Etoposide Kabi 20 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Etoposide Kabi 20 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

20 mg etopozidot tartalmaz milliliterenként.

100 mg etopozidot tartalmaz 5 ml-es injekciós üvegenként.

200 mg etopozidot tartalmaz 10 ml-es injekciós üvegenként.

500 mg etopozidot tartalmaz 25 ml-es injekciós üvegenként.

1000 mg etopozidot tartalmaz 50 ml-es injekciós üvegenként.

Ismert hatású segédanyagok:

30 mg benzil-alkoholt tartalmaz milliliterenként.

241,4 mg etanolt tartalmaz milliliterenként.

80 mg poliszorbát 80-at tartalmaz milliliterenként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Koncentrátum oldatos infúzióhoz.

Tiszta, világossárga vagy halványsárga színű oldat.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Heredaganat

Az Etoposide Kabi recidiváló vagy refrakter hererákban szenvedő felnőttek első vonalbeli kezelésére javallt, más engedélyezett kemoterápiás gyógyszerekkel kombinációban.

Kissejtes tüdőrák

Az Etoposide Kabi kissejtes tüdőrákban szenvedő felnőttek kezelésére javallt, más engedélyezett kemoterápiás gyógyszerekkel kombinációban.

Hodgkin lymphoma

Az Etoposide Kabi a Hodgkin lymphoma kezelésére javallt felnőttek, illetve gyermekek és serdülők esetén, más engedélyezett kemoterápiás gyógyszerekkel kombinációban.

Non-Hodgkin-lymphoma

Az Etoposide Kabi a non-Hodgkin-lymphoma kezelésére javallt felnőttek, illetve gyermekek és serdülők esetén, más engedélyezett kemoterápiás gyógyszerekkel kombinációban.

Akut myeloid leukaemia

Az Etoposide Kabi az akut myeloid leukaemia kezelésére javallt felnőttek, illetve gyermekek és serdülők esetén, más engedélyezett kemoterápiás gyógyszerekkel kombinációban.

Terhességi trophoblast-tumor

Az Etoposide Kabi magas kockázatú terhességi trophoblast-tumorban szenvedő felnőttek első vonalbeli és második vonalbeli kezelésére javallt, más engedélyezett kemoterápiás gyógyszerekkel kombinációban.

Petefészekrák

Az Etoposide Kabi nem epithelialis petefészekrákban szenvedő felnőttek kezelésére javallt, más engedélyezett kemoterápiás gyógyszerekkel kombinációban.

Az Etoposide Kabi platinarezisztens/-refrakter epithelialis petefészekrákban szenvedő felnőttek kezelésére javallt.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Az Etoposide Kabit kizárólag a daganatok kemoterápiájában jártas szakorvos alkalmazhatja, vagy az alkalmazás ilyen szakember közvetlen felügyelete mellett végezhető (lásd 4.4 pont).

Adagolás

Felnőttek

Az Etoposide Kabi ajánlott dózisa felnőtt betegeknél 50–100 mg/m2/nap (etopozid ekvivalens) az

1–5. napon vagy 100‑120 mg/m2/nap az 1., 3. és az 5. napon 3‑4 hetente a kezelt betegségre javallattal rendelkező gyógyszerekkel kombinációban. Szükség lehet az adagok módosítására a kombinációban adott gyógyszerek myeloszuppressiv tulajdonságát vagy az előzetes sugár- és/vagy kemoterápiás kezelés azon hatásait figyelembe véve (lásd 4.4 pont), amelyek már károsíthatták a csontvelői rezervet. A legelső dózist követő dózisokat módosítani kell, ha a neutrofilszám több mint 5 napon át kevesebb mint 0,5 G/l. Továbbá a dózist módosítani kell láz, fertőzés vagy a nem a betegség által okozott 25 G/l alatti thrombocytaszám miatt. 3. vagy 4. fokozatú toxicitás, vagy 50 ml/perc alatti vese kreatinin‑clearance esetén a rákövetkező dózisokat módosítani kell. 15-50 ml/perc közötti csökkent kreatinin‑clearance esetén 25%-os dóziscsökkentés javasolt.

A beadásra vonatkozó óvintézkedések:

A többi potenciálisan toxikus vegyülethez hasonlóan, óvatossággal kell előkészíteni és kezelni az Etoposide Kabi oldatot. Az Etoposide Kabi oldattal való véletlenszerű érintkezés esetén bőrreakciók léphetnek fel. Védőkesztyű használata ajánlott. Ha az Etoposide Kabi oldat a bőrrel vagy a nyálkahártyával érintkezik, azonnal mossa le a bőrt szappanos vízzel, illetve öblítse le a nyálkahártyát vízzel (lásd 6.6 pont).

