Everolimus Teva 5 mg tabletta alkalmazási előírás

1.​ A GYÓGYSZER NEVE

Everolimus Teva 5 mg tabletta

Everolimus Teva 10 mg tabletta

2.​ MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

5 mg everolimuszt tartalmaz tablettánként.

10 mg everolimuszt tartalmaz tablettánként.

Ismert hatású segédanyag:

Everolimus Teva 5 mg tabletta: 149 mg laktózt tartalmaz tablettánként.

Everolimus Teva 10 mg tabletta: 297 mg laktózt tartalmaz tablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3.​ GYÓGYSZERFORMA

Tabletta.

Everolimus Teva 5 mg tabletta

5 mg: Fehér, hosszúkás, lapos, metszett élű tabletta, kb. 12 mm hosszú és 5 mm széles, egyik oldalán „EV”, a másik oldalán „5” jelzéssel.

Everolimus Teva 5 mg tabletta

10 mg: Fehér, hosszúkás, lapos, metszett élű tabletta, kb. 15 mm hosszú és 6 mm széles, egyik oldalán „EV”, a másik oldalán „10” jelzéssel.

4.​ KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Hormonreceptor-pozitív, előrehaladott emlőrák

Az Everolimus Teva a hormonreceptor-pozitív, HER2/neu-negatív, előrehaladott emlőrák kezelésére javallott, exemesztánnal kombinációban, olyan, posztmenopauzában lévő nőknél, akiknek egy szteroid aromatáz-inhibitorral végzett kezelés utáni recidívát vagy progressziót követően nincs tünetekkel járó visceralis betegsége.

Pancreas eredetű neuroendokrin tumorok

Az Everolimus Teva az inoperábilis vagy metasztatikus, jól vagy közepesen differenciált, pancreas eredetű neuroendokrin tumorok kezelésére javallott, progresszív betegségben szenvedő felnőttekben.

Gastrointestinalis vagy pulmonalis eredetű neuroendokrin tumorok

Az Everolimus Teva a nem rezekábilis vagy metasztatikus, jól differenciált (1. fokozat vagy 2. fokozat), gastrointestinalis vagy pulmonalis eredetű, nem funkcionáló neuroendokrin tumorok kezelésére javallott, progresszív betegségben szenvedő felnőttekben (lásd 4.4 és 5.1 pont).

Vesesejtes carcinoma

Az Everolimus Teva olyan, előrehaladott vesesejtes carcinomában szenvedő betegek kezelésére javallott, akiknek a betegsége a VEGF (vascularis endothelialis növekedési faktor – vascular endothelial growth factor) -elleni kezelés mellett vagy azt követően progrediált.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Az Everolimus Teva-kezelést a daganatellenes kezelések alkalmazásában jártas orvosnak kell elkezdeni és felügyelni.

Adagolás

A különböző adagolási rendek biztosításához az Everolimus Teva 5 mg-os és 10 mg-os tabletta formájában is hozzáférhető.

A javasolt dózis naponta egyszer 10 mg everolimusz. A kezelést addig kell folytatni, amíg klinikailag kedvező hatás észlelhető, vagy amíg elfogadhatatlan toxicitás nem jelentkezik.

Ha egy dózis kimaradt, a betegnek nem kell egy további dózist bevennie, de a következő előírt dózist a szokásos módon vegye be.

Mellékhatások miatti dózismódosítás

A súlyos és/vagy intolerábilis, feltételezett mellékhatások kezelése a dózis csökkentését és/vagy az Everolimus Teva-terápia időleges felfüggesztését teheti szükségessé. Az 1. fokozatú mellékhatások esetén dózismódosítás általában nem szükséges. Ha a dózis csökkentésére van szükség, akkor az ajánlott dózis napi 5 mg, és nem lehet napi 5 mg-nál kevesebb.

Az 1. táblázat összefoglalja a speciális mellékhatások esetében a dózis módosítására vonatkozó ajánlásokat (lásd még 4.4 pont).

