Etruzil 2,5 mg filmtabletta alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Etruzil 2,5 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

2,5 mg letrozolt tartalmaz filmtablettánként.

Ismert hatású segédanyag

61,5 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz filmtablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta.

Sárga színű, kerek, mindkét oldalán domború felületű, az egyik oldalán mélynyomású L900, a másik oldalán 2.5 jelzéssel ellátva.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

•​ Hormonreceptor-pozitív, invazív, korai emlőrákban szenvedő posztmenopauzában lévő nők adjuváns kezelése.

•​ Olyan posztmenopauzában lévő nők hormon-dependens invazív emlőrákjának kiterjesztett adjuváns kezelése, akik előzőleg 5 éven keresztül standard adjuváns tamoxifen‑kezelésben részesültek.

•​ Előrehaladott stádiumú hormon-dependens emlőrákban szenvedő, posztmenopauzában lévő nők első vonalbeli kezelése.

•​ Előrehaladott emlőrák kezelése relapszust követően vagy a betegség progressziója esetén, azoknál a mesterségesen előidézett vagy természetes posztmenopauza endokrin állapotában lévő nőknél, akiket előzőleg antiösztrogén gyógyszerekkel kezeltek.

•​ Hormonreceptor-pozitív, HER-2 negatív emlőrákban szenvedő, posztmenopauzában lévő nők neoadjuváns kezelése, olyan esetekben, amikor nem alkalmazható a kemoterápia, és nem javallt az azonnali műtét.

A hatásosságot nem igazolták hormonreceptor-negatív emlődaganatos betegeknél.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Felnőttek és idősek

Az Etruzil javasolt adagja napi egyszeri 2,5 mg. Időskorban nincs szükség adagmódosításra.

Előrehaladott stádiumú, illetve áttétes betegek esetében az Etruzil-kezelést a tumor nyilvánvaló progressziójáig kell folytatni.

Adjuváns, vagy kiterjesztett adjuváns terápia esetén 5 évig, illetve a daganat kiújulásáig tartó – amelyik előbb bekövetkezik – Etruzil-kezelés javasolt.

Adjuváns környezetben a szekvenciális terápiás protokoll (2 évig letrozol, amit 3 évig tamoxifen adása követ) szintén mérlegelhető (lásd 4.4 és 5.1 pont).

Neoadjuváns környezetben az Etruzil-lel végzett kezelés a tumor optimális csökkenésének elérése érdekében 4–8 hónapig folytatható. Ha a válaszreakció nem megfelelő, az Etruzil-lel végzett kezelést abba kell hagyni, és műtétet kell betervezni, és/vagy meg kell beszélni a beteggel a további kezelési lehetőségeket.

Gyermekek és serdülők

Az Etruzil alkalmazása gyermekeknél és serdülőknél nem javasolt. Az Etruzil biztonságosságát és hatásosságát 17 éves vagy fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. A rendelkezésre álló adat korlátozott és nincs az adagolásra vonatkozó javaslat.

Vesekárosodás

Veseelégtelenségben szenvedő betegeknél, ha a kreatinin-clearance értéke ≥ 10 ml/perc, nincs szükség adagmódosításra. Nincs elegendő adat a < 10 ml/perc kreatinin-clearance értékkel rendelkező, veseelégtelenségben szenvedő betegek esetén (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Májkárosodás

Az enyhe - közepes mértékű májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child-Pugh A vagy B stádium) nincs szükség az Etruzil dózisának módosítására. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem áll rendelkezésre elegendő mennyiségű adat. A súlyos májkárosodásban szenvedő betegek (Child‑Pugh C stádium) szoros felügyeletet igényelnek (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Az alkalmazás módja

Az Etruzil-t szájon át kell bevenni, étkezés közben vagy attól függetlenül.

A kihagyott adagot azonnal be kell venni, amint a betegnek eszébe jut. Azonban, ha a következő dózis bevételének időpontja nagyon közel van (2‑3 órán belül), akkor az elfelejtett dózist ki kell hagyni és a szokásos adagolási rendhez kell visszatérni. Az adagot nem szabad megduplázni, mert a napi 2,5 mg dózis felett aránytalanul magas szisztémás expozíciót figyeltek meg (lásd 5.2 pont).

4.3 Ellenjavallatok

•​ A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység

• Premenopauzális endokrin státusz

• Terhesség (lásd 4.6 pont)

• Szoptatás (lásd 4.6 pont)

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Menopauzális státusz

A bizonytalan menopauzális státuszú betegek esetében az Etruzil-kezelés megkezdése előtt az LH-, FSH- és/vagy ösztradiolszinteket meg kell határozni a menopauzális státusz egyértelmű megállapítása céljából. Csak a posztmenopauzális endokrin státuszú nők kaphatnak Etruzil-t.

Vesekárosodás

Az Etruzil-t nem vizsgálták elegendő számú olyan betegen, akiknek a kreatinin-clearance-e < 10 ml/perc volt. A lehetséges előny/kockázat arányt ezen betegek esetében gondosan mérlegelni kell az Etruzil alkalmazása előtt.

Májkárosodás

Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child-Pugh C stádium) a gyógyszer szisztémás expozíciója és terminális felezési ideje megközelítőleg 2-szeresére nőtt az egészséges önkéntesekhez képest. Az ilyen betegeket ezért szoros megfigyelés alatt kell tartani (lásd 5.2 pont).

Csontra gyakorolt hatások

Az Etruzil nagyhatású ösztrogénszint-csökkentő gyógyszer. Azon nőknél, akiknek az anamnézisében csontritkulás és/vagy csonttörés szerepel, illetve akik a csontritkulás szempontjából fokozottan veszélyeztetettek, az adjuváns és kiterjesztett adjuváns kezelés megkezdése előtt szabályos csontsűrűség-vizsgálatot kell végezni oszteodenzitometriával. A letrozol-kezelés ideje alatt és azt követően, a csontritkulás kialakulása szempontjából, monitorozni kell őket. A beteg biztonságossági profiljától függően, adjuváns környezetben, a szekvenciális terápiás protokoll (2 évig letrozol, amit 3 évig tamoxifen adása követ) szintén mérlegelhető (lásd 4.2, 4.8 és 5.1 pont).

Tendinitis és ínszakadás

Ritkán előfordulhat tendinitis és ínszakadás. A beteg szoros monitorozása és az érintett ín esetében megfelelő intézkedések (pl. immobilizáció) bevezetése szükséges (lásd 4.8 pont).

Egyéb figyelmeztetések

Az Etruzil tamoxifennel, más antiösztrogénekkel vagy ösztrogén‑tartalmú kezelésekkel történő egyidejű alkalmazását kerülni kell, mivel ezek a hatóanyagok csökkenthetik a letrozol farmakológiai hatását (lásd 4.5 pont).

