Estradiol Besins 0,75 mg/adag transzdermális gél alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Estradiol Besins 0,75 mg/adag transzdermális gél

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

0,75 mg ösztradiolt tartalmaz – ösztradiol-hemihidrát formájában – pumpanyomásonként (1,25 g-os adagonként).

A transzdermális gél 0,60 mg ösztradiolt tartalmaz ösztradiol-hemihidrát formájában grammonként.

Ismert hatású segédanyag: etanol. Minden 1,25 g-os adag 500 mg alkoholt (etanolt) tartalmaz, amely egyenértékű 400 mg/g-mal (40 m/m%).

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Transzdermális gél.

Áttetsző vagy enyhén opálos gél.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Az Estradiol Besins a postmenopausa időszakában lévő nőknek javallt a következőkre:

Hormonpótló kezelés (HRT) ösztrogénhiányos tünetekre (olyan nők esetében, akiknél az utolsó menstruáció legalább 6 hónapja volt).

Az osteoporosis megelőzése postmenopausa időszakában lévő olyan nőknél, akiknél a jövőbeli törések kockázata nagy, és akiknek a szervezete nem tolerál más, osteoporosis megelőzésére szolgáló gyógyszert, vagy akiknél ezek ellenjavalltak (lásd: 4.4 pont).

A 65 évesnél idősebb nők kezelése tekintetében korlátozottak a tapasztalatok.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Az Estradiol Besins egy kizárólag ösztrogént tartalmazó termék, amely a méh nélkül élő nők számára javallt. Az adagolás az egyéni igények szerint változó.

A postmenopausalis tünetek kezelésére a legkisebb hatásos dózis napi 1,25 g gél (0,75 mg ösztradiol), amelyet általában havi 21 napig (3 hétig) szükséges adagolni, amit 7 napos (1 hetes) kezelésmentes időszak követ.

Az ép méhvel rendelkező nők esetében érdemes megfontolni valamely progesztagén kiegészítő alkalmazását legalább 12–14 napig, havi ciklusban (lásd 4.4 pont: „Endometrium hyperplasia és carcinoma), az orvos előírásának megfelelően, továbbá a megfelelő progesztagének jóváhagyott alkalmazási előírásával összhangban. Kizárólag az ösztrogénkezelés kiegészítéseként jóváhagyott progesztagének alkalmazása javasolt.

Menopausalis tünetek:

Minden kimért adag (minden pumpanyomás) az adagolóból 1,25 g Estradiol Besins készítményt (0,75 mg ösztradiolt) biztosít.

A postmenopausalis tünetek kezelésének elkezdéséhez, valamint a kezelés során a legalacsonyabb hatásos dózist kell alkalmazni, a legrövidebb időtartamig (lásd még: 4.4 pont).

Az alkalmazott dózis megfelelőségét – a menopausa folytatódó jeleivel és tüneteivel összefüggésben – legalább évente értékelni kell, illetve szükség szerint dózismódosítást kell végezni.

A szokásos kezdő dózis egy pumpanyomásnyi (1,25 g transzdermális gél, amely 0,75 mg ösztradiolt tartalmaz), naponta egyszer. Ez a maximális adag. A nők többségénél ez a dózis hatásosan csökkenti a menopausa tüneteit.

Szükség szerint – a klinikai tünetektől függően – a dózist két vagy három kezelési ciklus után lehet módosítani.

Ha korábban endometriózist diagnosztizáltak, a progesztagén kiegészítő alkalmazása nem javallt méheltávolításon átesett nők esetében.

A kezelés megkezdése

Osteoporosis megelőzése:

Az osteoporosis megelőzéséhez szükséges legkisebb hatásos dózis nem ismert.

Az elérhető legalacsonyabb Estradiool Besins-dózis egy pumpanyomásnak (1,25 g gél, amely 0,75 mg ösztradiolt tartalmaz) felel meg.

Az alkalmazás módja

Új pumpacsomag használata előtt légtelenítés szükséges: Az első adag gélt ki kell dobni.

A gélt a betegnek magának kell alkalmaznia, nem pedig valaki másnak. Más felnőttek, illetve gyermekek bőrével való érintkezés az alkalmazást követően egy óráig kerülendő.

A gél megfelelő dózisát tiszta, száraz, ép bőrfelületre kell adagolni és ott alkalmazni.

Vigyen fel egy vékony gélréteget a karja belsején és külsején, a csuklótól a vállig, vagy a lehető legnagyobb ép bőrfelületen. Az alkalmazási terület a lehető legnagyobb legyen (lásd az 1. ábrát.).

Jellemzően az adagoló egyszeri megnyomásával kapott terméket kell alkalmazni a karon és/vagy a vállon (és/vagy a belső combon).

Alkalmazási területek:

Az Estradiol Besins-készítményt 5 percig hagyni kell száradni, mielőtt a bőrfelületet ruhával lefedi.

A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy gyermekek nem érhetnek hozzá ahhoz a testfelülethez, ahol az Estradiol Besins-készítményt alkalmazták (lásd 4.4 pont).

Az Estradiol Besins-készítményt NEM szabad a melleken vagy a szeméremajkakon, illetve azok közelében alkalmazni.

A betegnek azt kell tanácsolni, hogy alaposan mossa meg a kezét vízzel és szappannal a gél használata után. A kezelt bőrfelület lemosása vagy a kezelt bőrfelületnek egyéb bőrön alkalmazott készítményekkel való érintkezése kerülendő az Estradiol Besins alkalmazása után legalább egy óráig.

Ha a beteg elfelejtett egy dózist, és a következő dózisig több mint 12 óra van hátra, a kimaradt dózist fel kell vinni, és a normál alkalmazáshoz a következő napon vissza kell térni. Ha a következő dózisig hátralévő idő kevesebb mint 12 óra, a legjobb várni, és a következő dózist normál módon alkalmazni.

