Etoposide Accord 20 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Etoposide Accord 20 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

20 mg etopozidot tartalmaz milliliterenként.

100 mg etopozidot tartalmaz 5 ml‑es injekciós üvegenként.

200 mg etopozidot tartalmaz 10 ml‑es injekciós üvegenként.

250 mg etopozidot tartalmaz 12,5 ml‑es injekciós üvegenként.

400 mg etopozidot tartalmaz 20 ml‑es injekciós üvegenként.

500 mg etopozidot tartalmaz 25 ml‑es injekciós üvegenként.

1000 mg etopozidot tartalmaz 50 ml‑es injekciós üvegenként.

Ismert hatású segédanyagok:

Benzil‑alkohol: 30 mg/ml

Vízmentes etanol: 240,64 mg/ml

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Koncentrátum oldatos infúzióhoz.

A készítmény tiszta, színtelen vagy halványsárga színű, részecskéktől mentes oldat.

pH: 3.0 ‑ 4.0

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Heredaganat

Az Etoposide Accord recidiváló vagy refrakter hererákban szenvedő felnőttek első vonalbeli kezelésére javallt, más engedélyezett kemoterápiás gyógyszerekkel való kombinációban.

Kissejtes tüdőrák

Az Etoposide Accord kissejtes tüdőrákban szenvedő felnőttek kezelésére javallt, más engedélyezett kemoterápiás gyógyszerekkel való kombinációban.

Hodgkin lymphoma

Az Etoposide Accord Hodgkin lymphoma kezelésére javallt felnőttek, illetve gyermekek és serdülők esetén, más engedélyezett kemoterápiás gyógyszerekkel való kombinációban.

Non-Hodgkin lymphoma

Az Etoposide Accord non-Hodgkin lymphoma kezelésére javallt felnőttek, illetve gyermekek és serdülők esetén, más engedélyezett kemoterápiás gyógyszerekkel való kombinációban.

Akut myeloid leukaemia

Az Etoposide Accord akut myleoid leukaemia kezelésére javallt felnőttek, illetve gyermekek és serdülők esetén, más engedélyezett kemoterápiás gyógyszerekkel való kombinációban.

Terhességi trophoblast tumor

Az Etoposide Accord magas kockázatú terhességi trophoblast tumorban szenvedő felnőttek elsővonalbeli és második vonalbeli kezelésére javallt más engedélyezett kemoterápiás gyógyszerekkel való kombinációban.

Petefészekrák

Az Etoposide Accord nem epithelialis petefészekrákban szenvedő felnőttek kezelésére javallt más engedélyezett kemoterápiás gyógyszerekkel való kombinációban. Az Etoposide Accord platinarezisztens/refrakter epithelialis petefészekrákban szenvedő felnőttek kezelésére javallt.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Az Etoposide Accord kizárólag a daganatellenes gyógyszerek alkalmazásában jártas szakorvos által és felügyelete mellett alkalmazható (lásd 4.4 pont).

Felnőttek

Az Etoposide Accord ajánlott dózisa felnőtt betegeknél 50–100 mg/m2/nap (etopozid ekvivalens) az 1–5. napon vagy 100–120 mg/m2/nap az 1., 3. és az 5. napon 3–4 hetente a kezelt betegségre javallattal rendelkező gyógyszerekkel kombinációban. Az adagok módosítása lehet szükséges a kombinációban található gyógyszerek myelosuppressiv tulajdonságát vagy az előzetes sugárterápiás és/vagy kemoterápiás kezelést figyelembe véve (lásd 4.4 pont), amelyek hatásai már károsíthatták a csontvelőtartalékot. A legelső dózist követő dózisokat módosítani kell, ha a neutrofilszám több mint 5 napon át kevesebb, mint 500 sejt/mm3. Továbbá a dózist módosítani kell láz, fertőzés vagy a nem a betegség által okozott 25 000 sejt/mm3 alatti trombocitaszám miatt. 3. vagy 4. fokú toxicitás vagy 50 ml/perc alatti vese kreatinin clearance esetén a következő dózisokat módosítani kell. 15–50 ml/perc csökkent kreatinin-clearance esetén 25%-os dóziscsökkentés javasolt.

A beadásra vonatkozó óvintézkedések:

A többi potenciálisan mérgező vegyülethez hasonlóan, óvatossággal kell elkészíteni és kezelni az Etoposide Accord oldatot. Az Etoposide Accord-nak való véletlen expozíció esetén bőrreakciók léphetnek fel. Javasolt a kesztyű használata. Ha az Etoposide Accord oldat a bőrrel vagy a nyálkahártyával érintkezik, azonnal mossa le a bőrt szappannal és vízzel és öblítse le a nyálkahártyát vízzel (lásd 6.6 pont).

Gyermekek és serdülők

A gyógyszer benzil-alkoholt tartalmaz. A kezelés megkezdése előtt megfontolandók a figyelmeztetések és óvintézkedések (lást 4.4 pont).