Laktóz

Ez a gyógyszer laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

Nátrium

A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A letrozol metabolizmusát részben a CYP2A6 és a CYP3A4 mediálja. A cimetidin, a CYP450 izoenzimek gyenge és nem‑specifikus inhibitora, nem befolyásolta a letrozol plazmakoncentrációit. Az erős CYP450-inhibitorok hatása nem ismert.

A mai napig nincs klinikai tapasztalat az Etruzil ösztrogénekkel vagy a tamoxifenen kívül más, daganatellenes szerekkel kombinációban történő alkalmazásával. A tamoxifen, ill. más antiösztrogének vagy ösztrogén-tartalmú kezelések csökkenthetik a letrozol farmakológiai hatását. Emellett a tamoxifen letrozollal történő egyidejű alkalmazásáról kimutatták, hogy lényegesen csökkenti a letrozol plazmakoncentrációját. A letrozol tamoxifennel, más antiösztrogénekkel vagy ösztrogénekkel történő egyidejű alkalmazását kerülni kell.

A letrozol in vitro gátolja a citokróm P450 2A6 izoenzimet és közepes mértékben a 2C19-et, de ennek klinikai relevanciája ismeretlen. Ily módon az Etruzil csak óvatosan adható egyidejűleg olyan gyógyszerekkel, amelyek metabolizmusa főként ezen izoenzimektől függ, és amelyek szűk terápiás indexszel rendelkeznek (pl. fenitoin, klodiprogel).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Perimenopauzális státuszú vagy fogamzóképes nők

Csak az egyértelműen meghatározott posztmenopauzális endokrin státuszú nők kaphatnak Etruzil-t (lásd 4.4 pont). Mivel vannak olyan nőkről szóló beszámolók, akiknél a kezelés megkezdésekor fennálló nyilvánvaló posztmenopauzális státusz ellenére az Etruzil-kezelés alatt visszaáll az ovárium‑működés, a kezelőorvosnak, szükség esetén, meg kell beszélnie a megfelelő fogamzásgátlást.

Terhesség

Humán tapasztalatok alapján, amelyekben születési rendellenességek elszigetelt esetei fordultak elő (labialis fúzió, kétértelmű nemiszervek), az Etruzil terhesség alatt történő alkalmazása congenitalis malformációkat okozhat. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont).

Az Etruzil ellenjavallt terhesség alatt (lásd 4.3 és 5.3 pont).

Szoptatás

Nem ismert, hogy a letrozol és a letrozol metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni.

Az Etruzil alkalmazása ellenjavallt szoptatás alatt (lásd 4.3 pont).

Termékenység

A letrozol farmakológiai hatása az, hogy az aromatáz enzim gátlásával csökkenti az ösztrogéntermelést. Premenopauzában lévő nőknél az ösztrogénszintézis gátlása olyan visszacsatolást idéz elő, ami növeli a gonadotropin- (LH-, FSH-) szinteket. A megnövekedett FSH-szint viszont stimulálja a tüszőnövekedést, és ovulációt indukálhat.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az Etruzil kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Mivel az Etruzil alkalmazása során fáradtságot és szédülést, esetenként pedig aluszékonyságot jelentettek, óvatosság ajánlott a gépjárművezetés és a gépek kezelése során.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A letrozol okozta mellékhatások gyakorisága főként a klinikai vizsgálatokból gyűjtött adatokon alapul.

Metasztatizáló emlődaganat kezelése esetén körülbelül az esetek egyharmadában és adjuváns kezelés során, valamint a kiterjesztett adjuváns kezelés mellett az esetek kb. 80%-ában léptek fel mellékhatások. A mellékhatások többsége a kezelés első néhány hetében alakult ki.

A klinikai vizsgálatok során leggyakrabban jelentett mellékhatások a következők voltak: hőhullámok, hypercholesterinaemia, arthralgia, fáradtságérzet, fokozott izzadás, émelygés.

További fontos mellékhatások, amelyek a letrozol mellett alakulhatnak ki, a következők: skeletalis események, mint például az osteoporosis és/vagy csonttörések, valamint a cardiovascularis események (beleértve a cerebrovascularis és a thromboemboliás eseményeket is). Ezeknek a mellékhatásoknak a gyakorisági kategóriái az 1. táblázatban kerültek leírásra.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

Az Etruzil okozta mellékhatások gyakorisága főként a klinikai vizsgálatokból gyűjtött adatokon alapul.

Az 1. táblázat a letrozol azon mellékhatásait ismerteti, amelyeket a klinikai vizsgálatok során és a forgalomba hozatalt követően jelentettek:

1. táblázat

A mellékhatások előfordulását csökkenő gyakoriság szerint a következő egyezményes kategóriákba soroljuk: nagyon gyakori: ≥ 1/10, gyakori: ≥ l/100 - < 1/10, nem gyakori: ≥ 1/1000 - < 1/100, ritka: ≥ 1/10 000 - < 1/1000, nagyon ritka: <1/10 000, nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Fertőző betegségek és parazitafertőzések
Nem gyakori:	húgyúti fertőzések
Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is)
Nem gyakori:	tumoros fájdalom1
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
Nem gyakori:	leukopenia
Immunrendszeri betegségek és tünetek
Nem ismert:	anaphylaxiás reakció
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek
Nagyon gyakori:	hypercholesterinaemia
Gyakori:	anorexia, fokozott étvágy
Pszichiátriai kórképek
Gyakori:	depresszió
Nem gyakori:	szorongás (beleértve a feszültségérzetet), irritábilitás
Idegrendszeri betegségek és tünetek
Gyakori:	fejfájás, szédülés
Nem gyakori:	aluszékonyság, álmatlanság, memóriazavarok, dysaesthesia (benne paraesthesia, hypoaesthesia), az ízérzés zavarai, cerebrovascularis történések, carpalis alagút‑szindróma
Szembetegségek és szemészeti tünetek
Nem gyakori:	cataracta, szemirritáció, homályos látás
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek
Gyakori	palpitatio1
Nem gyakori:	tachycardia, ischaemiás cardialis események (beleértve az újonnan kialakuló vagy súlyosbodó anginát, a műtétet igénylő anginát, a myocardialis infarctust és a myocardialis ischaemiát is)
Érbetegségek és tünetek
Nagyon gyakori:	hőhullámok
Gyakori:	hypertonia
Nem gyakori:	thrombophlebitis (beleértve a felületes és mélyvénás thrombophlebitist)
Ritka:	tüdőembólia, artériás thrombosis, cerebrovascularis infarctus
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek
Nem gyakori:	dyspnoe, köhögés
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Gyakori:	émelygés, dyspepsia1, constipatio, hasi fájdalom, diarrhoea, hányás
Nem gyakori:	szájszárazság, stomatitis1
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek
Nem gyakori:	a májenzimek szintjének emelkedése, hyperbilirubinaemia, sárgaság
Nem ismert:	hepatitis
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
Nagyon gyakori:	fokozott verítékezés
Gyakori:	alopecia, bőrkiütések (köztük erythemás, maculopapulosus, psoriasiform és vesicularis formák is), száraz bőr
Nem gyakori:	pruritus, urticaria
Nem ismert:	angiooedema, toxicus epidermalis necrolysis, erythema multiforme
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei
Nagyon gyakori:	arthralgia
Gyakori:	myalgia, csontfájdalom1, csontritkulás, csonttörések, arthritis
Nem gyakori:	tendinitis
Ritka:	ínszakadás
Nem ismert	pattanó ujj
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek
Nem gyakori:	gyakoribb vizelési inger
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek
Gyakori:	hüvelyi vérzés
Nem gyakori:	hüvelyi váladékozás, hüvelyszárazság, emlőfájdalom
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
Nagyon gyakori:	fáradtság (beleértve az astheniát és rossz közérzetet)
Gyakori:	perifériás ödéma, mellkasi fájdalom
Nem gyakori:	általános ödéma, pyrexia, nyálkahártya-szárazság, szomjúságérzet
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei
Gyakori:	testtömeg-növekedés
Nem gyakori:	testtömeg-csökkenés

