Ertapenem AptaPharma 1 g por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Ertapenem AptaPharma 1 g por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

1 g ertapenemnek megfelelő ertapenem-nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként.

Ismert hatású segédanyag(ok)

Körülbelül 137 mg nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz

Fehér vagy törtfehér por.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Kezelés

Az Ertapenem AptaPharma (3 hónap és betöltött 18. életév közötti korú) gyermekek és serdülők, valamint felnőtt betegek kezelésére javallott az alábbi bakteriális infekciók esetében, amennyiben a baktérium ertapenem iránti érzékenysége ismert vagy nagy valószínűségű, és amennyiben parenterális terápiára van szükség (lásd 4.4 és 5.1 pont):

Intraabdominalis fertőzések

Területen szerzett pneumonia

Akut nőgyógyászati fertőzések

Diabeteses láb bőr- és lágyrészfertőzései (lásd 4.4 pont).

Megelőzés

Az Ertapenem AptaPharma felnőtteknél az elektív kolorektális műtéteket követően a műtéti terület fertőződésének megelőzésére javallott (lásd 4.4 pont).

Figyelembe kell venni az antibakteriális szerek megfelelő alkalmazására vonatkozó hivatalos irányelveket.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Kezelés

Felnőttek és serdülők (13 – betöltött 18. életév): Az Ertapenem AptaPharma dózisa 1 gramm (g), naponta egyszer, intravénásan alkalmazva (lásd 6.6 pont).

Csecsemők és gyermekek (3 hónapos és 12 éves kor között): Az Ertapenem AptaPharma dózisa 15 mg/ttkg, naponta kétszer (maximum 1 g/nap), intravénásan alkalmazva (lásd 6.6 pont)

Megelőzés

Felnőttek: Elektív kolorektális műtétet követően a műtéti terület elfertőződésének megelőzésére az

ajánlott dózis 1 g, melyet a műtéti bemetszés előtt 1 órával egyszeri intravénás dózisban kell beadni.

Gyermekek és serdülők

Az ertapenem biztonságosságát és hatásosságát 3 hónaposnál fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

Vesekárosodás

Az Ertapenem AptaPharma alkalmazható enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő felnőtt betegeknél fellépő fertőzések esetén. Azon betegeknél, akiknek a kreatinin clearance-e 30 ml/perc/1,73 m2 felett van, dózismódosításra nincs szükség. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél nincsenek megfelelő adatok az ertapenem biztonságosságát és hatékonyságát illetően, amelyek az adagolásra irányadóak lehetnének. Ezért az ertapenem ezeknél a betegeknél nem alkalmazható. (Lásd 5.2 pont.)

Vesekárosodásban szenvedő gyermekekre és serdülőkre vonatkozóan nincsenek rendelkezésre álló

adatok.

Hemodialízis

Hemodializált betegekre vonatkozólag nincsenek megfelelő adatok az ertapenem biztonságosságát és hatásosságát illetően, amelyek a dózisajánlásra vonatkozóan irányadóak lehetnének. Ezért az ertapenem ezeknél a betegeknél nem alkalmazható.

Májkárosodás

Májkárosodásban szenvedő betegek esetében nem javasolt a dózismódosítás (lásd 5.2 pont).

Idősek

Az Ertapenem AptaPharma ajánlott dózisát kell alkalmazni, kivéve súlyos vesekárosodás esetében (lásd Vesekárosodás rész).

Az alkalmazás módja

Intravénás alkalmazás: Az Ertapenem AptaPharma infúziót 30 perc alatt kell beadni.

Az ertapenem-kezelés átlagos időtartama 3–14 nap, azonban a fertőzés típusától, súlyosságától és a kórokozó(k)tól függően ez változhat. Klinikai javulás esetén, amennyiben az klinikailag indokolt, át lehet állni megfelelő per os antibakteriális gyógyszerre.

Az Ertapenem AptaPharma oldat színe a színtelentől a halványsárgáig változhat.

A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására és hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Bármely egyéb karbapenem csoportba tartozó antibakteriális szerrel szembeni túlérzékenység.

Súlyos túlérzékenység (pl. anafilaxiás reakció, súlyos bőrreakció) bármilyen egyéb béta-laktám típusú antibakteriális szerrel (pl. penicillinek vagy cefalosporinok) szemben.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Túlérzékenység

Súlyos, esetenként halálos kimenetelű túlérzékenységi (anafilaxiás) reakciókról számoltak be

béta-laktám típusú antibiotikumok alkalmazása esetén. Ezeknek a reakcióknak az előfordulási

valószínűsége nagyobb azon betegek esetében, akiknek anamnézisében nagyszámú allergénnel

szembeni túlérzékenység szerepel.