Hodgkin lymphoma; non-Hodgkin lymphoma; akut myeloid leukemia

Az Etoposide Accord-ot a gyermekeknél és serdülőknél 75–150 mg/m2/nap dózisban alkalmazták 2‑5 napon keresztül más daganatellenes szerekkel kombinálva (lásd 4.1 pont). Az adagolási rendet a helyi kezelési irányelvek szerint kell meghatározni.

Petefészekrák; kissejtes tüdőrák; terhességi trophoblast tumor; heredaganat

Az Etoposide Accord biztonságosságát és hatásosságát 18 évnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása az 5.2 pontban található, de az adagolásra vonatkozóan nem állapítható meg javallat.

Idősek

Idős betegek (>65 év) esetén nem szükséges az adagolást módosítani a vesefunkció alapján történő módosításon kívül (lásd 5.2 pont).

Vesekárosodás

Csökkent vesefunkciójú betegeknél a kezdő dózis alábbi módosítását kell mérlegelni a mért kreatinin-clearance alapján.

Mért kreatinin‑clearance Az etopozid-foszfát dózisa

> 50 ml/perc A dózis 100%‑a

15‑50 ml/perc A dózis 75%‑a

Azoknál a betegeknél, akiknél a kreatinin-clearance <15 ml/perc és dialízis kezelés alatt állnak, valószínűleg további dóziscsökkentés szükséges, mivel az etopozid-clearance tovább csökkenhet ezeknél a betegeknél (lásd 4.4 pont). Közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodás esetén, a további adagolásnál tekintetbe kell venni a beteg toleranciáját és a klinikai hatást (lásd 4.4 pont). Mivel az etopozid és metabolitjai nem dializálhatók, ezért hemodialízis előtt és után is alkalmazható (lásd 4.9 pont).

Az alkalmazás módja

Az etopozid-foszfát (általában 30–60 percen keresztül beadott) lassú intravénás infúzióként alkalmazható (lásd 4.4 pont).

A gyógyszer alkalmazása előtti hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Szoptatás (lásd 4.6 pont).

Immunszupprimált betegeknél a sárgaláz vagy más, élő kórokozót tartalmazó vakcinák egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.5 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Az etopozid kizárólag a daganatellenes gyógyszerkészítmények alkalmazásában jártas szakorvos által és felügyelete mellett alkalmazható. Minden esetben, amikor kemoterápiaként az etopozid alkalmazása merül fel, az orvosnak össze kell vetnie a gyógyszer szükségességét és hasznosságát a mellékhatások kockázatával. A legtöbb ilyen mellékhatás reverzibilis, ha korán felismerik. Ha súlyos reakció lép fel a gyógyszeradagot csökkenteni kell vagy az alkalmazását meg kell szakítani, és a kezelőorvos klinikai megítélése szerinti megfelelő korrekciós intézkedéseket kell megtenni. Az etopozid-kezelés folytatása csak kellő körültekintéssel, a gyógyszer további szükségességének alapos megfontolásával és a toxicitás esetleges visszatérésének gondos megfigyelésével jöhet szóba.

Myelosuppressio

A dózislimitáló csontvelő szuppresszió az etopozid-terápiával kapcsolatos legjelentősebb toxicitási tényező. Az etopozid-foszfát adását követően fatális myelosuppressióról számoltak be. Az etopoziddal kezelt betegeket szoros és folyamatos megfigyelés alatt kell tartani a myelosuppressio szempontjából, mind a kezelés alatt, mind azt követően. A következő hematológiai paraméterek ellenőrzését kell elvégezni a terápia megkezdésekor és minden újabb etopozid-dózis előtt: thrombocytaszám, haemoglobin, fehérvérsejtszám és kvalitatív vérkép. Ha a beteg kemoterápiás vagy radioterápiás kezelésben részesült az etopozid-kezelés megkezdése előtt, elegendő időt kell hagyni a csontvelő helyreállítására. Az etopozid nem adható azoknak a betegeknek, akiknél a neutrofilszám kevesebb, mint 1500 sejt/mm3 vagy ha a thrombocytaszámuk kevesebb, mint 100 000 sejt/mm3, kivéve, ha azokat a rosszindulatú betegség okozta. A kezdő dózist követő adagokat módosítani kell, ha a neutrofil sejtek száma több, mint 5 napon keresztül 500 sejt/mm3 alatti érték, vagy ha láz, illetve fertőzés kíséri; ha a thrombocytaszám kevesebb, mint 25 000 sejt/mm3; ha bármilyen más, 3-as vagy 4-es fokozatú toxicitás alakul ki, illetve, ha a renalis clearance 50 ml/perc alatti érték.

Fertőzést és/vagy vérzést okozó súlyos myelosuppressio léphet fel. Az etopozid-kezelés előtt a bakteriális fertőzéseket kezelni kell.