1 Gyógyszer okozta mellékhatásokról csak metasztatizáló környezetben számoltak be.

Az adjuváns kezelési környezetben bizonyos mellékhatásokról észrevehetően eltérő gyakorisággal számoltak be. Az alábbi táblázatok az Etruzil és a tamoxifen‑monoterápia közötti lényeges különbségekkel és az Etruzil-tamoxifen szekvenciális kezeléssel végzett terápiával kapcsolatosan nyújtanak információkat:

2. táblázat Adjuváns letrozol‑monoterápia versus tamoxifen‑monoterápia – a nemkívánatos események közti jelentős különbségek

	Letrozol, incidencia arány		Tamoxifen, incidencia arány
	N= 2448		N= 2447
	A terápia alatt (medián 5 év)	A randomizációt követően bármikor (medián 8 év)	A terápia alatt (medián 5 év)	A randomizációt követően bármikor (medián 8 év)
Csonttörés	10,2%	14,7%	7,2%	11,4%
Osteoporosis	5,1%	5,1%	2,7%	2,7%
Thromboemboliás események	2,1%	3,2%	3,6%	4,6%
Myocardialis infarctus	1,0%	1,7%	0,5%	1,1%
Endometrium hyperplasia / endometrium carcinoma	0,2%	0,4%	2,3%	2,9%
Megjegyzés: „A terápia alatt” kifejezésbe a kezelés leállítását követő 30 nap is beletartozik. A „bármikor” kifejezés magában foglalja a vizsgálat befejezése vagy megszakítása utáni kezelési időszakot. A különbségek a kockázati arányra és a 95%-os konfidencia intervallumra alapoznak.

3. táblázat Szekvenciális kezelés versus letrozol‑monoterápia – a nemkívánatos események közti jelentős különbségek

	Letrozol‑monoterápia	Letrozol → tamoxifen	Tamoxifen → letrozol
	N= 1535	N= 1527	N= 1541
	5 év	2 év → 3 év	2 év → 3 év
Csonttörések	10%	7,7%*	9,7%
Endometrium‑proliferációs kórképek	0,7%	3,4%**	1,7%**
Hypercholesterinaemia	52,5%	44,2%*	40,8%*
Hőhullámok	37,6%	41,7%**	43,9%**
Hüvelyi vérzés	6,3%	9,6%**	12,7%**
* Szignifikánsan kevesebb, mint a letrozol‑monoterápia mellett ** Szignifikánsan több mint a letrozol‑monoterápia mellett Megjegyzés: A bejelentési időszak a kezelés alatt vagy a kezelés leállítása utáni 30 napon belül.

Egyes kiválasztott mellékhatások leírása

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek

Adjuváns környezetben, a 2. táblázatban foglalt adatok mellett, az alábbi nemkívánatos eseményekről számoltak be a letrozol, illetve a tamoxifen esetén (a kezelés medián időtartama 60 hónap + 30 nap): műtétet igénylő angina (1,0% vs. 1,0%); szívelégtelenség (1,1% vs. 0,6%); hypertonia (5,6% vs. 5,7%); cerebrovascularis történés/transiens ischaemiás attack (2,1% vs. 1,9%).

A letrozol kiterjesztett adjuváns adagolásánál (a kezelés medián időtartama 5 év), illetve a placebo esetén (a kezelés medián időtartama 3 év) az alábbi nemkívánatos eseményekről számoltak be: műtétet igénylő angina (0,8% vs. 0,6%); újonnan kialakuló vagy súlyosbodó angina (1,4% vs. 1,0%); myocardialis infarctus (1,0% vs. 0,7%); thromboemboliás esemény* (0,9% vs. 0,3%); stroke/transiens ischaemiás attack* (1,5% vs. 0,8%).

A *-gal jelzett események statisztikailag szignifikáns módon különböztek a két terápiás karon.

A csontrendszer betegségei és tünetei

Az adjuváns környezetből származó, a vázizomrendszerre vonatkozó biztonságossági adatokért kérjük, nézze meg a 2. táblázatot.

A kiterjesztett adjuváns környezetben a kezelés alatt vagy a kezelés befejezését követő 30 napon belül lényegesen több, letrozollal kezelt betegnél észleltek csonttöréseket vagy osteoporosist (csonttörés 10,4% és osteoporosis 12,2%), mint a placebo-karon lévő betegek között (sorrendben 5,8% és 6,4%). A kezelés medián időtartama 5 év volt a letrozol, és 3 év volt a placebo esetén.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Elszigetelt esetekben beszámoltak letrozol‑túladagolásról.

A túladagolásra specifikus kezelés nincs. Ha túladagolás következne be, szükség szerint tüneti, szupportív kezelés javasolt.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Endokrin terápia. Hormonantagonisták és rokon anyagok: aromatázgátlók, ATC-kód: L02B G04

Farmakodinámiás hatások

Az ösztrogén okozta növekedés-fokozó hatások kiküszöbölése a tumor reagálásának előfeltétele azokban az esetekben, amikor a tumorszövet növekedése az ösztrogén jelenlététől függ és endokrin kezelést alkalmaznak. Posztmenopauzális nőkben az ösztrogének főleg az aromatáz enzim közreműködésével képződnek, amely a mellékvese androgéneket – elsősorban az androszténdiont és a tesztoszteront – ösztronná és ösztradiollá alakítja. Az ösztrogén‑bioszintézis gátlása a perifériás szövetekben és a daganatos szövetben, ily módon az aromatáz enzim specifikus gátlásával, érhető el.