1. táblázat: Az Everolimus Teva dózisának módosítására vonatkozó ajánlások

Mellékhatás	Súlyosság1	Az Everolimus Teva dózisának módosítása
Nem fertőzéses eredetű pneumonitis	2. fokozat	A kezelés megszakítása mérlegelendő a tünetek ≤ 1. fokozatig történő javulásáig. A kezelés napi 5 mg-os dózissal ismét elkezdhető. Ha 4 héten belül nincs gyógyulás, a kezelést abba kell hagyni.
	3. fokozat	A tünetek ≤ 1. fokozatig történő enyhüléséig a kezelést abba kell hagyni. A kezelés napi 5 mg-os dózissal való újraindítása mérlegelendő. 3. fokozatú toxicitás visszatérésekor mérlegelendő a kezelés abbahagyása.
	4. fokozat	A kezelést abba kell hagyni.
Stomatitis	2. fokozat	Az ≤ 1. fokozatig történő javulásig az adagolás átmeneti felfüggesztése szükséges. A kezelés ugyanazzal a dózissal ismét elkezdhető. Ha a stomatitis visszatér a 2. fokozatban, az adagolást az ≤ 1. fokozatúig történő javulásig fel kell függeszteni. A kezelés napi 5 mg-os dózissal ismét elkezdhető.
	3. fokozat	Az ≤ 1. fokozatig történő javulásig az adagolás átmeneti felfüggesztése. A kezelés napi 5 mg-os dózissal újra elkezdhető.
	4. fokozat	A kezelést abba kell hagyni.
Egyéb, nem haematológiai toxicitások (kivéve a metabolikus eseményeket)	2. fokozat	Ha a toxicitás tolerálható, a dózis módosítása nem szükséges. Ha a toxicitás nem tolerálhatóvá válik, az ≤ 1. fokozatúig történő javulásig az adagolást átmenetileg fel kell függeszteni. A kezelés ugyanazzal a dózissal ismét elkezdhető. Ha a toxicitás visszatér a 2. fokozatban, a kezelést az ≤ 1. fokozatúig történő javulásig fel kell függeszteni. A kezelés napi 5 mg-os dózissal ismét elkezdhető.
	3. fokozat	Az ≤ 1. fokozatig történő javulásig az adagolást átmenetileg fel kell függeszteni. A kezelés napi 5 mg-os dózissal való újraindítása mérlegelendő. 3. fokozatú toxicitás visszatérésekor mérlegelendő a kezelés abbahagyása.
	4. fokozat	A kezelést abba kell hagyni.
Metabolikus események (pl. hyperglykaemia, dyslipidaemia	2. fokozat	A dózis módosítása nem szükséges.
	3. fokozat	Az adagolás átmeneti felfüggesztése szükséges. A kezelés napi 5 mg-os dózissal ismét elkezdhető.
	4. fokozat	A kezelést abba kell hagyni.
Thrombocytopenia	2. fokozat (< 75, ≥ 50×109/l)	Az ≤ 1. fokozatig (≥ 75×109/l) történő javulásig az adagolást átmenetileg fel kell függeszteni. A kezelés ugyanazzal a dózissal ismét elkezdhető.
	3. és 4. fokozat (< 50×109/l)	Az ≤ 1. fokozatig (≥ 75×109/l) történő javulásig az adagolást átmenetileg fel kell függeszteni. A kezelés napi 5 mg-os dózissal ismét elkezdhető.
Neutropenia	2. fokozat (≥ 1×109/l)	A dózis módosítása nem szükséges.
	3. fokozat (< 1, ≥ 0,5×109/l)	A ≤ 2. fokozatig (≥ 1×109/l) történő javulásig az adagolást átmenetileg fel kell függeszteni. A kezelés ugyanazzal a dózissal ismét elkezdhető.
	4. fokozat (≥ 0,5×109/l)	A ≤ 2. fokozatig (≥ 1×109/l) történő javulásig az adagolást átmenetileg fel kell függeszteni. A kezelés napi 5 mg-os dózissal ismét elkezdhető.
Lázas neutropenia	3. fokozat	A ≤ 2. fokozatig (≥ 1,25×109/l) történő javulásig és láztalanságig az adagolást átmenetileg fel kell függeszteni. A kezelés napi 5 mg-os dózissal ismét elkezdhető.
	4. fokozat	A kezelést abba kell hagyni.
1 A súlyossági fokozat a National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v3.0 alapján történt megállapításra.

Különleges betegcsoportok

Idős betegek (≥ 65 év)

A dózis módosítása nem szükséges (lásd 5.2 pont).

Vesekárosodás

A dózis módosítása nem szükséges (lásd 5.2 pont).

