Ertapenem Anfarm 1 g por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz alkalmazási előírás

A GYÓGYSZER NEVE

Ertapenem Anfarm 1 g por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz

MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

1,0 g ertapenemet tartalmaz injekciós üvegenként.

Ismert hatású segédanyag(ok)

Körülbelül 137 mg (körülbelül 6,0 mEq) nátriumot tartalmaz 1 grammos dózisonként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

GYÓGYSZERFORMA

Por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz.

Fehér vagy sárgás por.

KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Kezelés

Az Ertapenem Anfarm (3 hónap és betöltött 18. életév közötti korú) gyermekek és serdülők, valamint felnőtt betegek kezelésére javallott az alábbi bakteriális infekciók esetében, amennyiben a baktérium ertapenem iránti érzékenysége ismert vagy nagy valószínűségű, és amennyiben parenterális terápiára van szükség (lásd 4.4 és 5.1 pont):

intraabdominalis fertőzések;

területen szerzett pneumonia;

akut nőgyógyászati fertőzések;

diabeteses láb bőr- és lágyrészfertőzései (lásd 4.4 pont).

Megelőzés

Az Ertapenem Anfarm felnőtteknél az elektív kolorektális műtéteket követően a műtéti terület fertőződésének megelőzésére javallott (lásd 4.4 pont).

Figyelembe kell venni az antibakteriális szerek megfelelő alkalmazására vonatkozó hivatalos irányelveket.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Kezelés

Felnőttek és 13 és betöltött 18. életév közötti korú gyermekek és serdülők: Az Ertapenem Anfarm dózisa 1 gramm (g), naponta egyszer, intravénásan alkalmazva (lásd 6.6 pont).

Csecsemők és gyermekek (3 hónapos és 12 éves kor között): Az Ertapenem Anfarm dózisa 15 mg/ttkg, naponta kétszer (maximum 1 g/nap), intravénásan alkalmazva (lásd 6.6 pont).

Megelőzés

Felnőttek: Elektív kolorektális műtétet követően a műtéti terület elfertőződésének megelőzésére az ajánlott dózis 1 g, melyet a műtéti bemetszés előtt 1 órával egyszeri intravénás dózisban kell beadni.

Gyermekek

Az Ertapenem Anfarm biztonságosságát és hatásosságát 3 hónaposnál fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták.

Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

Vesekárosodás

Az Ertapenem Anfarm alkalmazható enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő felnőtt betegeknél fellépő fertőzések esetén. Azon betegeknél, akiknek a kreatinin-clearance-e 30 ml/perc/1,73 m2 felett van, dózismódosításra nincs szükség. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél nincsenek megfelelő adatok az ertapenem biztonságosságát és hatásosságát illetően, amelyek az adagolásra irányadóak lehetnének, ezért az ertapenem ezeknél a betegeknél nem alkalmazható. (Lásd 5.2 pont.) Vesekárosodásban szenvedő gyermekekre és serdülőkre vonatkozóan nincsenek rendelkezésre álló adatok.

Hemodialízis

Hemodializált betegekre vonatkozólag nincsenek megfelelő adatok az ertapenem biztonságosságát és hatásosságát illetően, amelyek a dózisajánlásra vonatkozóan irányadóak lehetnének, ezért az ertapenem ezeknél a betegeknél nem alkalmazható.

Májkárosodás

Májkárosodásban szenvedő betegek esetében nem javasolt a dózismódosítás (lásd 5.2 pont).

Idősek

Az Ertapenem Anfarm ajánlott dózisát kell alkalmazni, kivéve súlyos vesekárosodás esetében (lásd Vesekárosodás rész).

Az alkalmazás módja

Intravénás alkalmazásra.

Intravénás alkalmazás: Az Ertapenem Anfarm infúziót 30 perc alatt kell beadni.

Az Ertapenem Anfarm kezelés átlagos időtartama 3 – 14 nap, azonban a fertőzés típusától, súlyosságától és a kórokozó(k)tól függően ez változhat. Klinikai javulás esetén, amennyiben az klinikailag indokolt, át lehet állni megfelelő per os antibakteriális gyógyszerre.

A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására és hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Bármely egyéb karbapenem-csoportba tartozó antibakteriális szerrel szembeni túlérzékenység.

Súlyos túlérzékenység (pl. anafilaxiás reakció, súlyos bőrreakció) bármilyen egyéb béta-laktám típusú antibakteriális szerrel (pl. penicillinek vagy cefalosporinok) szemben.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Túlérzékenység

Súlyos, esetenként halálos kimenetelű túlérzékenységi (anafilaxiás) reakciókról számoltak be béta-laktám típusú antibiotikumok alkalmazása esetén. Ezeknek a reakcióknak az előfordulási valószínűsége nagyobb azon betegek esetében, akiknek anamnézisében nagyszámú allergénnel szembeni túlérzékenység szerepel. Az ertapenem-kezelés megkezdése előtt körültekintően informálódni kell a penicillinek, cefalosporinok, egyéb béta-laktámok vagy egyéb allergének által okozott esetleges korábbi túlérzékenységi reakciókat illetően (lásd 4.3 pont). Amennyiben ertapenem alkalmazásakor allergiás reakció lép fel (lásd 4.8 pont), az ertapenem-kezelést haladéktalanul abba kell hagyni. Súlyos anafilaxiás reakciók fellépése esetén azonnali sürgősségi ellátásra van szükség.