Az ertapenem-kezelés megkezdése előtt körültekintően informálódni kell a penicillinek, cefalosporinok, egyéb béta-laktámok vagy más allergének okozta esetleges korábbi túlérzékenységi reakciókat illetően (lásd 4.3 pont). Amennyiben ertapenem alkalmazásakor allergiás reakció lép fel (lásd 4.8 pont), az ertapenem-kezelést haladéktalanul abba kell hagyni. Súlyos anafilaxiás reakciók fellépése esetén azonnali sürgősségi ellátásra van szükség.

Felülfertőződés

Az ertapenem hosszan tartó alkalmazása a rezisztens mikroorganizmusok túlszaporodását

okozhatja. A betegek állapotának ismételt értékelése alapvető. A kezelés során fellépő

felülfertőződés esetén a megfelelő lépéseket meg kell tenni.

Antibiotikum-alkalmazással összefüggő colitis

Leírták az antibiotikum-alkalmazással összefüggő colitis és pseudomembranosus colitis előfordulását az ertapenemmel kapcsolatban, melynek súlyossága az enyhétől az életveszélyesig terjedhet.

Ezért nagyon fontos megfontolni ezt a diagnózist azoknál a betegeknél, akiknél az antibiotikumos kezelés bevezetését követően hasmenés lép fel. Az ertapenem-terápia felfüggesztése és Clostridioides difficile-specifikus terápia bevezetése megfontolandó. A perisztaltikát gátló gyógyszerek adása kerülendő.

Görcsrohamok

Az ertepenemmel (naponta 1 g) kezelt felnőttek klinikai vizsgálata során görcsrohamokat jelentettek a kezelés ideje alatt vagy a 14 napos utánkövetési időszak során. A görcsrohamok leggyakrabban időseknél fordultak elő, illetve azoknál, akik már korábban fennálló központi idegrendszeri betegségben (pl.: agykárosodás vagy az anamnézisben szereplő görcsroham) és/vagy vesekárosodásban szenvedtek. Hasonló megfigyelésekről számoltak be a forgalomba hozatalt követően is.

Együttes alkalmazás valproinsavval

Az ertapenem és a valproinsav/nátrium-valproát együttes alkalmazása nem ajánlott (lásd 4.5 pont).

Szuboptimális expozíció

A rendelkezésre álló adatok alapján nem zárható ki, hogy néhány 4 órát meghaladó sebészeti

beavatkozás esetében a betegek szuboptimális ertapenem-koncentrációnak vannak kitéve, aminek

következtében a kezelés eredménytelenségének veszélye állhat fenn. Ezért ezekben a rendkívüli

esetekben kellő elővigyázatossággal kell eljárni.

Különleges betegcsoportokban történő alkalmazásra vonatkozó megfontolások

Az ertapenem súlyos fertőzések kezelésére való alkalmazásáról korlátozott mennyiségű tapasztalat áll

rendelkezésre. A területen szerzett pneumonia kezelésével kapcsolatos felnőttek bevonásával végzett klinikai vizsgálatokban az ertapenemmel kezelt értékelhető betegek 25%-a szenvedett súlyos

betegségben (pneumonia súlyossági index > III). Akut nőgyógyászati infekciókkal kapcsolatos,

felnőttek bevonásával végzett klinikai vizsgálatban az ertapenemmel kezelt, értékelhető betegek

26%-a szenvedett súlyos betegségben (testhőmérséklet 39C és/vagy bacteriaemia). Tíz betegnél

lépett fel bacteriaemia. Egy intraabdominalis infekciókkal kapcsolatos, felnőttek bevonásával végzett

klinikai vizsgálatban az ertapenemmel kezelt, értékelhető betegek 30%-ának volt generalizált

peritonitise, 39%-ának az appendixre lokalizálódó fertőzés kivételével gyomor-, nyombél-, vékonybél-, vastagbél-vagy epehólyag-infekciója. Korlátozott számban voltak értékelhető betegek, akik 15 APACHE II pontértékkel kerültek bevonásra, ezért a hatásosságot ezeknél a betegeknél nem állapították meg.

Az ertapenem hatásosságát a területen szerzett, penicillin-rezisztens Streptococcus pneumoniae

által okozott pneumonia kezelésében nem igazolták.

Az ertapenem hatásosságát osteomyelitisszel kísért diabeteses lábfertőzések kezelésében nem

igazolták.

Az ertapenem 2 évesnél fiatalabb gyermekeknél történő alkalmazására vonatkozóan viszonylag

kevés a tapasztalat. Ennél a korcsoportnál különleges figyelmet kell fordítani a fertőző mikroorganizmus(ok) ertapenem iránti érzékenységének megállapítására. 3 hónaposnál fiatalabb gyermekek esetén nincsenek rendelkezésre álló adatok.

Encephalopathia

Az ertapenem alkalmazásával kapcsolatban encephalopathiáról számoltak be (lásd 4.8 pont). Ha

felmerül az ertapenem indukálta encephalopathia gyanúja (pl. myoclonus, görcsrohamok, megváltozott mentális állapot, csökkent tudati szint), mérlegelni kell az ertapenem-kezelés leállítását.