A betegnek azt kell tanácsolni, hogy ne alkalmazzon két dózist egyszerre.

Egy dózis kihagyása növeli az áttöréses, illetve pecsételő vérzés kialakulásának kockázatát.

A betegnek azt kell tanácsolni, hogy ha a bőrének le nem mosott vagy ruhával nem borított kezelt területe és egy másik személy között véletlen érintkezés történik, a másik személy a lehető leghamarabb mossa le az érintkezési felületet szappannal és vízzel.

Gyermekek és serdülők

Az Estradiol Besins-készítménynek gyermekek és serdülők esetén nincs releváns alkalmazása.

4.3 Ellenjavallatok

Ismert, múltbeli vagy gyanított emlőrák;

Ismert vagy gyanított ösztrogénfüggő rosszindulatú daganatok (például endometriumrák);

Nem diagnosztizált hüvelyvérzés;

Nem kezelt endometrium hyperplasia;

Korábbi vagy jelenlegi idiopátiás vénás thromboembolia (például mélyvénás thrombosis, pulmonalis embolia);

Ismert thrombophiliás rendellenességek (például protein C-, protein S- vagy antitrombin-hiány, lásd: 4.4 pont);

Aktív vagy a közelmúltban történt artériás thromboemboliás betegség (például angina, miocardialis infarctus);

Májbetegség, vagy májbetegség-előzmény, amennyiben a májfunkciós tesztek eredményei nem tértek vissza a normál tartományba;

A késztmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni ismert túlérzékenység;

Porphyria.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A postmenopausalis tünetek kezelésére a HRT-kezelés csak akkor indítható el, ha a tünetek kedvezőtlenül befolyásolják az életminőséget. Minden esetben a kockázatok és az előnyök alapos értékelése szükséges, legalább évente, és a HRT-t csak akkor szabad folytatni, ha az előnyök meghaladják a kockázatokat.

A korai menopausa kezelésére alkalmazott HRT-vel összefüggő kockázatok tekintetében a bizonyítékok korlátozottak. A fiatalabb nők esetén meglévő alacsony szintű abszolút kockázat alapján azonban az előnyök és kockázatok viszonya előnyösebb lehet a fiatalabb, mint az idősebb nőknél.

Orvosi vizsgálat és utánkövetés:

A HRT elkezdése vagy újraindítása előtt teljes körű, személyes és családi betegéletút felvétele szükséges. A fizikai vizsgálatot (beleértve a medence és az emlővizsgálatot) ez alapján, valamint az ellenjavallatok és az alkalmazással összefüggő figyelmeztetések szerint kell elvégezni. A kezelés közben rendszeres kontrollvizsgálatok elvégzése javasolt az adott nőbetegre szabott gyakorisággal és tartalommal. A nőket tanáccsal kell ellátni, hogy az emlők mely elváltozásait szükséges jelenteni az orvosnak vagy a nővérnek (lásd lentebb: „Emlőrák”). A vizsgálatokat – ideértve a megfelelő képalkotó vizsgálatokat is, mint például a mammográfia – az aktuális szűrési gyakorlat alapján kell elvégezni, az egyén klinikai szükségleteihez igazítva.

Felügyeletet igénylő állapotok:

Ha az alábbiak közül bármelyik fennáll, korábban fennállt és/vagy súlyosabbá vált terhesség alatt vagy korábbi hormonkezelés közben, a beteget szoros felügyelet alá kell vonni. Figyelembe kell venni, hogy ezek az állapotok újra bekövetkezhetnek vagy súlyosbodhatnak az Estradiol Besins-készítménnyel történő kezelés során, különös tekintettel az alábbiakra:

leiomyoma (méhfibrómák) vagy endometriosis;

thromboemboliás betegségek kockázati tényezőinek megléte (lásd lentebb);

ösztrogénfüggő daganatok kockázati tényezői (például elsőfokú rokonnál emlőrák fordult elő);

magas vérnyomás;

májbetegségek (például májadenoma);

diabetes mellitus az erek érintettségével vagy anélkül;

cholelithiasis;

migrén vagy (súlyos) fejfájás;

szisztémás lupus erythematosus (SLE);

endotmetrium hyperplasia a kórtörténetben (lásd lentebb);

epilepszia;

asztma;

otosclerosis.

A kezelés azonnal leállításának okai.

A kezelést le kell állítani, ha ellenjavallatot állapítanak meg, illetve az alábbi esetekben:

sárgaság vagy a májfunkció romlása;

jelentős vérnyomás-emelkedés;

újkeletű, migrén típusú fejfájás;

terhesség.

Endometrium hyperplasia és carcinoma:

Ép méhhel rendelkező nők esetén az endometrium hyperplasia és carcinoma kockázata fokozott, amikor hosszabb időtartamban ösztrogéneket önmagában alkalmaznak. Az endometriumrák kockázatának jelzett növekedése kizárólag ösztrogént használók esetén legalább kétszeres, illetve legfeljebb 12-szeres azokhoz képest, akik a készítményt nem használják – a kezelés időtartamától és az ösztrogén dózisától függően (lásd: 4.8 pont).

A kezelés leállítása után a kockázat legalább 10 évig magasabb maradhat.

A dózis: egy pumpanyomás (1,25 g transzdermális gél, amely 0,75 mg ösztradiolt tartalmaz), naponta egyszer.

A kiegészítő progesztagénkezelés ciklikus alkalmazása – havi ciklusban, legalább 12–14 napig – megelőzi a kizárólag ösztrogént tartalmazó HRT-hez kötött többletkockázat kialakulását a méheltávolításon nem átesett nők esetén.

A kiegészítő progesztagének endometrialis biztonságossága nem bizonyított.

Áttöréses vagy pecsételő vérzés jelenhet meg a kezelés első hónapjaiban. Ha az áttöréses vagy pecsételő vérzés bizonyos idő után is jelen van a kezelés közben, vagy a kezelés leállítása után is folytatódik, az okot ki kell vizsgálni – ez az endometrium biopsziás mintavételére is kiterjedhet, az endometrium rosszindulatú elváltozásainak kizárása érdekében.