Felülfertőződés

Az ertapenem hosszan tartó alkalmazása a rezisztens mikroorganizmusok túlszaporodását okozhatja. A betegek állapotának ismételt értékelése alapvető. A kezelés során fellépő felülfertőződés esetén a megfelelő lépéseket meg kell tenni.

Antibiotikum-alkalmazással összefüggő colitis

Leírták az antibiotikum-alkalmazással összefüggő colitis és pseudomembranosus colitis előfordulását az ertapenemmel kapcsolatban, melynek súlyossága az enyhétől az életveszélyesig terjedhet. Ezért nagyon fontos megfontolni ezt a diagnózist azoknál a betegeknél, akiknél az antibiotikum-kezelés bevezetését követően hasmenés lép fel. Az Ertapenem Anfarm-terápia felfüggesztése és Clostridioides difficile-specifikus terápia bevezetése megfontolandó. A perisztaltikát gátló gyógyszerek adása kerülendő.

Görcsrohamok

Az ertepenemmel (naponta 1 g) kezelt felnőttek klinikai vizsgálata során görcsrohamokat jelentettek a kezelés ideje alatt vagy a 14 napos utánkövetési időszak során. A görcsrohamok leggyakrabban időseknél fordultak elő, illetve azoknál, akik már korábban fennálló központi idegrendszeri betegségben (pl. agykárosodás vagy az anamnézisben szereplő görcsroham) és/vagy vesekárosodásban szenvedtek. Hasonló megfigyelésekről számoltak be a forgalomba hozatalt követően is.

Encephalopathia

Az ertapenem alkalmazásával kapcsolatban encephalopathiáról számoltak be (lásd 4.8 pont). Ha felmerül az ertapenem indukálta encephalopathia gyanúja (pl. myoclonus, görcsrohamok, megváltozott mentális állapot, csökkent tudati szint), mérlegelni kell az ertapenem-kezelés leállítását. Vesekárosodásban szenvedő betegek esetében nagyobb az ertapenem indukálta encephalopathia kockázata, és a gyógyulás elhúzódhat.

Együttes alkalmazás valproinsavval

Az ertapenem és a valproinsav/nátrium-valproát együttes alkalmazása nem ajánlott (lásd 4.5 pont).

Szuboptimális expozíció

A rendelkezésre álló adatok alapján nem zárható ki, hogy néhány, 4 órát meghaladó sebészeti beavatkozás esetében a betegek szuboptimális ertapenem-koncentrációnak vannak kitéve, aminek következtében a kezelés eredménytelenségének veszélye állhat fenn. Ezért ezekben a rendkívüli esetekben kellő körültekintéssel kell eljárni.

Különleges betegcsoportokban történő alkalmazásra vonatkozó megfontolások

Az ertapenem súlyos fertőzések kezelésére való alkalmazásáról korlátozott mennyiségű tapasztalat áll rendelkezésre. A területen szerzett pneumonia kezelésével kapcsolatos, felnőttek bevonásával végzett klinikai vizsgálatokban az ertapenemmel kezelt, értékelhető betegek 25%-a szenvedett súlyos betegségben (pneumonia súlyossági index > III). Akut nőgyógyászati infekciókkal kapcsolatos, felnőttek bevonásával végzett klinikai vizsgálatban az ertapenemmel kezelt, értékelhető betegek 26%-a szenvedett súlyos betegségben (testhőmérséklet ≥ 39 °C és/vagy bacteriaemia). Tíz betegnél lépett fel bacteriaemia. Egy intraabdominalis infekciókkal kapcsolatos, felnőttek bevonásával végzett klinikai vizsgálatban az ertapenemmel kezelt, értékelhető betegek 30%-ának volt generalizált peritonitise, 39%-ának az appendixre lokalizálódó fertőzés kivételével gyomor-, nyombél-, vékonybél-, vastagbél- vagy epehólyag-infekciója. Korlátozott számban voltak értékelhető betegek, akik ≥ 15 APACHE II pontértékkel kerültek bevonásra, ezért a hatásosságot ezeknél a betegeknél nem állapították meg.

Az ertapenem hatásosságát a területen szerzett, penicillin-rezisztens Streptococcus pneumoniae által okozott pneumonia kezelésében nem igazolták.

Az ertapenem hatásosságát osteomyelitisszel kísért diabeteses lábfertőzések kezelésében nem igazolták.

Az ertapenem 2 évesnél fiatalabb gyermekeknél történő alkalmazására vonatkozóan viszonylag kevés a tapasztalat. Ennél a korcsoportnál különös figyelmet kell fordítani a fertőző mikroorganizmus(ok) ertapenem iránti érzékenységének megállapítására. 3 hónaposnál fiatalabb gyermekek esetén nincsenek rendelkezésre álló adatok.

