Etadron 25 mg filmtabletta alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Etadron 25 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

25 mg exemesztán filmtablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta.

Egyik oldalon „E25” jelöléssel ellátott, másik oldalon sima, kerek (átmérője 7,2 mm), mindkét oldalán domború felületű, fehér vagy csaknem fehér filmtabletták.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Az exemesztán posztmenopauzában lévő nők ösztrogénreceptor-pozitív, korai invazív rosszindulatú emlődaganatának (Early Breast Cancer, EBC) adjuváns kezelésére javallt, 2‑3 éves adjuváns tamoxifen‑kezelés után.

Az exemesztán előrehaladott rosszindulatú emlődaganat kezelésére javallt természetes vagy indukált posztmenopauzában, ha a beteg állapota antiösztrogén‑terápiát követően romlott. A hatásosság nem bizonyított ösztrogénreceptor-negatív státusz esetén.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Felnőtt és idős betegek

Az exemesztán ajánlott dózisa naponta egyszer egy 25 mg-os tabletta amennyiben lehet étkezés után bevéve

A korai stádiumban lévő rosszindulatú emlődaganatban szenvedő betegek exemesztánnal történő kezelését mindaddig folytatni kell, amíg az összesen ötéves kombinált, szekvenciális, adjuváns hormonkezelés (tamoxifen, majd azt követően exemesztán) be nem fejeződik, vagy amíg tumorrecidiva ki nem alakul.

Előrehaladott rosszindulatú emlődaganatban az exemesztán‑kezelést addig kell folytatni, amíg a tumor progressziója nyilvánvalóvá nem válik.

Máj- vagy vesekárosodásban szenvedő betegek esetén nincs szükség dózismódosításra (lásd 5.2 pont).

Gyermekek és serdülők

Gyermekek kezelésére nem ajánlott.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység, továbbá premenopauzában lévő, terhes vagy szoptató nőknél.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Az exemesztán nem adható a premenopauza endokrin státuszában lévő nőknek, ezért, ha klinikailag indokolt, a posztmenopauzális státuszról LH-, FSH- és ösztradiolszint‑méréssel kell megbizonyosodni.

Az exemesztán óvatosan alkalmazható máj‑ vagy vesekárosodott betegek esetében.

Az exemesztán hatékony (potens) ösztrogénszintet csökkentő gyógyszer, és a csont ásványianyag‑sűrűségének (bone mineral density, BMD) csökkenését, valamint a csonttörések gyakoriságának növekedését figyelték meg az alkalmazást követően (lásd 5.1 pont). Az exemesztánnal végzett adjuváns kezelés kezdetén az osteoporosisban szenvedő nőknél, vagy azoknál, akiknél fennáll az osteoporosis kockázata, a csont kiindulási ásvanyianyag‑tartalmát meg kell határozni az aktuális klinikai irányelvek és gyakorlat alapján. Az előrehaladott betegségben szenvedők esetében a csontok ásványianyag‑sűrűségét (BMD) esetileg kell értékelni. Bár nem állnak rendelkezésre adatok arra vonatkozóan, hogy az exemesztán által okozott csont ásványianyag‑sűrűség‑csökkenés milyen hatékonysággal kezelhető, a betegeket körültekintően monitorozni kell és az osteoporosis kezelését vagy profilaxisát el kell kezdeni a veszélyeztetett betegeknél.

A 25-hidroxi‑D‑vitaminszint rutinszintű értékelése az aromatáz‑inhibitor‑kezelés megkezdése előtt mérlegelendő a korai emlőrákban szenvedő nők esetében, mivel a súlyos 25-hidroxi‑D‑vitamin‑hiány ebben a körben nagyon gyakran előfordul. A D-vitamin-hiányban szenvedő nők esetében a D‑vitamin pótlásáról gondoskodni kell.

A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

In vitro bizonyítást nyert, hogy a készítmény a citokróm P450 CYP3A4 és aldoketo‑reduktáz segítségével metabolizálódik (lásd 5.2 pont) és nem gátolja a jelentősebb CYP-izoenzimeket. Egy klinikai‑farmakokinetikai vizsgálat során a CYP3A4 specifikus gátlása ketokonazollal szignifikánsan nem befolyásolta az exemesztán farmakokinetikáját.

Egy gyógyszerkölcsönhatás vizsgálat során az erős CYP450-induktor rifampicin napi 600 mg, illetve az exemesztán napi egyszeri 25 mg-os adagjának alkalmazása után az exemesztán görbe alatti területe (AUC) 54%-kal és a Cmax értéke 41%-kal csökkent. Mivel ennek a kölcsönhatásnak klinikai jelentősége még nem ismert, az olyan gyógyszerek, így az ismert CYP3A4-induktorok, mint a rifampicin, antikonvulzívumok (fenitoin, karbamazepin) és Hypericum perforatum (orbáncfű) tartalmú növényi eredetű készítmények, az exemesztán hatásosságát csökkenthetik.

Az exemesztán óvatosan adható együtt CYP3A4 útján metabolizálódó és szűk terápiás spektrumú készítményekkel. Nincs klinikai tapasztalat az exemesztán és egyéb daganatellenes szerek együttes alkalmazásával kapcsolatban.