Másodlagos leukaemia

Myelodysplasiás szindrómával kapcsolatosan fellépő, vagy anélkül jelentkező akut leukaemia előfordulásáról számoltak be egyes betegeknél, akiket etopozidot tartalmazó kemoterápiás protokollok szerint kezeltek.

A másodlagos leukaemia kialakulásának sem a kumulatív kockázata, sem a prediszponáló tényezői nem ismertek. Mind az alkalmazott protokollok, mind az etopozid kumulatív dózisainak szerepe felmerült, de ezeket még nem bizonyították egyértelműen.

Epipodofillotoxinokkal kezelt betegeknél fellépő szekunder leukaemia néhány esetében 11q23 kromoszóma‑rendellenességet figyeltek meg. Ezt a kromoszóma‑rendellenességet megfigyelték olyan betegek esetében is, akiknél szekunder leukaemia lépett fel epipodofillotoxinokat nem tartalmazó kemoterápiás kezelést követően, illetve de novo fellépő leukaemia esetében. Az epipodofillotoxinokkal kezelt betegek esetében fellépő másodlagos leukaemia másik jellemzője a rövid lappangási idő, a leukaemia kialakulásáig eltelt átlagos medián időtartam kb. 32 hónap volt.

Túlérzékenység

A kezelőorvosoknak tisztában kell lenniük azzal, hogy az etopozid esetén esetleg anaphylaxiás reakció jelentkezhet, amely hidegrázás, láz, gyors szívverés, hörgőgörcs, nehézlégzés és vérnyomáscsökkenés formájában jelentkezhet, és akár halálos is lehet. A kezelés tüneti. Az etopozid alkalmazását azonnal le kell állítani és az orvos döntése szerint presszor szereket, kortikoszteroidokat, antihisztaminokat vagy volumenpótló készítményeket kell adni. Az infúzióval összefüggő hiperszenzitivitási reakció megnövekedett kockázatát figyelték meg, amikor in-line szűrőket használtak etopozid beadásakor. In‑line szűrők nem használhatók.

Hypotonia

Az etopozid (általában 30–60 percen keresztül beadott) lassú intravénás infúzióként alkalmazható, mivel a gyors intravénás injekció lehetséges mellékhatásaként hypotoniáról számoltak be.

Az injekció beadásának helyén fellépő reakció

Az etopozid alkalmazása során az injekció beadásának helyén fellépő reakciók jelentkezhetnek. Mivel az extravasatio lehetősége fennáll, az infúzió beadásának helyét folyamatos megfigyelés alatt kell tartani az alkalmazás során, figyelve az esetleges beszűrődésre utaló jelekre.

Alacsony szérum albuminszint

Az alacsony szérum albuminszint összefüggésbe hozható a magasabb etopozid expozícióval. Ezért az alacsony szérum albuminszinttel rendelkező betegeknél fokozott lehet az etopoziddal összefüggő toxicitás kockázata.

Vesekárosodás

Közepesen súlyos (CrCl =15–50 ml/perc) vagy súlyos (CrCl <15 ml/perc) vesekárosodásban szenvedő, hemodialízisben részesülő betegek esetében alacsonyabb etopozid adagot kell alkalmazni (lásd 4.2 pont).

A hematológiai paramétereket mérni kell, és a következő ciklusok esetén mérlegelni kell a dózismódosítást a közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél a hematológiai toxicitás és a klinikai hatás alapján.

Akut veseelégtelenség

Többnyire gyermekeknél reverzibilis akut veseelégtelenségről számoltak be, amikor nagy dózisú (2220 mg/m2 vagy 60 mg/ttkg) etopozidot és teljes test besugárzást alkalmaztak a hematopoetikus őssejt-transzplantációhoz. A vesefunkciót az etopozid beadása előtt és után monitorozni kell a vesefunkció teljes helyreállásáig (lásd 4.8 pont).

Májkárosodás

Károsodott májműködésű betegek májfunkcióját rendszeresen ellenőrizni kell az akkumuláció kockázata miatt.

Tumorlízis-szindróma

Tumorlízis-szindrómáról számoltak be (esetenként fatális kimenetellel) az etopozid és más kemoterápiás gyógyszerek egyidejű alkalmazását követően. A betegeket szorosan ellenőrizni kell a tumorlízis-szindróma korai jeleinek észlelése érdekében, különösen az olyan rizikófaktorokkal rendelkező betegeknél, mint a nagy térfogatú, kezelésérzékeny tumorok és a veseelégtelenség. Megfelelő megelőző intézkedéseket is mérlegelni kell azon betegeknél, akiknél fennáll ezen terápiás szövődmény kialakulásának kockázata.