Nátrium

Ez a gyógyszer körülbelül 137 mg nátriumot tartalmaz 1,0 grammos dózisonként, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 6,85%-ának felnőtteknél.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A gyógyszerek P-glikoprotein vagy CYP közvetítette clearance-ének gátlása által okozott interakciók valószínűsége csekély (lásd 5.2 pont).

A karbapenem hatóanyagok és a valproinsav együttes alkalmazásakor a valproinsav-szintnek akár a terápiás tartomány alá történő csökkenéséről számoltak be. A csökkent valproinsav-szintek fokozott görcskészséget okozhatnak, így az etrapenem és a valproinsav/nátrium-valproát együttes alkalmazása nem ajánlott, és másik megfelelő antibakteriális vagy antikonvulzív terápia alkalmazását kell mérlegelni.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Megfelelő kontrollos vizsgálatokat nem végeztek terhes nőkkel kapcsolatban. Állatkísérletek nem igazoltak közvetlen vagy közvetett káros hatásokat a terhesség, az embrió vagy a magzat fejlődése, a szülés vagy a postnatalis fejlődés tekintetében. Ennek ellenére az ertapenem terhesség ideje alatt nem alkalmazható, kivéve, ha a várható előny meghaladja a magzatra esetlegesen kifejtett kockázat mértékét.

Szoptatás

Az ertapenem kiválasztódik a humán anyatejbe. Ertapenem-kezelés alatt az anya ne szoptasson, mivel fennáll a lehetősége annak, hogy a gyermeknél mellékhatások jelentkeznek.

Termékenység

Az ertepenem alkalmazásának a férfi és női termékenységre kifejtett hatását illetően nem állnak rendelkezésre megfelelő kontrollos vizsgálatok. A preklinikai vizsgálatok nem igazoltak közvetlen vagy közvetett káros hatásokat a termékenység tekintetében (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták.

Az Ertapenem Anfarm befolyásolhatja a betegek gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeit. A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy az ertapenem alkalmazása során szédülést és álmosságot jelentettek (lásd 4.8 pont).

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

Felnőttek

Klinikai vizsgálatokban összesen több mint 2200 beteget kezeltek ertapenemmel, közülük több mint 2150-en 1 g dózisú ertapenemet kaptak. Mellékhatásokról (azaz a vizsgálatvezető által esetlegesen, valószínűen vagy biztosan a gyógyszer alkalmazásával összefüggőnek tartott reakciókról) az ertapenemmel kezelt betegek körülbelül 20%-ával kapcsolatban számoltak be. Mellékhatások miatt a betegek 1,3%-ánál volt szükség a kezelés megszakítására. További 476 beteg kapott a műtétet megelőzően egyszeri, 1 g dózisú ertapenemet a kolorektális műtétet követő műtéti terület fertőződésének megelőzésére irányuló klinikai vizsgálat során.

Azoknál a betegeknél, akik kizárólag ertapenem-kezelésben részesültek, a kezelés és annak leállítását követő 14 napos követés alatt fellépő leggyakoribb mellékhatások a következők voltak: hasmenés (4,8%), az infúzió beadására használt vénával kapcsolatos komplikációk (4,5%) és hányinger (2,8%).

Azoknál a betegeknél, akik kizárólag ertapenem-kezelésben részesültek, a leggyakrabban jelentett laboreltérések és ezek incidenciasűrűsége a kezelés és annak leállítását követő 14 napos követés alatt a következők voltak: a GPT (4,6%), a GOT (4,6%) és az alkalikus foszfatáz (3,8%) szintjének emelkedése, valamint a thrombocytaszám (3,0%) emelkedése.

Gyermekek és serdülők (3 hónapos és betöltött 18. életév közötti kor):

Klinikai vizsgálatokban összesen 384 beteget kezeltek ertapenemmel. Az általános biztonságossági profil hasonló volt a felnőtt betegeknél tapasztalttal. Mellékhatásokról (azaz amit a vizsgálatvezető lehetségesen, valószínűleg vagy biztosan a gyógyszer alkalmazásával összefüggőnek tartott) az ertapenemmel kezelt betegek körülbelül 20,8%-ánál számoltak be. Mellékhatások miatt a betegek 0,5%-ánál volt szükség a kezelés megszakítására.

Azoknál a betegeknél, akik kizárólag ertapenem-kezelésben részesültek, a kezelés során, illetve a kezelés leállítását követő 14 napos követés alatt fellépő leggyakoribb mellékhatások a következők voltak: hasmenés (5,2%) és az infúzió beadási helyén jelentkező fájdalom (6,1%).