Nem adható együtt ösztrogén-tartalmú gyógyszerekkel, mivel azok semlegesítik az exemesztán farmakológiai hatását.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Az exemesztán humán terhességre kifejtett hatásáról nincsenek adatok. Állatokon végzett vizsgálatok az exemesztán reprodukciós toxicitását mutatták ki, ezért terhességben ellenjavallt (lásd 5.3 pont).

Szoptatás

Nem ismert, hogy az exemesztán kiválasztódik-e az anyatejbe, ezért szoptató nőknek nem adható.

Perimenopauzális vagy fogamzóképes nők

A kezelőorvosnak meg kell beszélni a fogamzóképes nőkkel ‑ a menopauza körüli és a nemrég posztmenopauzába került nőket is beleértve, a posztmenopauzális státusz teljes bizonyításáig ‑ a megfelelő fogamzásgátlás szükségességét (lásd 4.3 és 4.4 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A gyógyszer szedésekor álmosságot, aluszékonyságot, gyengeséget és szédülést jelentettek. A betegeket figyelmeztetni kell, hogy ha ezek a tünetek jelentkeznek, fizikailag és/vagy mentálisan hátrányosan befolyásolhatják a járművezetési és a gépek kezelésével kapcsolatos képességeiket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Az exemesztánt a standard 25 mg-os adagokkal végzett összes klinikai vizsgálatban általában jól tolerálták, és a mellékhatások általában enyhék vagy közepesen súlyosak voltak.

A korai rosszindulatú emlődaganatban szenvedő, kezdeti tamoxifen adjuváns kezelés után exemesztán adjuváns kezelésben részesülő betegek körében végzett vizsgálatok során, a mellékhatások miatt kiesett betegek aránya 7,4% volt. A leggyakrabban említett nemkívánatos hatás a hőhullám (22%), ízületi fájdalom (18%) és a fáradékonyság (16%) volt.

Az előrehaladott rosszindulatú emlődaganatban szenvedő betegek körében a mellékhatások miatt a kiesési arány 2,8% volt. A leggyakrabban jelentett nemkívánatos hatások a hőhullám (14%) és az émelygés (12%) voltak.

A legtöbb mellékhatás (pl. a hőhullámok) az ösztrogénhiány normál farmakológiai következményének tulajdonítható.

A klinikai vizsgálatokból és a forgalomba hozatalt követő tapasztalatok alapján jelentett mellékhatásokat az alábbi, szervrendszerek és gyakoriság szerinti csoportosításban ismertetjük.

A gyakoriságot a következőképpen definiáljuk: nagyon gyakori ( 1/10), gyakori ( 1/100 – < 1/10), nem gyakori ( 1/1000 – < 1/100), ritka ( 1/10 000 – < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
Nagyon gyakori	Leukopenia(**)
Gyakori	Thrombocytopenia(**)
Nem ismert	Csökkent lymphocytaszám(**)
Immunrendszeri betegségek és tünetek
Nem gyakori	Túlérzékenység
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek
Gyakori	Anorexia
Pszichiátriai kórképek
Nagyon gyakori	Álmatlanság, depresszió
Idegrendszeri betegségek és tünetek
Nagyon gyakori	Fejfájás, szédülés
Gyakori	Carpal-tunnel szindróma, paraesthesia
Ritka	Aluszékonyság
Érbetegségek és tünetek
Nagyon gyakori	Hőhullámok
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Nagyon gyakori	Hasi fájdalom, émelygés
Gyakori	Hányás, székrekedés, emésztési zavar, hasmenés
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek
Nagyon gyakori	megnövekedett májenzimszintek, megnövekedett bilirubinszint a vérben, megnövekedett alkalikus foszfatázszint a vérben
Ritka	Hepatitis (†), cholestaticus hepatitis (†)
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
Nagyon gyakori	Fokozott verítékezés
Gyakori	Kiütés, alopecia, urticaria, pruritus
Ritka	Akut generalizált exanthematosus pustulosis(†)
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei
Nagyon gyakori	Ízületi- és vázizomrendszeri fájdalom (*)
Gyakori	Osteoporosis, csonttörés
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
Nagyon gyakori	Fáradékonyság, fájdalom,
Gyakori	Perifériás ödéma, gyengeség

(*) Idetartoznak: ízületi fájdalom és ritkábban előforduló végtagfájdalom, osteoarthritis, hátfájás, arthritis, izomfájdalom és ízületi merevség.

(**) Előrehaladott rosszindulatú emlődaganatos betegeknél ritkán thrombocytopeniáról és leukopeniáról számoltak be. Az exemesztánnal kezelt betegek kb. 20%-ánál esetenként a lymphocytaszám csökkenését figyelték meg, különösen az előzőleg lymphopeniában szenvedő betegeknél; azonban ezeknél a betegeknél az átlagos lymphocyta-érték nem változott szignifikánsan az idő előrehaladtával, és vírusfertőzések gyakoribb kialakulását sem tapasztalták. Ezeket a hatásokat korai rosszindulatú emlődaganattal kezelt betegek esetén nem észlelték.

(†) A gyakoriságot a 3/X szabály szerint határozták meg.