Vesekárosodásban szenvedő betegek esetében nagyobb az ertapenem indukálta encephalopathia

kockázata, és a gyógyulás elhúzódhat.

Segédanyag

Ez a gyógyszer körülbelül 137 mg nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 7%-ának felnőtteknél.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A gyógyszerek P-glikoprotein-vagy CYP-közvetítette clearance-ének gátlása által okozott interakciók valószínűsége csekély (lásd 5.2 pont).

A karbapenem hatóanyagok és a valproinsav együttes alkalmazásakor a valproinsav-szintnek

akár a terápiás tartomány alá történő csökkenéséről számoltak be. A csökkent valproinsav-szintek fokozott görcskészséget okozhatnak, így az etrapenem és a valproinsav/nátrium-valproát együttes alkalmazása nem ajánlott, és alternatív antibakteriális vagy antikonvulzív terápia alkalmazását kell mérlegelni.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Terhes nőkkel kapcsolatban megfelelő, kellően kontrollált vizsgálatokat nem végeztek. Állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat a terhesség, az embrió vagy a magzat fejlődése, a szülés vagy a postnatalis fejlődés tekintetében. Ennek ellenére az ertapenem terhesség alatt nem alkalmazható, kivéve, ha a várható előny meghaladja a magzatra esetlegesen kifejtett kockázat mértékét.

Szoptatás

Az ertapenem kiválasztódik a humán anyatejbe. Ertapenem-kezelés alatt az anya ne szoptasson, mivel

fennáll a lehetősége annak, hogy a gyermeknél mellékhatások jelentkeznek.

Termékenység

Az ertepenem alkalmazásának a férfi és női termékenységre kifejtett hatását illetően nem állnak

rendelkezésre kielégítő és jól kontrollált vizsgálatok. A preklinikai vizsgálatok nem igazoltak direkt

vagy indirekt káros hatásokat a termékenység tekintetében (lásd 5.3 pont).

A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló

hatásait nem vizsgálták. Az ertapenem befolyásolhatja a betegek gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeit. A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy az Ertapenem AptaPharma alkalmazása során szédülést és álmosságot jelentettek (lásd 4.8 pont).

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

Felnőttek:

Klinikai vizsgálatokban összesen több mint 2200 beteget kezeltek ertapenemmel, közülük több mint

2150-en 1 g dózisú ertapenemet kaptak. Mellékhatásokról (azaz a vizsgálatvezető által esetlegesen,

valószínűen vagy biztosan a gyógyszer szedésével összefüggőnek tartott reakciókról) az ertapenemmel kezelt betegek körülbelül 20%-ával kapcsolatban számoltak be. Mellékhatások miatt a betegek 1,3%-ánál volt szükség a kezelés megszakítására. További 476 beteg kapott a műtétet megelőzően egyszeri, 1 g dózisú ertapenemet a kolorektális műtétet követő műtéti terület fertőződésének megelőzésére irányuló klinikai vizsgálat során.

Azoknál a betegeknél, akik kizárólag ertapenem-kezelésben részesültek, a kezelés és annak leállítását

követő 14 napos követés alatt fellépő leggyakoribb mellékhatások a következők voltak: hasmenés

(4,8%), az infúzió beadására használt vénával kapcsolatos komplikációk (4,5%) és hányinger (2,8%).

Azoknál a betegeknél, akik kizárólag ertapenem-kezelésben részesültek, a leggyakrabban jelentett

laboreltérések és ezek incidencia aránya a kezelés és annak leállítását követő 14 napos követés alatt

a következők voltak: a GPT (4,6%), a GOT (4,6%) és az alkalikus foszfatáz (3,8%) szintjének emelkedése, valamint a thrombocytaszám (3,0%) emelkedése.

Gyermekek és serdülők (3 hónapos és betöltött 18. életév közötti kor):

Klinikai vizsgálatokban összesen 384 beteget kezeltek ertapenemmel. Az általános biztonságossági

profil hasonló volt a felnőtt betegeknél tapasztalttal. Mellékhatásokról (azaz amit a vizsgálatvezető

lehetségesen, valószínűleg vagy biztosan a gyógyszer szedésével összefüggőnek tartott) az ertapenemmel kezelt betegek körülbelül 20,8%-ánál számoltak be. Mellékhatások miatt a betegek

0,5%-ánál volt szükség a kezelés megszakítására.

Azoknál a betegeknél, akik kizárólag ertapenem-kezelésben részesültek, a kezelés során, illetve a

kezelés leállítását követő 14 napos követés alatt fellépő leggyakoribb mellékhatások a következők

voltak: hasmenés (5,2%) és az infúzió beadási helyén jelentkező fájdalom (6,1%).