Azoknál a betegeknél, akik kizárólag ertapenem-kezelésben részesültek, a leggyakoribb laboreltérések és ezek incidenciasűrűsége a kezelés és annak leállítását követő 14 napos követés alatt a következők

voltak: a neutrofil granulocytaszám csökkenése (3,0%), és a GPT (2,9%), valamint a GOT (2,8%) szintjének emelkedése.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

Azoknál a betegeknél, akik kizárólag ertapenem-kezelésben részesültek, az alábbi mellékhatásokról számoltak be a kezelés és annak leállítását követő 14 napos követés alatt:

Gyakorisági kategóriák: gyakori (≥1/100 – <1/10); nem gyakori (≥1/1000 – <1/100); ritka (≥1/10 000 – <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg)

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Az ertapenem-túladagolás kezelésével kapcsolatban specifikus információ nem áll rendelkezésre. Az ertapenem túladagolása nem valószínű. Egészséges, felnőtt önkénteseknek intravénásán, naponta 3 g dózisban, 8 napon át adott ertapenem jelentős toxicitást nem okozott. Felnőttek bevonásával végzett klinikai vizsgálatokban maximum naponta 3 g-os dózisok véletlen adása nem okozott klinikailag jelentős mellékhatásokat. Gyermekgyógyászati klinikai vizsgálatok során a naponta egyszeri intravénás 40 mg/ttkg-os dózisban (maximum 2 g) alkalmazott ertapenem nem okozott toxicitást.

Ennek ellenére túladagolás esetén az Ertapenem Anfarm-kezelést fel kell függeszteni, és általános szupportív terápiát kell bevezetni, amíg a vesén keresztül történő kiválasztás lezajlik.

Az ertapenem hemodialízis segítségével bizonyos mértékig eltávolítható (lásd 5.2 pont); azonban a túladagolás hemodialízissel történő kezeléséről nincsenek információk.

FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Általános jellemzők

Farmakoterápiás csoport: szisztémás antibakteriális szerek, karbapenem csoport, ATC kód: J01DH03

Hatásmechanizmus

Az ertapenem a penicillin-kötő fehérjékhez (PBP) történő kapcsolódást követően gátolja a baktériumok sejtfalszintézisét. Az Escherichia coli esetében az affinitás a PBP 2-höz és 3-hoz a legerősebb.

Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggés

A preklinikai farmakokinetikai/farmakodinámiás vizsgálatok során kimutatták, hogy egyéb béta-laktám antibiotikumhoz hasonlóan a hatásossággal leginkább az az idő korrelál, ami alatt az ertapenem plazmakoncentrációja meghaladja a fertőző mikroorganizmus MIC értékét.

Rezisztenciamechanizmus

Az európai gyógyszerfigyelési vizsgálatokban az ertapenemre érzékenynek tekintett fajok esetében a rezisztencia ritka volt. Rezisztens izolátumok esetében a karbapenem csoportba tartozó egyéb antibakteriális szerekkel szembeni rezisztencia előfordult néhány, de nem az összes izolátumnál. Az ertapenem erős stabilitást mutat a béta-laktamázok legtöbb típusa, beleértve a penicillinázok, cefalosporinázok és a széles spektrumú béta-laktamázok által okozott hidrolízissel szemben, de a metallo-béta-laktamázok által okozott hidrolízissel szemben nem.

A meticillin-rezisztens Staphylococcusok és Enterococcusok rezisztensek az ertapenemmel szemben annak köszönhetően, hogy a penicillin-kötő fehérje célpontjaik ellenállóak; a P. aeruginosa és egyéb, nem fermentáló baktériumok általában rezisztensek, valószínűleg a korlátozott penetráció és az aktív efflux miatt.

Az Enterobacteriaceae esetében a rezisztencia nem gyakori, és az ertapenem általában aktív a széles spektrumú béta-laktamázokat (ESBL-ek) termelő baktériumokkal szemben. Akkor azonban megfigyelhető rezisztencia, amikor az ESBL-ek vagy egyéb, erős béta-laktamázok (pl. az

AmpC-típusok) jelenléte mellett egy vagy több külsőmembrán porin elvesztése vagy a felgyorsult

efflux következtében mérséklődik a permeabilitás. Rezisztencia úgy is létrejöhet, hogy jelentős karbapenem-hidrolizáló aktivitású béta-laktamázokra tesz szert a kórokozó (pl. IMP és VIM metallo- béta-laktamázok vagy KPC-típusok), bár ez ritkán fordul elő.

Az ertapenem hatásmechanizmusa különbözik a más csoportú antibiotikumokétól, mint pl. a kinolonok, aminoglikozidok, makrolidok és tetraciklinek. Az ertapenem és ezen vegyületek között nincs közös célstruktúrán alapuló keresztrezisztencia. A mikroorganizmusok ennek ellenére rezisztenciát mutathatnak az antibakteriális anyagok egynél több csoportjával szemben, ha a rezisztencia mechanizmusa az egyes vegyületekkel szembeni impermeabilitás és/vagy egy efflux pumpa, vagy ezeket magában foglalja.