A letrozol nem‑szteroid aromatázgátló hatóanyag. Az aromatáz enzimet a citokróm P450 alegység hem részéhez történő kompetitív kötődéssel gátolja, ezzel csökkentve az ösztrogén bioszintézisét valamennyi szövetben, ahol megtalálható.

Egészséges posztmenopauzális nőkben a letrozol egyszeri 0,1; 0,5 és 2,5 mg adagja az ösztron, illetve az ösztradiol szérumszintjét a megadott sorrendben 75, 78, illetve 78%-kal csökkenti a kiindulási értékhez képest. A maximális szuppresszió 48-78 óra múlva alakul ki.

Előrehaladott emlődaganatos posztmenopauzális nőbetegekben a napi 0,1 mg–5 mg adag az ösztradiol, ösztron és ösztron‑szulfát plazmakoncentrációját valamennyi kezelt betegben 75-95%-kal csökkentette a kiindulási értékhez képest. A 0,5 mg és annál nagyobb adagok esetén, sok esetben, az ösztron és ösztron‑szulfát értékei kívül estek a mérhetőség határain, jelezve, hogy a nagyobb adagok erősebb ösztrogén-szuppressziót okoztak. Az ösztrogén-szuppresszió a kezelés során valamennyi beteg esetében végig fennmaradt.

A letrozol nagyon specifikusan gátolja az aromatáz‑aktivitást. A mellékvese szteroid szintézisének károsítását nem észlelték. A plazma kortizol-, aldoszteron-, 11‑dezoxikortizol-, 17‑hidroxi‑progeszteron- és ACTH-szintje, valamint a plazma reninaktivitás nem változott klinikailag jelentős mértékben a napi 0,1‑5 mg letrozollal kezelt posztmenopauzális betegekben. A 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg, illetve 5 mg napi dózisú 6 és 12 hetes kezelés után elvégzett ACTH‑stimulációs teszt nem jelezte a kortizol-, illetve aldoszterontermelés csökkenését. Glükokortikoid- vagy mineralokortikoid-pótlásra tehát nincs szükség.

Egészséges posztmenopauzális nőkben egyszeri napi 0,1 mg, 0,5 mg, illetve 2,5 mg letrozol nem változtatta meg az androgének (androszténdion és tesztoszteron) plazmakoncentrációját; de nem volt változás a napi 0,1-5 mg napi adagok mellett a posztmenopauzális betegekben sem, ami azt jelzi, hogy az ösztrogén‑bioszintézis gátlása nem vezet az androgén‑prekurzorok felszaporodásához. A letrozollal kezelt betegeknél nem változik meg sem az LH és FSH plazmaszintje, sem a TSH-, T4- és T3‑felvétellel mért pajzsmirigyfunkció.

Adjuváns kezelés

BIG 1-98 vizsgálat

A BIG 1-98 egy multicentrikus, kettős vak klinikai vizsgálat volt, amelyben több mint 8000 rezektált, hormonreceptor-pozitív korai emlődaganatos, posztmenopauzális nőbeteget randomizáltak a következő kezelések valamelyikébe:

A. tamoxifen 5 éven keresztül,

B. letrozol 5 éven keresztül,

C. tamoxifen 2 éven keresztül, majd ezt követően letrozol 3 éven keresztül,

D. letrozol 2 éven keresztül, majd ezt követően tamoxifen 3 éven keresztül.

Az elsődleges végpont a betegségmentes túlélés (DFS) volt, a másodlagos hatásossági végpontok pedig a távoli metasztázis megjelenéséig eltelt idő (TDM), a távoli betegségmentes túlélés (DDFS), a teljes túlélés (OS), a szisztémás betegségmentes túlélés (SDFS), az invazív ellenoldali emlőrák és az emlőrák recidíváig eltelt idő voltak.

Hatásossági eredmények 26 és 60 hónapos medián utánkövetési időtartam mellett

A 4. táblázatban lévő adatok az elsődleges fő analízis (Primary Core Analysis - PCA) eredményeit tükrözik, a monoterápiás kar adatai (A és B), valamint a két átállított kar adatai (C és D) alapján, 24 hónapos medián kezelési időtartam és 26 hónapos medián utánkövetési időtartam mellett, valamint 32 hónapos medián kezelési időtartam és 60 hónapos medián utánkövetési időtartam mellett.

Az 5 éves betegségmentes túlélési arány 84% volt a letrozol és 81,4% volt a tamoxifen esetén.

4. táblázat Elsődleges fő analízis: Betegségmentes és teljes túlélés 26 hónapos medián utánkövetési időtartam mellett és 60 hónapos medián utánkövetési időtartam mellett (ITT - intention to treat = kezelni szándékozott populáció)

	Elsődleges fő analízis
	Medián utánkövetési idő 26 hónap			Medián utánkövetési idő 60 hónap
	Letrozol N= 4003	Tamoxifen N= 4007	HR1 (95%-os CI) P	Letrozol N= 4003	Tamoxifen N= 4007	HR1 (95%-os CI) P
Betegségmentes túlélés (elsődleges) - események (protokoll definíció2)	351	428	0,81 (0,70‑0,93) 0,003	585	664	0,86 (0,77‑0,96) 0,008
Teljes túlélés (másodlagos) A halálesetek száma	166	192	0,86 (0,70‑1,06)	330	374	0,87 (0,75‑1,01)
HR = relatív hazárd; CI = konfidencia intervallum 1 Lograng-próba, randomizációs opciók és a kemoterápia alkalmazása (igen/nem) szerint stratifikálva. 2 DFS események: locoregionális recidíva, távoli metasztázis, invazív ellenoldali emlőrák, második (nem emlő) primer malignitás, összmortalitás, korábbi tumoros esemény nélkül.

Hatásossági eredmények 96 hónapos medián utánkövetési időtartam mellett (csak a monoterápiás kar)

A monoterápiás kar analízis (Monotherapy Arms Analysis - MAA), amit a monoterápiás karok eredményeivel végeztek, a letrozol‑monoterápia hatásosságának a tamoxifen‑monoterápia hatásosságához viszonyított, klinikailag megfelelő és protokoll-specifikus, hosszú távú aktualizálását adja (az adjuváns kezelés medián időtartama: 5 év) (5. táblázat).