Mutagén hatások

Az etopozid mutagén potenciálját figyelembe véve a férfi- és a nőbetegnek egyaránt hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt és 6 hónapig annak befejezését követően. Genetikai konzultáció javasolt, ha a beteg gyermeket szeretne a kezelés befejezését követően. Mivel az etopozid csökkentheti a férfiak termékenységét, meg kell fontolni a spermakonzerválás lehetőségét a későbbi gyermekvállaláshoz (lásd 4.6 pont).

Az orvosnak tisztában kell lennie azzal, hogy a készítmény a következő segédanyagokat tartalmazza:

Segédanyag(ok), mely(ek)re a kezelőorvosnak figyelnie kell:

Etanol

Az Etoposide Accord 30,5% alkoholt (etanolt) tartalmaz, ami a koncentrátum esetében milliliterenként 240,64 mg etanolnak, vagyis 5 ml‑es injekciós üvegenként legfeljebb 1,2 g etanolnak felel meg (30 ml sörrel vagy 12,55 ml borral megegyező adag), 12,5 ml‑es injekciós üvegenként pedig legfeljebb 3 g etanolnak felel meg (75 ml sörrel vagy 31,4 ml borral megegyező adag).

Ez ‑ többek között – májbetegek, alkoholisták, epilepsziások, organikus agyi betegségekben szenvedők, terhes nők, szoptató nők és gyermekek esetében jelent egészségügyi kockázatot. Egyéb gyógyszerek hatása csökkenhet vagy erősödhet.

Benzil‑alkohol

Az Etoposide Accord benzil-alkoholt tartalmaz. A benzil-alkohol allergiás reakciót okozhat. Fiatal gyermekek esetében a benzil-alkoholt súlyos mellékhatások, beleértve légzési problémák (úgynevezett zihálás szindróma), kockázatával hozták összefüggésbe.

Nem szabad alkalmazni újszülött csecsemő esetében (4 hetes kor alatt).

Nem szabad alkalmazni fiatal gyermekeknél (3 éves kor alatt) egy hétnél hosszabb ideig.

Óvatosan kell eljárni terhes vagy szoptató betegek esetén, vagy ha a páciensnek máj- vagy vesebetegségbe van. Erre azért van szükség, mert a nagy mennyiségben alkalmazott benzil-alkohol felhalmozódhat a testben és mellékhatásokat okozhat (úgynevezett metabolikus acidózis).

Poliszorbát 80

Az Etoposide Accord poliszorbát 80‑at tartalmaz. Koraszülötteknél poliszorbát 80 tartalmú E‑vitamin injekció adása májelégtelenséggel, cholestasissal és veseelégtelenséggel, légzészavarral, thrombocytopeniával és ascitesszel járó életveszélyes tünetegyüttes kialakulásával járt.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Egyéb gyógyszerek hatása az etopozid-foszfát farmakokinetikájára

A 2000 ng/ml feletti plazmaszintet eredményező nagy dózisú ciklosporin per os etopoziddal együtt alkalmazva 80%-kal növelte az etopozid expozíciót (AUC) és 38%-kal csökkentette az etopozid teljes test clearance-ét az etopozid monoterápiás alkalmazásával szemben.

A ciszplatinnal történő egyidejű alkalmazás az etopozid teljes test clearance‑értékének csökkenésével jár.

A fenitoinnal történő egyidejű alkalmazás az etopozid fokozott clearance‑ével és csökkent hatásosságával jár, valamint az egyéb enzimindukciót okozó antiepilepsziás gyógyszerekkel végzett kezelés az etopozid clearance-ének növekedésével és a hatékonyságának csökkenésével járhat.

In vitro 97%‑ban kötődik plazmafehérjékhez. A fenilbutazon, a nátrium‑szalicilát és az acetilszalicilsav kiszoríthatják az etopozidot a plazmafehérje‑kötődésből.

Az etopozid-foszfát hatása más gyógyszerek farmakokinetikájára

Antiepileptikumok és az etopozid együttes adása a gyógyszerek közötti farmakokinetikai kölcsönhatás miatt csökkent görcsrohamkontrollhoz vezethet.

Warfarin és etopozid együttes adása a nemzetközi normalizált arány (INR) emelkedését idézheti elő. Az INR szoros monitorozása ajánlott.

Farmakodinámiás interakciók

Sárgaláz elleni vakcina alkalmazásakor fokozott a fatális szisztémás oltási betegség kockázata. Immunszupprimált betegeknél élő kórokozót tartalmazó vakcinák alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Az előzetesen vagy párhuzamosan alkalmazott, az etopozidhoz hasonló csontvelőkárosító hatású kemoterápiás szerek várhatóan additív vagy szinergista hatásúak lehetnek (lásd 4.4 pont).

Preklinikai vizsgálatok során az antraciklinek és az etopozid keresztreakciójáról számoltak be.