Határértékek

Az EUCAST MIC-határértékek a következők:

Enterobacterales: érzékeny ≤ 0,5 mg/l és rezisztens > 0,5 mg/l

Staphylococcus spp.*

Streptococcus A, B, C és G csoportok**

Streptococcus pneumoniae: érzékeny ≤ 0,5 mg/l és rezisztens > 0,5 mg/l

Viridans csoportba tartozó Streptococcusok: érzékeny ≤ 0,5 mg/l és rezisztens > 0,5 mg/l

Haemophilus influenzae: érzékeny ≤ 0,5 mg/l és rezisztens > 0,5 mg/l

Moraxella catarrhalis***: érzékeny ≤ 0,5 mg/l és rezisztens > 0,5 mg/l

Neisseria gonorrhoeae#

Neisseria meningitidis#

PK-PD (fajtól független) határértékek: érzékeny ≤ 0,5 mg/l és rezisztens > 0,5 mg/l

* A Staphylococcusok karbapenemek iránti érzékenysége a cefoxitin iránti érzékenységből következtethető.

** Az A, B, C, és G csoportba tartozó Streptococcusok karbapenemek iránti érzékenysége a benzilpenicillin iránti érzékenységből következtethető.

*** A rezisztens izolátumok ritkák, vagy még nem számoltak be ilyenekről. Ezen izolátumok azonosítását és az antimikrobiális érzékenységi teszteredményt meg kell erősíteni és az izolátumot referencialaboratóriumba kell küldeni.

# Nincs kielégítő bizonyíték arra, hogy a mikroorganizmus jó terápiás célpontja a hatóanyagnak.

Tájékoztatásul a gyógyszert felíró orvosoknak: amennyiben rendelkezésre állnak, felvilágosítást kell kérniük a helyi MIC határértékekről.

Mikrobiológiai érzékenység

A szerzett rezisztencia prevalenciája adott faj esetében földrajzilag és időben eltérő lehet, és a rezisztenciára vonatkozó helyi információkat különösen súlyos infekciók kezelésekor szükséges beszerezni. Az Európai Unióban karbapenem-rezisztens mikroorganizmusoknak tulajdonítható fertőzések helyi halmozódásáról számoltak be. Az alábbi információ csak hozzávetőleges eligazítást ad annak valószínűségére vonatkozóan, hogy az adott mikroorganizmus ertapenemre érzékeny lesz-e vagy sem.

* Az aktivitást klinikai vizsgálatokban kielégítően bizonyították.

† Az ertapenem hatásossága a területen szerzett, penicillin-rezisztens Streptococcus pneumoniae által okozott pneumonia kezelésében nem bizonyított.

+ A szerzett rezisztencia gyakorisága egyes tagállamokban > 50%.

# A meticillin-rezisztens Staphylococcusok (beleértve MRSA-t is) mindig rezisztensek a béta-laktámokra.

Klinikai vizsgálatokból származó információk

Hatásosság vizsgálata gyermekek és serdülők bevonásával végzett vizsgálatokban

Randomizált, multicentrikus, összehasonló vizsgálatokban értékelték az ertapenemet elsősorban a gyermekgyógyászati biztonságosság, másodsorban pedig a hatásosság tekintetében 3 hónap és betöltött 18. életév közötti korú gyermekeknél és serdülőknél.

Az alábbiakban található a kezelés utáni vizit során kedvező klinikai választ mutató betegek aránya a klinikai mITT (módosított beválasztás szerinti) populációban:

† Magába foglal az ertapenem csoportból 9 beteget (7 területen szerzett pneumoniában és 2 hasüregi fertőzésekben szenvedő), a ceftriaxon csoportból 2 beteget (2 területen szerzett pneumoniában szenvedő beteg) és a tikarcillin/klavulánsav csoportból 1 (hasüregi fertőzésekben szenvedő) olyan beteget, akinél a kezelés megkezdésekor másodlagos bacteraemia állt fenn.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Plazmakoncentráció

Az ertapenem átlagos plazmakoncentrációja egy 1 g-os dózis egyszeri, 30 perces intravénás infúzióját követően egészséges, fiatal (25 és 45 év közötti) felnőtteknél 155 mikrogramm/ml (Cmax) volt fél órával a kezelés megkezdése után (az infúzió végén), 9 mikrogramm/ml 12 órával a kezelés megkezdése után, és 1 mikrogramm/ml 24 órával a kezelés megkezdése után.

Felnőtteknél az ertapenem plazmakoncentrációjának görbe alatti területe (AUC) közel dózisarányosan nő a 0,5 – 2 g dózistartomány felett.

Felnőtteknél ismételten, naponta 0,5 – 2 g-os dózistartományban az intravénásan beadott ertapenem nem akkumulálódik.

Az ertapenem átlagos plazmakoncentrációja egy 15 mg/ttkg-os (maximum 1 g-os) dózis egyszeri, 30 perces intravénás infúzióját követően 3 – 23 hónapos betegeknél 103,8 mikrogramm/ml (Cmax) volt fél órával a kezelés megkezdése után (az infúzió végén), 13,5 mikrogramm/ml 6 órával a kezelés megkezdése után, és 2,5 mikrogramm/ml 12 órával a kezelés megkezdése után.

Az ertapenem átlagos plazmakoncentrációja egy 15 mg/ttkg-os (maximum 1 g-os) dózis egyszeri, 30 perces intravénás infúzióját követően 2 – 12 éves betegeknél 113,2 mikrogramm/ml (Cmax) volt fél órával a kezelés megkezdése után (az infúzió végén), 12,8 mikrogramm/ml 6 órával a kezelés megkezdése után, és 3,0 mikrogramm/ml 12 órával a kezelés megkezdése után.