Azoknál a betegeknél, akik kizárólag ertapenem-kezelésben részesültek, a leggyakoribb laboreltérések

és ezek incidencia aránya a kezelés és annak leállítását követő 14 napos követés alatt a következők

voltak: a neutrofil granulocytaszám csökkenése (3,0%), és a GPT (2,9%), valamint a GOT (2,8%) szintjének emelkedése.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

Azoknál a betegeknél, akik kizárólag ertapenem-kezelésben részesültek, az alábbi mellékhatásokról

számoltak be a kezelés és annak leállítását követő 14 napos követés alatt:

Gyakori (≥ 1/100 – < 1/10); Nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100); Ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000); Nagyon ritka (< 1/ 10 000), Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Az ertapenem-túladagolás kezelésével kapcsolatban specifikus információ nem áll rendelkezésre. Az

ertapenem túladagolása nem valószínű. Egészséges, felnőtt önkénteseknek intravénásán, naponta

3 g dózisban 8 napon át adott ertapenem jelentős toxicitást nem okozott. Felnőttek bevonásával

végzett klinikai vizsgálatokban maximum napi 3 g-os dózisok véletlen adása nem okozott

klinikailag jelentős mellékhatásokat. Gyermekgyógyászati klinikai vizsgálatok során a napi egyszeri

intravénás 40 mg/ttkg-os dózisban (maximum 2 g) alkalmazott ertapenem nem okozott toxicitást.

Ennek ellenére túladagolás esetén az Ertapenem AptaPharma-kezelést fel kell függeszteni, és általános szupportív terápiát kell bevezetni, amíg a vesén keresztül történő kiválasztás lezajlik.

Az ertapenem hemodialízis segítségével bizonyos mértékig eltávolítható (lásd 5.2 pont); azonban a túladagolás hemodialízissel történő kezeléséről nincsenek információk.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Általános jellemzők

Farmakoterápiás csoport: Szisztémás antibakteriális szerek, karbapenem csoport. ATC kód: J01DH03

Hatásmechanizmus

Az ertapenem a penicillin-kötő fehérjékhez (PBP) történő kapcsolódást követően gátolja a baktériumok sejtfalszintézisét. Az Escherichia coli esetében az affinitás a PBP 2-höz és 3-hoz a

legerősebb.

Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggés

A preklinikai farmakokinetikai/farmakodinámiás vizsgálatok során kimutatták, hogy egyéb béta-laktám antibiotikumhoz hasonlóan az az idő, ami alatt az ertapenem plazmakoncentrációja meghaladja a fertőző mikroorganizmus MIC értékét, leginkább a hatékonysággal áll korrelációban.

Rezisztenciamechanizmus

Az európai gyógyszerfigyelési vizsgálatokban az ertapenemre érzékenynek tekintett fajok esetében a

rezisztencia ritka volt. Rezisztens izolátumok esetében a karbapenem csoportba tartozó egyéb antibakteriális szerekkel szembeni rezisztencia előfordult néhány, de nem az összes izolátumnál. Az

ertapenem erős stabilitást mutat a béta-laktamázok legtöbb típusa, beleértve a penicillinázok,

cefalosporinázok és a széles spektrumú béta-laktamázok okozta hidrolízissel szemben, de a metallo-béta-laktamázok (MBL) okozta hidrolízissel szemben nem.

A meticillin-rezisztens Staphylococcusok és Enterococcusok rezisztensek az ertapenemmel szemben,

annak köszönhetően, hogy a penicillin-kötő fehérje célpontjaik ellenállóak; a P. aeruginosa és egyéb

nem fermentáló baktériumok általában rezisztensek, valószínűleg a korlátozott penetráció és az aktív

efflux miatt.

Az Enterobacteriaceae esetében a rezisztencia nem gyakori, és az ertapenem általában hatékony a

széles spektrumú béta-laktamázokat (ESBL-ek) termelő baktériumokkal szemben. Akkor azonban

megfigyelhető rezisztencia, amikor az ESBL-ek vagy egyéb erős béta-laktamázok (pl. az

AmpC-típusok) jelenléte mellett egy vagy több külsőmembrán porin elvesztése vagy a felgyorsult

efflux következtében mérséklődik a permeabilitás. Rezisztencia úgy is létrejöhet, hogy jelentős

karbapenem-hidrolizáló aktivitású béta-laktamázokra tesz szert a kórokozó (pl. IMP és VIM metallo-béta-laktamázok vagy KPC-típusok), bár ez ritkán fordul elő.

Az ertapenem hatásmechanizmusa különbözik a más csoportú antibiotikumokétól, mint pl. a

kinolonok, aminoglikozidok, makrolidok és tetraciklinek. Az ertapenem és ezen vegyületek

között nincs közös célstruktúrán alapuló keresztrezisztencia. A mikroorganizmusok ennek ellenére rezisztenciát mutathatnak az antibakteriális anyagok egynél több csoportjával szemben, ha a rezisztencia mechanizmusa az egyes vegyületekkel szembeni impermeabilitás és/vagy egy efflux pumpa, vagy ezeket magában foglalja.