Májkárosodás

-​ Enyhe májkárosodás (Child-Pugh A) – az ajánlott dózis 7,5 mg naponta.

-​ Közepesen súlyos májkárosodás (Child-Pugh B) – az ajánlott dózis 5 mg naponta.

-​ Súlyos májkárosodás (Child-Pugh C) – az everolimusz csak abban az esetben ajánlott, ha az elérni kívánt előny felülmúlja a kockázatot. Ebben az esetben a napi 2,5 mg-os dózist tilos túllépni.

Ha a beteg hepatikus (Child-Pugh) státusza a kezelés alatt változik, a dózist módosítani kell (lásd még 4.4 és 5.2 pont).

Gyermekek és serdülők

Az everolimusz biztonságosságát és hatásosságát 0-18 éves gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

Az alkalmazás módja

Az Everolimus Teva-t szájon át, naponta egyszer, minden nap ugyanabban az időpontban kell adni, mindig következetesen étkezéssel együtt vagy attól függetlenül (lásd 5.2 pont). Az Everolimus Teva tablettát egészben, egy pohár vízzel kell lenyelni. A tablettát nem szabad szétrágni vagy összetörni.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával, egyéb rapamicin-származékkal vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Nem fertőzéses eredetű pneumonitis

A nem fertőzéses eredetű pneumonitis a rapamicin-származékok gyógyszercsoportjára, köztük az everolimuszra jellemző hatás. Nem fertőzéses eredetű pneumonitisről (beleértve az intersticialis tüdőbetegséget is) gyakran számoltak be az everolimuszt szedő betegeknél (lásd 4.8 pont). Az esetek némelyike súlyos volt, és ritkán végzetes kimenetelt is észleltek. A nem fertőzéses eredetű pneumonitis diagnózisára kell gondolni azoknál a betegeknél, akiknél nem specifikus légzőszervi panaszok és tünetek jelentkeznek, mint például a hypoxia, pleuralis folyadékgyülem, köhögés vagy dyspnoe, és akiknél a fertőzéses, neoplasticus és egyéb, nem gyógyszer által előidézett okokat a megfelelő vizsgálatok segítségével kizárták. A nem fertőzéses eredetű pneumonitis differenciáldiagnózisa esetén az opportunista fertőzéseket, például a pneumocystis jirovecii (carinii) pneumoniát (PJP, PCP) ki kell zárni (lásd „Fertőzések” alább). A betegeknek el kell mondani, hogy azonnal számoljanak be minden új vagy súlyosbodó légúti tünetről.

Azoknál a betegeknél, akiknél nem fertőzéses eredetű pneumonitisre gyanús radiológiai elváltozások alakulnak ki, és csak kevés tünetük van vagy tünetmentesek, az Everolimus Teva-kezelést dózismódosítás nélkül lehet folytatni. Amennyiben a tünetek közepesen súlyosak (2. fokozat) vagy súlyosak (3. fokozat), kortikoszteroidok alkalmazása lehet javallott, amíg a klinikai tünetek enyhülnek.

Azoknál a betegeknél, akiknél a nem fertőzéses eredetű pneumonitis kezelésére kortikoszteroidok alkalmazására van szükség, a pneumocystis jirovecii (carinii) pneumonia (PJP, PCP) profilaxisa mérlegelhető.

Fertőzések

Az everolimusz immunszuppresszív tulajdonságokkal rendelkezik, és a betegeket fogékonnyá teheti a bakteriális, gomba-, vírus-, vagy protozoonok okozta fertőzésekkel, köztük az opportunista patogének okozta fertőzésekkel szemben (lásd 4.8 pont). Lokális és szisztémás fertőzéseket, köztük pneumoniát, más bakteriális fertőzéseket, invazív gombafertőzéseket, például aspergillosist, candidiasist vagy pneumocystis jirovecii (carinii) pneumoniát (PJP, PCP), valamint vírusfertőzéseket, köztük a hepatitis B vírus reaktiválódását írták le az everolimuszt szedő betegeknél. Ezeknek a fertőzéseknek egy része súlyos (pl. sepsishez, légzési- vagy májelégtelenséghez vezető) és alkalmanként halálos volt.