5. táblázat Monoterápiás kar analízis: Betegségmentes és teljes túlélés 96 hónapos medián utánkövetési időtartam mellett (ITT - intention to treat = kezelni szándékozott populáció)

	Letrozol N= 2463	Tamoxifen N= 2459	Relatív hazárd1 (95%-os CI)	P-érték
Betegségmentes túlélési esemény (elsődleges) 2	626	698	0,87 (0,78; 0,97)	0,01
Távoli metasztázis megjelenéséig eltelt idő (másodlagos)	301	342	0,86 (0,74; 1,01)	0,06
Teljes túlélés (másodlagos) - halálozás	393	436	0,89 (0,77; 1,02)	0,08
A DFS cenzúrázott analízise 3	626	649	0,83 (0,74; 0,92)
Az OS cenzúrázott analízise 3	393	419	0,81 (0,70; 0,93)
1 Lograng-próba, randomizációs opciók és a kemoterápia alkalmazása (igen/nem) szerint stratifikálva. 2 DFS események: locoregionalis recidíva, távoli metasztázis, invazív ellenoldali emlőrák, második (nem‑emlő) primer malignitás, összmortalitás, korábbi tumoros esemény nélkül. 3 Megfigyelések a tamoxifen-karon, a szelektíven letrozolra történő átállítás napján cenzúrázva

Szekvenciális kezelések analízise (STA)

A szekvenciális kezelések analízise a BIG 1-98 vizsgálat második elsődleges kérdésére irányult, nevezetesen, hogy az egymás után következő tamoxifen és letrozol jobb-e, mint a monoterápia. Az átállítástól számítva a monoterápia vonatkozásában nem volt jelentős különbség a DFS-ben, OS-ben, SDFS-ben vagy DDFS-ben.

6. táblázat A betegségmentes túlélés alapján a szekvenciális kezelések analízise a letrozol, mint első endokrin szer mellett (STA átállított populáció)

	N	Események száma1	Relatív hazárd2	(97,5%-os konfidencia intervallum)	Cox-modell P-érték
[Letrozol→]Tamoxifen	1460	254	1,03	(0,84‑1,26)	0,72
Letrozol	1464	249
1 Protokoll definíció, beleértve a második, nem‑emlő eredetű primer malignitásokat az átállítás után/azon túl 2 évvel.
2 A kemoterápia alkalmazására korrigálva

A randomizációtól számítva a páronkénti összehasonlításokig a szekvenciális kezelések analíziseinek egyikében sem volt jelentős különbség a DFS-ben, OS-ben, SDFS-ben vagy DDFS-ben (7. táblázat).

7. táblázat A betegségmentes túlélés alapján a randomizációtól számított szekvenciális kezelések analízisei (STA-R) (ITT STA-R populáció)

	Letrozol→Tamoxifen	Letrozol
A betegek száma	1540	1546
DFS eseményekkel bíró betegek száma (protokoll definíció)	330	319
Relatív hazárd1 (99%-os CI)	1,04 (0,85‑1,27)
	Letrozol→Tamoxifen	Tamoxifen 2
A betegek száma	1540	1548
DFS eseményekkel bíró betegek száma (protokoll definíció)	330	353
Relatív hazárd1 (99%-os CI)	0,92 (0,75‑1,12)
1 A kemoterápia alkalmazására (igen/nem) korrigálva 2 A tamoxifen-kar 2005-ben történt nyílttá tételét követően 626 (40%) beteget szelektíven kereszteztek letrozolra.

D2407-vizsgálat

A D2407-vizsgálat egy nyílt elrendezésű, randomizált, multicentrikus, forgalomba helyezést követő biztonságossági vizsgálat, amit úgy terveztek, hogy összehasonlítja a letrozollal és tamoxifennel végzett adjuváns kezelésnek a csontok ásványianyag‑sűrűségére (BMD) és a szérum lipidprofilokra gyakorolt hatásait. Összesen 262 beteget soroltak random módon az 5 évig tartó letrozol-kezelésre, vagy a 2 évig tartó tamoxifen-kezelésre, amit 3 évig tartó letrozol-kezelés követ.

A 24. hónapban statisztikailag szignifikáns különbség volt az elsődleges végpontban: a lumbalis gerinc BMD (L2-L4) medián csökkenést mutatott a letrozol-karon, szemben a tamoxifen-karon észlelt, 0,3%-os medián növekedéssel.

Egyetlen olyan beteg sem vált osteoporosisossá a 2 éves kezelés alatt, akinek a vizsgálat megkezdésekor normális volt a BMD-je, és csak 1, a kezelés megkezdésekor osteopeniás betegnél (T‑score: -1,9) alakul ki osteoporosis a kezelési időszak alatt (központi felülvizsgálattal történt minősítés).

A teljes csípő BMD esetén az eredmények hasonlóak voltak a lumbalis gerinc esetén észleltekhez, csak kevésbé voltak kifejezettek.

A törések arányában nem volt szignifikáns különbség a kezelések között – 15% a letrozol-karon és 17% a tamoxifen-karon.

A tamoxifen-karon 6 hónap után a medián összkoleszterinszint 16%-kal csökkent a kiindulási szinthez képest, és ez a csökkenés a későbbi, legfeljebb 24. havi kontrollvizsgálatokig fennmaradt. A letrozol‑karon az összkoleszterinszint az idő múlásával viszonylag állandó maradt, ami minden időpontban a tamoxifennek kedvező, statisztikailag szignifikáns különbséget eredményezett.

Kiterjesztett adjuváns kezelés (MA-17)

Egy multicentrikus, kettős‑vak, randomizált, placebo-kontrollos vizsgálatban (MA-17) több mint 5100 receptorpozitív vagy ismeretlen receptor státuszú elsődleges emlődaganatos, posztmenopauzális, tamoxifennel végzett adjuváns kezelés (4,5‑6 évig) befejezése után lévő nőt randomizáltak 5 évig tartó letrozol vagy placebo-kezelésre.

A DFS volt az elsődleges végpont, amit a locoregionalis recidíva, távoli metasztázis vagy ellenoldali emlőrák legkorábban jelentkező eseményéig eltelt idővel definiáltak.

Az első tervezett időközi analízis, amit kb. 28 hónapos medián utánkövetési idő mellett végeztek (a betegek 25%-át követték legalább 38 hónapig), azt mutatta, hogy a letrozol a placebóhoz képest 42%-kal, szignifikánsan csökkentette az emlőrák‑recidíva kockázatát (relatív hazárd: 0,58; 95%-os CI: 0,45‑0,76; p= 0,00003). A DFS-ben mutatkozó, a letrozolnak kedvező, statisztikailag szignifikáns előnyt észleltek, tekintet nélkül a nyirokcsomó‑státuszra. A teljes túlélésben nem volt szignifikáns különbség a kezelések között (letrozol 51 haláleset; placebo 62; relatív hazárd: 0,82; 95%-os CI: 0,56‑1,19).