Érzékenységi vizsgálat határértékei

Az Antibiotikum-érzékenységi Vizsgálatok Európai Bizottsága (EUCAST) az ertapenem vonatkozásában megállapította a MIC (minimális gátló koncentráció) érzékenységi vizsgálatának értelmezési kritériumait, amelyek felsorolása itt található: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx.

Mikrobiológiai érzékenység

A szerzett rezisztencia prevalenciája adott faj esetében földrajzilag és időben eltérő lehet, és a

rezisztenciára vonatkozó helyi információkat különösen súlyos infekciók kezelésekor szükséges tudni.

Az Európai Unióban karbapenem-rezisztens mikroorganizmusoknak tulajdonítható fertőzések helyi

halmozódásáról számoltak be. Az alábbi információ csak hozzávetőleges eligazítást ad annak

valószínűségére vonatkozóan, hogy az adott mikroorganizmus ertapenemre érzékeny lesz-e vagy nem.

*A hatékonyságot klinikai vizsgálatokban kielégítően bizonyították.

†Az ertopenem hatékonysága a területen szerzett, penicillin-rezisztens Streptococcus pneumoniae által okozott pneumonia kezelésében nem bizonyított.

+ a szerzett rezisztencia gyakorisága egyes tagállamokban > 50%

# a meticillin-rezisztens Staphylococcusok (beleértve MRSA-t is) mindig rezisztensek a béta-laktámokra

Klinikai vizsgálatokból származó információk

Hatásosság vizsgálata gyermekek és serdülők bevonásával végzett vizsgálatokban

Randomizált, multicentrikus, összehasonló vizsgálatokban értékelték az ertapenemet elsősorban a gyermekgyógyászati biztonságosság, másodsorban pedig a hatékonyság tekintetében 3 hónap és betöltött 18. életév közötti korú gyermekeknél és serdülőknél.

Az alábbiakban található a kezelés utáni vizit során kedvező klinikai választ mutató betegek aránya a klinikai MITT (módosított beválasztás szerinti) populációban:

†Magába foglal az ertapenem csoportból 9 beteget (7 területen szerzett pneumoniában és 2 hasüregi fertőzésekben szenvedő), a ceftriaxon csoportból 2 beteget (2 területen szerzett pneumoniában szenvedő beteg) és a tikarcillin/klavulánsav csoportból 1 (hasüregi fertőzésekben szenvedő) olyan beteget, akinél a kezelés megkezdésekor másodlagos bacteraemia állt fenn.

Farmakokinetikai tulajdonságok

Plazmakoncentráció

Az ertapenem átlagos plazmakoncentrációja egy 1 g-os adag egyszeri, 30 perces intravénás infúzióját

követően egészséges, fiatal (25 – 45 év közötti) felnőtteknél 155 mikrogramm/ml (Cmax) volt fél

órával a kezelés megkezdése után (az infúzió végén), 9 mikrogramm/ml 12 órával a kezelés megkezdése után, és 1 mikrogramm/ml 24 órával a kezelés megkezdése után.

Felnőtteknél az ertapenem plazmakoncentrációjának görbe alatti területe (AUC) közel dózisarányosan nő a 0,5-2 g dózistartomány felett.

Felnőtteknél ismételten, naponta 0,5-2 g-os dózistartományban az intravénásan beadott ertapenem nem

akkumulálódik.

Az ertapenem átlagos plazmakoncentrációja egy 15 mg/ttkg-os (maximum 1 g-os) dózis egyszeri,

30 perces intravénás infúzióját követően 3-23 hónapos betegeknél 103,8 mikrogramm/ml (Cmax) volt

fél órával a kezelés megkezdése után (az infúzió végén), 13,5 mikrogramm/ml 6 órával a kezelés

megkezdése után, és 2,5 mikrogramm/ml 12 órával a kezelés megkezdése után.

Az ertapenem átlagos plazmakoncentrációja egy 15 mg/ttkg-os (maximum 1 g-os) dózis egyszeri, 30 perces intravénás infúzióját követően 2–12 éves betegeknél 113,2 mikrogramm/ml (Cmax) volt fél

órával a kezelés megkezdése után (az infúzió végén), 12,8 mikrogramm/ml 6 órával a kezelés

megkezdése után, és 3,0 mikrogramm/ml 12 órával a kezelés megkezdése után.

Az ertapenem átlagos plazmakoncentrációja egy 20 mg/ttkg-os (maximum 1 g-os) dózis egyszeri, 30 perces intravénás infúzióját követően 13 és betöltött 18. életév közötti korú betegeknél 170,4 mikrogramm/ml (Cmax) volt fél órával a kezelés megkezdése után (az infúzió végén), 7,0 mikrogramm/ml 12 órával a kezelés megkezdése után, és 1,1 mikrogramm/ml 24 órával a kezelés megkezdése után.