Idősek

Idősek (>65 év) esetén a vesefunkció alapján történő módosításon kívül nem szükséges az adagolást módosítani (lásd 5.2 pont).

Gyermekek és serdülők

Hodgkin-lymphoma; non-Hodgkin-lymphoma; akut myeloid leukaemia

Az etopozidot gyermekeknél és serdülőknél 75‑150 mg/m2/nap dózisban alkalmazták 2‑5 napon keresztül más daganatellenes szerekkel kombinálva (lásd 4.1 pont). A kezelési protokollt a helyi standard ellátás szerint kell megválasztani.

Petefészekrák; kissejtes tüdőrák; terhességi trophoblast-tumor; heredaganat

Az etopozid biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása az 5.2 pontban található, de az adagolásra vonatkozóan nem adható ajánlás.

Vesekárosodás

Vesekárosodásban szenvedő betegeknél a kezdő dózis alábbi módosítását kell megfontolni – a mért kreatinin-clearance alapján:

Azoknál a betegeknél, akiknél a kreatinin-clearance <15 ml/perc, és dialíziskezelés alatt állnak, valószínűleg további dóziscsökkentés szükséges, mivel az etopozid-clearance tovább csökkenhet ezeknél a betegeknél (lásd 4.4 pont). Közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodás esetén, a további adagolásnál tekintetbe kell venni a beteg toleranciáját és a klinikai hatást (lásd 4.4 pont). Mivel az etopozid és metabolitjai nem dializálhatók, ezért hemodialízis előtt és után is alkalmazható (lásd 4.9 pont).

Az alkalmazás módja

Az etopozidot lassú intravénás infúzióban (általában 30‑60 perc alatt) kell beadni (lásd 6.1 pont).

A gyógyszer alkalmazás előtti hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység (lásd 4.6 pont).

Szoptatás (lásd 4.6 pont).

Immunszupprimált betegeknél sárgaláz elleni vakcinával, illetve más élő kórokozót tartalmazó vakcinával történő egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.5 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Az etopozid kizárólag a daganatellenes gyógyszerek alkalmazásában jártas onkológus szakorvos által és felügyelete mellett alkalmazható. Minden esetben, amikor kemoterápiaként az etopozid alkalmazása merül fel, az orvosnak össze kell vetnie a gyógyszer szükségességét és hasznosságát a mellékhatások kockázatával. A legtöbb ilyen mellékhatás reverzibilis, ha korán felismerik. Ha súlyos reakció lép fel a gyógyszeradagot csökkenteni kell vagy az alkalmazását meg kell szakítani, és a kezelőorvos klinikai megítélése szerinti megfelelő korrekciós intézkedéseket kell megtenni. Az etopozid-kezelés folytatása csak kellő körültekintéssel, a gyógyszer további szükségességének alapos megfontolásával és a toxicitás esetleges visszatérésének gondos megfigyelésével jöhet szóba.

Myelosuppressio

Az etopozid-kezeléssel járó legjelentősebb toxikus hatás a dózist korlátozó csontvelő‑szuppresszió. A myelosuppressio halálos kimenetelű formáját jelentették etopozid adását követően. Az etopoziddal kezelt betegeknél szorosan és gyakran kell ellenőrizni a myelosuppressio esetleges jeleit a kezelés alatt és azt követően egyaránt. A következő hematológiai paramétereket kell ellenőrizni a kezelés megkezdésekor, valamint minden egyes soron következő etopozid‑dózis beadása előtt: thrombocytaszám, hemoglobin, kvantitatív és kvalitatív fehérvérsejtszám. Amennyiben sugár‑ vagy kemoterápia előzte meg az etopozid‑kezelést, elegendő időt kell hagyni, hogy a csontvelő működése helyreálljon.

Nem adható etopozid azoknak a betegeknek, akiknél a neutrofil sejtek száma kevesebb mint 1,5 G/l vagy a thrombocytaszám 100 G/l alatti érték, kivéve, ha ezeket az állapotokat malignus folyamatok idézték elő.

A kezdő dózist követő adagokat módosítani kell, ha a neutrofil sejtek száma több, mint 5 napon keresztül 0,5 G/l alatti érték, vagy ha láz, illetve fertőzés kíséri; ha a thrombocytaszám kevesebb mint 25 G/l; ha bármilyen 3‑as vagy 4‑es fokozatú toxicitás fejlődik ki; illetve, ha a renalis clearance 50 ml/perc alatti érték.

Súlyos myelosuppressio következményes fertőzéssel vagy vérzéssel előfordulhat. Az etopozid-kezelés előtt a bakteriális fertőzéseket kezelni kell.