Az ertapenem átlagos plazmakoncentrációja egy 20 mg/ttkg-os (maximum 1 g-os) dózis egyszeri, 30 perces intravénás infúzióját követően 13 és betöltött 18. életév közötti korú betegeknél 170,4 mikrogramm/ml (Cmax) volt fél órával a kezelés megkezdése után (az infúzió végén), 7,0 mikrogramm/ml 12 órával a kezelés megkezdése után, és 1,1 mikrogramm/ml 24 órával a kezelés megkezdése után.

Az ertapenem átlagos plazmakoncentrációja egy 1 g-os dózis egyszeri, 30 perces intravénás infúzióját követően három, 13 és betöltött 18. életév közötti korú betegnél 155,9 mikrogramm/ml (Cmax) volt fél órával a kezelés megkezdése után (az infúzió végén), és 6,2 mikrogramm/ml 12 órával a kezelés megkezdése után.

Eloszlás

Az ertapenem nagymértékben kötődik a humán plazmafehérjékhez. Egészséges, fiatal (25 – 45 éves) felnőtteknél az ertapenem fehérjekötődése a plazmakoncentráció emelkedésével párhuzamosan csökken, a < 50 mikrogramm/ml körüli plazmakoncentrációnál kötött hozzávetőlegesen 95%-ról a 155 mikrogramm/ml körüli plazmakoncentrációnál (átlagosan elért koncentráció az 1 g-os, intravénásan adott infúzió után) kötött körülbelüli 92%-ra.

Az ertapenem eloszlási térfogata (Vdss) felnőtteknél körülbelül 8 l (0,11 l/ttkg), 3 hónap és 12 év közötti gyermekeknél körülbelül 0,2 l/ttkg, és 13 és betöltött 18. életév közötti korú gyermekeknél és serdülőknél körülbelül 0,16 l/ttkg.

Felnőtteknél az ertapenem vezikuláris folyadékban elért koncentrációi minden egyes mintavételi ponton, intravénás, naponta egyszeri, 1 g-os adagolás harmadik napján a következő arányt mutatták: vezikuláris folyadék AUC-értéke: plazma AUC-értéke = 0,61.

In vitro kísérletek azt mutatták, hogy az ertapenem hatása a nagymértékben fehérjéhez kötődő gyógyszerek (warfarin, etinilösztradiol és noretiszteron) plazmafehérje-kötődésére csekély. A kötődésben létrejött változás 12%-nál kisebb volt az ertapenem 1 g-os dózisát követő plazma-csúcskoncentráció elérésekor. In vivo, probenecid (500 mg 6 óránként) hatására az ertapenem kötött frakciója a plazmában — 1 g-os dózis egyszeri intravénás alkalmazását követően, az infúzió végén — körülbelül 91%-ról hozzávetőlegesen 87%-ra csökkent. Ennek a változásnak a hatásai várhatóan átmenetiek. Klinikailag jelentős interakció létrejötte valószínűtlen annak következtében, hogy az ertapenem más gyógyszert kiszorít, vagy hogy más gyógyszer az ertapenemet kiszorítja.

In vitro kísérletek azt mutatják, hogy az ertapenem nem gátolja a digoxin vagy vinblasztin P-glikoprotein-közvetítette transzportját, és hogy az ertapenem a P-glikoprotein-közvetítette transzportnak nem szubsztrátja.

Biotranszformáció

Egészséges, fiatal (23 – 49 éves) felnőtteknél 1 g radioaktívan jelölt ertapenem intravénás infúzióját

követően a plazma radioaktivitását döntően (94%) az ertapenem adja. Az ertapenem legfőbb metabolitja a nyitott gyűrűs származék, mely a béta-laktámgyűrű dehidropeptidáz-I-közvetítette

hidrolízise által jön létre.

Emberi máj mikroszómákon in vitro végzett kísérletek azt mutatják, hogy az ertapenem nem gátolja a

hat fő CYP izoforma (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 és 3A4) által közvetített anyagcsere-folyamatokat.

Elimináció

Egészséges, fiatal (23 és 49 év közötti) felnőtteknél a radioaktívan jelzett ertapenemből 1 g-ot intravénásan adva körülbelül 80% jelenik meg a vizeletben és 10% a székletben. A vizeletben megjelent 80% hozzávetőlegesen 38%-a változatlan formában, és körülbelül 37%-a nyitott gyűrűs metabolit formájában választódik ki.

Egészséges, fiatal (18 és 49 év közötti) felnőtteknél és 13 és betöltött 18. életév közötti korú betegeknél 1 g intravénás dózis beadása után az átlagos plazma felezési idő körülbelül 4 óra. 3 hónap és 12 év közötti gyermekeknél az átlagos plazma felezési idő körülbelül 2,5 óra. Az ertapenem átlagos

koncentrációja a vizeletben meghaladja a 984 mikrogramm/ml-t a beadás utáni első 2 órában, és meghaladja az 52 mikrogramm/ml-t a beadás utáni 12. és 24. óra között.