Az ertapenem átlagos plazmakoncentrációja egy 1 g-os adag egyszeri, 30 perces intravénás infúzióját

követően három, 13 és betöltött 18. életév közötti korú betegnél 155,9 mikrogramm/ml (Cmax) volt fél órával a kezelés megkezdése után (az infúzió végén), és 6,2 mikrogramm/ml 12 órával a kezelés megkezdése után.

Eloszlás

Az ertapenem nagymértékben kötődik a humán plazmafehérjékhez. Egészséges fiatal (25-45 éves) felnőtteknél az ertapenem fehérjekötődése a plazmakoncentráció emelkedésével párhuzamosan csökken, a < 50 mikrogramm/ml körüli plazmakoncentrációnál kötött hozzávetőlegesen 95%-ról a 155 mikrogramm/ml körüli plazmakoncentrációnál (átlagosan elért koncentráció az 1 g-os, intravénásan adott infúzió után) kötött körülbelüli 92%-ra.

Az ertapenem eloszlási térfogata (Vdss) felnőtteknél körülbelül 8 liter (0,11 liter/ttkg), 3 hónap és 12 év közötti gyermekeknél körülbelül 0,2 liter/ttkg, és 13 és betöltött 18. életév közötti korú gyermekeknél és serdülőknél körülbelül 0,16 liter/ttkg.

Felnőtteknél az ertapenem a vezikuláris folyadékban elért koncentrációi minden egyes mintavételi ponton intravénás napi egyszeri 1 g-os adagolás harmadik napján a következő arányt mutatták: vezikuláris folyadék AUC-értéke: plazma AUC-értéke = 0,61.

In vitro kísérletek azt mutatták, hogy az ertapenem hatása a nagymértékben fehérjéhez kötődő

gyógyszerek (warfarin, etinilösztradiol és noretiszteron) plazmafehérje-kötődésére csekély. A

kötődésben létrejött változás 12%-nál kisebb volt az ertapenem 1 g-os adagját követő plazma-csúcskoncentráció elérésekor. In vivo probenecid (500 mg 6 óránként) hatására az ertapenem

kötött frakciója a plazmában – 1 g-os adag egyszeri intravénás alkalmazását követően az infúzió

végén – körülbelül 91%-ról hozzávetőlegesen 87%-ra csökkent. Ennek a változásnak a hatásai

várhatóan átmenetiek. Klinikailag jelentős interakció létrejötte valószínűtlen annak következtében, hogy az ertapenem más gyógyszert kiszorít, vagy hogy más gyógyszer az ertapenemet kiszorítja.

In vitro kísérletek azt mutatják, hogy az ertapenem nem gátolja a digoxin vagy vinblasztin

P-glikoprotein-közvetítette transzportját, és hogy az ertapenem a P-glikoprotein-közvetítette

transzportnak nem szubsztrátja.

Biotranszformáció

Egészséges, fiatal (23-49 éves) felnőtteknél 1 g radioaktívan jelölt ertapenem intravénás infúzióját

követően a plazma radioaktivitását döntően (94%) az ertapenem adja. Az ertapenem legfőbb

metabolitja a nyitott gyűrűs származék, mely a béta-laktámgyűrű dehidropeptidáz-I-közvetítette

hidrolízise által jön létre.

Emberi máj mikroszómákon in vitro végzett kísérletek azt mutatják, hogy az ertapenem nem gátolja a

hat fő CYP izoforma (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 és 3A4) által közvetített anyagcsere-folyamatokat.

Elimináció

Egészséges fiatal (23-49 év közötti) felnőtteknél a radioaktívan jelzett ertapenemből 1 g-ot

intravénásan adva körülbelül 80% jelenik meg a vizeletben és 10% a székletben. A vizeletben

megjelent 80% hozzávetőlegesen 38%-a változatlan formában, és körülbelül 37%-a nyitott gyűrűs

metabolit formájában választódik ki.

Egészséges fiatal (18 és 49 év közötti) felnőtteknél és 13 és betöltött 18. életév közötti korú betegeknél 1 g intravénás adag beadása után az átlagos plazma felezési idő körülbelül 4 óra. 3 hónap és 12 év közötti gyermekeknél az átlagos plazma felezési idő körülbelül 2,5 óra. Az ertapenem átlagos koncentrációja a vizeletben meghaladja a 984 mikrogramm/ml-t a beadás utáni első 2 órában, és meghaladja az 52 mikrogramm/ml-t a beadás utáni 12. és 24. óra között.

Különleges betegcsoportok

Nemek közti különbség

Az ertapenem plazmakoncentrációja férfiak és nők esetében hasonló.

Idősek

Egészséges idősebb ( 65 év) felnőtteknél 1, ill. 2 g-os dózis intravénás alkalmazását követően az

ertapenem plazmakoncentrációja enyhén magasabb (körülbelül 39%-kal, ill. 22%-kal), mint egészséges, fiatalabb ( 65 év) felnőtteknél. Ha súlyos vesekárosodás nem áll fenn, az adagolás

módosítására időseknél nincs szükség.