Az orvosoknak és a betegeknek tisztában kell lenniük azzal, hogy az Everolimus Teva szedése mellett fokozott a fertőzések kockázata. A már meglévő fertőzéseket megfelelően kezelni kell, és azoknak teljesen meg kell gyógyulniuk az Everolimus Teva-kezelés megkezdése előtt. Az Everolimus Teva szedése alatt figyelni kell a fertőzések okozta jeleket és tüneteket. Ha fertőzést diagnosztizálnak, akkor azonnal megfelelő kezelést kell elkezdeni, és mérlegelni kell az Everolimus Teva-kezelés szüneteltetését vagy abbahagyását.

Ha invazív szisztémás gombafertőzést diagnosztizálnak, akkor az Everolimus Teva-kezelést azonnal és véglegesen abba kell hagyni, továbbá a beteget megfelelő gombaellenes kezelésben kell részesíteni.

Pneumocystis jirovecii (carinii) pneumonia (PJP, PCP) eseteiről számoltak be az everolimuszt kapó betegeknél, melyek némelyike végzetes kimenetelű volt. A PJP/PCP kortikoszteroidok vagy egyéb immunszuppresszív szerek egyidejű alkalmazásához társulhat. Ha kortikoszteroidok vagy egyéb immunszuppresszív szerek egyidejű alkalmazása szükséges, mérlegelendő a PJP/PCP profilaxisa.

Túlérzékenységi reakciók

Az everolimusz mellett a következő, de nem csak ezekkel a tünetekkel manifesztálódó túlérzékenységi reakciókat észlelték: anaphylaxia, dyspnoe, kipirulás, mellkasi fájdalom vagy angiooedema (pl. a légutak vagy a nyelv feldagadása, légzésromlással vagy anélkül) (lásd 4.3 pont).

Angiotenzin-konvertáló-enzim- (ACE-) gátlók egyidejű alkalmazása

Az egyidejűleg ACE-gátlót (pl. ramipril) szedő betegeknél fokozott lehet az angiooedema (pl. a nyelv vagy a légutak duzzanata légzési nehézséggel vagy anélkül) veszélye (lásd 4.5 pont).

Stomatitis

A stomatitis, beleértve a szájüreg kifekélyesedését és az oralis mucositist is, a leggyakrabban jelentett mellékhatás az everolimusszal kezelt betegeknél (lásd 4.8 pont). A stomatitis legtöbbször a kezelés első 8 hetében jelentkezik. Egy postmenopausális emlőrákban szenvedő, everolimusszal és exemesztánnal kezelt betegek egykaros vizsgálata arra utal, hogy a kezelés első 8 hete alatt egy alkoholmentes, kortikoszteroid belsőleges oldat, szájvíz formájában történő adása csökkentheti a stomatitis előfordulási gyakoriságát és súlyosságát (lásd 5.1 pont). Ezért a stomatitis kezeléséhez hozzátartozhat a lokális kezelések profilaktikus és/vagy terápiás alkalmazása, mint például egy alkoholmentes, kortikoszteroid belsőleges oldat, szájvíz formájában történő adása. Ugyanakkor az alkoholt, hidrogén-peroxidot, jódot és kakukkfüvet tartalmazó származékok alkalmazása kerülendő, mivel ezek súlyosbíthatják az állapotot. A gombák okozta fertőzések monitorozása és kezelése javasolt, különösen a szteroid-bázisú gyógyszerekkel kezelt betegeknél. Gombaellenes szerek a gombafertőzés diagnosztizálásáig nem alkalmazhatók (lásd 4.5 pont).

Veseelégtelenség esetei

Veseelégtelenség eseteit (beleértve az akut veseelégtelenséget) észlelték az everolimusszal kezelt betegeknél, néha halálos kimenettel (lásd 4.8 pont). A vesefunkciót rendszeresen ellenőrizni kell, főként egyéb rizikófaktorok jelenléte esetén, melyek tovább ronthatják azt.

Laboratóriumi vizsgálatok és ellenőrzés

Veseműködés

A szérum kreatininszint rendszerint enyhe emelkedéséről, valamint proteinuriáról számoltak be (lásd 4.8 pont). Az Everolimus Teva-kezelés megkezdése előtt, majd azt követően rendszeres időközönként a veseműködés, ezen belül a vér karbamidnitrogénszint, a vizeletben lévő fehérje, vagy a szérum kreatininszint monitorozása javasolt.