Gyermekek és serdülők

Gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők/Fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél

Fogamzóképes nőknek a kezelés idején fogamzásgátló módszereket kell alkalmazniuk, hogy az etopozid-kezelés alatt elkerüljék a teherbe esést. Az etopozid egerekben és patkányokban igazoltan teratogén hatású (lásd 5.3 pont). Az etopozid mutagén potenciálját figyelembe véve a férfiaknak és a nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt és 6 hónapig annak befejezését követően (lásd 4.4 pont). Genetikai konzultáció javasolt, ha a beteg gyermeket szeretne a kezelés befejezését követően.

Terhesség

Az etopozid-foszfát terhes nőknél történő alkalmazásáról nem, vagy csak korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). Általánosságban az etopozid alkalmazása terhes nők esetében károsíthatja a magzatot. Az etopozid alkalmazása nem javallt terhesség alatt, kivéve, ha a nő klinikai állapota szükségessé teszi az etopoziddal történő kezelést. A fogamzóképes korban levő nőknek azt kell tanácsolni, hogy kerüljék el a teherbe esést. A fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt és 6 hónapig azt követően. Ha a gyógyszert terhesség alatt alkalmazzák, vagy ha a beteg a kezelés alatt esik teherbe, tájékoztatni kell a beteget a magzati károsodás veszélyéről.

Szoptatás

Az etopozid kiválasztódik az anyatejbe. Fennáll az etopozid által okozott súlyos mellékhatások jelentkezésének lehetősége a szoptatott csecsemőnél. El kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják az Etoposide Accord-kezelést, figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermekre nézve, valamint a terápia előnyét az anyára nézve (lásd 4.3 pont).

A benzil‑alkohol valószínűleg kiválasztódik az anyatejbe, és szájon felszívódhat a csecsemő szervezetébe.

Termékenység:

Mivel az etopozid csökkentheti a férfi nemzőképességet, megfontolható a hímivarsejtek konzerválása a későbbi gyermeknemzés céljából.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekkel kapcsolatosan nem végeztek vizsgálatokat. Az etopozid-foszfát olyan mellékhatásokat okozhat, amelyek befolyásolhatják a gépjárművezetéshez vagy a gépek kezeléséhez szükséges képességeket, ilyen például a kimerültség, aluszékonyság, émelygés, hányás, corticalis vakság, alacsony vérnyomással társuló túlérzékenységi reakciók. Javasolni kell az ilyen mellékhatásokat tapasztaló betegeknek, hogy kerüljék a gépjárművezetést és a gépek kezelését.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A dózislimitáló csontvelő szuppresszió az etopozid-terápiával kapcsolatos legjelentősebb toxicitási tényező. Klinikai vizsgálatok során monoterápiaként legfeljebb ≥450 mg/m2 dózisban adott etopozid esetén a leggyakrabban előforduló különböző súlyosságú mellékhatások a leukopenia (91%), neutropenia (88%), anaemia (72%) thrombocytopenia (23%), asthenia (39%), hányinger és/vagy hányás (37%), alopecia (33%) és hidegrázás és/vagy láz (24%) voltak.

A mellékhatások táblázatos összefoglalása

Klinikai vizsgálatok és a forgalomba hozatal utáni tapasztalatok során az etopozid esetén a következő mellékhatásokról számoltak be. A mellékhatások bemutatása szervrendszerenként és gyakoriság szerint történt, ez utóbbi a következő kategóriák szerint:

nagyon gyakori (1/10)

gyakori (1/100 – <1/10)

nem gyakori (1/1000 – <1/100)

ritka (1/10 000 – <1/1000)

nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg)

Kiválasztott mellékhatások leírása

Az alábbi bekezdésekben az etopoziddal végzett monoterápiát alkalmazó vizsgálatokból származó mellékhatások százalékos középértékkel vannak megadva.

Haematológiai toxicitás

Az etopozid-foszfát adását követően fatális csontvelő szuppresszióról (lásd 4.4 pont) számoltak be. A myelosuppressio a legtöbb esetben a dózislimitáló tényező. A csontvelő regenerálódása általában a 20. napra megy teljesen végbe, és kumulatív toxicitást nem jelentettek.

A granulocyta‑ és thrombocytaszám mélypontja (nadir) az etopozid adását követő 10‑14. napon jelentkezik, az adagolás módjától és a kezelési sémától függően. A nadir intravénás alkalmazás esetén előbb jelentkezik, mint a per os beadást követően

Az etopozid-foszfát esetében leukopenia a betegek 91%‑ánál és súlyos leukopenia (kevesebb, mint 1000 sejt/mm3) a betegek 17%-ánál volt megfigyelhető. Az etopozid-foszfát esetében thrombocytopenia a betegek 23%-ánál és súlyos thrombocytopenia (kevesebb, mint 50 000 sejt/mm3) a betegek 9%-ánál volt megfigyelhető. Lázról és neutropeniáról ugyancsak nagyon gyakran számoltak be az etopozid-foszfáttal kezelt neutropeniás betegeknél. Vérzésről is beszámoltak.