Az alábbi táblázatban a korai emlődaganat vizsgálatban (IES, Intergroup Exemestane Study) előforduló, előre kiválasztott, az októl független nemkívánatos események és betegségek gyakorisága található, amelyekről a vizsgálati kezelésben részesülő betegeknél számoltak be a vizsgálat alatt, illetve a kezelés befejezése után 30 napon belül.

Nemkívánatos események és betegségek	Exemesztán (N= 2249)	Tamoxifen (N= 2279)
Hőhullám	491 (21,8%)	457 (20,1%)
Fáradékonyság	367 (16,3%)	344 (15,1%)
Fejfájás	305 (13,6%)	255 (11,2%)
Álmatlanság	290 (12,9%)	204 (9,0%)
Fokozott verítékezés	270 (12,0%)	242 (10,6%)
Nőgyógyászati eltérések	235 (10,5%)	340 (14,9%)
Szédülés	224 (10,0%)	200 (8,8%)
Hányinger	200 (8,9%)	208 (9,1%)
Osteoporosis	116 (5,2%)	66 (2,9%)
Hüvelyi vérzés	90 (4,0%)	121 (5,3%)
Egyéb primer daganat	84 (3,6%)	125 (5,3%)
Hányás	50 (2,2%)	54 (2,4%)
Látászavar	45 (2,0%)	53 (2,3%)
Thromboembolia	16 (0,7%)	42 (1,8%)
Osteoporoticus törés	14 (0,6%)	12 (0,5%)
Myocardialis infarctus	13 (0,6%)	4 (0,2%)

Az IES vizsgálatban az ischaemiás cardialis események előfordulási gyakorisága az exemesztán kezelési csoportban 4,5%, a tamoxifen-csoportban pedig 4,2% volt. Nem észleltek szignifikáns különbséget a cardiovascularis események egyetlen formájánál sem, mint a hypertensio (9,9% versus 8,4%), myocardialis infarctus (0,6% versus 0,2%) és a szívelégtelenség (1,1% versus 0,7%).

Az IES vizsgálatban a hypercholesterinaemia nagyobb gyakorisággal fordult elő az exemesztán esetében a tamoxifennel összehasonlítva (3,7% versus 2,1%).

Egy különálló, kettős vak, randomizált vizsgálatban, melyben alacsony rizikójú, korai stádiumban lévő rosszindulatú emlődaganatban szenvedő, posztmenopauzális betegeket 24 hónapon keresztül exemesztánnal (N= 73), illetve placebóval (N= 73) kezeltek, a plazma HDL‑koleszterinszint átlagosan 7‑9%-kal csökkent az exemesztán esetében, míg placebo esetében 1%-os emelkedést figyeltek meg. Az exemesztán kezelési csoportban az apolipoprotein-A1-szint 5‑6%-os csökkenését tapasztalták a placebo-csoport 0‑2%-os csökkenésével szemben. A többi lipidparaméterre (összkoleszterin, LDL‑koleszterin, trigliceridek, apolipoprotein-B és lipoprotein-A) gyakorolt hatás elemzése nagyon hasonló eredményeket mutatott a két csoportban. Ezeknek az eredményeknek a klinikai jelentősége nem tisztázott.

Az IES vizsgálatban a gyomorfekély valamivel nagyobb arányban fordult elő az exemesztán csoportban (0,7%) a tamoxifenhez képest (< 0,1%). Az exemesztán-kezelésben részesülő és gyomorfekély kialakulását tapasztaló betegek döntő része egyidejűleg nem-szteroid gyulladáscsökkentő szereket is kapott és/vagy már korábban szenvedett gyomorfekélyben.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Az exemesztánnal folytatott vizsgálatokban a legfeljebb 800 mg egyszeri dózist kapó egészséges önkéntes nők, valamint a legfeljebb napi 600 mg dózist kapó posztmenopauzában lévő, előrehaladott rosszindulatú emlődaganatban szenvedő betegek a dózist jól tolerálták. Életveszélyes tüneteket kiváltó egyszeri adag emberben nem ismert. A mg/m2‑re számított ajánlott egyszeri humán dózis 2000‑, illetve 4000‑szerese patkányoknak, illetve kutyáknak beadva, letálisnak bizonyult. Túladagolás esetén nincs specifikus antidotum és a kezelés tüneti. Általános támogató kezelés: az életfunkciók gyakori monitorozása és a beteg szoros megfigyelése ajánlott.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: szteroid aromatáz-inhibitor; daganatellenes szer. ATC kód: L02B G06.

Hatásmechanizmus

Az exemesztán irreverzibilis szteroid aromatáz-inhibitor, szerkezetileg rokon a természetes androszténdion szubsztráttal. Posztmenopauzában lévő nőkben az ösztrogének elsődlegesen az androgénekből képződnek a perifériás szövetek aromatáz enzimje hatására. Az ösztrogén kiiktatása az aromatáz-gátlás révén hatékony és szelektív kezelési mód a posztmenopauzában lévő nők hormondependens emlőrákjában.

Posztmenopauzában 5 mg per os induló dózistól kezdve az exemesztán szignifikánsan csökkenti a szérum ösztrogén koncentrációját, és a maximális szuppresszió (> 90%) 10‑25 mg adásával érhető el. A posztmenopauza idején fellépő rosszindulatú emlődaganat kezelésében 25 mg napi dózis az egész test aromatizációját 98%-kal csökkentette.