Vércukor

A klinikai vizsgálatokban hyperglykaemiáról számoltak be (lásd 4.8 pont). Az Everolimus Teva‑kezelés megkezdése előtt, majd azt követően rendszeres időközönként az éhomi vércukorszint ellenőrzése javasolt. Gyakoribb ellenőrzés szükséges abban az esetben, ha az Everolimus Teva-t olyan gyógyszerekkel adják együtt, amelyek hyperglykaemiát okozhatnak. Amikor lehetséges, az Everolimus Teva-kezelés elkezdése előtt a betegeknél optimálisan beállított vércukorszintet kell elérni.

Vérzsírok

Dyslipidaemiáról (ide tartozik a hyperlipidaemia és hypertriglyceridaemia) számoltak be. Az Everolimus Teva-kezelés megkezdése előtt, majd azt követően rendszeres időközönként a vér koleszterin és triglicerid szintjének ellenőrzése, valamint megfelelő gyógyszeres kezelés bevezetése javasolt.

Hematológiai paraméterek

A hemoglobinszint, a lymphocyta-, neutrophil- és thrombocytaszám csökkenéséről számoltak be (lásd 4.8 pont). Az Everolimus Teva-kezelés megkezdése előtt, majd azt követően rendszeres időközönként a teljes vérkép ellenőrzése javasolt.

Funkcionáló carcinoid tumorok

Egy randomizált, kettős vak, multicentrikus vizsgálatban, funkcionáló carcinoid tumoros betegeknél az everolimusz + depó oktreotid-kezelést hasonlították össze placebo + depó oktreotid‑kezeléssel. A vizsgálat nem érte el az elsődleges hatásossági végpontot (progressziómentes túlélés [PFS/progression-free survival]), és a teljes túlélés (OS – overall survival) időközi elemzése számszakilag a placebo + depó oktreotid-kart helyezte előnybe. Ezért az everolimusz biztonságosságát és hatásosságát funkcionáló carcinoid tumorban szenvedő betegeknél nem állapították meg.

Gastrointestinalis vagy pulmonalis eredetű neuroendokrin tumorok prognosztikai faktorai

A nem funkcionáló gastrointestinalis vagy pulmonalis neuroendokrin tumorokban szenvedő, és jó kiindulási prognosztikai faktorú betegeknél, például akiknél az ileum a primer tumor kiindulási helye, és normálisak a kromogranin A-értékeik, vagy nincs csontérintettségük, az Everolimus Teva-kezelés elkezdése előtt individuális előny-kockázat értékelést kell végezni. A betegek azon alcsoportjában, ahol a tumor elsődleges kiindulópontja az ileum volt, korlátozott mértékű PFS előnyt jelentettek (lásd 5.1 pont).

Gyógyszerkölcsönhatások

CYP3A4- és/vagy a multidrug efflux pumpa P-glikoprotein- (PgP) inhibitorok és -induktorok egyidejű alkalmazását kerülni kell. Ha a közepesen erős CYP3A4- és/vagy PgP-inhibitorokkal vagy ‑induktorokkal történő egyidejű alkalmazás nem kerülhető el, mérlegelni lehet az Everolimus Teva dózisának módosítását a becsült AUC-érték alapján (lásd 4.5 pont).

Az erős CYP3A4-inhibitorokkal történő együttadás az everolimusz plazmakoncentrációjának nagymértékű emelkedését eredményezi (lásd 4.5 pont). Jelenleg nem áll rendelkezésre elegendő adat az adagolási ajánlások kidolgozására ebben a helyzetben. Ezért az Everolimus Teva és az erős inhibitorok együttes alkalmazása nem javasolt.

Gyógyszerinterakció lehetősége miatt az Everolimus Teva óvatossággal adandó együtt a szűk terápiás indexű, orális CYP3A4 szubsztrátokkal. Amennyiben az Everolimus Teva adása szűk terápiás indexű orális CYP3A4 szubsztrátokkal (pl. pimozid, terfenadin, asztemizol, ciszaprid, kinidin vagy ergot‑alkaloida-származékok) együtt történik, a beteget figyelni kell az orális CYP3A4-szubsztrátok termékinformációjában leírt mellékhatások tekintetében (lásd 4.5 pont).