Gastrointestinalis toxicitás

Az etopozid-foszfát legfőbb gastrointestinalis toxicitása a hányinger és hányás. A hányinger és hányás általában antiemetikus terápiával kontrollálható.

Alopecia

Reverzibilis, esetenként teljes kopaszságig progrediáló alopeciát az etopozid-foszfáttal kezelt betegek legfeljebb 66%-ánál figyeltek meg.

Hypotonia

Etopoziddal kezelt betegeknél az etopozid gyors intravénás beadását követően átmeneti hypotoniát figyeltek meg, amely nem járt cardiális toxicitással vagy EKG‑elváltozással. A hypotonia általában jól reagál az etopozid‑infúzió leállítására és/vagy a szükség szerinti támogató kezelésre. Az infúzió újbóli bekötésénél lassabb beadási sebességet kell alkalmazni. Nem figyeltek meg elhúzódó hypotoniát.

Hypertonia

Az etopozid‑injekciót értékelő klinikai vizsgálatok során hypertoniás epizódokat jelentettek. Azoknál az etopozid‑injekcióval kezelt betegeknél, akiknél klinikailag jelentős hypertonia lép fel, megfelelő szupportív kezelést kell kezdeni.

Túlérzékenység

Anaphylactoid reakciókat is jelentettek az etopozid intravénás adásakor, illetve közvetlenül a beadását követően. A koncentráció vagy az infúzió beadási sebességének a szerepe az anaphylactoid reakciók kialakulásában nem tisztázott. A vérnyomás általában az infúzió leállítása után néhány órával normalizálódik. Anaphylactoid reakciók az etopozid első dózisának beadásánál jelentkezhetnek.

Anaphylactoid reakcióról (lásd 4.4. pont), amelynek tünetei hidegrázás, tachycardia, bronchospasmus, dyspnoe, diaphoresis, láz, pruritus, hypertonia vagy hypotonia, syncope, hányinger és hányás, etopoziddal kezelt betegek 3%-ánál (az etopozoiddal 7 klinikai vizsgálatban kezelt 245 beteg közül 7‑nél) számoltak be. Arcpír kialakulását a betegek 2%-ánál, míg a bőrkiütést a betegek 3%-ánál jelentették. Ezek a reakciók gyorsan reagálnak az infúzió adagolásának abbahagyására, és szükség esetén presszor szerek, kortikoszteroidok, antihisztaminok vagy volumenpótló adására.

Bronchospazmussal járó, akut fatális reakciókat jelentettek az etopozid-foszfáttal összefüggésben. Az infúzió abbahagyását követően a légzés spontán újraindulását figyelték meg az apnoéval együtt.

Akut veseelégtelenség

A forgalombahozatalt követően nyert tapasztalatok között szerepelt reverzibilis akut veseelégtelenségről szóló bejelentés (lásd 4.4 pont).

Anyagcsere szövődmények

Tumorlízis-szindrómát (némely esetben végzetes kimenetellel) jelentettek az etopozid-foszfát más kemoterápiás szerekkel együtt történt adása után (lásd 4.4 pont).

Gyermekek és serdülők

A biztonságossági profil a gyermekek és serdülők esetében várhatóan hasonló lesz a felnőtteknél tapasztalthoz.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A három napon keresztül intravénásan adott 2,4 g/m2‑3,5 g/m2 közötti dózisok súlyos mucositist és myelotoxicitást okoztak. Az etopozid ajánlottnál nagyobb intravénás dózisainak alkalmazása kapcsán metabolikus acidózist és súlyos májtoxicitást jelentettek. Az etopozidnak nincs specifikus antidótuma, ezért tüneti és szupportív kezelés javasolt a beteg szoros megfigyelése mellett. Az etopozid és metabolitjai nem dializálhatók.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Citosztatikumok, növényi alkaloidok és egyéb természetes készítmények, –podofillotoxin származékok

ATC kód: L01CB01

Hatásmechanizmus

Az etopozid fő hatását az emlőssejtekben valószínűleg a sejtciklus késői S és a korai G2 fázisában fejti ki. Két dózisfüggő választ figyeltek meg: magas koncentrációknál (10 mikrogramm/ml vagy több) a mitózisba lépő sejtek lízisét mutatták ki, alacsony koncentrációknál (0,3–10 mikrogramm/ml) gátlódik a sejtek profázisba lépése. Az etopozid nem befolyásolja a mikrotubulusok összekapcsolódását. Az etopozid predomináns makromolekuláris hatása a DNS szálak kettős kötésének szétválása, ami a DNS topoizomeráz II-vel való interakcióján vagy a szabadgyök képződésen alapul. Kimutatták, hogy az etopozid csirke fibroblastban a metafázisban leállítja a sejtosztódást.

Farmakokinetikai tulajdonságok

Eloszlás

Egyensúlyi állapotban a megoszlási térfogatok átlagértéke 18–29 liter. Az etopozid kevéssé jut be a liquorba. In vitro az etopozid jelentős mértékben (97%) kötődik a humán plazmafehérjékhez.