Az önmagában csak ösztrogénnel történő stimuláció praemalignus vagy malignus transzformációkat idézhet elő az endometriosis maradványgócaiban. Ezért az ösztrogént kiegészítő progesztagénkezelés alkalmazása megfontolandó olyan nők esetében, akik endometriosis miatti méheltávolításon estek át, és az endometriosis maradványgócainak jelenléte ismert.

Emlőrák:

Az átfogó bizonyítékok az emlőrák fokozott kockázatát mutatták ki az ösztrogén-progesztagén kombinációt vagy a csak ösztrogént tartalmazó hormonpótló kezelést kapó nőknél, amely függ a hormonpótló kezelés időtartamától.

Kombinált ösztrogén-progesztagén terápia

A randomizált placebokontrollos klinikai vizsgálat, a Women’s Health Initiative (WHI) vizsgálat és prospektiv epidemiológiai vizsgálatok metaanalizise következetesen azt állapítja meg, hogy a kombinált ösztrogén-progesztagén készítményeket HRT céljából szedő nők esetében fokozott az emlőrák kockázata, amely körülbelül 3 (1-4) év után válik nyilvánvalóvá (lásd: 4.8 pont).

Kizárólag ösztrogént tartalmazó terápia

A WHI-vizsgálat nem állapított meg fokozott emlőrákkockázatot olyan méheltávolításon átesett nők esetén, akik kizárólag ösztrogént tartalmazó HRT-t alkalmaztak. A megfigyeléses vizsgálatokban többnyire a diagnosztizált emlőrák kockázatának kismértékű növekedéséről számoltak be, ami azonban alacsonyabb volt, mint az ösztrogént és progesztagént együttesen alkalmazók esetén (lásd: 4.8 pont).

Egy nagy volumenű metaanalízis eredményei azt mutatták, hogy a kezelés leállítását követően a fokozott kockázat idővel csökken, és a kiindulási értékre való visszatérés időtartama a korábbi hormonpótló kezelés időtartamától függ. Ha a hormonpótló gyógyszert több mint 5 évig szedték, a kockázat 10 évig vagy azon túl is fennállhat.

A HRT, különösen az ösztrogénnel és progesztagénnel végzett együttes kezelés fokozza a mammográfiás képek denzitását, ami hátrányosan befolyásolhatja az emlőrák radiológiai észlelését.

Petefészekrák

A petefészekrák jóval ritkább, mint az emlőrák. Egy nagy metaanalízisből származó epidemiológiai bizonyítékok alapján a petefészekrák kockázata enyhén emelkedett a kizárólag ösztrogént tartalmazó vagy kombinált ösztrogén/progesztagén HRT-t alkalmazó nők esetében, ami öt év alkalmazás után válik nyilvánvalóvá, illetve a kezelés abbahagyása után idővel csökken.

Néhány más vizsgálat, beleértve a WHI-vizsgálatot is, arra utal, hogy a kombinált HRT hasonló vagy valamelyest kisebb kockázatot jelenthet (lásd: 4.8 pont).

Vénás thromboembolia

A HRT a vénás thromboembolia (VTE), azaz a mélyvénás thrombosis vagy a pulmonalis embolia kialakulásának kockázatát 1,3–3-szorosára emeli. Egy ilyen esemény bekövetkezése valószínűbb a HRT első évében, mint később (lásd: 4.8 pont).

Az ismert thromboemboliás rendellenességgel rendelkező betegek esetén a VTE kockázata nagyobb, amelyet tovább fokozhat a HRT. A HRT ezért ellenjavallt az ilyen betegek esetén (lásd: 4.3 pont).

A VTE általánosan elismert kockázati tényezői közé tartozik az ösztrogén alkalmazása, az előrehaladott életkor, a nagyobb műtét, a hosszan tartó immobilizáció, az elhízás (BMI > 30 kg/m2), a terhesség/szülés utáni időszak, a szisztémás lupus erythematosus (SLE) és a rákos megbetegedések. Nincs konszenzus a visszerek lehetséges szerepéről a VTE kialakulásában.

Mint minden posztoperatív szakban lévő beteg esetében, a profilaktikus intézkedések megfontolandók a műtét utáni VTE megelőzése érdekében. Ha az elektív műtétet elhúzódó immobilizáció követi, javasolt a HRT ideiglenes leállítása 4–6 héttel a műtét előtt. A kezelést addig nem szabad újrakezdeni, amíg a nő nem mozgásképes teljes mértékben.

Olyan nők esetében, akiknél nincs VTE a kórelőzményben, de elsőfokú rokonaiknál fiatal korban előfordult thrombosis, a szűrést fel lehet ajánlani a betegnek, miután annak korlátait gondosan elmagyarázták (a thrombophiliás rendellenességeknek csak egy része állapítható meg szűréssel).

Ha olyan thrombophiliás rendellenességet állapítanak meg, amely a családtagoknál thrombosist okozott, vagy ha a rendellenesség „súlyos” (például antitrombin-, protein S- vagy protein C-hiány, illetve e hiányosságok valamely kombinációja), a HRT ellenjavallt.

Az olyan nőknél, akik már krónikus antikoaguláns-kezelés alatt állnak, az előnyök/kockázatok alapos mérlegelése szükséges a HRT alkalmazásához.

Ha a kezelés elkezdése után VTE alakul ki, a gyógyszer szedését abba kell hagyni. A betegeknek meg kell mondani, hogy azonnal értesítsék orvosukat, ha potenciális thromboemboliás tüneteket észlelnek (például a láb fájdalmas duzzanata, hirtelen fellépő fájdalom a mellkasban, nehézlégzés).