Másodlagos leukaemia

Az etopozidot tartalmazó kemoterápiás kezelésekben részesült betegek esetében akut leukaemia előfordulását írták le, myelodysplasiás szindrómával vagy anélkül. Nem ismertek a kumulatív kockázatok, sem a prediszponáló tényezők, melyek a másodlagos leukaemia kialakulásáért felelősek. Mind az adagolás ütemezésének, mind pedig a kumulatív dózisoknak a szerepét felvetették, de még nem tisztázták.

Epipodofillotoxinokkal kezelt betegeknél fellépő szekunder leukaemia néhány esetében 11q23 kromoszóma‑rendellenességet figyeltek meg. Ezt a kromoszóma‑rendellenességet megfigyelték olyan betegek esetében is, akiknél szekunder leukaemia lépett fel epipodofillotoxinokat nem tartalmazó kemoterápiás kezelést követően, illetve de novo fellépő leukaemia esetében. Az epipodofillotoxinokkal kezelt betegek esetében fellépő másodlagos leukaemia másik jellemzője a rövid lappangási idő, a leukaemia kialakulásáig eltelt átlagos medián időtartam kb. 32 hónap volt.

Túlérzékenység

Az orvosoknak tisztában kell lenniük azzal, hogy az etopozid-kezelés során anaphylaxiás reakció jelentkezhet, hidegrázás, láz, tachycardia, bronchospasmus, dyspnoe és hypotensio formájában, ami akár halálos kimenetelű is lehet. A kezelés tüneti. Az infúzió adását azonnal le kell állítani, presszor szereket, kortikoszteroidokat, antihisztaminokat vagy volumenpótló készítményeket kell adni, a kezelőorvos döntése szerint. Az infúzióval összefüggő hiperszenzitivitási reakció megnövekedett kockázatát figyelték meg, amikor in line szűrőket használtak etopozid beadásakor. In line szűrők nem használhatók.

Hypotensio

Az etopozid csak lassú (általában 30 vagy 60 perces) intravénás infúzióban adható, mivel a gyors intravénás injekció lehetséges mellékhatásaként hypotensio jelentkezését észlelték.

Az injekció beadásának helyén fellépő reakció

Az etopozid alkalmazása során az injekció beadásának helyén fellépő reakciók jelentkezhetnek. Az extravasatio lehetősége miatt az infúzió beadásának helyét folyamatos megfigyelés alatt kell tartani az alkalmazás során, figyelve az esetleges beszűrődésre utaló jelekre. Az extravasatiós reakció specifikus kezelése nem ismert.

Alacsony szérumalbuminszint

Alacsony szérum albuminszint összefüggésbe hozható a magasabb etopozid-expozícióval. Ezért az alacsony szérum albuminszinttel rendelkező betegeknél fokozott lehet az etopoziddal összefüggő toxicitás kockázata.

Vesekárosodás

Közepesen súlyos (ClKr = 15–50 ml/perc) vagy súlyos (ClKr <15 ml/perc) vesekárosodásban szenvedő, hemodialízisben részesülő betegek esetében alacsonyabb etopozid-adagot kell alkalmazni (lásd 4.2 pont). A hematológiai paramétereket mérni kell, és a következő ciklusok esetén mérlegelni kell a dózismódosítást a közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél a hematológiai toxicitás és klinikai hatás alapján.

Májkárosodás

Májkárosodásban szenvedő betegek májfunkcióját rendszeresen ellenőrizni kell az akkumuláció kockázata miatt.

Tumorlízis-szindróma

Tumorlízis-szindrómáról számoltak be (esetenként halálos kimenetellel) az etopozid és más kemoterápiás gyógyszerek egyidejű alkalmazását követően. A betegeket szorosan ellenőrizni kell a tumorlízis-szindróma korai jeleinek észlelése érdekében, különösen az olyan rizikófaktorokkal rendelkező betegeknél, mint a nagy térfogatú, kezelésérzékeny tumorok és a veseelégtelenség. Megfelelő megelőző intézkedéseket is mérlegelni kell azon betegeknél, akiknél fennáll ezen terápiás szövődmény kialakulásának kockázata.

Mutagén hatások

Mivel az etopozid mutagén, mind a férfi, mind a nőbetegeknek hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk a kezelés alatt és a kezelés befejezését követően még 6 hónapon keresztül. Javasolt a genetikai konzultáció, ha a pár gyermeket szeretne vállalni a kezelés befejezését követően. Mivel az etopozid csökkentheti a férfiak termékenységét, a későbbi gyermeknemzéshez a spermiumok konzerválása javasolt (lásd 4.6 pont).

Segédanyagok, melyekre a klinikai szakorvosoknak tekintettel kell lenniük:

Etanol

Ez a készítmény 241,4 mg alkoholt (etanolt) tartalmaz milliliterenként, amely egyenértékű 24,14 m/V% alkohollal. A készítmény 10,38 ml-es adagjában található alkoholmennyiség 62,64 ml sörnek vagy 25,06 ml bornak felel meg.