Az etopozid fehérjekötődési aránya közvetlenül korrelál a daganatos betegek és az egészséges önkéntesek szérum albuminszintjével (lásd 4.4 pont). Az etopozid szabad (fehérjéhez nem kötött) frakciója daganatos betegekben szignifikánsan korrelál a bilirubinszinttel.

Intravénás infúzió után a Cmax és AUC-értékek jelentős betegen belüli és betegek közötti variabilitást mutatnak.

Biotranszformáció

Gyermekek és serdülők, illetve felnőttek vizeletében kimutatták a laktongyűrű felhasadásával keletkező hidroxisav metabolit [4’-dimetil-epipodofillinsav-9-(4,6-0-etilidén-béta-D-glükopiranozid)] jelenlétét. Ez a humán plazmában is jelen van, feltehetően transz-izomerként. Az etopozid glükuronid és/vagy szulfát konjugátumai is kiválasztódnak a vizelettel. Továbbá a CYP450 3A4 izoenzim útvonalon keresztül bekövetkezik a dimetoxifenol gyűrű O-demetilezése, és a megfelelő katecholszármazék kialakulása.

Elimináció

Intravénás alkalmazás esetén az etopozid eloszlása leginkább bifázisos folyamatként írható le, amelyben az eloszlási felezési idő kb. 1,5 óra, míg a terminális eliminációs felezési idő 4–11 óra közötti. A teljes test clearance értékek 33–48 ml/perc vagy 16–36 ml/perc/m2 közöttiek, és a terminális felezési időhöz hasonlóan a 100–600 mg/m2 közötti tartományban függetlenek a dózistól. A 14C-etopozid (100–124 mg/m2) intravénás alkalmazását követően 120 óra múlva a vizeletben kimutatható radioaktivitás a dózis 56%-a volt, amelyből 45% etopozidként választódott ki, a székletben kimutatható radioaktivitás pedig a dózis 44%-át tette ki.

Linearitás/nem-linearitás

A teljes test clearance értékek és a terminális eliminációs felezési idő 100–600 mg/m2 adagok között dózisfüggetlen. Ugyanezen dózistartományban a plazmakoncentráció vs. idő görbe alatti terület (AUC) és a maximális plazmakoncentráció (Cmax) értékek lineárisan emelkednek a dózis arányában.

Vesekárosodás

A károsodott vesefunkciójú, etopozidot kapó betegek esetében a teljes test clearance csökken, az AUC érték nő, és magasabb az egyensúlyi megoszlási térfogat (lásd 4.2 pont).

Májkárosodás

Bár megfigyeltek csekély különbségeket a farmakokinetikai paraméterekben a 65 éves és fiatalabb, illetve a 65 évnél idősebb betegek között, ezek nem tekinthetők klinikailag jelentős mértékűnek.

Idősek

Bár megfigyeltek csekély különbségeket a farmakokinetikai paraméterekben a 65 éves és fiatalabb, illetve a 65 évnél idősebb betegek között, ezek nem tekinthetők klinikailag jelentős mértékűnek.

Gyermekek és serdülők

Gyermekeknél és serdülőknél a dózis kb. 55%-a 24 óra alatt kiválasztódik a vizelettel etopozidként. Az etopozid átlagos vese clearance értéke 7–10 ml/perc/m2, vagyis a teljes test clearance 35%-a 80‑600 mg/m2 dózistartományban. Az etopozid ezáltal mind renalis, mind extrarenalis folyamatok (pl. metabolizmus, biliaris kiválasztódás) révén kiürül a szervezetből. Gyermekeknél és serdülőknél nem ismeretes a vesebetegség hatása a plazma etopozid clearance-re. Gyermekeknél és serdülőknél az emelkedett SGPT-szintek összefüggésben vannak a csökkent teljes test clearance-szel. A korábbi ciszplatin-kezelés gyermekek és serdülők körében szintén csökkentheti az etopozid teljes test clearance értékét.

Gyermekeknél és serdülőknél fordított összefüggést mutattak ki a plazma albuminszintek és az etopozid vese clearance között.

Nem

Bár megfigyeltek csekély farmakokinetikai különbségeket a nemek között, ezek nem tekinthetők klinikailag jelentős mértékűnek.

Gyógyszerkölcsönhatások

Egy vizsgálatban, amelyben más terápiás szerek 14C-etopozid in vitro plazmafehérje-kötődésre gyakorolt hatását tanulmányozták, csak a fenilbutazon, a nátrium-szalicilát és az acetilszalicilsav szorította ki az etopozidot a plazmafehérje-kötődésből az általában in vivo elért koncentráció-tartományban (lásd 4.5 pont).