Koszorúér-betegség (CAD)

Nincs bizonyíték randomizált kontrollos vizsgálatok alapján a miocardialis infarctus elleni védelemről koszorúér-betegséggel (CAD-dal) vagy anélkül élő olyan nők esetében, akik kombinált ösztrogén-progesztagén kezelést vagy kizárólag ösztrogéntartalmú HRT-t kaptak.

Kombinált ösztrogén-progesztagén terápia

A CAD relatív kockázata a kombinált ösztrogén+progesztagén HRT alkalmazása során enyén nőtt. Mivel a koszorúér-betegség abszolút alapkockázata erősen függ az életkortól, az ösztrogén+progesztagén alkalmazása miatt kialakuló további CAD-esetek száma nagyon alacsony a menopausa-közeli egészséges nőknél, viszont emelkedik az életkor előrehaladtával.

Kizárólag ösztrogént tartalmazó kezelés

A randomizált, kontrollos vizsgálati adatok nem állapítottak meg fokozott CAD-kockázatot olyan méheltávolításon átesett nők esetén, akik kizárólag ösztrogént tartalmazó terápiát alkalmaztak.

Ischaemiás stroke

A kombinált ösztrogén-progesztagén kezelés és az ösztrogén-monoterápia az ischaemiás stroke kockázatának legfeljebb 1,5-szeres emelkedését okozza. A relatív kockázat nem változik az életkorral vagy a menopausa óta eltelt idővel. Mivel azonban a stroke alapkockázata erősen életkorfüggő, a stroke általános kockázata HRT-t alkalmazó nők esetén emelkedik az életkor előrehaladtával (lásd: 4.8 pont).

Lehetséges ösztradiol-átvitel gyermekekre

Az Estradiol Besins véletlenül átjuthat gyermekekre arról a bőrfelületről, amelyen alkalmazták.

A forgalomba hozatalt követően, serdülőkor előtt álló lányoknál a mell növekedéséről és a mell állományán belüli inhomogén növekedésről, pubertás előtt álló fiúknál pedig korai pubertásról, gynaecomastiáról és a mell állományán belüli inhomogén növekedésről számoltak be gél formában alkalmazott ösztradiol véletlen, másodlagos expozícióját követően. Legtöbb esetben ez az állapot az ösztradiol-expozíció megszűnte után elmúlt.

Fel kell hívni a betegek figyelmét arra, hogy:

- ne engedjék, hogy mások – különösen gyermekek – a kezelt bőrfelülethez érjenek, és hogy szükség esetén az alkalmazás helyét ruházattal le kell fedni. Ha egy gyermek mégis hozzáér az érintett bőrfelülethez, akkor a gyermek bőrét a lehető leghamarabb le kell mosni szappanos vízzel.

- szakorvoshoz kell fordulni, ha jelek és tünetek (mellnövekedés vagy más, nemi jelleget érintő változások) jelentkeznek olyan gyermeknél, aki véletlenül érintkezésbe kerülhetett Estradiol Besins-készítménnyel.

Egyéb állapotok:

Az ösztrogén folyadékvisszatartást okozhat, így szív- és vesediszfunkció esetén a betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani.

A meglévő hypertriglyceridaemiában szenvedő nőket szoros megfigyelés alatt kell tartani az ösztrogénpótló vagy hormonpótló kezelés során, mivel a plazma-trigiceridek nagymértékű, hasnyálmirigy-gyulladást okozó emelkedésének ritkán előforduló eseteit jelentették az ösztrogénkezelés során ebben az állapotban.

Az exogén ösztrogének örökletes és nem örökletes (szerzett) angiooedema tüneteinek kialakulását vagy a meglévő tüneteinek exacerbatióját okozhatják.

Az ösztrogének megemelik a pajzsmirigyhormon-kötő globulin (TBG) szintjét, ami megnöveli a teljes keringő pajzsmirigyhormon-mennyiséget, amit a fehérjéhez kötött jód (Protein-Bound Iodine ‑ PBI), a T4‑szint (oszlop vagy radio‑immunoassay) vagy T3‑szint (radio‑immunoassay) révén mérnek. A T3‑gyanta-felvétel csökken, ami emelkedett TBG-szintre utal. A szabad T4 és T3 koncentrációja változatlan marad. Más kötőfehérjék szintje is megemelkedhet a szérumban, mint például a kortikoid-kötő globulin (CGB) vagy a nemihormon-kötő globulin (SHGB) szintje, így megemelkedik a keringő kortikoszteroidok szintje és a szexuálszteroidok szintje. A szabad vagy biológiailag aktív hormonok koncentrációja változatlan marad. Más plazmafehérjék szintje is megemelkedhet (angitenziogén/reninszubsztrát, alfa-1-antitripszin, cöruloplazmin).

A HRT alkalmazása nem javítja a kognitív képességeket. Rendelkezésre áll néhány bizonyíték arról, hogy a 65 évesnél idősebb nőknél kezdett folyamatos – kombinált vagy csak ösztrogént tartalmazó – hormonpótló kezelés valószínűleg növeli a demencia kockázatát.

Megemelkedett GPT- (glutamát-piruvát-transzamináz) szint

Olyan klinikai vizsgálatokban, amelyekben a hepatitis C-vírussal (HCV) fertőzött betegeket (dazabuvirral vagy a nélkül alkalmazott) ombitaszvir/paritaprevir/ritonavir kombinációval kezelték, a GPT-szint szignifikánsan gyakrabban haladta meg a normál érték felső határának (ULN, upper limit of normal) ötszörösét azon nők esetében, akik etinilösztradiol-tartalmú gyógyszert, például kombinált hormonális fogamzásgátlót alkalmaztak. Ezenfelül, GPT-szint-emelkedést figyeltek meg azon glekaprevir/pibrentaszvirral kezelt női betegek esetében is, akik etinilösztradiol-tartalmú gyógyszert, például kombinált hormonális fogamzásgátlót alkalmaztak. A GPT-szint emelkedése azoknál a nőknél, akik etinilösztradioltól eltérő ösztrogént tartalmazó gyógyszert, például ösztadiolt alkalmaztak, hasonló mértékű volt, mint azoknál, akik egyáltalán nem kaptak ösztrogéneket. Mivel azonban az egyéb ösztrogéneket alkalmazó nők száma alacsony volt, különös körültekintéssel kell eljárni a (dazabuvirral vagy dazabuvir nélkül alkalmazott) ombitaszvir/paritaprevir/ritonavir kombináció, valamint ennek a készítménynek az együttes alkalmazásakor, és ugyanez érvényes a glekaprevir/pibrentaszvir kombinációval történő egyidejű alkalmazásra is. Lásd a 4.5 pontot.