Alkoholizmusban szenvedők számára káros.

Terhes és szoptatő nők, gyermekek és magas kockázati csoportba tartozók, pl. májbetegségben vagy epilepsziában szenvedő betegek esetében ezt figyelembe kell venni.

Mivel a készítményt általában lassan, több mint 1 órán keresztül adják be, az alkohol hatása kevésbé jelentkezik.

Benzil-alkohol

Ez a gyógyszer 30 mg benzil-alkoholt tartalmaz milliliterenként. A benzil‑alkohol allergiás reakciót okozhat.

Nagy mennyiségben csak körültekintéssel alkalmazható és csak akkor, ha elengedhetetlenül szükséges, különösen máj- vagy vesekárosodásban szenvedő betegeknél, az akkumuláció és a toxicitás kockázata miatt (metabolikus acidózis).

Újszülöttek esetében a benzil-alkohol intravénás alkalmazása összefüggésbe hozható súlyos nemkívánatos eseményekkel és halállal (zihálás szindróma). A benzil-alkohol toxicitást okozó legalacsonyabb mennyisége nem ismert.

Poliszorbát 80

Ez a gyógyszer 80 mg poliszorbát 80‑at tartalmaz milliliterenként. A QT-/QTc-intervallumot megnyújtó gyógyszerek egyidejű alkalmazásakor, illetve a veleszületett hosszú QT-szindrómában szenvedő betegek esetén fennáll a QT-intervallum megnyúlásának és a torsades de pointes kialakulásának kockázata.

Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A készítmény együttes alkalmazása propilénglikol- vagy etanoltartalmú egyéb gyógyszerekkel az etanol akkumulációjához vezethet és mellékhatásokat okozhat, különösen kisgyermekeknél, alacsony vagy éretlen metabolizációs kapacitás esetén.

Egyéb gyógyszerek hatása az etopozid farmakokinetikájára

Nagy dózisban adott ciklosporin, amely 2000 ng/ml feletti plazmakoncentrációt eredményezett, per os etopoziddal történő együttadását követően az etopozid-expozíció (AUC) 80%‑os növekedéséhez vezetett, az etopozid teljestest-clearance‑értékének 38%‑os csökkenése mellett, az etopozid önállóan történő adásához viszonyítva.

A ciszplatinnal történő együttes alkalmazással összefüggésbe hozható az etopozid teljestest-clearance‑értékének csökkenése.

A fenitoinnal történő együttes alkalmazással összefüggésbe hozható a megnövekedett etopozid‑clearance és a csökkent hatásosság, továbbá az egyéb enzimindukciót okozó antiepilepsziás gyógyszerekkel végzett kezelés az etopozid clearance-ének növekedésével és a hatásosságának csökkentésével járhat.

Elővigyázatosan kell eljárni, amikor az etopozidot a hatásosságát csökkentő gyógyszerekkel egyidejűleg alkalmazzák.

Az in vitro plazmafehérje‑kötődés 97%-os. A fenilbutazon, a nátrium-szalicilát és az acetilszalicilsav kiszoríthatja az etopozidot a plazmafehérje‑kötésből.

Az etopozid hatása más gyógyszerek farmakokinetikájára

Antiepileptikumok és etopozid együttes adása a gyógyszerek közötti farmakokinetikai kölcsönhatás miatt csökkent görcsrohamkontrollhoz vezethet.

Warfarin és etopozid együttes alkalmazása a nemzetközi normalizált arány (INR) megnövekedett értékéhez vezethet, ezért az INR szoros monitorozása ajánlott.

Farmakodinámiás interakciók

Sárgaláz elleni vakcinával történő együttes alkalmazás során magasabb a halálos kimenetelű szisztémás vakcinációs betegségek kialakulásának esélye. Élő kórokozót tartalmazó vakcinák ellenjavalltak immunszupprimált egyének esetében (lásd 4.3 pont).

Az etopozid/etopozid-foszfáthoz hasonló myelosupressív hatással bíró más gyógyszerek korábbi vagy egyidejű alkalmazása várhatóan additív vagy szinergista hatást válthat ki (lásd 4.4 pont).

A preklinikai kísérletekben keresztrezisztenciát észleltek az antraciklinek és az etopozid között.

Gyermekek és serdülők

Gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők / Fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél

Fogamzóképes nőknek a kezelés idején fogamzásgátló módszereket kell alkalmazniuk, hogy az etopozid-kezelés alatt elkerüljék a teherbe esést. Az etopozid egerek és patkányok esetén igazoltan teratogén hatású (lásd 5.3 pont). Az etopozid mutagén potenciálját figyelembe véve a férfiaknak és a nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt és 6 hónapig annak befejezését követően (lásd 4.4 pont). Genetikai konzultáció javasolt, ha a beteg gyermeket szeretne a kezelés befejezését követően.