Különleges betegcsoportok

Nemek közti különbség

Az ertapenem plazmakoncentrációja férfiak és nők esetében hasonló.

Idősek

Egészséges, idősebb ( ≥ 65 év) felnőtteknél 1, ill. 2 g-os dózis intravénás alkalmazását követően az ertapenem plazmakoncentrációja enyhén magasabb (körülbelül 39%-kal, ill. 22%-kal), mint egészséges, fiatalabb (<65 év) felnőtteknél. Ha súlyos vesekárosodás nem áll fenn, az adagolás

módosítására időseknél nincs szükség.

Gyermekek és serdülők

Napi egyszeri 1 g-os dózis intravénás alkalmazását követően az ertapenem plazmakoncentrációja 13 és betöltött 18. életév közötti korú gyermekeknél és serdülőknél, valamint felnőtteknél hasonló volt.

20 mg/ttkg-os (maximum 1 g-os) dózis alkalmazását követően a farmakokinetikai paraméterek értéke a 13 és betöltött 18. életév közötti korú betegeknél általában hasonló volt az egészséges, fiatal felnőtteknél mért értékekhez. Annak érdekében, hogy megbecsüljék a farmakokinetikai adatokat arra vonatkozóan, ha az ebben a korcsoportban lévő összes beteget 1 g-os dózissal kezeltek volna, a farmakokinetikai adatokat 1 g-os dózishoz igazítva számították ki, linearitást feltételezve. Az eredmények összevetése azt mutatja, hogy az ertapenem naponta egyszer 1 g-os dózisának farmakokinetikai profilja 13 és betöltött 18. életév közötti korú betegeknél hasonló, mint felnőtteknél. Az AUC értékének, az infúzió végénél mért koncentrációnak és az adagolási intervallum felezőpontjában mért koncentrációnak az aránya (13 és betöltött 18. életév közötti korú betegek/felnőttek) 0,99, 1,20 és 0,84 volt.

Az ertapenem egyszeri 15 mg/ttkg intravénás dózisának alkalmazását követően az adagolási intervallum felezőpontjában mért plazmakoncentráció 3 hónapos és 12 éves kor közötti betegek esetében hasonló volt a felnőtteknél naponta egyszer 1 g intravénás dózist követő, az adagolási intervallum felezőpontjában mért plazmakoncentrációhoz (lásd Plazmakoncentráció). Az ertapenem plazma clearance-e (ml/perc/ttkg) 3 hónapos és 12 éves kor közötti betegeknél körülbelül kétszer olyan magas volt, mint felnőtteknél. 15 mg/ttkg-os dózis esetében, az AUC-érték és az adagolási intervallum felezőpontjában mért plazmakoncentrációk 3 hónapos és 12 éves kor közötti betegeknél hasonlóak voltak ahhoz, amiket az ertapenem 1 g-os intravénás alkalmazása után fiatal, egészséges felnőtteknél mértek.

Májkárosodás

Az ertapenem farmakokinetikája májkárosodásban szenvedő betegeknél nem ismert. Mivel az ertapenem májon keresztül történő kiválasztódása korlátozott mértékű, nem várható, hogy farmakokinetikáját a májkárosodás érintené. Ezért májkárosodásban szenvedő betegeknél az adagolás módosítása nem javasolt.

Vesekárosodás

Felnőtteknél, az ertapenem egyszeri, 1 g-os dózisának intravénás beadását követően az összes ertapenem (kötött és nem kötött), valamint a nem kötött ertapenem AUC-értéke hasonló az enyhe vesekárosodásban (Clcr 60 – 90 ml/perc/1,73 m2) szenvedő betegek és egészséges egyének esetében

(25 – 82 éves között). Közepesen súlyos vesekárosodásban (Clcr 31 – 59 ml/perc/1,73 m2) az összes ertapenem és a nem kötött ertapenem AUC-értéke egészségesekkel összehasonlítva körülbelül 1,5-szeres, illetve 1,8-szoros. Súlyos vesekárosodásban (Clcr 5 – 30 ml/perc/1,73 m2) szenvedő betegek esetében az összes ertapenem és a nem kötött ertapenem AUC-értéke egészséges egyénekkel összehasonlítva megközelítőleg 2,6-szoros, illetve 3,4-szeres. Hemodialízisre szoruló betegeknél — hemodialízis-kezelések között — az összes ertapenem és a nem kötött ertapenem AUC-értéke egészséges egyénekkel összevetve körülbelül 2,9-szeresére, illetve 6,0-szorosára nő. Közvetlenül a hemodialízis-kezelést megelőzően adott egyszeri, 1 g-os, intravénás dózis körülbelül 30%-a található a dializált folyadékban. Vesekárosodásban szenvedő, gyermekekre és serdülőkre vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok.