Az Estradiol Besins alkoholt tartalmaz

Ez a készítmény 500 mg alkoholt (etanolt) tartalmaz minden egyes 1,25 g-os adagban, amely egyenértékű 400 mg/g (40 m/m%) alkohollal. Sérült bőrfelületen égő érzést okozhat. A készítmény gyúlékony mindaddig, amíg meg nem szárad.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Az ösztrogének metabolizmusa megnőhet az olyan anyagokkal történő egyidejű alkalmazás során, amelyek ismerten gyógyszermetabolizáló enzimeket indukálnak; különösen igaz ez az olyan citokróm P450-enzimekre, mint a görcsoldók (például a fenobarbitál, fenitoin, karbamazepin), valamint a fertőzés elleni szerekre (például a rifampicin, rifabutin, nevirapine, efavirenz). A ritonavir és a nelfinavir, bár erős enziminhibitorként ismertek, szteroidhormonokkal együtt alkalmazva enzimindukáló tulajdonságokat mutatnak. A gyógynövénykészítmények, amelyek közönséges orbáncfüvet (Hypericum perforatum-ot) tartalmaznak, fokozhatják az ösztrogének metabolizmusát.

Transdermalis alkalmazás esetén elkerülhető a „first pass” metabolizmus, és ennélfogva a transdermalisan alkalmazott ösztrogéneket kevésbé befolyásolják az enzimindukáló vegyületek, mint a szájon át szedett hormonokat.

Klinikailag az ösztrogének megnövekedett metabolizmusa csökkent hatáshoz és a méh vérzési profiljának megváltozásához vezethet.

A felületaktív anyagokkal (például nátrium-lauril-szulfáttal) történő kezelés vagy más gyógyszerek, amelyek módosítják a barrierstruktúra funkcióját, eltávolíthatják a bőrhöz kötődő gyógyszert a transdermalis fluxus módosítása által. Ezért a betegeknek kerülniük kell az erős bőrtisztítók és vegyszerek (például a benzalkónium-klorid- vagy benzetónium-klorid-tartalmú termékek), a magas alkoholtartalmú bőrápoló termékek (bőrösszehúzók, napvédők) és a keratolitikumok (például szalicilsav, tejsav) használatát.

Egyidejűleg alkalmazott, a bőr szöveteinek termelődét módosító gyógyszerek (például citotoxikus gyógyszerek) egyidejű alkalmazását kerülni kell.

Ösztrogént tartalmazó HRT hatása egyéb gyógyszerekre

Az ösztrogéntartalmú hormonális fogamzásgátlókról kimutatták, hogy lamotriginnel együtt történő alkalmazás esetén jelentősen csökkentik a lamotrigin koncentrációját a vérplazmában, a lamotrigin glükuronidációjának elősegítése miatt. Ezáltal csökkenthetik a görcsgátló hatást. Habár a hormonpótló kezelés és a lamotrigin lehetséges kölcsönhatását egyelőre nem vizsgálták, feltehetően létezik hasonló kölcsönhatás, ami a görcsoldó hatás csökkenését eredményezheti azoknál a nőknél, akik a két gyógyszert egyszerre alkalmazzák.

Farmakodinámiás kölcsönhatások

Olyan klinikai vizsgálatokban, amelyekben a HCV-ben szenvedő betegeket (dazabuvirral vagy a nélkül alkalmazott) ombitaszvir/paritaprevir/ritonavir kombinációval kezelték, a GPT-szint szignifikánsan gyakrabban haladta meg a normál érték felső határának (ULN, upper limit of normal) ötszörösét azoknál a nőknél, akik etinilösztradiol-tartalmú gyógyszert, például kombinált hormonális fogamzásgátlót alkalmaztak. Az GPT-szint emelkedése azoknál a nőknél, akik etinilösztradioltól eltérő ösztrogént tartalmazó gyógyszert, például ösztadiolt alkalmaztak, hasonló mértékű volt, mint azoknál, akik egyáltalán nem kaptak ösztrogéneket. Mivel azonban az egyéb ösztrogéneket alkalmazó nők száma alacsony volt, különös körültekintéssel kell eljárni a (dazabuvirral vagy dazabuvir nélkül alkalmazott) ombitaszvir/paritaprevir/ritonavir kombináció, valamint ennek a készítménynek az együttes alkalmazásakor, és ugyanez érvényes a glekaprevir/pibrentaszvir kombinációval történő egyidejű alkalmazásra is (lásd a 4.4 pontot).

Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Az Estradiol Besins nem javallt terhesség esetén. Ha terhesség vagy annak gyanúja lép fel a kezelés során, az Estradiol Besins-kezelést azonnal meg kell szakítani.

Az abortusz lehetősége vagy a szoptatás elnyomása nem tartozik az ösztrogén-terápia javallatai közé.

Az eddig végzett epidemiológiai vizsgálatok többségének eredményei a véletlenül ösztrogéneknek kitett magzatokkal összefüggésben nem utalnak teratogén vagy magzatkárosító hatásokra.

Szoptatás

Az Estradiol Besins nem javallt szoptatás esetén.

Termékenység

Az Estradiol Besins nem javallt szülőképes korban.