Az exemesztánnak nincs progesztogén vagy ösztrogén aktivitása. Gyenge androgén hatása főleg nagy dózisokban, valószínűleg a 17-hidro-származéknak köszönhető. Az exemesztánt többszöri napi dózisokban adva akár az ACTH beadása előtt, akár utána nem találtak jelentősebb hatást a mellékvesekéreg kortizol vagy aldoszteron bioszintézisére, ily módon igazolva szelektivitását a szteroidképzésben szereplő enzimek vonatkozásában.

Glükokortikoid- vagy mineralokortikoid-pótlás ezért nem szükséges. A farmakológiai csoportra jellemző módon, a dózistól függetlenül a szérum LH- és FSH-szint gyenge emelkedését tapasztalták, még alacsony dózisok mellett is, feltehetően a hypophysealis feedback-mechanizmus eredményeként, mivel a szérum ösztrogén szintjének csökkenése posztmenopauzában lévő nőknél stimulálja a hypophysis gonadotropin elválasztását.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Korai stádiumban levő rosszindulatú emlődaganat adjuváns kezelése

Egy multicentrikus, randomizált, kettős-vak klinikai vizsgálatban (IES- Intergroup Exemestane Study) 4724 olyan posztmenopauzális, ösztrogénreceptor-pozitív vagy ismeretlen receptor-státuszú primer rosszindulatú emlődaganatban szenvedő beteg vett részt, akik 2‑3 éves adjuváns tamoxifen-kezelés után betegségmentesek maradtak. Ezeket a betegeket randomizálták, és az ötéves hormonkezelés befejezéséig az egyik csoport a továbbiakban 2‑3 év exemesztán (25 mg/nap) kezelést, a másik csoport tamoxifen (20 vagy 30 mg/nap) kezelést kapott.

Az IES vizsgálat 52 hónapos medián utánkövetése

Az eredmények kb. 30 hónapos kezelés és 52 hónapos medián utánkövetés után azt mutatták, hogy a 2‑3 éves adjuváns tamoxifen-kezelést követő szekvenciális exemesztán‑kezelés klinikailag és statisztikailag szignifikáns javulást eredményezett a betegségmentes túlélésben a folytatólagos tamoxifen-kezeléssel összehasonlítva. Az elemzés azt mutatta, hogy a vizsgált időszakban az exemesztán, a tamoxifennel összehasonlítva, 24%‑kal csökkentette a rosszindulatú emlődaganat kiújulásának kockázatát (kockázati arány 0,76; p = 0,00015). Az exemesztánnak a tamoxifennel szembeni betegségmentes túlélésre gyakorolt jótékony hatása nyilvánvalóan független volt a nyirokcsomók státuszától, illetve a korábbi kemoterápiától.

Az exemesztán továbbá szignifikánsan csökkentette az ellenoldali rosszindulatú emlődaganat kockázatát (kockázati arány 0,57; p = 0,04158).

A teljes vizsgálati betegpopuláció vonatkozásában az össztúlélés javulásának tendenciája mutatkozott exemesztán-kezelés során (222 haláleset), a tamoxifennel összehasonlítva (262 haláleset); a relatív arány 0,85 (log-rang próba: p = 0,07362), amely a halálesetek kockázatának 15%-os csökkenését jelenti az exemesztán javára. Amennyiben az előre meghatározott prognosztikai faktorokhoz (ösztrogénreceptor-státusz, nyirokcsomó-státusz, megelőző kemoterápia, hormonpótló kezelés alkalmazása és biszfoszfonátok alkalmazása) igazították az elemzést, a halál kockázatának csökkenése statisztikailag szignifikáns, 23% volt az exemesztán‑kezelés mellett (az össztúlélés relatív arány 0,77; Wald khi négyzet próba: p = 0,0069), a tamoxifennel összehasonlítva.

52 hónapos főbb hatékonysági eredmények az összes betegre (kezelni kívánt populáció) és az ösztrogénreceptor pozitív betegekre vonatkoztatva

Végpont Populáció	Exemesztán Események/N (%)	Tamoxifen Események/N (%)	Kockázati arány (95% CI)	p‑érték*
Betegségmentes túlélésa
Összes beteg ER+ betegek	354 /2352 (15,1%) 289 /2023 (14,3%)	453 /2372 (19,1%) 370 /2021 (18,3%)	0,76 (0,67-0,88) 0,75 (0,65-0,88)	0,00015 0,00030
Ellenoldali emlődaganat
Összes beteg ER+ betegek	20 /2352 (0,9%) 18 /2023 (0,95)	35 /2372 (1,5%) 33 /2021 (1,6%)	0,57 (0,33-0,99) 0,54 (0,30-0,95)	0,04158 0,03048
Emlődaganat mentes túlélésb
Összes beteg ER+ betegek	289 /2352 (12,3%) 232 /2023 (11,5%)	373 /2372 (15,7%) 305 /2021 (15,1%)	0,76 (0,65-0,89) 0,73 (0,62-0,87)	0,00041 0,00038
Távoli kiújulás nélküli túlélésc
Összes beteg ER+ betegek	248 /2352 (10,5%) 194 /2023 (9,6%)	297 /2372 (12,5%) 242 /2021 (12,0%)	0,83 (0,70-0,98) 0,78 (0,65-0,95)	0,02621 0,01123
Össztúlélésd
Összes beteg ER+ betegek	222 /2352 (9,4%) 178 /2023 (8,8%)	262 /2372 (11,0%) 211 /2021 (10,4%)	0,85 (0,71-1,02) 0,84 (0,68-0,02)	0,07362 0,07569

