Habár a Cmax statisztikailag szignifikánsan alacsonyabb volt közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél, ezt a különbséget nem tekintették klinikailag lényegesnek. A máj súlyos működési zavarának az erlotinib farmakokinetikájára gyakorolt hatásáról nincsenek adatok. A populációs farmakokinetikai vizsgálatokban a szérum emelkedett összbilirubinszintje együtt járt az erlotinib lassúbb kiürülésével.

Vesekárosodás

Az erlotinib és metabolitjai jelentéktelen mértékben ürülnek a vesén keresztül, az egyszeri dózis kevesebb, mint 9%‑a választódik ki a vizeletbe. Populációs farmakokinetikai vizsgálatokban nem figyeltek meg klinikailag jelentős kapcsolatot az erlotinib clearence és a kreatinin clearance között, de nincs adat olyan betegekről, akiknek a kreatinin clearance értéke < 15 ml/perc.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A krónikus adagolás hatásai, melyeket legalább egy állatfajon, vagy egy vizsgálatban megfigyeltek, a következők voltak: hatás a corneára (atrófia, fekélyesedés), a bőrre (follikuláris degeneráció és gyulladás, vörösség és alopecia), a petefészekre (atrófia), a májra (májnekrózis), a vesékre (renális papilláris nekrózis és tubuláris dilatáció) és a gastrointestinalis rendszerre (késedelmes gyomorürülés és hasmenés). A vörösvértest paraméterek csökkentek, a fehérvérsejtszám, főleg a neutrofilszám emelkedtek. A kezeléssel összefüggésben emelkedett a GPT-, a GOT- és a bilirubinszint. Ezeket a jelenségeket a klinikailag releváns expozícióknál jóval alacsonyabb expozíciós szintek esetén észlelték.

Hatásmechanizmusa alapján az erlotinib potenciálisan teratogén hatású lehet. Patkányon és nyúlon végzett reproduktív toxicitási tesztek alapján, a maximális tolerált dózishoz és/vagy a maternális toxikus dózishoz közeli adagokban reproduktív toxicitást (embriotoxicitást patkányon, embrió felszívódást és foetotoxicitást nyúlon) és fejlődési toxicitást (a kölykök növekedésének lassulását és a túlélési idő csökkenését patkányon) figyeltek meg, de az erlotinib nem volt teratogén és nem károsította a fertilitást. Ezeket a jelenségeket klinikailag releváns vérszinteknél figyelték meg.

Az erlotinib a hagyományos tesztekkel vizsgálva nem mutatott genotoxikus hatást. Patkányokon és egereken erlotinibbel végzett kétéves karcinogenitási vizsgálatok a humán terápiás expozíciós szinteket meghaladó expozíciókig negatív eredményt hoztak (sorrendben a Cmax és/vagy az AUC alapján 2‑szer, illetve 10‑szer magasabb).

Enyhe fototoxikus bőrreakciót figyeltek meg patkányon UV besugárzás után.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag:

laktóz-monohidrát

mikrokristályos cellulóz

karboximetilkeményítő-nátrium, A‑típusú

magnézium-sztearát

Tablettabevonat:

poli(vinil-alkohol)

titán-dioxid (E171)

makrogol 3350

talkum

metakrilsav-etil-akrilát kopolimer (1:1), A‑típusú

nátrium-hidrogén-karbonát

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

5 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

30 db, 90 db vagy 100 db filmtablettát tartalmazó Al//OPA/Al/PVC buborékcsomagolás vagy 30×1 db, 90×1 db vagy 100×1 db filmtablettát tartalmazó Al//OPA/Al/PVC adagonként perforált buborékcsomagolás dobozban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés: (két keresztes)

Osztályozás: II./2 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

STADA Arzneimittel AG

Stadastrasse 2-18

D-61118 Bad Vilbel

Németország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Erlotinib STADA 25 mg filmtabletta

OGYI-T-23227/01     30× buborékcsomagolás

OGYI-T-23227/02     90× buborékcsomagolás

OGYI-T-23227/03     100× buborékcsomagolás

OGYI-T-23227/13     30×1 adagonként perforált buborékcsomagolás

OGYI-T-23227/14     90×1 adagonként perforált buborékcsomagolás

OGYI-T-23227/15     100×1 adagonként perforált buborékcsomagolás

Erlotinib STADA 50 mg filmtabletta

OGYI-T-23227/04     30× buborékcsomagolás

OGYI-T-23227/05     90× buborékcsomagolás

OGYI-T-23227/06     100× buborékcsomagolás

OGYI-T-23227/16     30×1 adagonként perforált buborékcsomagolás

OGYI-T-23227/17     90×1 adagonként perforált buborékcsomagolás

OGYI-T-23227/18     100×1 adagonként perforált buborékcsomagolás

Erlotinib STADA 100 mg filmtabletta

OGYI-T-23227/07     30× buborékcsomagolás

OGYI-T-23227/08     90× buborékcsomagolás

OGYI-T-23227/09     100× buborékcsomagolás

OGYI-T-23227/19     30×1 adagonként perforált buborékcsomagolás

OGYI-T-23227/20     90×1 adagonként perforált buborékcsomagolás

OGYI-T-23227/21     100×1 adagonként perforált buborékcsomagolás

Erlotinib STADA 150 mg filmtabletta

OGYI-T-23227/10     30× buborékcsomagolás

OGYI-T-23227/11     90× buborékcsomagolás

OGYI-T-23227/12     100× buborékcsomagolás

OGYI-T-23227/22     30×1 adagonként perforált buborékcsomagolás

OGYI-T-23227/23     90×1 adagonként perforált buborékcsomagolás

OGYI-T-23227/24     100×1 adagonként perforált buborékcsomagolás

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2017. július 25.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2023. szeptember 1.