A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az Estradiol Besinst nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A nemkívántos hatások általában enyhék, és ritkán kívánják meg a kezelés leállítását. A nemkívántos hatások – ha vannak – általában a kezelés első hónapjaiban jelentkeznek.

A menopausa során alkalmazott HRT-termékekkel kapcsolatban megfigyelt, nemkívánatos hatásokat az alábbi táblázat foglalja össze:

A nemkívánatos hatások (ADR) kategóriái: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 és < 1/10 között), nem gyakori (≥ 1/1000 és < 1/100 között) vagy ritka (≥ 1/10.000 és < 1/1000 között).

Más nemkívánatos hatások, amelyeket az ösztrogén/progesztagén-kezeléssel kapcsolatban jelentettek:

Epehólyag-betegségek.

Bőr és a bőr alatti szövet betegségei: chloasma, erythema multiforme, vascularis purpura.

Dementia előfordulhat 65 éves kor felett (lásd: 4.4 pont).

Az emlőrák kockázata

Az emlőrák diagnózisa tekintetében a kockázat mintegy kétszeres emelkedését jelentették a kombinált ösztrogén-progesztagén-terápiát több mint 5 éve alkalmazó nők esetén.

A megnövekedett kockázat kisebb a kizárólag ösztrogén-terápiát alkalmazó betegek esetén, mint a ösztrogén-progesztagén kombinációt alkalmazók esetén.

A kockázat szintje az alkalmazás időtartamától függ (lásd: 4.4 pont).

A legnagyobb randomizált, placebokontrollos vizsgálatnak (a WHI-vizsgálatnak) és a prospektiv epidemiológiai vizsgálatok legnagyobb volumenű metaanalízisének eredményein alapuló abszolút kockázatbecsléseket az alábbiakban mutatjuk be:

Prospektív epidemiológiai vizsgálatok legnagyobb metaanalízise

Az emlőrák becsült többletkockázata 5 éves alkalmazás után 27 kg/m2 testtömegindexű nőknél

Az emlőrák becsült járulékos kockázata 10 éves alkalmazás után 27 kg/m2 testtömegindexű nőknél

Egyesült Államok, WHI-vizsgálatok – Az emlőrák becsült kockázata 5 éves alkalmazást követően

Endometriumrák kockázata

Postmenopausa időszakában lévő, méhhel rendelkező nők esetén

Az endometriumrák kockázata körülbelül 5 minden 1000, méhhel rendelkező, HRT-t nem alkalmazó nőre vetítve.

Méhhel rendelkező nők esetén a kizárólag ösztrogént tartalmazó HRT nem ajánlott, mert az növeli az endometriumrák kockázatát (lásd: 4.4 pont).

Az epidemiológiai vizsgálatokban az ösztrogén-monoterápia időtartamától és az ösztrogén adagjától függően az endometriumrák kockázatnövekedése 5 és 55 diagnosztizált többleteset között változott 1000, 50 és 65 év közötti nőre vetítve.

A kizárólag ösztrogént tartalmazó terápiához – ciklusonként legalább 12 napig – hozzáadott progesztagén megelőzheti ezt a megnövekedett kockázatot. A Million Women Study vizsgálatban a kombinált (szekvenciális vagy folyamatos) HRT 5 éves alkalmazása nem növelte meg a endometriumrák kockázatát (RR:1,0 [0,8–1,2]).

Petefészekrák

A kizárólag ösztrogént tartalmazó vagy a kombinált ösztrogén-progesztagén HRT hosszútávú alkalmazását a petefészekrák kockázatának kismértékű emelkedésével hozták összefüggésbe (lásd: 4.4 pont).

52 epidemiológiai vizsgálat metaanalízise kimutatta a petefészekrák emelkedett kockázatát a jelenleg HRT-t alkalmazó nők esetén, összehasonlítva a HRT-t soha nem alkalmazó nőkkel (RR: 1,43, 95%‑os CI: 1,31–1,56). Az 5 éve HRT-kezelésben részesülő 50–54 éves nők esetén ez kb. 1 többletesetet eredményez 2000 felhasználóra vetítve. Az 50 és 54 éves kor közötti, HRT-t nem alkalmazó nők esetén 2000 nőből 2 petefészekrákos esetet diagnosztizálnak egy 5 éves időtartam alatt.

A vénás thromboembolia kockázata

A HRT 1,3–3-szorosára növeli a vénás thromboembolia [(VTE), mint a mélyvénás thrombosis vagy a pulmonalis embolia] kialakulásának relatív kockázatát. Egy ilyen esemény bekövetkezése valószínűbb a HRT első évében, mint később (lásd: 4.4 pont). A WHI-vizsgálatok eredményeit az alábbiakban közöljük:

WHI-vizsgálat – a vénás thromboembolia többletkockázata 5 év alkalmazás után

A koszorúér-betegség kockázata

A koszorúér-betegség kockázata enyhén emelkedett kombinált ösztrogén-progesztagén HRT-t alkalmazók esetén, 60 éves kor felett (lásd: 4.4 pont).

Az ischaemiás stroke kockázata

A kizárólag ösztrogént tartalmazó és a kombinált, ösztrogént+progesztagént tartalmazó terápia az ischaemiás stroke relatív kockázatának legfeljebb 1,5-szeres emelkedését okozza. A haemorrhagiás stroke kockázata nem emelkedett a HRT alkalmazása alatt.

A relatív kockázat nem függ az életkortól vagy az alkalmazás időtartamától, de mivel az alapkockázat nagymértékben függ az életkortól, a stroke általános kockázata a HRT-t alkalmazó nőknél az életkor előrehaladtával nő, lásd a 4.4 pontot.

WHI-vizsgálatok – az ischaemiás stroke többletkockázata*5 5 év alkalmazás után

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

Túladagolás

A mellekben érzett fájdalom vagy a méhnyaki váladék fokozott termelődése a túl magas dózist jelezheti, de akut túladagolást nem jelentettek, és nem valószínű, hogy ez gondot okozna. Az ösztrogén túladagolása hányingert okozhat, és megvonásos vérzés jelentkezhet. Nincsenek specifikus antidotumok, a kezelés tüneti.

FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

Farmakodinámiás tulajdonságok

ATC kód: G03CA03

Farmakoterápiás csoport: nemi hormonok és a genitális rendszer modulátorai – természetes és félszintetikus ösztrogének önmagukban.

A hatóanyag, a 17-β-ösztradiol, kémiailag és biológiailag azonos az endogén humán ösztradiollal. Helyettesíti az ösztradiol-termelésben bekövetkezett hiányt a menopausa időszakában lévő nőknél és enyhíti a menopausalis tüneteket. Az Estradiol Besins megelőzi a menopausa utáni vagy a petefészek eltávolítását követő csontvesztést.

Hatásmechanizmus

Az Estradiol Besins a természetes, élettani ösztrogének csoportjába tartozik. A hatóanyag kémiailag és biológiailag azonos az endogén humán ösztradiollal. Ez lehetővé teszi a 17-β-ösztradiol ép bőrön át történő szisztémás alkalmazását. Helyettesíti az ösztradiol-termelésben bekövetkezett hiányt menopausa időszakában lévő és petefészek-eltávolításon átesett nőknél, és enyhíti a menopausalis tüneteket. Az ösztrogének megelőzik a menopausa utáni vagy a petefészek eltávolítását követő csontvesztést.

Az ösztrogének egy specifikus receptorral alkotnak komplexet, amely elsősorban DNS-t és fehérjeszintézist vált ki intracelluláris szinten; metabolikus hatásokat fejtenek ki a „célszervekre”. A legaktívabb ösztrogén receptorszinten az ösztradiol, amelyet főleg a petefészek folliculusai termelnek az első menstruációtól a menopausáig. Az Estradiol Besins ennélfogva ösztrogénhatást fejt ki a fő „célszervekre” – nem csak a petefészkekre, az endometriumra és a mellekre, hanem a hipotalamuszra, az agyalapra, a hüvelyre, a húgycsőre és májra – hasonló módon ahhoz, ahogyan az a follicularis fázisban megfigyelhető.

Az Estradiol Besins transdermalis alkalmazása elkerüli a máj „first-pass”-metabolikus hatását, mely az angiotenziogén, a VLDL-lipoproteinek (trigliceridek) és egyes véralvadási faktorok megnövekedett szintéziséért felelős.

Klinikai vizsgálati adatok

A menopausalis tünetek enyhítése:

A menopausalis tünetek enyhítése a kezelés első néhány hetében következik be.

A megvonásos vérzés profilja vagy az amenorrhoea az ösztrogén-progesztagén egyénre szabott adagolási rendjétől függ.

Osteoporosis megelőzése:

A menopausa során az ösztrogénhiány növekvő csontforgalmat és a csonttömeg csökkenését vonja maga után.

Az ösztrogének hatása a csontok ásványianyag-sűrűségére dózisfüggő. A védelem hatékonynak tűnik a kezelés folytatása esetén. A HRT abbahagyása után a csonttömegvesztés hasonló mértékű, mint kezeletlen betegek esetén.

A WHI-vizsgálatból és más vizsgálatok metaanalíziséből származó bizonyítékok szerint a HRT alkalmazása (önmagában vagy progesztagénnel kombinálva) – főleg egészséges nők esetén – csökkenti a csípő, a csigolya és más csontritkulásos törések kockázatát. A HRT szintén segíthet csökkenteni az alacsony csontsűrűséggel rendelkező és/vagy megállapított csontritkulással rendelkező nők töréseinek kockázatát, de a bizonyítékok erre korlátozottak.

2 évvel a 2,5 g-os (2 pumpanyomás naponta) Estradiol Besins-kezelés után, a lumbalis csigolya csont-ásványianyagsűrűségének (BMD) növekedése 1,2 ± 0,5% és 5,6 ± 2,9% között volt (átlag ± SD). Három évvel a 2,5 g-os (2 pumpanyomás naponta) Estradiol Besins-kezelés után, a lumbalis csigolya csont-ásványianyagsűrűségének (BMD) növekedése 1,2 ± 0,9% és 4,7 ± 3,2% között volt (átlag ± SD). Ez a változás hasonló volt ahhoz, amit a szájon át szedett, konjugált lóösztrogének (CEE) esetén kimutatttak 0,625 mg/nap-os dózis esetén. A BMD-t megtartó vagy nyerő nők százalékos aránya a lumbalis zónában a kezelés során 90% volt.

Az Estradiol Besins szintén hatással volt a csípő-BMD-re. Jelentős mértékű (1,3 ± 0,3%/év) vesztést figyeltek meg a femur proximalis részén az ösztriol-kontrollcsoportban, míg nem volt szignifikáns változás az Estradiol Besins-ágon. A két csoport közötti eltérés szignifikáns volt (p < 0,05).

Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

A farmakokinetikai vizsgálatok arra utalnak, hogy ha egy illékony oldószerben van feloldva, és lokálisan alkalmazzák nagy bőrfelületen, az ösztradiol körülbelül 10%-a az érrendszerbe szívódik fel, a beteg életkorától függetlenül.

2,5 g vagy 5 g Estradiol Besins napi alkalmazása egy legalább 750 cm2-es területen a vér ösztrogénszintjének fokozatos emelkedéséhez vezet, az egyensúlyi állapotot körülbelül 3–5 nap után éri el, és biztosítja a keringő ösztradiol- és ösztron-ekvivalens szintet abszolút koncentrációban, olyan arányban, ahogyan az a menstruáció korai-közép follicularis fázisában kialakul.

Az Estradiol Besins-készítményt 17, postmenopausa időszakában lévő nőnél alkalmazták, 14 egymást követő napon, az egyik kar hátsó részén, a csuklótól a vállig.