A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Krónikus toxicitás

Anaemiát, leukopeniát és thrombocytopeniát figyeltek meg patkányoknál és egereknél, míg a kutyáknál a máj- és a vesefunkciók enyhe fokú, reverzibilis romlása jelentkezett. A többszörös dózis (mg/m2 dózisok alapján) a megfigyelhető káros hatást nem okozó szinttel kapcsolatos preklinikai vizsgálatok eredménye szerint körülbelül ≥0,05-szoros volt a legmagasabb klinikai dózishoz képest. Az emberhez képest a preklinikai vizsgálatokban tanulmányozott fajok sokkal érzékenyebbek voltak a citosztatikumokkal szemben. Patkányokban hereatrophiáról, spermatogenesis leállásáról és növekedésbeli visszamaradásról számoltak be.

Mutagenitás

Az etopozid mutagén az emlőssejtekben.

Reprodukciós toxicitás

Állatkísérletekben az etopozidhoz dózisfüggő embriotoxicitás és teratogén hatások társultak.

Karcinogenitási potenciál

Hatásmechanizmusa alapján az etopozid-foszfátot potenciális humán karcinogénnek kell tekinteni.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

vízmentes citromsav

benzil‑alkohol

poliszorbát 80

makrogol 300

vízmentes etanol

Inkompatibilitások

Az Etoposide Accord beadásakor nem keverhető más gyógyszerekkel.

Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Felbontatlan injekciós üveg: 3 év

Hígítás után:

Igazolták, hogy felbontás után a 0,2 mg/ml, illetve 0,4 mg/ml koncentrációra felhígított oldat nátrium‑klorid injekcióban (0,9%-os) hígítva 96 órán át, glükóz injekcióban (5%-os) hígítva pedig 48 órán át őrzi meg kémiai és fizikai stabilitását 20‑25 °C‑os hőmérsékleten.

Mikrobiológiai szempontok miatt a készítményt azonnal fel kell használni. Amennyiben az oldatot nem használják fel azonnal, a felbontás után a felhasználásig történő tárolás időtartamáért és körülményeiért a felhasználót terheli a felelősség. A hígított készítmény hűtőszekrényben (2‑8 °C) nem tárolható, mivel ez kicsapódást okozhat.

6.4 Különleges tárolási előírások

Az injekciós üveg a fénytől való védelem érdekében a dobozában tárolandó.

Hűtőszekrényben nem tárolható! Nem fagyasztható!

A hígított gyógyszerre vonatkozó tárolási előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

A koncentrátum 5 ml‑es, 10 ml-es, 12,5 ml‑es, 20 ml-es, 25 ml-es vagy 50 ml-es átlátszó üvegből készült, Teflon gumidugóval és lepattintható alumínium zárral ellátott injekciós üvegekbe töltve kerül forgalomba.

Kiszerelések:

1 5 ml‑es injekciós üveg

1 10 ml‑es injekciós üveg

1 12,5 ml‑es injekciós üveg

1 20 ml‑es injekciós üveg

1 25 ml‑es injekciós üveg

1 50 ml‑es injekciós üveg

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

A daganatellenes készítmények helyes kezelésére és megsemmisítésére vonatkozó szabályokat be kell tartani.

A citosztatikumokat elővigyázatossággal kell kezelni. Mindig lépéseket kell tenni az expozíció megelőzése érdekében. A többi potenciálisan mérgező vegyülethez hasonlóan, óvatossággal kell elkészíteni és kezelni az etopozid-oldatokat. Az etopoziddal való véletlen expozíció esetén bőrreakciók léphetnek fel. Javasolt a kesztyű használata. Ha az etopozid-foszfát a bőrrel vagy a nyálkahártyával érintkezik, azonnal mossa le a bőrt szappannal és vízzel és öblítse ki a nyálkahártyát vízzel.

Az oldatot el kell dobni, amennyiben kicsapódás jeleit mutatja, vagy látható részecskéket tartalmaz.

Az Etoposide Accord‑ot alkalmazása előtt feltétlenül 0,2 mg/ml (vagyis 1 ml koncentrátum 100 ml oldószerben) és 0,4 mg/ml (vagyis 2 ml koncentrátum 100 ml oldószerben) közötti koncentrációra kell hígítani nátrium‑klorid injekcióval (0,9%-os) vagy glükóz injekcióval (5%-os). A hígított oldat koncentrációja a kicsapódás kockázata miatt nem haladhatja meg a 0,4 mg/ml‑t. A készítmény elkészítése, oldása szigorúan aszeptikus körülmények között kell, hogy történjen.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (kétkeresztes)

Osztályozás: II./2 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (I)

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.,

ul. Taśmowa 7,

02-677 Varsó,

Lengyelország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-22690/01 1 × 5 ml

OGYI-T-22690/02 1 × 12,5 ml

OGYI-T-22690/03 1 × 10 ml

OGYI-T-22690/04 1 × 20 ml

OGYI-T-22690/05 1 × 25 ml

OGYI-T-22690/06 1 × 50 ml

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2014. július 09.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2024. január 12.