Májkárosodás

Az everolimusz-expozíció nőtt az enyhe (Child-Pugh A), közepesen súlyos (Child-Pugh B) és súlyos (Child-Pugh C) májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 5.2 pont).

Az Everolimus Teva alkalmazása súlyos májkárosodásban (Child-Pugh C) szenvedő betegeknél csak akkor javasolt, ha a lehetséges előny felülmúlja a kockázatot (lásd 4.2 és 5.2 pont).

A májkárosodásban szenvedő betegeknél tapasztalt mellékhatások kezelésére vonatkozó dózismódosítások alátámasztására még nem állnak rendelkezésre klinikai biztonságossági és hatásossági adatok.

Vakcinációk

Az Everolimus Teva-kezelés alatt kerülendő az élő vakcinák alkalmazása (lásd 4.5 pont).

Sebgyógyulási zavarok

A csökkent sebgyógyulási képesség a rapamicin-származékok gyógyszercsoportjára, köztük az everolimuszra jellemző hatás. Ezért az Everolimus Teva perioperatív időszakban történő alkalmazásakor óvatosság ajánlott.

Sugárkezelési szövődmények

Komoly és súlyos sugárreakciókról (úgymint sugárzás okozta nyelőcsőgyulladásról, sugárzás okozta pneumonitisről és sugárzás okozta bőrsérülésről), beleértve a halálos eseteket is, számoltak be olyan esetekben, amikor az everolimuszt sugárkezelés közben vagy nem sokkal azt követően szedték. A besugárzás okozta toxicitás súlyosbodásának lehetősége miatt elővigyázatosság szükséges azoknál a betegeknél, akik a sugárkezeléshez közeli időben szednek everolimuszt.

Továbbá korábbi besugárzás okozta bőrreakció szindrómáról (radiation recall syndrome, RRS) is beszámoltak olyan, everolimuszt szedő betegeknél, akik korábban sugárkezelésben részesültek. RRS esetén az everolimusz-kezelés megszakítását vagy leállítását fontolóra kell venni.

Segédanyagok

Laktóz

Ritkán előforduló, örökletes galaktóz-intoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Az everolimusz egy CYP3A4-szubsztrát, és ugyanakkor szubsztrátja és közepesen erős inhibitora a PgP-nek is. Következésképpen az everolimusz felszívódását és azt követő eliminációját befolyásolhatják azok a készítmények, amelyek hatnak a CYP3A4-re és/vagy a PgP-re. In vitro az everolimusz a CYP3A4 kompetitív inhibitora és a CYP2D6 kevert inhibitora.

Egyes kiválasztott CYP3A4- és PgP-inhibitorokkal és -induktorokkal való ismert és elméleti kölcsönhatások az alábbi, 2. táblázatban kerülnek felsorolásra.

Az everolimusz-koncentrációkat emelő CYP3A4- és PgP-inhibitorok

A CYP3A4- és PgP-inhibitor vegyületek emelhetik az everolimusz koncentrációját a vérben azáltal, hogy csökkentik az everolimusz metabolizmusát vagy az intestinalis sejtekből történő effluxát.

Az everolimusz-koncentrációt csökkentő CYP3A4- és PgP-induktorok

A CYP3A4-et vagy a PgP-t indukáló hatóanyagok az everolimusz metabolizmusának vagy az intestinalis sejtekből történő effluxának a fokozásával csökkenthetik az everolimusz koncentrációját a vérben.