Terhesség

Az etopozid terhes nőknél történő alkalmazásáról nem, vagy csak korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Állatkísérletek során reprodukciós toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). Általánosságban az etopozid alkalmazása terhes nők esetében károsíthatja a magzatot. Az etopozid nem alkalmazható terhesség alatt, kivéve, ha a nő klinikai állapota szükségessé teszi az etopoziddal történő kezelést. Fogamzóképes nőknek azt kell javasolni, hogy kerüljék el a teherbe esést. A fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt és 6 hónapig azt követően. Ha a gyógyszert terhesség alatt alkalmazzák, vagy ha a beteg a kezelés alatt teherbe esik, a beteget tájékoztatni kell a magzati károsodás kockázatáról.

Szoptatás

Az etopozid kiválasztódik a humán anyatejbe. Fennáll az etopozid által okozott súlyos mellékhatások jelentkezésének lehetősége a szoptatott csecsemőnél. El kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják az etopozid-kezelést, figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermekre nézve, valamint a terápia előnyét az anyára nézve (lásd 4.3 pont).

A benzil‑alkohol valószínűleg kiválasztódik az anyatejbe, és oralis úton felszívódhat a magzatban.

Termékenység

Mivel az etopozid csökkentheti a férfiak termékenységét, meg kell fontolni a spermakonzerválás lehetőségét a későbbi gyermekvállaláshoz.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az etopozid gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre kifejtett hatásait nem vizsgálták. Az etopozid olyan mellékhatásokat okozhat, amelyek befolyásolhatják a gépjárművezetéshez vagy a gépek kezeléséhez szükséges képességeket, ilyen például a fáradtság, álmosság, émelygés, hányás, corticalis vakság és alacsony vérnyomással járó túlérzékenységi reakciók. Az ilyen mellékhatásokat tapasztaló betegeknek azt kell javasolni, hogy kerüljék a gépjárművezetést és a gépek kezelését.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A dózislimitáló csontvelő-szuppresszió az etopozid-terápiával kapcsolatos legjelentősebb toxicitási tényező. Klinikai vizsgálatok során monoterápiaként ≥450 mg/m2 összdózisban adott etopozid esetén a leggyakrabban előforduló, különböző súlyosságú mellékhatások a leukopenia (91%), neutropenia (88%), anaemia (72%), thrombocytopenia (23%), asthenia (39%), hányinger és/vagy hányás (37%), alopecia (33%) és hidegrázás és/vagy láz (24%) voltak.

A mellékhatások táblázatos összefoglalása

Klinikai vizsgálatok és a forgalomba hozatal utáni tapasztalatok során etopozid-kezelés esetén a következő mellékhatásokról számoltak be. Ezeket a nemkívánatos mellékhatásokat szervrendszerek és gyakoriság szerint, a következő gyakorisági kategóriák szerint definiálják: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 – <1/100), ritka (≥1/10 000 – <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Kiválasztott mellékhatások leírása

Az alábbi bekezdésekben a mellékhatások incidenciája olyan vizsgálatokból származik, amelyekben az etopozidot önmagában adták (átlagérték százalékban megadva).

Hematológiai toxicitás

Az etopozid adását követően halálos kimenetellel járó myelosuppressiót jelentettek (lásd 4.4 pont). A myelosuppressio a leggyakoribb dózislimitáló tényező. A csontvelő általában 20 nap alatt teljesen regenerálódik, és kumulatív toxicitást nem észleltek. A granulocyta- és thrombocytaszám mélyponti értéke általában az etopozid adása után 10-14 nappal jelentkezik, az alkalmazás módjától és a kezelési protokolltól függően. A mélypont korábban jelentkezik intravénás adás esetén, mint per os adagolást követően. Leukopeniát 60-91%-ban és súlyos leukopeniát (kevesebb mint 1 G/l) 7-17%-ban figyeltek meg etopozid/etopozid-foszfát adása esetén. Thrombocytopenia a betegek 23%-ánál, súlyos thrombocytopenia (kevesebb mint 50 G/l) a betegek 9%-ánál fordult elő etopozid adása esetén. Az etopoziddal kezelt neutropeniás betegeknél a láz és az infekció előfordulása is nagyon gyakori volt. Vérzésről is beszámoltak.

Gastrointestinalis toxicitás

Az etopozid fő gastrointestinalis toxicitását a hányinger és hányás jelentik, melyek általában antiemetikus szerrel jól kezelhetőek.

Alopecia

Néha akár teljes kopaszságig progrediáló, reverzibilis alopeciát az etopoziddal kezelt betegek 44%-nál figyeltek meg.