* Log-rang próba; ER+ betegek: ösztrogénreceptor-pozitív betegek.

a Betegségmentes túlélést a betegség helyi vagy távoli kiújulása, illetve ellenoldali rosszindulatú emlődaganat első megjelenése vagy bármely okból bekövetkező haláleset alapján határozzák meg.

b Emlődaganat-mentes túlélést a betegség helyi vagy távoli kiújulásának, illetve ellenoldali rosszindulatú emlődaganat első megjelenése vagy az emlődaganat következtében bekövetkezett haláleset alapján határozzák meg.

c Távoli kiújulás nélküli túlélést a betegség távoli kiújulásának első megjelenése vagy a rosszindulatú emlődaganat következtében bekövetkezett haláleset alapján határozzák meg.

d Az össztúlélést bármely okból bekövetkező haláleset alapján határozzák meg.

Az ösztrogénreceptor-pozitív vagy ismeretlen receptor-státuszú betegek alcsoportjának további elemzése során a kiigazítás nélküli össztúlélés relatív kockázata 0,83 volt (log-rang próba: p= 0,04250), amely az elhalálozás kockázatának klinikailag és statisztikailag szignifikáns, 17%-os csökkenését jelenti.

Az IES csont-alvizsgálat eredményei alapján a 2‑3 éves tamoxifen-kezelés után az exemesztánnal kezelt nőknél mérsékelt csontállomány‑vesztés következett be. Az egész vizsgálatban, amit 30 hónapig tartó kezelés során értékeltek, a törések előfordulásának gyakorisága nagyobb volt az exemesztánnal, mint a tamoxifennel kezelt betegeknél (4,5% versus 3,3%, p = 0,038).

Az IES endometrium-alvizsgálat eredményei azt mutatják, hogy 2 éves kezelés után az exemesztánnal kezelt csoportban az endometrium vastagsága 33%-os medián értékkel csökkent, míg a tamoxifennel kezelt csoportban nem volt észrevehető változás. A kezelés elején észlelt endometrium-megvastagodás az exemesztánnal kezelt csoportban a betegek 54%-ában normalizálódott (< 5 mm).

Az IES vizsgálat 87 hónapos medián utánkövetése

A körülbelül 30 hónap medián időtartamú terápia és 87 hónapos medián utánkövetés után az eredmények azt mutatták, hogy 2‑3 év adjuváns tamoxifen‑terápiát követő szekvenciális exemesztán‑kezelés klinikailag és statisztikailag szignifikáns mértékben javította a betegségmentes túlélést, a folytatott tamoxifen‑terápiához képest. Az eredmények azt mutatták, hogy a vizsgálati megfigyeléses időszakban az exemesztán szignifikánsan, a tamoxifenhez képest 16%-kal csökkentette az emlőkarcinóma kiújulását (kockázati arány: 0,84; p = 0,002).

Összességében az exemesztánnak a tamoxifennel szembeni betegségmentes túlélésre gyakorolt jótékony hatása egyértelmű volt, függetlenül a nyirokcsomók státuszától, vagy a korábbi kemoterápiától vagy hormonterápiától. Néhány, kislétszámú alcsoportnál a statisztikai szignifikancia nem volt fenntartható. Ezen tendencia szerint az exemesztán előnyösebb volt azoknál a betegeknél, akiknek több mint 9 pozitív nyirokcsomójuk volt, vagy előzőleg CMF kemoterápiát kaptak. Az ismeretlen nyirokcsomó státuszú, előzőleg egyéb kemoterápiában részesült betegeknél, továbbá azoknál, akiknek előző hormonális státuszuk ismeretlen volt/hiányzott, a tamoxifen statisztikailag nem szignifikáns előnyét figyelték meg.

Ezen kívül az exemesztán ugyancsak szignifikánsan növelte az emlőkarcinóma-mentes túlélést (kockázati arány: 0,85; p = 0,00263), és a távoli kiújulás‑mentes túlélést (kockázati arány: 0,85, p = 0,02425).

Az exemesztán csökkentette továbbá az ellenoldali emlőkarcinóma kockázatát, noha a hatás nem maradt szignifikáns a vizsgálatnak ebben a megfigyeléses szakaszában (kockázati arány: 0,74; p = 0,12983). A teljes vizsgálati populációban az össztúlélés javulása tekintetében a tendencia az exemesztán előnyét mutatta (373 haláleset) a tamoxifennel összehasonlítva (420 haláleset), kockázati arány: 0,89 (log‑rang próba: p = 0,08972), ami a halálozás kockázatának 11%‑os csökkenését jelenti az exemesztán javára. Az előre meghatározott prognosztikai faktorokra (ösztrogénreceptor‑státusz, nyirokcsomó‑státusz, megelőző kemoterápia, hormonpótló kezelés és biszfoszfonátok alkalmazása) korrigálva, az exemesztán‑kezelés mellett a halálozás kockázata a teljes vizsgálati populációban statisztikailag szignifikáns mértékben, 18%‑kal csökkent (az össztúlélés kockázati aránya: 0,82; Wald khi négyzet próba: p = 0,0082), a tamoxifennel összehasonlítva.