2. táblázat: Egyéb hatóanyagok hatása az everolimuszra

Kölcsönhatásonként csoportosított hatóanyagok	Kölcsönhatás – everolimusz AUC/Cmax változás Mértani középarány (észlelt tartomány)	Az egyidejű alkalmazásra vonatkozó ajánlások
Erős CYP3A4-/PgP-inhibitorok
Ketokonazol	AUC 15,3-szeres ↑ (tartomány 11,2-22,5) Cmax 4,1-szeres ↑ (tartomány 2,6-7,0)	Az everolimusz és az erős inhibitorok együttes alkalmazása nem javasolt.
Itrakonazol, pozakonazol, vorikonazol	Nem vizsgálták. Az everolimusz-koncentrációk nagymértékű növekedése várható.
Telitromicin, klaritromicin
Nefazodon
Ritonavir, atazanavir, szakvinavir, darunavir, indinavir, nelfinavir
Közepesen erős CYP3A4-/PgP-inhibitorok
Eritromicin	AUC 4,4-szeres ↑ (tartomány 2,0-12,6) Cmax 2,0-szeres ↑ (tartomány 0,9-3,5)	Elővigyázatosság szükséges, ha a közepesen erős CYP3A4‑inhibitorokkal vagy PgP-inhibitorokkal történő együttes alkalmazás nem kerülhető el. Ha a betegnek közepesen erős CYP3A4- vagy PgP‑inhibitorokkal együttes alkalmazásra van szüksége, akkor mérlegelni lehet a dózis napi 5 mg-ra vagy napi 2,5 mg-ra csökkentését. Mindazonáltal ezzel a dózismódosítással kapcsolatosan nincsenek klinikai adatok. Az egyének közötti variabilitás következtében előfordulhat, hogy a javasolt dózismódosítás nem minden egyén esetében optimális, ezért a mellékhatások szoros monitorozása javasolt. Ha a közepesen erős inhibitorral történő kezelést abbahagyják, akkor az everolimusz adagjának az együttes alkalmazás megkezdése előtti dózisra való visszatérése előtt egy legalább 2-3 napos kimosódási periódussal kell számolni (ami a leggyakrabban használatos közepesen erős inhibitorok átlagos eliminációs ideje).
Imatinib	AUC 3,7-szeres ↑ Cmax 2,2-szeres ↑
Verapamil	AUC 3,5-szeres ↑ (tartomány 2,2-6,3) Cmax 2,3-szeres ↑ (tartomány1,3-3,8)
Ciklosporin per os	AUC 2,7-szeres ↑ (tartomány 1,5-4,7) Cmax 1,8-szeres ↑ (tartomány 1,3-2,6)
Flukonazol	Nem vizsgálták. Megnövekedett expozíció várható.
Diltiazem
Dronedaron	Nem vizsgálták. Megnövekedett expozíció várható.
Amprenavir, fozamprenavir	Nem vizsgálták. Megnövekedett expozíció várható.
Grépfrútlé vagy egyéb, a CYP3A4-re/PgP-re ható ételek	Nem vizsgálták. Megnövekedett expozíció várható (a hatás nagymértékben változik).	A kombinációt kerülni kell.
Erős és közepesen erős CYP3A4 induktorok
Rifampicin	AUC 63%-os ↓ (tartomány 0-80%) Cmax 58%-os ↓ (tartomány 10-70%)	Az erős CYP3A4‑induktorok egyidejű alkalmazását kerülni kell. Ha a betegnek egy erős CYP3A4‑induktorral együttes alkalmazásra van szüksége, akkor mérlegelni kell az everolimusz adagjának a napi 10 mg-ról a legfeljebb napi 20 mg-ra emelését, az induktor alkalmazásának kezdetétől számított 4. és 8. napon végzett 5 mg-onkénti vagy kisebb léptékenként. Előre láthatóan ez az everolimusz dózis olyan tartományba emeli az AUC-t, mint ami induktorok nélkül lenne észlelhető. Mindazonáltal ezzel a dózismódosítással kapcsolatosan nincsenek klinikai adatok. Ha az induktorral végzett kezelést abbahagyják, akkor az everolimusz adagjának az együttes alkalmazás megkezdése előtti dózisra való visszatérése előtt egy legalább 3-5 napos kimosódási periódussal kell számolni (reális időtartam a szignifikáns enzim-deindukcióhoz).
Dexametazon	Nem vizsgálták. Csökkent expozíció várható
Karbamazepin, fenobarbitál, fenitoin	Nem vizsgálták. Csökkent expozíció várható
Efavirenz, nevirapin	Nem vizsgálták. Csökkent expozíció várható
Közönséges orbáncfű (Hypericum perforatum)	Nem vizsgálták. Az expozíció nagymértékű csökkenése várható.	Everolimusz-kezelés ideje alatt nem szabad közönséges orbáncfű tartalmú készítményeket alkalmazni.