Hypotensio

Etopoziddal kezelt betegeknél gyors intravénás adást követően átmeneti hypotensiót figyeltek meg, és ez nem volt összefüggésben cardialis toxicitással vagy EKG-változásokkal. A hypotensio általában jól reagál az etopozid infúzió leállítására és/vagy a szükség szerinti egyéb szupportív kezelésre. Az infúzió újraindításakor lassabb beadási sebességet kell alkalmazni. Elhúzódó hypotensiót nem észleltek.

Hypertensio

Az etopoziddal végzett klinikai vizsgálatokban hypertensiós epizódokat észleltek. Ha az etopozidot kapó betegnél klinikailag szignifikáns hypertensio jelentkezik, a megfelelő szupportív kezelést el kell kezdeni.

Túlérzékenység

Anaphylaxiás reakciók előfordulását az etopozid intravénás adása alatt vagy az után azonnal észlelték. Bizonytalan, hogy milyen szerepet játszik az anaphylaxiás reakciók kialakulásában az infúzió koncentrációja vagy sebessége. A vérnyomás általában az infúzió leállítását követően néhány órán belül normalizálódik. Anaphylaxiás reakció az etopozid első adagja során is jelentkezhet.

Anaphylaxiás reakcióról (lásd 4.4 pont), amelynek tünetei hidegrázás, tachycardia, bronchospasmus, dyspnoe, diaphoresis, láz, pruritus, hypertensio vagy hypotensio, syncope, hányinger és hányás, az etopoziddal kezelt betegek 3%‑ánál számoltak be. Arcpír kialakulását a betegek 2%‑ánál, míg bőrkiütést a betegek 3%‑ánál jelentettek. Ezek a reakciók gyorsan reagálnak az infúzió adagolásának abbahagyására, és szükség esetén a presszor szerek, kortikoszteroidok, antihisztaminok vagy volumenpótló adására.

Etopozid adása során bronchospasmussal járó, akut, halálos kimenetelű reakciókat jelentettek. Az infúzió abbahagyását követően apnoét figyeltek meg a légzés spontán újraindulásával együtt.

Anyagcsere-szövődmények

Tumorlízis-szindróma (néha halálos kimenetellel) előfordulásáról számoltak be az etopozid más kemoterápiás szerrel történő együttadását követően (lásd 4.4 pont).

Gyermekek és serdülők

A biztonságossági profil a gyermekek és serdülők esetében várhatóan hasonló lesz a felnőtteknél tapasztalthoz.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A 3 napon keresztül intravénásan adott 2,4-3,5 g/m2 összdózis súlyos nyálkahártya-gyulladást és csontvelő-toxicitást okozott. A javasoltnál nagyobb dózisú etopozidot kapó betegeknél jelentették metabolikus acidózis és súlyos májtoxicitás előfordulását. Hasonló toxicitás várható a per os készítménynél is. Az etopozidnak nincs specifikus antidotuma. Tüneti és szupportív kezelést kell alkalmazni, és a beteget szorosan monitorozni kell. Az etopozid és metabolitjai nem dializálhatók.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Citosztatikumok, növényi alkaloidok és egyéb természetes készítmények; podofillotoxin-származékok, ATC-kód: L01CB01

Hatásmechanizmus

Az etopozid fő hatását az emlős sejtekben valószínűleg a sejtciklus késői S és a korai G2 fázisában fejti ki. Két dózisfüggő választ figyeltek meg: Magas koncentrációknál (10 mikrogramm/ml vagy több) a mitózisba lépő sejtek lízisét mutatták ki, alacsony koncentrációknál (0,3‑10 mikrogramm/ml) gátlódik a sejtek profázisba lépése. Az etopozid nem befolyásolja a mikrotubulusok összekapcsolódását. Az etopozid predomináns makromolekuláris hatása a DNS-szálak kettős kötésének szétválasztása, ami a DNS-topoizomeráz II-vel való interakcióján vagy a szabadgyökképződésen alapul. Kimutatták, hogy az etopozid csirke fibroblastban a metafázisban leállítja a sejtosztódást.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

Intravénás infúzió vagy a per os kapszula bevételét követően a Cmax- és az AUC-érték magas egyénen belüli és egyének közötti variabilitást mutatott.

Eloszlás

Dinamikus egyensúlyi állapotban az eloszlási térfogat átlagértéke 18-29 liter. Az etopozid kevéssé jut be a liquorba. In vitro az etopozid jelentős mértékben (97%) kötődik a humán plazmafehérjékhez.

Az etopozid fehérjekötődési aránya közvetlenül korrelál a daganatos betegek és az egészséges önkéntesek szérumalbuminszintjével (lásd 4.4 pont). Az etopozid szabad (fehérjéhez nem kötött) frakciója daganatos betegeknél szignifikánsan korrelál a bilirubinszinttel.