Gyermekek és serdülők

Napi egyszeri 1 g-os adag intravénás alkalmazását követően az ertapenem plazmakoncentrációja

13 és betöltött 18. életév közötti korú gyermekeknél és serdülőknél, valamint felnőtteknél hasonló volt.

20 mg/ttkg-os (maximum 1 g-os) adag alkalmazását követően a farmakokinetikai paraméterek értéke a 13 és betöltött 18. életév közötti korú betegeknél általában hasonló volt az egészséges, fiatal felnőtteknél mért értékekhez. Annak érdekében, hogy megbecsüljék a farmakokinetikai adatokat arra vonatkozóan, ha az ebben a korcsoportban lévő összes beteget 1 g-os dózissal kezeltek volna, a farmakokinetikai adatokat 1 g-os adaghoz igazítva számították ki, linearitást feltételezve. Az eredmények összevetése azt mutatja, hogy az ertapenem naponta egyszer 1 g-os adagjának farmakokinetikai profilja 13 és betöltött 18. életév közötti korú betegeknél hasonló, mint felnőtteknél. Az AUC értékének az infúzió végénél mért koncentrációnak és az adagolási intervallum felezőpontjában mért koncentrációnak az aránya (13 és betöltött 18. életév közötti korú betegek/felnőttek) 0,99, 1,20 és 0,84 volt.

Az ertapenem egyszeri 15 mg/ttkg intravénás adagjának alkalmazását követően az adagolási intervallum felezőpontjában mért plazmakoncentráció 3 hónapos és 12 éves kor közötti betegek esetében hasonló volt a felnőtteknél naponta egyszer 1 g intravénás adagot követő, az adagolási intervallum felezőpontjában mért plazmakoncentrációhoz (lásd Plazmakoncentráció rész). Az ertapenem plazma clearance-e (ml/perc/ttkg) 3 hónapos és 12 éves kor közötti betegeknél körülbelül kétszer olyan magas volt, mint felnőtteknél. 15 mg/ttkg-os adag esetében, az AUC-érték és az adagolási intervallum felezőpontjában mért plazmakoncentrációk 3 hónapos és 12 éves kor közötti betegeknél hasonlóak voltak ahhoz, amiket az ertapenem 1 g-os intravénás alkalmazása után fiatal, egészséges felnőtteknél mértek.

Májkárosodás

Az ertapenem farmakokinetikája májkárosodásban szenvedő betegeknél nem ismert. Mivel az ertapenem májon keresztül történő kiválasztódása korlátozott mértékű, nem várható, hogy farmakokinetikáját a májkárosodás érintené, ezért májkárosodásban szenvedő betegeknél az adagolás módosítása nem javasolt.

Vesekárosodás

Felnőtteknél az ertapenem egyszeri 1 g-os adagjának intravénás beadását követően az összes

ertapenem (kötött és nem kötött), valamint a nem kötött ertapenem AUC-értéke hasonló az enyhe

vesekárosodásban (Clcr 60–90 ml/perc/1,73 m2) szenvedő betegek és egészséges egyének esetében

(25–82 éves között). Közepesen súlyos vesekárosodásban (Clcr 31–59 ml/perc/1,73 m2) az összes ertapenem és a nem kötött ertapenem AUC-értéke egészségesekkel összehasonlítva körülbelül 1,5-szeres, illetve 1,8-szoros. Súlyos fokú vesekárosodásban (Clcr 5–30 ml/perc/1,73 m2) szenvedő betegek esetében az összes ertapenem és a nem kötött ertapenem AUC-értéke egészséges egyénekkel összehasonlítva megközelítőleg 2,6-szoros, illetve 3,4-szeres. Hemodialízisre szoruló betegeknél – hemodialízis-kezelések között – az összes ertapenem és a nem kötött ertapenem AUC-értéke egészséges egyénekkel összevetve körülbelül 2,9-szeresére, illetve 6,0-szorosára nő. Közvetlenül a hemodialízis-kezelést megelőzően adott egyszeri, 1 g-os, intravénás adag körülbelül 30%-a található a dializált folyadékban. Vesekárosodásban szenvedő gyermekekre és serdülőkre vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok.

Súlyos vesekárosodásban szenvedő és hemodialízis-kezelésre szoruló betegeknél az ertapenem hatékonyságát és biztonságosságát illetően nincsenek kielégítő adatok, melyek alapján az adagolási útmutatás megállapítható lenne, ezért az ertapenem ezeknél a betegeknél nem alkalmazható.

A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukcióra-, és fejlődésre kifejtett toxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Ennek ellenére, nagy dózisú ertapenem-kezelésben részesített patkányokban csökkent neutrofilszám jelentkezett, melyet azonban nem tekintettek jelentős biztonságossági kérdésnek.