Ennek következtében az első időközi analízis után a vizsgálat nyílt elrendezésben folytatódott, és az Adat- és Biztonságosságfigyelő bizottság szerint azokat a placebo-karon lévő betegeket, akik azt szerették volna, át lehetett állítani letrozolra (feltéve, hogy a vizsgálat nyílttá tételének időpontjában betegségmentes állapotban voltak). A placebo-karon lévő betegek több mint 60%-a alkalmas volt a letrozolra történő átállításra, és döntött is amellett (vagyis a késői kiterjesztett adjuváns populáció). A végső analízisbe 1551 olyan nőt vontak be, akiket placebóról letrozolra állítottak át a tamoxifen adjuváns kezelés befejezése után, melynek medián időpontja 31 hónap volt (tartomány 12–106 hónap). A letrozol-kezelés medián időtartama az átállítást követően 40 hónap volt.

A 62 hónapos medián utánkövetés mellett végzett végső analízis megerősítette az emlőrák‑recidíva kockázatának letrozol melletti jelentős csökkenését.

8. táblázat Betegségmentes és teljes túlélés (módosított ITT populáció)

	Medián utánkövetési idő: 28 hónap			Medián utánkövetési idő: 62 hónap
	Letrozol N= 2582	Placebo N= 2586	HR (95%-os CI)2 P-érték	Letrozol N= 2582	Placebo N= 2586	HR (95%‑os CI)2 P-érték
Betegségmentes túlélés3
Események	92 (3,6%)	155 (6,0%)	0,58 (0,45‑0,76) 0,00003	209 (8,1%)	286 (11,1%)	0,75 (0,63‑0,89)
4 éves DFS ráta	94,4%	89,8%		94,4%	91,4%
Betegségmentes túlélés3, beleértve az összmortalitást
Események	122 (4,7%)	193 (7,5%)	0,62 (0,49‑0,78)	344 (13,3%)	402 (15,5%)	0,89 (0,77‑1,03)
5 éves DFS ráta	90,5%	80,8%		88,8%	86,7%
Távoli metasztázisok
Események	57 (2,2%)	93 (3,6%)	0,61 (0,44‑0,84)	142 (5,5%)	169 (6,5%)	0,88 (0,70‑1,10)
Teljes túlélés
Halálesetek	51 (2,0%)	62 (2,4%)	0,82 (0,56‑1,19)	236 (9,1%)	232 (9,0%)	1,13 (0,95‑1,36)
Halálesetek 4	- -	- -	- -	236 5 (9,1%)	170 6 (6,6%)	0,78 (0,64‑0,96)

HR = relatív hazárd; CI = konfidencia intervallum

1 Amikor a vizsgálatot 2003-ban nyílttá tették, a randomizált placebo-kar 1551 betegét (az átállításra alkalmasak 60%-át — azaz azokat, akik betegségmentesek voltak) állították át letrozolra a randomizációt követő medián 31. hónapban. Az itt bemutatott analízisek figyelmen kívül hagyják a keresztezett elrendezést.

2 Receptor‑státusz, nyirokcsomó‑státusz és a korábbi kemoterápia szerint stratifikálva.

3 A betegségmentes túlélési események protokoll szerinti meghatározása: locoregionalis recidíva, távoli metasztázis vagy ellenoldali emlőrák.

4 Feltáró analízis, a követési idő az átállítás (ha az megtörtént) napján cenzúrázva a placebo-karon.

5 Medián követési idő 62 hónap.

6 Medián követési idő az átállításig (ha az megtörtént) 37 hónap.

__________________________________________________________________________________

Az MA-17 csont‑alvizsgálatban, ahol egyidejűleg kalcium- és D-vitamin‑adás történt, a csontsűrűség kezdeti állapothoz viszonyított nagyobb mértékű csökkenését tapasztalták letrozollal, mint placebóval. Az egyetlen, statisztikailag szignifikáns különbség 2 év elteltével, a teljes csípő‑csontsűrűségben volt tapasztalható (letrozol 3,8%-os medián csökkenés vs. placebo 2,0%-os medián csökkenés).

Az MA-17 lipid‑alvizsgálatban nem volt szignifikáns különbség a letrozol és a placebo között az összkoleszterinszint, illetve bármely lipidfrakció tekintetében.

Az életminőség‑alvizsgálatban nem volt szignifikáns különbség a kezelések között a fizikai komponensek összpontszámában vagy a mentális komponensek összpontszámában, de az SF-36 skála egyetlen domén-pontszámában sem. A MENQOL skála individuális tüneteit vizsgálva, a placebót kapókhoz képest letrozolt kapó nők közül lényegesen több nyugtalankodott azok miatt a tünetek miatt (általában a kezelés első évében), amelyek az ösztrogénszármazék következményei voltak ‑ hőhullámok és hüvelyszárazság. Az a tünet, ami mindkét karon a legjobban aggasztotta a betegeket, az izomfájdalom volt.

Neoadjuváns kezelés

Egy kettős-vak vizsgálatot (P024) végeztek 337, posztmenopauzális emlőrákban szenvedő beteggel, akiket random módon vagy 4 hónapig 2,5 mg letrozol-kezelésre vagy 4 hónapig tamoxifen-kezelésre soroltak be. A vizsgálat megkezdésekor minden betegnek T2-T4c, N0-2, M0, ER és/vagy PgR-pozitív stádiumú tumora volt, és a betegek egyike sem volt alkalmas emlőmegtartó műtétre. A fizikális vizsgálatok alapján 55%-os válaszreakció volt a letrozol-karon, míg ez a tamoxifen-karon 36% volt (P< 0,001). Ezt az eredményt következetesen megerősítették ultrahanggal (letrozol 35% vs. tamoxifen 25%, P= 0,04) és mammográfiával is (letrozol 34% vs. tamoxifen 16%, P< 0,001). Összesen a letrozol-csoport betegeinek 45%-a, míg a tamoxifen-csoport betegeinek 35%-a (P= 0,02) esett át emlőmegtartó kezelésen). A 4 hónapos preoperatív kezelési időszak alatt fizikális vizsgálattal a letrozollal kezelt betegek 12%-ánál és a tamoxifennel kezelt betegek 17%-ánál észlelték a betegség progresszióját.

Első vonalbeli kezelés

Egy kontrollos, kettős‑vak vizsgálatban a 2,5 mg letrozolt hasonlították össze 20 mg tamoxifennel előrehaladott emlőkarcinómás posztmenopauzális nőknél, mint első vonalbeli kezelést. 907 nőnél a letrozol hatásosabb volt a progresszióig eltelt időtartamban (elsődleges végpont), az általános objektív tumorválaszban, a kezelés melletti kiújulásig eltelt időben és a klinikai javulásban mérve.

Az eredményeket a 9. táblázat mutatja be.