Biotranszformáció

Gyermekek és serdülők, illetve felnőttek vizeletében kimutatták a laktongyűrű felhasadásával keletkező hidroxisav-metabolit [4’‑dimetil‑epipodofillinsav‑9‑(4,6‑0‑etilidén‑béta‑D‑glükopiranozid)] jelenlétét. Ez a humán plazmában is jelen van, feltehetően transz izomerként. Az etopozid glükuronid- és/vagy szulfátkonjugátumai is kiválasztódnak a vizelettel. Továbbá a CYP450 3A4 izoenzim útvonalon keresztül bekövetkezik a dimetoxifenol gyűrű O‑demetilezése, és a megfelelő katekolszármazék kialakulása.

Elimináció

Intravénás alkalmazás esetén az etopozid eloszlása leginkább bifázisos folyamatként írható le, amelyben az eloszlási felezési idő kb 1,5 óra, míg a terminális eliminációs felezési idő 4-11 óra közötti. A teljestest-clearance-értékek 33 ml/perc és 48 ml/perc vagy 16 ml/perc/m3 és 36 ml/perc/m3 közöttiek, és a terminális felezési időhöz hasonlóan a 100–600 mg/m2 tartományban függetlenek a dózistól. A 14C‑etopozid (100–124 mg/m2) intravénás alkalmazását követően 120 óra múlva a vizeletben kimutatható radioaktivitás átlagosan a dózis 56%‑a volt, amelyből 45% etopozidként választódott ki, a székletben kimutatható radioaktivitás pedig a dózis 44%‑át tette ki.

Linaritás/nemlinearitás

A teljestest-clearance-értékek és a teminális eliminációs felezési idő 100 mg/m3 és 600 mg/m3 adag között dózisfüggetlenek. Ugyanezen dózistartományban a plazmakoncentrácó–idő görbe alatti terület (AUC-) és a maximális plazmakoncentráció (Cmax-) értékek lineárisan emelkednek a dózis arányában.

Vesekárosodás

A vesekárosodásban szenvedő, etopozidot kapó betegek esetében a teljestest-clearance csökken, az AUC‑érték nő, és magasabb a dinamikus egyensúlyi eloszlási térfogat (lásd 4.2 pont).

Májkárosodás

Májműködési zavarban szenvedő felnőtt, daganatos betegek esetében nem csökken az etopozid teljestest‑clearance-e.

Idősek

Bár megfigyeltek csekély különbséget a farmakokinetikai paraméterekben a 65 éves és fiatalabb, illetve a 65 évesnél idősebb betegek között, ezek nem tekinthetők klinikailag jelentős mértékűnek.

Gyermekek és serdülők

Gyermekeknél és serdülőknél a dózis kb. 55%‑a 24 óra alatt etopozidként választódik ki a vizelettel. Az etopozid átlagos vese-clearance értéke 7–10 ml/per/m3, vagyis a teljestest-clearance 35%-a a 80–600 mg/m2 dózistartományban. Az etopozid ezáltal mind renalis, mind extrarenalis folyamatok (pl. metabolizmus, biliáris kiválasztódás) révén ürül ki a szervezetből. Gyermekeknél és serdülőknél nem ismeretes a vesebetegség hatása a plazma etopozid-clearance-ére. Gyermekeknél és serdülőknél az emelkedett szérum GPT-szint összefüggésben van a csökkent teljestest-clearance‑szel. A korábbi ciszplatin-kezelés gyermekek és serdülők körében szintén csökkentheti az etopozid teljestest‑clearance‑értékét.

Gyermekeknél és serdülőknél fordított összefüggést mutattak ki a plazmaalbuminszint és az etopozid vese-clearance között.

Nemek közti különbségek

Bár megfigyeltek csekély farmakokinetikai különbségeket a nemek között, ezek nem tekinthetők klinikailag jelentős mértékűnek.

Gyógyszerkölcsönhatások

Egy vizsgálatban, amelyben más terápiás szereknek a 14C‑etopozid in vitro plazmafehérje-kötődésre gyakorolt hatását tanulmányozták, csak a fenilbutazon, a nátrium‑szalicilát és az acetilszalicilsav szorította ki az etopozidot a plazmafehérje‑kötődésből az általában in vivo elért koncentrációtartományban (lásd 4.5 pont).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Krónikus toxicitás

Anaemiát, leukopeniát és thrombocytopeniát figyeltek meg patkányoknál és egereknél, míg kutyáknál a máj- és a vesefunkciók enyhe fokú, reverzibilis romlása jelentkezett. A többszörös dózis (mg/m2 dózisok alapján) a megfigyelhető káros hatást nem okozó szinttel kapcsolatos preklinikai vizsgálatok eredménye szerint körülbelül >0,05-szoros volt a legmagasabb klinikai dózishoz képest. Az emberhez képest a preklinikai vizsgálatokban tanulmányozott fajok sokkal érzékenyebbek voltak a citosztatikumokkal szemben. Patkányoknál hereatrófiáról, a spermatogenesis leállításáról és növekedésbeli visszamaradásról számoltak be.