Az ösztrogénreceptor pozitív vagy ismeretlen receptorstátuszú betegek alcsoportjának további elemzése során a kiigazítás nélküli össztúlélés relatív kockázata 0,86 volt (log‑rang próba: p =0,04262), amely a halálozás kockázatának klinikailag és statisztikailag szignifikáns 14%-os csökkenését jelenti.

Egy csont‑alvizsgálat eredményei arra utaltak, hogy a 3 vagy 2 éves tamoxifen‑terápiát követő, 2‑3 évig alkalmazott exemesztán‑kezelés fokozta a terápia alatti csontvesztést (a kiinduláshoz képest a BMD átlagos, %‑os változása a 36. hónapban: -3,37 [gerinc], -2,96 [teljes csípő] az exemesztán esetében és -1,29 [gerinc], -2,02 [teljes csípő] a tamoxifenre vonatkozóan). A kezelés utáni 24 hónapos periódus végére azonban mindkét csoportban csupán minimális különbségek voltak megfigyelhetők a BMD kiindulási értékeihez képest végbement változások tekintetében, ugyanakkor a tamoxifen‑kar betegeinél a BMD végső csökkenése kissé nagyobb mértékű volt minden helyen (a kiinduláshoz képest a BMD átlagos, %‑os változása a kezelés leállítása utáni 24. hónapban -2,17 [gerinc], -3,06 [teljes csípő] az exemesztánra és -3,44 [gerinc], -4,15 [teljes csípő] a tamoxifenre vonatkozóan).

A kezelés alatt és az utánkövetési periódusban bekövetkezett törések összesített száma szignifikánsan magasabb volt az exemesztán‑csoportban, mint a tamoxifen‑karon (169 [7,3%] versus 122 [5,2%]; p= 0,004), ugyanakkor nem volt különbség az osteoporosissal kapcsolatban jelentett törések számában.

Az IES vizsgálat 119 hónapos záró utánkövetése

Az eredmények kb. 30 hónapos medián kezelés és 119 hónapos medián utánkövetés után azt mutatták, hogy a 2-3 éves adjuváns tamoxifen-kezelést követő szekvenciális exemesztán kezelés klinikailag és statisztikailag szignifikáns javulást eredményezett a betegségmentes túlélésben a folytatólagos tamoxifen-kezeléssel összehasonlítva. Az elemzés azt mutatta, hogy a vizsgált időszakban az exemesztán, a tamoxifennel összehasonlítva, 14%-kal csökkentette a rosszindulatú emlődaganat kiújulásának kockázatát (kockázati arány 0,86; p = 0,00393). Az exemesztánnak a tamoxifennel szembeni betegségmentes túlélésre gyakorolt jótékony hatása nyilvánvalóan független volt a nyirokcsomók státuszától, illetve a korábbi kemoterápiától.

Az exemesztán ugyancsak szignifikánsan növelte az emlőkarcinóma-mentes túlélést (kockázati arány: 0,83; p < 0,00152), és a távoli kiújulás mentes túlélést (kockázati arány: 0,83; p = 0,02213). Az exemesztán továbbá szignifikánsan csökkentette az ellenoldali rosszindulatú emlődaganat kockázatát noha a hatás nem maradt szignifikáns (kockázati arány 0,75; p = 0,10707).

Az exemesztán csoportban bekövetkezett 467 haláleset (19.9%), és a tamoxifen csoportban megfigyelt 510 haláleset alapján (21,5%) (kockázati arány: 0,91; p = 0,15737; többszörös összehasonlításokra nem korrigálva), a teljes vizsgálati betegpopulációban az össztúlélés vonatkozásában nem volt statisztikai különbség a két csoport között. Az ösztrogénreceptor-pozitív vagy ismeretlen receptor-státuszú betegek alcsoportjának további elemzése során a nem korrigált össztúlélés kockázati hányadosa 0,89 volt (log-rang próba: p = 0,07881) az exemesztán csoportban a tamoxifén csoporthoz viszonyítva.

Az előre meghatározott prognosztikai faktorokra (ösztrogénreceptor-státusz, nyirokcsomó-státusz, megelőző kemoterápia, hormonpótló kezelés alkalmazása és biszfoszfonátok alkalmazása) korrigált elemzés a halálozási kockázat statisztikalilag sziginifikáns 14%-os csökkenését mutatta a teljes vizsgálati betegpopulációan az exemesztán csoportban (az össztúlélés relatív arány 0,86; Wald khi négyzet próba: p = 0,0257), a tamoxifen csoporttal összehasonlítva.

Az exemesztánnal kezelt betegek esetében, a kizárólag tamoxifennel kezelt betegekkel összehasonlítva, a második (emlőráktól eltérő) primer rák ritkább előfordulását figyelték meg (9,9% versus 12,4%).

A vizsgálati alanyok medián 119 hónapig (0 – 163,94) tartó utánkövetése és medián 30 hónapig (0 ‑ 40,41) tartó exemesztán kezelése során kapott fő vizsgálati eredmények szerint a csonttörések előfordulását 169 (7,3%) betegnél jelentették az exemesztán-csoportban, és 122 (5,2%) betegnél a tamoxifen-csoportban (p = 0,004).