Az ertapenem karcinogén potenciálját felmérő, hosszú távú vizsgálatokat állatokon még nem végeztek.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

Segédanyagok felsorolása

nátrium-hidrogén-karbonát (E500)

nátrium-hidroxid (E524) (pH beállításához)

6.2 Inkompatibilitások

Az ertapenem elkészítése vagy beadása során nem használható glükóz-tartalmú oldat vagy infúziós

folyadék.

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év

Feloldás és hígítás után: az elkészített oldatot haladéktalanul fel kell használni.

Az elkészített oldat (kb. 20 mg/ml ertapenem) kémiai és fizikai stabilitása 25 °C-on tárolva 6 óráig, míg hűtve (2 °C–8 °C) 24 óráig igazolt. A hűtőszekrényből kivett oldatot 4 órán belül fel kell használni. Az Ertapenem AptaPharma oldat nem fagyasztható!

Mikrobiológiai szempontból a készítményt azonnal fel kell használni kivéve, amikor a hígítás módszere kizárja a mikrobiológiai szennyeződés kockázatát. Amennyiben nem használják fel azonnal, a felhasználásig az eltartási idő és a tárolási körülmények a felhasználó felelőssége.

Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 25 °C-on tárolandó.

Az elkészített és hígított gyógyszerre vonatkozó tárolási előírásokat lásd a 6.3 pontban.

Csomagolás típusa és kiszerelése

20 ml-es (I-es típusú) színtelen, átlátszó injekciós üveg, klórbutil gumidugóval és lepattintható (színezett alumínium) kupakkal lezárva.

Kiszerelések: 1 db vagy 10 db injekciós üveg dobozban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Felhasználási útmutató:

Kizárólag egyszeri alkalmazásra.

Az elkészített oldatot a feloldást követően 9 mg/ml (0,9%) nátrium-klorid oldattal azonnal fel kell

hígítani.

Intravénás alkalmazásra való előkészítés:

Az Ertapenem AptaPharma beadás előtt feloldandó és higítandó.

Felnőttek, valamint 13 és betöltött 18. életév közötti korú gyermekek és serdülők

Feloldás

Fel kell oldani az 1 g-os Ertapenem AptaPharma injekciós üveg tartalmát 10 ml injekcióhoz való vízben vagy 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldatban, hogy körülbelül 100 mg/ml koncentrációjú oldatot kapjon. Az oldódás érdekében jól fel kell rázni.

Hígítás

50 ml-es zsákban lévő hígító oldat esetén:

Az 1 g-os adag esetében az injekciós üveg feloldott tartalmát azonnal hozzá kell adni az 50 ml-es zsákban lévő 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldathoz;

vagy

50 ml-es injekciós üvegben lévő hígító oldat esetén:

Az 1 g-os adag esetében fel kell szívni 10 ml-t az 50 ml-es injekciós üvegben lévő 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldatból, és meg kell semmisíteni. Az injekciós üveg feloldott tartalmát hozzá kell adni az 50 ml-es injekciós üvegben lévő 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldathoz.

Infúzió

30 perc alatt kell infundálni.

Gyermekek (3 hónap és 12 év között)

Feloldás

Fel kell oldani az 1 g-os Ertapenem AptaPharma injekciós üveg tartalmát 10 ml injekcióhoz való vízben vagy 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldatban, hogy körülbelül 100 mg/ml koncentrációjú oldatot kapjon. Az oldódás érdekében jól fel kell rázni.

Hígítás

Zsákban lévő hígító oldat esetén: a testsúly szerinti 15 mg/ttkg-nyi (maximum 1 g/nap) mennyiséget

hozzá kell adni a zsákban lévő 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldathoz, hogy 20 mg/ml vagy ennél kisebb végső koncentrációt kapjon;

vagy

Injekciós üvegben lévő hígító oldat esetén: 15 mg/ttkg-nyi (maximum 1 g/nap) mennyiséget hozzá kell adni a zsákban lévő 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldathoz, hogy 20 mg/ml vagy ennél kisebb

végső koncentrációt kapjon.

Infúzió

30 perc alatt kell infundálni.

Az Ertapenem AptaPharma nátrium-heparint és kálium-kloridot tartalmazó intravénás oldatokkal való kompatibilitása bizonyított.

Amennyiben a tartály lehetővé teszi, beadás előtt vizuálisan meg kell vizsgálni az elkészített oldatot

részecskék jelenlétére vagy elszíneződésre. Az Ertapenem AptaPharma oldat színe a színtelentől a halványsárgáig változhat. Az ebben a tartományban lévő színvariációk a hatékonyságot nem befolyásolják.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés: (egy keresztes)

Osztályozás: II./2 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Apta Medica Internacional d.o.o.

Likozarjeva ul. 6 /SI 1000 Ljubljana

Szlovénia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-23366/01 1× 20 ml-es injekciós üvegben

OGYI-T-23366/02 10× 20 ml-es injekciós üvegben

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2018. március 21.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2022. szeptember 9.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2024. november 14.