Az ösztradiol maximális szérumkoncentrációja (Cmax) a 12. napon 117 pg/ml, az ösztron maximális szérumkoncentrációja (Cmax) a 12. napon 128 pg/ml volt.

Az ösztradiol adagolás-átlagolt szérumkoncentrációja (Cátlag) a 2,5 g mennyiségű Estradiol Besins alkalmazása utáni 24 órás adagolási időintervallum során, a 12. napon, 76,8 pg/ml volt; az ösztron esetében ez 95,7 pg/ml volt.

Két Cmin-értéket (legkisebb plazmakoncentráció) mértek a 11–13. napon: A Cmin A a megfigyelt abszolút minimális koncentráció volt a 24 órás adagolás intervallum során, a Cmin B 24 órás adagolás utáni minimumkoncentráció-érték volt. A Cmin A értéke ösztradiolra – 2,5 g mennyiségű Estradiol Besins alkalmazása utáni 12. napon – 42,1 pg/ml volt, ösztronra pedig 69,2 pg/ml volt. A Cmin B értéke ösztradiolra 68,8 pg/ml volt, ösztronra pedig 90,2 pg/ml.

A transdermalis ösztrogének felszívódása megkerüli a hepaticus „first-pass”-hatást. Úgy tűnik, ez stabilabb ösztradiol-szérumszinteket eredményez a májban lévő szuprafiziológiás koncentrációk nélkül. A „first-pass”-metabolizmus elkerülésével a transdermalis hormonterápiának kevésbé kifejezett hatása van a májfehérjék szintézisére, például a gyulladásos markerek, koagulációs markerek és a fibrinolízis markerei, trigliceridek és szteroidkötő fehérjék szintézisére, míg a szájon át alkalmazott hormonterápiának kifejezettebb hiperkoaguláns hatásai vannak és növeli a C-reaktív protein és a fibrinolitikus markerek szintézisét.

Eloszlás

Az ösztradiol nagymértékben kötődik a plazmafehérjékhez, főleg a nemihormonkötő globulinhoz (SHBG-hez) és kisebb mértékben az albuminhoz. Csak mintegy 2%-a szabad és biológiailag aktív. A nem kötött ösztradiol szöveti eloszlása gyors és széleskörű.

Anyagcsere

A szájon át alkalmazott ösztrogének jelentős mértékű gastrointestinalis és „first-pass” hepaticus metabolizmusnak vannak kitéve, amely kedvezőtlen következményekkel járhat, mint például a hepaticus fehérjeszintézis, valamint az anyagcsere változásával. Ezzel ellentétben, a transdermalis ösztrogének jobb gyógyszeradagolási megoldással szolgálnak azáltal, hogy az ösztrogén közvetlenül a keringésbe jut, megkerülve a bélfalat és a „first-pass” hepaticus metabolizmust, nagyon hasonló ösztradiol- és ösztronszintet hozva ezzel létre, mint a premenopausa időszakában lévő nőknél.

A szisztémás felszívódás után, a transdermalisan alkalmazott ösztradiol az endogén hormonhoz hasonló módon metabolizálódik. Az ösztradiol főleg a májban metabolizálódik ösztronra, később ösztriolra, epiösztriolra és katekol-ösztrogénekre, amelyek azután szulfátokhoz és glükuronidokhoz konjugálnak. A metabolizmusban számos CYP-izoenzim vesz részt, de a folyamatot főleg a CYP3A4 mediálja. Az ösztriolt az UGT1A1 glükuronidálja. Az ösztradiol metabolitjai az enterohepaticus keringéstől függnek.

Elimináció

A kiválasztás főleg a vizelettel történik (konjugált metabolitként). Csak kis mennyiség választódik ki a széklettel.

A kezelés leállítása során az ösztradiol és a vizelethez konjugált ösztradiol koncentrációja körülbelül 76 órán belül visszatér a kezdeti állapothoz.

Linearitás/nem-linearitás

A gél alkalmazása utáni első órákban (2 és 12 óra között) az ösztradiol-szint értéke a dózis méretével egyenesen arányos.Több dózist követően az ösztradiol-szint a dózissal összefüggő, azonban a dózisarányosnál kisebb növekedést mutatott mind a Cmax- mind az AUC(0-24h)-érték esetében: Egy vizsgálatban a 11–13 nap után jelentett átlagos szérum-ösztradiol-szintek a 68,1 ± 27,4 pg/ml tartományban voltak (1,5 mg ösztradiolt tartalmazó napi adag esetén) és a 102,9 ± 39,9 pg/ml tartományban voltak (3 mg ösztradiolt tartalmazó napi adag esetén). Csak korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre az ösztradiol 60 év feletti nőkre gyakorolt hatásairól (lásd 4.1 pont)

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Nincs további releváns információ a SPC-ben találhatókon túl.

GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

Segédanyagok felsorolása

Etanol (96%),

karbomer 980,

trolamin,

tisztított víz.

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

Felhasználhatósági időtartam

3 év

Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

Csomagolás típusa és kiszerelése

Polipropilén adagolópumpával ellátott többadagos polipropilén tartály, melyben a gél egy belső LDPE‑tasakban található.

A tartály 80 mg transzdermális gélt tartalmaz, és minden adag (minden pumpanyomás) 1,25 g transzdermális gélt biztosít (0,75 mg ösztradiolt pumpanyomásonként). Egy tartály körülbelül 60 adagot tartalmaz.

Kiszerelések:

1 × 80 g,

2 × 80 g,

3 × 80 g.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

A megsemmisítésre és kezelésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés: (egy kereszt)

Osztályozás: II./2 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).

A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Laboratoires Besins International

3, rue du Bourg l’Abbé

75003 Paris

Franciaország

A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-23694/01 1×

OGYI-T-23694/02 2×

OGYI-T-23694/03 3×

A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2020. július 1.

A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2023. december 21.