9. táblázat 32 hónapos medián időtartamú utánkövetés eredményei

Változó	Statisztikai paraméterek	Letrozol n= 453	Tamoxifen n= 454
Progresszióig eltelt idő	Medián (95%-os CI a mediánra)	9,4 hónap (8,9‑11,6 hónap)	6,0 hónap (5,4‑6,3 hónap)
	Relatív hazárd (95%-os CI a relatív hazárdra) p-érték	0,72 (0,62‑0,83) P< 0,0001
Objektív válaszarány	CR+PR (95%-os CI az arányra)	145 (32%) (28‑36%)	95 (21%) (17‑25%)
	Esélyhányados (95%-os CI az esélyhányadosra) p-érték	1,78 1,32‑2,40) P=0,0002

A progresszióig eltelt idő szignifikánsan hosszabb, az objektív tumorválasz aránya szignifikánsan nagyobb volt letrozol esetében, függetlenül attól, hogy a beteg részesült-e kiegészítő antiösztrogén‑kezelésben vagy sem. A progresszióig eltelt idő szignifikánsan hosszabb volt letrozol esetében a betegség domináns lokalizációjától függetlenül. A progresszióig eltelt idő középértéke 12,1 hónap volt letrozol és 6,4 hónap tamoxifen esetében a kizárólag lágy szöveteket érintő daganatos betegekben és 8,3 hónap letrozol és 4,6 hónap tamoxifen esetében a zsigeri metasztázisos betegekben.

A vizsgálat elrendezése progresszió esetén lehetővé tette a betegek áttérését a másik kezelésre vagy kilépésüket a vizsgálatból. A betegek mintegy 50%-a tért át az ellentétes kezelési csoportba, és az áttérés a 36. hónapra gyakorlatilag befejeződött. Az áttérésig eltelt idő középértéke 17 hónap (letrozolról tamoxifenre), illetve 13 hónap (tamoxifenről letrozolra) volt.

Az előrehaladott emlődaganatos betegek első vonalbeli kezelésében a túlélés középértéke letrozol mellett 34 hónap, míg tamoxifen mellett 30 hónap volt (logrank teszt; p= 0,53; nem szignifikáns). A letrozol teljes túlélésre gyakorolt előnyös hatásának hiánya a vizsgálat keresztezett elrendezésével magyarázható.

Második vonalbeli kezelés

Két jól kontrollált klinikai vizsgálatban a letrozol két dózisát (0,5 mg és 2,5 mg) hasonlították össze megesztrol-acetáttal, illetve aminoglutetimiddel olyan előzőleg antiösztrogénekkel kezelt posztmenopauzális nőknél, akik előrehaladott emlőkarcinómában szenvedtek.

A progresszióig eltelt idő tekintetében a különbség nem volt szignifikáns a 2,5 mg letrozol és a megesztrol-acetát között (p= 0,07). A 2,5 mg letrozol szignifikánsan hatásosabbnak bizonyult, mint a megesztrol-acetát az általános objektív tumorválasz (24% vs. 16%, p= 0,04), a kezelés melletti recidíváig eltelt idő (p= 0,04) tekintetében. A teljes túlélés tekintetében a két csoport között nem volt szignifikáns különbség (p= 0,2).

A másik vizsgálatban a tumorválasz tekintetében a két csoport között nem volt szignifikáns különbség (p= 0,06). A 2,5 mg letrozol szignifikánsan hatásosabb volt, mint az amino-glutetimid a progresszióig eltelt idő (p= 0,008), a kezelés melletti recidíváig eltelt idő (p= 0,003) és a túlélés (p= 0,002) tekintetében.

Férfi emlőrák

A letrozol emlőrákos férfiaknál történő alkalmazását nem vizsgálták.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

A letrozol gyorsan és tökéletesen felszívódik a tápcsatornából (átlagos abszolút biohasznosulása 99,9%). A táplálék kissé csökkenti a felszívódás sebességét (medián tmax: 1 óra éhgyomorra vs. 2 óra telt gyomorra; átlag Cmax: 129±20,3 nmol/1 éhgyomorra vs. 98,7±18,6 nmol/1 telt gyomorra), de az abszorpció mértéke (AUC) nem változik. Az abszorpció sebességére gyakorolt csekély hatásnak nincs klinikai jelentősége, ezért a letrozol étkezési időpontoktól függetlenül alkalmazható.

Eloszlás

A letrozol kb. 60%-ban kötődik a plazmafehérjékhez, főleg albuminhoz (55%). A letrozol koncentrációja a vörösvérsejtekben a plazmáénak kb. 80%-a. 2,5 mg l4C-vel jelzett letrozol bevétele után a plazma radioaktivitásának kb. 82%-a a változatlan vegyületé volt. A metabolitok szisztémás expozíciója tehát alacsony. A letrozol szöveti megoszlása gyors és széleskörű. Dinamikus egyensúlyi (steady-state) állapotban a látszólagos megoszlási térfogat kb. l,87±0,47 l/kg.

Biotranszformáció

A letrozol eliminációjának fő mechanizmusa a farmakológiailag inaktív karbinol‑metabolittá alakulás (Clm =2,1 l/óra), amely a máj vérátáramlásához (kb. 90 l/óra) képest viszonylag lassú. A citokróm P450 3A4 és 2A6 izoenzimjei alakítják át a letrozolt ezen metabolittá. Egyéb minor, nem azonosított metabolitokká alakulás és direkt renalis, illetve széklettel történő kiválasztás a letrozol eliminációjában csak csekély szerepet játszik. Egészséges posztmenopauzális önkénteseknél 2,5 mg l4C-vel jelzett letrozol adása után a radioaktivitás 88,2±7,6%-a vizeletben, 3,8±0,9%-a a székletben ürült két héten belül. A vizeletbeli radioaktivitás legalább 75%-a, ami legfeljebb 216 óra alatt ürült (a beadott dózis 84,7±7,8%-a), a karbinol‑metabolit glükuronidjának, kb. 9%-ban két nem azonosított metabolitoknak és 6%-ban a változatlan letrozolnak volt tulajdonítható.

Elimináció

A látszólagos terminális eliminációs felezési idő a plazmában kb. 2‑4 nap. Napi 2,5 mg adása után a dinamikus egyensúlyi állapot (steady-state) állapot 2‑6 hét alatt áll be. A steady-state állapotban a plazmakoncentráció kb. 7-szer magasabb, mint egyetlen 2,5 mg-os adag bevétele után. Ez 1,5-2-szer magasabb az egyszeri dózis kiváltotta plazmakoncentráció alapján számított értéknél. Ez arra utal, hogy a napi 2,5 mg adagban adott letrozol farmakokinetikája csekély mértékben eltér a lineáristól. Mivel a steady-state értékek később állandóak maradnak, arra következtethetünk, hogy folytatólagos akkumuláció nem következik be.