Posztmenopauzális, korai stádiumban lévő rosszindulatú emlődaganatban szenvedő nőbetegek (kezelni kívánt populáció - ITT) IES vizsgálatának hatékonysági eredményei
		Események				Kockázati arány
		Exemesztán		Tamoxifen		Kockázati arány	p-érték
Medián 30-hónapos kezelés és medián 34,5-hónapos utánkövetés
Betegségmentes túlélésa		213		306		0,69 (95%-os CI: 0,58-0,82)	0,00003
Emlődaganat-mentes túlélésb		171		262		0,65 (95%-os CI: 0,54-0,79)	<0,00001
Ellenoldali rosszindulatú emlődaganat		8		25		0,32 (95%-os CI: 0,15-0,72)	0,00340
Távoli áttét nélküli túlélésc		142		204		0,70 (95%-os CI: 0,56-0,86)	0,00083
Össztúlélésd		116		137		0,86 (95%-os CI: 0,67-1,10)	0,22962
Medián 30-hónapos kezelés és medián 52-hónapos utánkövetés
Betegségmentes túlélésa	354		453		0,77 (95%-os CI: 0,67-0,88)			0,00015
Emlődaganat-mentes túlélésb	289		373		0,76 (95%-os CI: 0,65-0,89)			0,00041
Ellenoldali rosszindulatú emlődaganat	20		35		0,57 (95%-os CI: 0,33-0,99)			0,04158
Távoli áttét nélküli túlélésc	248		297		0,83 (95%-os CI: 0,70-0,98)			0,02621
Össztúlélésd	222		262		0,85 (95%-os CI: 0,71-1,02)			0,07362
Medián 30-hónapos kezelés és medián 87-hónapos utánkövetés
Betegségmentes túlélésa	552		641		0,84 (95%-os CI: 0,75-0,94)			0,002
Emlődaganat-mentes túlélésb	434		513		0,82 (95%-os CI: 0,72-0,94)			0,00263
Ellenoldali rosszindulatú emlődaganat	43		58		0,74 (95%-os CI: 0,50-1,10)			0,12983
Távoli áttét nélküli túlélésc	353		409		0,85 (95%-os CI: 0,74-0,98)			0,02425
Össztúlélésd	373		420		0,89 (95%-os CI: 0,77-1,02)			0,08972
Medián 30-hónapos kezelés és medián 119-hónapos utánkövetés
Betegségmentes túlélésa	672		761		0,86 (95%-os CI: 0,77-0,95)			0,00393
Emlődaganat-mentes túlélésb	517		608		0,83 (95%-os CI: 0,74-0,93)			0,00152
Ellenoldali rosszindulatú emlődaganat	57		75		0,75 (95%-os CI: 0,53-1,06)			0,10707
Távoli áttét nélküli túlélésc	411		472		0,86 (95%-os CI: 0,75-0,98)			0,02213
Össztúlélésd	467		510		0,91 (95%-os CI: 0,81-1,04)			0,15737
CI = confidence interval /konfidencia intervallum; IES = Intergroup Exemestane Study; ITT = intention-to-treat / beválogatás szerint. a. Betegségmentes túlélést a betegség lokális recidívája vagy metasztázisa, illetve az ellenoldali rosszindulatú emlődaganat első megjelenése vagy bármely okból bekövetkező haláleset alapján határozzák meg. b. Emlődaganat-mentes túlélést a betegség lokális recidívája vagy metasztázisa, illetve az ellenoldali rosszindulatú emlődaganat első megjelenése vagy az emlődaganat következtében bekövetkezett haláleset alapján határozzák meg c. Távoli áttét nélküli túlélést a betegség metasztázisának első megjelenése vagy a rosszindulatú emlődaganat következtében bekövetkezett haláleset alapján határozzák meg. d. Az össztúlélést bármely okból bekövetkező haláleset alapján határozzák meg.

Előrehaladott rosszindulatú emlődaganat kezelése

Egy randomizált, szakmailag ellenőrzőtt, kontrollos klinikai vizsgálatban napi 25 mg exemesztán adása statisztikailag szignifikáns mértékben megnövelte a túlélési időt, a TTP (Time to Progression) és a TTF (Time to Treatment Failure) paramétereket a standard hormonkezeléssel (megesztrol-acetát) összehasonlítva, előrehaladott rosszindulatú emlődaganatban szenvedő, posztmenopauzában lévő betegekben, akiknek állapota romlott az akár adjuváns terápiaként, akár az előrehaladott betegség első vonalbeli kezelésként alkalmazott tamoxifen-kezelés alatt vagy azt követően.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

Az Etadron tabletta per os alkalmazását követően az exemesztán gyorsan felszívódik. A dózis nagy mennyisége szívódik fel a gyomor-béltraktusból. Az abszolút biohasznosulása emberben nem ismeretes, bár a kiterjedt first-pass metabolizmus várhatóan korlátozza. Hasonló hatás 5%-os abszolút biohasznosulást eredményezett patkányokban és kutyákban. 25 mg egyszeri dózis beadását követően a 2 óra múlva elért átlag plazmaszint csúcsértéke 18 ng/ml. Az egyidejű táplálékfelvétel 40%-kal megnöveli a biohasznosulást.