Mutagenitás

Az etopozid mutagén az emlős sejtekben.

Reprodukciós toxicitás

Állatkísérletekben az etopozidhoz dózisfüggő embriotoxicitás és teratogén hatások társultak.

Karcinogenitási potenciál

Hatásmechanizmusa alapján az etopozidot emberben potenciálisan karcinogénnek kell tekinteni.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

makrogol 300;

poliszorbát 80 (E433);

benzil-alkohol (E1519);

vízmentes etanol;

vízmentes citromsav (E 330).

6.2 Inkompatibilitások

Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.

Akril vagy ABS polimer műanyag eszközök eltörnek, ha ezeket hígítatlan etopozid esetén használják. Ezt a hatást az utasításoknak megfelelően hígított etopozid oldatos infúzióhoz való koncentrátum esetén nem figyelték meg.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Eredeti csomagolásban

2 év

Hígítás után

A 0,2 mg/ml vagy 0,4 mg/ml koncentrációjú hígított infúziós oldat kémiai és fizikai stabilitását bizonyítottan 24 óráig őrzi meg 15 °C és 25 °C között tárolva.

Mikrobiológiai szempontból a gyógyszert azonnal fel kell használni. Ha nem használják fel azonnal, a felhasználó felelős a tárolás időtartamáért és körülményeiért, ami 15 °C és 25 °C között tárolva általában nem haladhatja meg a 12 órát, kivéve azokat az eseteket, amikor a hígítást kontrollált és validált aszeptikus körülmények között végezték.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel. Nem fagyasztható!

A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

A hígított gyógyszer nem tárolható hűtőszekrényben (2 °C–8 °C), mivel ez kicsapódást okozhat.

Amennyiben a kicsapódás bármilyen jele észlelhető, a gyógyszert nem szabad felhasználni.

A gyógyszer hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

20 mm-es brómbutil gumidugóval és lepattintható zöld, kék, piros és sárga védőlappal ellátott 20 mm‑es alumínium kupakkal lezárt, átlátszó I-es típusú 5 ml, 10 ml, 30 ml és 50 ml-es injekciós üveg, dobozban.

Kiszerelések: Az Etoposide Kabi 1×5 ml, 1×10 ml, 1×25 ml és 1×50 ml-es kiszerelésben érhető el.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Az Etoposide Kabi közvetlenül felhasználás előtt 50 mg/ml (5%) dextróz- vagy 9 mg/ml (0,9%) nátrium-klorid oldattal 0,2–0,4 mg/ml koncentrációra hígítandó. Ennél nagyobb koncentráció esetén az etopozid kicsapódhat.

Amennyiben a kicsapódás bármilyen jele észlelhető, az oldatot nem szabad felhasználni. Az Etoposide Kabit NEM SZABAD GYORS INTRAVÉNÁS INJEKCIÓBAN ADNI!

A hulladékmegsemmisítés és biztonsági információk tekintetében a citotoxikus vegyületek biztonságos kezelésére vonatkozó irányelveket kell követni. Kerülni kell minden érintkezést az oldattal. Az elkészítésnek és hígításnak szigorúan aszeptikus munkamódszerrel kell történnie, a biztonsági intézkedéseknek magukban kell foglalniuk a kesztyű, maszk, védőszemüveg és védőöltözet viselését. Függőleges áramlással zárt lamináris fülke használata javasolt.

Az alkalmazás alatt kesztyűt kell viselni. Terhes nők nem dolgozhatnak citotoxikus szerrel. A hulladékmegsemmisítés során a hatóanyag citotoxicitását figyelembe kell venni.

Ha az etopozid bőrre, nyálkahártyára vagy szembe kerül, azonnal alaposan le kell öblíteni bő vízzel. A bőrfelület tisztítására lehet szappant használni.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés (két keresztes)

Osztályozás: II/3. csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. Törvény 3. §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Fresenius Kabi Hungary Kft.

1025 Budapest,

Szépvölgyi út 6. III. em.

Magyarország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-22943/01 5 ml injekciós üveg

OGYI-T-22943/02 10 ml injekciós üveg

OGYI-T-22943/03 25 ml injekciós üveg

OGYI-T-22943/04 50 ml injekciós üveg

A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2015. november 24.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2019. július 18.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2026. január 22.