Linearitás/nem-linearitás:

A letrozol farmakokinetikája dózisfüggő az egyszeri szájon át alkalmazott legfeljebb 10 mg adagig (dózistartomány: 0,01 mg‑30 mg) illetve a legfeljebb 1,0 mg napi adagokig (dózistartomány: 0,1 mg‑5 mg). Egyszeri 30 mg-os orális dózis felett az AUC‑érték a dózishoz képest egy kissé aránytalanul emelkedik. Ez az emelkedés valószínűleg a metabolikus elimináció telítettségének eredménye. Az egyensúlyi állapotot 1‑2 hónap után érte el minden vizsgált adagolási rendnél (0,1‑5,0 mg naponta).

Különleges betegcsoportok

Idősek

Az életkornak nincs hatása a letrozol farmakokinetikájára.

Vesekárosodás

Egy vizsgálatban a 19 eltérő vesefunkciójú (24 órás kreatinin-clearance: 9‑116 ml/perc) önkéntes esetében az egyszeri 2,5 mg letrozol bevétele után a gyógyszer farmakokinetikája nem változott.

A fenti vizsgálaton túl, a vesekárosodás hátását értékelve a letrozolra nézve, egy kovariáns analízist végeztek két kulcsfontosságú (pivotális) vizsgálat (Study AR/BC2 és Study AR/BC3) adataiból. A számított kreatinin-clearance‑értékek (Clkr) [a Study AR/BC2 tartománya: 19‑187 ml/perc; a Study AR/BC3 tartománya: 10‑180 ml/perc] nem mutattak statisztikailag szignifikáns kapcsolatot a letrozol egyensúlyi állapotának (steady state) minimális szintjében (Cmin). Továbbá a Study AR/BC2 és a Study AR/BC3 adatai nem mutattak bizonyítékot arra, hogy a letrozolnak kedvezőtlen hatása lenne a Clkr‑re vagy a vesefunkció károsodására második vonalbeli áttétes mellrák esetén.

Következésképpen, vesekárosodásban szenvedő betegek esetében (Clkr ≥ 10 ml/perc) nem szükséges a dózis módosítása. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetében (Clkr < 10 ml/perc) kevés információ áll rendelkezésre.

Májkárosodás

Egy hasonló vizsgálatban, amelyet különböző májfunkciójú önkéntesekkel végeztek, a közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child-Pugh B stádium) az AUC értékét 37%-kal magasabbnak találták, mint az egészségesekben, de ez még a normál májfunkciójú egyének értékhatárain belül esett. Egy másik vizsgálat a letrozol farmakokinetikáját 8 májcirrhosisos és súlyos májkárosodásban szenvedő beteg (Child-Pugh C stádium) esetében hasonlította össze, egyszeri orális alkalmazást követően, egészséges önkéntesekkel (n= 8). A 8 egészséges kontrollhoz képest az AUC 95%-kal, míg a t1/2 187%-kal volt magasabb. A letrozol tehát kellő körültekintéssel, a terápiás előny/kockázat arány mérlegelését követően adható ilyen betegeknek.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Számos preklinikai biztonságossági vizsgálat történt különféle állatfajokban szisztémás vagy célszerv‑toxicitás jelei nélkül.

Rágcsálókban akut toxicitás kismértékű jelei voltak észlelhetők 2000 mg/kg-ig terjedő adagok mellett. Kutyákban a 100 mg/kg dózis közepes toxikus hatást mutatott.

Legfeljebb 12 hónapos ismételt dózisú toxicitási vizsgálatok során patkányokban és kutyákban a megfigyelt fő jelenségek a gyógyszer farmakológiai hatásának voltak tulajdoníthatóak. Mindkét fajban a mellékhatást nem okozó (no-adverse-effect level) dózis 0,3 mg/ttkg volt.

A letrozol orális alkalmazása nőstény patkányoknál csökkentette a párzás és vemhesség arányát, illetve fokozta a preimplantációs veszteséget.

A letrozol sem az in vitro sem az in vivo mutagenitási tesztekben nem mutatott genotoxikus hatást.

Egy 104 hetes, patkányokon végzett karcinogenitási tesztben a hím állatokban semmiféle, a kezeléssel kapcsolatos tumornövekedés nem volt. A nőstény állatokban mind a benignus, mind a malignus emlődaganat incidenciája csökkent valamennyi letrozol dózis hatására.

Egy 104 hetes, egereken végzett karcinogenitási tesztben a hím állatokban semmiféle, a kezeléssel kapcsolatos tumornövekedés nem volt. A nőstény állatokban, általában dózissal összefüggésbe hozható növekedését figyelték meg a benignus ovarium granulosa theca sejtes tumor incidenciájának, minden vizsgált dózisban. Úgy vélik, ezek a tumorok kapcsolatba hozhatók az ösztrogénszintézis farmakológiai gátlásával és a csökkent keringő ösztrogénszint miatti LH‑szint‑emelkedésnek köszönhető.

A letrozol, a klinikailag releváns dózisok szájon át történő alkalmazását követően, vemhes patkányoknál és nyulaknál embryotoxicus és foetotoxicus volt. Azoknál a patkányoknál, amelyeknek élő magzataik voltak, növekedett a foetalis malformációk, köztük a kúpos fej és a cervicalis/centrális vertebralis fúzió előfordulási gyakorisága. A foetalis malformációk megnövekedett incidenciáját nyulaknál nem észlelték. Nem ismert, hogy vajon ez a letrozol farmakológiai hatásával (az ösztrogénszintézis gátlásával), vagy saját közvetlen hatásával állt kapcsolatban (lásd 4.3 és 4.6 pont).

A preklinikai megfigyelések a fő farmakológiai hatásra korlátozódtak, amely az egyetlen, állatkísérletekben megfigyelt, emberi alkalmazás szempontjából releváns gyógyszerbiztonsági terület.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag:

laktóz-monohidrát

mikrokristályos cellulóz (E460)

hidegen duzzadó kukoricakeményítő

karboximetilkeményítő-nátrium (A‑típus)

magnézium-sztearát (E572)

vizmentes kolloid szilícium-dioxid (E551)

Filmbevonat:

makrogol (PEG 8000)

talkum (E553b)

hipromellóz (E464)

titán-dioxid (El71)

sárga vas-oxid (El72)

6.2​ Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3​ Felhasználhatósági időtartam

3 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

PVC/alumínium buborékcsomagolásban.

Dobozonként 10, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98, vagy 100 filmtabletta.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés: (egy keresztes)

Osztályozás: II./2 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Egis Gyógyszergyár Zrt.

1106 Budapest, Keresztúri út 30-38.

Magyarország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA

OGYI-T-20736/01 30×

OGYI-T-20736/02 90×

OGYI-T-20736/03 56×

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2009. február 4.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2013. április 16.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2021. március 5.