Eloszlás

Az exemesztán orális biohasznosulással nem korrigált megoszlási térfogata kb. 20 000 l. A kinetika lineáris és a végső eliminációs féléletidő 24 óra. Plazmaprotein-kötődése 90%-os és független a koncentrációtól. Sem az exemesztán, sem metabolitjai nem kötődnek a vörösvérsejtekhez. Az exemesztán ismételt adag bevitelekor váratlan módon nem akkumulálódik.

Elimináció

Az exemesztán a C6 metilcsoporton a CYP3A4 izoenzim révén történő oxidációt és/vagy a 17‑ketocsoporton az aldoketo-reduktáz segítségével történő redukciót követő konjugációval metabolizálódik. Az exemesztán orális biohasznosulásra nem korrigált clearance-e kb. 500 l/óra.

A metabolitok vagy inaktívak, vagy kevésbé aktívak az aromatáz gátlásában, mint az eredeti hatóanyag.

A vizeletben változatlanul ürülő hatóanyag a dózis 1%-a. Egy hét alatt a 14C jelzett exemesztán a vizelettel és a széklettel egyenlő mennyiségben (40%) eliminálódott.

Speciális betegcsoportok

Életkor

Nem találtak szignifikáns korrelációt az exemesztán szisztémás hatása és a betegek életkora között.

Vesekárosodás

Súlyos vesekárosodásban (ClKR < 30 ml/min) szenvedő betegekben az exemesztán szisztémás expozíciója az egészséges önkénteseknél kétszer magasabb volt. Az exemesztán biztonságossági profilját figyelembe véve dózismódosítás nem szükséges.

Májkárosodás

Közepes és súlyos májkárosodásban szenvedőkben az exemesztán expozíciója az egészséges önkéntesekénél kétszer-háromszor magasabb volt. Az exemesztán biztonságossági profilját figyelembe véve dózismódosítás nem szükséges.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Toxicitási vizsgálatok

Patkányokkal és kutyákkal végzett ismételt dózisú toxicitási vizsgálatokban az exemesztán hatással volt a reproduktív és járulékos szervekre, ami a gyógyszer farmakológiai hatásával függ össze. Egyéb toxikológiai hatást (májon, vesén vagy központi idegrendszeren) csak a maximális humán expozíciót meghaladó expozíció esetén tapasztaltak, aminek klinikai vonatkozása elhanyagolható.

Mutagenitás

Az exemesztán nem volt genotoxikus baktériumokban (Ames-teszt), V79 kínai hörcsög sejtjeiben, patkány hepatocytákban, illetve egér micronucleus tesztben.

Noha az exemesztán in vitro lymphocytákban klasztogénnek bizonyult, két in vivo vizsgálatban nem mutatott ilyen hatást.

Reprodukciós toxicitás

Az exemesztán patkányokban és nyulakban embriotoxikusnak bizonyult a humán 25 mg-os dózisnak megfelelő szisztémás expozíció mellett. Teratogén hatásnak jele nem volt.

Karcinogenitás

Egy 2 éves, nőstény patkányokon végzett karcinogenitási vizsgálatban kezeléssel összefüggő tumort nem észleltek. A hím patkányoknál a vizsgálatot a 92. héten befejezték a neuropathiás korai elhullás miatt. Egy 2 éves, egereken végzett karcinogenitási vizsgálatban májtumorok fokozott gyakoriságát figyelték meg mindkét nemű állatban, közepes és nagy dózisok adásakor (150, illetve 450 mg/ttkg/nap). Ezt a megfigyelést a máj mikroszomális enzimjei indukciójával kapcsolatosaknak tekintik, a hatás egérben megfigyelhető, de klinikai vizsgálatban nem. Nagy dózisoknál (450 mg/ttkg/nap) a vese tubularis adenomák gyakoriságának növekedését is észlelték hím egerekben. Ezt az elváltozást faj- és nem-specifikusnak tekintik, és a humán terápiás adagnál 63‑szor nagyobb expozíciót képviselő adagnál fordult elő. Egyik megfigyelt hatás sem tekinthető klinikailag relevánsnak a betegek exemesztán kezelése szempontjából.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag:

Mannit

Mikrokristályos cellulóz

Kroszpovidon (A típusú)

Karboximetilkeményítő-nátrium (A típusú)

Hipromellóz E5

Poliszorbát 80

Vízmentes kolloid szilícium-dioxid

Magnézium-sztearát

Filmbevonat:

Hipromellóz 6cp (E464)

Makrogol 400

Titán-dioxid (E171)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

30 hónap

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

15, 20, 30, 90, 100 és 120 db filmtabletta fehér, átlátszatlan PVC/PVdC-Al buborékcsomagolásban és dobozban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (egy kereszt)

Osztályozás: II./2 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Szlovénia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-21466/01 - 15×

OGYI-T-21466/02 - 20×

OGYI-T-21466/03 - 30×

OGYI-T-21466/04 - 90×

OGYI-T-21466/05 - 100×

OGYI-T-21466/06 - 120×

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2010. szeptember 30.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2015. szeptember 1.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2021. január 14.