Súlyos vesekárosodásban szenvedő és hemodialízis-kezelésre szoruló betegeknél az ertapenem hatásosságát és biztonságosságát illetően nincsenek kielégítő adatok, melyek alapján az adagolási útmutatás megállapítható lenne. Ezért az ertapenem ezeknél a betegeknél nem alkalmazható.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukcióra, és fejlődésre kifejtett toxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Ennek ellenére, nagy dózisú ertapenem-kezelésben részesített patkányokban csökkent neutrofilszám jelentkezett, melyet azonban nem tekintettek jelentős biztonságossági kérdésnek.

Az ertapenem karcinogén potenciálját felmérő, hosszú távú vizsgálatokat állatokon még nem végeztek.

GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

nátrium-hidrogén-karbonát

nátrium-hidroxid 7,5-es pH beállításához

6.2 Inkompatibilitások

Az ertapenem-oldat elkészítése vagy beadása során nem használható glükóz-tartalmú oldat vagy infúziós folyadék.

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év.

Feloldás után: Az elkészített oldatot azonnal fel kell használni.

Hígítás után: A hígított oldat (kb 20 mg/ml ertapenem) kémiai és fizikai stabilitása 25 °C-on 6 óráig, míg hűtve (2 °C–8 °C) 24 óráig igazolt. A hűtőszekrényből kivett oldatot 4 órán belül fel kell használni.

Az Ertapenem Anfarm oldat nem fagyasztható!

Mikrobiológiai szempontból a gyógyszert azonnal fel kell használni. Amennyiben nem kerül azonnali felhasználásra, az alkalmazásig a tárolás időtartama és körülménye a felhasználó felelőssége.

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 25 ºC-on tárolandó.

A gyógyszer feloldás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

I-es típusú injekciós üveg, szürke butil gumidugóval és műanyag védőlappal ellátott alumínium kupakkal lezárva.

1 db, 5 db és 10 db injekciós üveget tartalmazó kiszerelésekben kapható.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Felhasználási útmutató:

Kizárólag egyszeri alkalmazásra.

Az elkészített oldatot a feloldást követően 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid-oldattal azonnal tovább kell hígítani.

Intravénás alkalmazásra való előkészítés:

Az Ertapenem Anfarm-ot beadás előtt fel kell oldani és hígítani.

Felnőttek és (13 és betöltött 18. életév közötti korú) gyermekek és serdülők

Feloldás

Oldja fel az 1 g-os Ertapenem Anfarm injekciós üveg tartalmát 10 ml injekcióhoz való vízzel vagy 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid-oldattal, hogy körülbelül 100 mg/ml koncentrációjú oldatot kapjon.

Az oldódás érdekében jól rázza fel (lásd 6.4 pont).

Hígítás

50 ml-es zsákban lévő hígításhoz használt oldat esetén: Az 1 g-os dózis esetében az injekciós üveg feloldott tartalmát azonnal adja hozzá az 50 ml-es zsákban lévő 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid-oldathoz; vagy

50 ml-es injekciós üvegben lévő hígításhoz használt oldat esetén: Az 1 g-os dózis esetében, szívjon fel 10 ml-t az 50 ml-es injekciós üvegben lévő 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid-oldatból és semmisítse meg. Az injekciós üveg feloldott tartalmát adja hozzá az 50 ml-es injekciós üvegben lévő 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid-oldathoz.

Infúzió

30 perc alatt adja be az infúziót.

Gyermekek (3 hónap és 12 év között)

Feloldás

Oldja fel az 1 g-os Ertapenem Anfarm injekciós üveg tartalmát 10 ml injekcióhoz való vízzel vagy 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid-oldattal, hogy körülbelül 100 mg/ml koncentrációjú oldatot kapjon.

Az oldódás érdekében jól rázza fel (lásd 6.4 pont).

Hígítás

Zsákban lévő hígításhoz használt oldat esetén: a testtömeg szerinti 15 mg/ttkg-nyi (maximum 1 g/nap) mennyiséget adjon hozzá a zsákban lévő 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid-oldathoz, hogy 20 mg/ml vagy ennél kisebb végső koncentrációt kapjon; vagy

Injekciós üvegben lévő hígításhoz használt oldat esetén: 15 mg/ttkg-nyi (maximum 1 g/nap) mennyiséget adjon hozzá a zsákban lévő 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid-oldathoz, hogy 20 mg/ml vagy ennél kisebb végső koncentrációt kapjon.

Infúzió

30 perc alatt adja be az infúziót.

Amennyiben a tartály lehetővé teszi, beadás előtt vizuálisan ellenőrizze az elkészített oldatot, hogy nem tartalmaz-e részecskéket vagy nincs-e elszíneződés. Az Ertapenem Anfarm oldat színe a színtelentől a halványsárgáig terjedhet. Az ezen a tartományon belüli színeltérések a hatékonyságot nem befolyásolják.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés: (egy keresztes)

Osztályozás: II./2 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).

A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Anfarm Hellas S.A.

4 Achaias Str. & Trizinias

145 64 Kifissia, Attiki,

Görögország

A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-24345/01 1× injekciós üvegben

OGYI-T-24345/02 5× injekciós üvegben

OGYI-T-24345/03 10× injekciós üvegben

A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2024. február 14.

A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2024. február 14.