Szerek, melyeknek plazmakoncentrációját az everolimusz megváltoztathatja

In vitro eredmények alapján a napi 10 mg-os per os dózis után elért szisztémás koncentráció nem valószínű, hogy gátolná a PgP-t, CYP3A4-et és a CYP2D6-ot. A CYP3A4 és a PgP bélfalban végbemenő gátlása azonban nem zárható ki. Egy, egészséges önkéntesekkel végzett interakciós vizsgálat azt mutatta, hogy egy per os midazolám dózis - szenzitív CYP3A-szubsztrát szonda –everolimusszal egyidejű adása a midazolám Cmax értékének 25%-os, valamint AUC(0-inf) értékének 30%-os emelkedését eredményezte. Ennél fogva az everolimusz befolyásolhatja az orálisan egyidejűleg adott CYP3A4-szubsztrátok biohasznosulását. Mindazonáltal, a szisztémásan adott CYP3A4-szubsztrátok expozíciójára kifejtett klinikailag releváns hatás nem várható (lásd 4.4 pont).

Az everolimusz és depó oktreotid együttes alkalmazása az oktreotid Cmin-jét 1,47-os geometriai átlagaránnyal (everolimusz/placebo) emelte. Előrehaladott neuroendokrin tumoros betegekben nem lehetett megállapítani az everolimuszra adott hatásossági válaszreakcióra kifejtett klinikailag jelentős hatást.

Everolimusz és exemesztán egyidejű alkalmazása az exemesztán Cmin-jét 45%-kal és C2h-ját 64%-kal emelte. Ugyanakkor a megfelelő, dinamikus egyensúlyi állapotú (4 hetes) ösztradiolszint a két terápiás karon nem tért el egymástól. A kombinációt kapó hormonreceptor-pozitív, előrehaladott emlőrákos betegeknél nem észlelték az exemesztánnal összefüggő mellékhatások gyakoribbá válását. Az exemesztánszint emelkedésének valószínűleg nincs hatása a hatásosságra vagy a biztonságosságra.

Angiotenzin-konvertáló-enzim- (ACE) gátlók egyidejű alkalmazása

Az egyidejűleg ACE-gátlót (pl. ramipril) szedő betegeknél az angiooedema veszélye nőhet (lásd 4.4 pont).

Vakcinációk

Az oltásra kialakuló immunreakció érintett lehet és ezért lehet, hogy az Everolimus Teva-kezelés ideje alatt a vakcináció kevésbé hatékony. Az Everolimus Teva-kezelés alatt az élő vakcinák alkalmazását kerülni kell (lásd 4.4 pont). Élő vakcinákra példa: intranasalis influenza, kanyaró, mumps, rubeola, oralis polio, BCG (Bacillus Calmette-Guérin), sárgaláz, varicella és a TY21a typhus vakcina.

Sugárkezelés

Everolimuszt kapó betegeknél a sugárkezelés okozta toxicitás súlyosbodását jelentették (lásd 4.4 és 4.8 pont).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők/fogamzásgátlás férfiak és nők esetében

A fogamzóképes nőknek nagyon hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk (pl. oralis, parenteralis, vagy nem ösztrogén-tartalmú implantált hormonális fogamzásgátlás, progeszteron-alapú fogamzásgátlók, hysterectomia, petevezeték-lekötés, teljes absztinencia, barrier módszerek, méhen belüli eszköz [IUD] és/vagy női/férfi sterilizálás) amíg everolimuszt kapnak, és a kezelés befejezése után még legfeljebb 8 hétig. A férfibetegeket nem kell eltiltani a gyermeknemzéstől.

Terhesség

Terhes nőknél történő alkalmazásra nincs megfelelő adat az everolimusz tekintetében. Az állatokon végzett kísérletek reprodukciós toxicitási hatásokat mutattak, köztük embriotoxicitást és fötotoxicitást (lásd 5.3 pont). Embernél a potenciális veszély nem ismert.

Az everolimusz terhesség alatti és fogamzásgátlást nem alkalmazó, fogamzóképes nők számára nem javasolt.

Szoptatás

Nem ismert, hogy az everolimusz kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Patkányoknál azonban az everolimusz és/vagy annak metabolitjai átjutnak az anyatejbe (lásd 5.3 pont). Ezért az everolimuszt szedő nők nem szoptathatnak a kezelés alatt és 2 hétig az utolsó dózis után.

Termékenység

Az everolimusz lehetséges férfi és női fertilitást okozó hatása nem ismert, mindazonáltal nőbetegeknél amenorrhoeát (másodlagos amenorrhoeát és más menstruációs rendellenességeket) és társult luteinizáló hormon (LH)/folliculus stimuláló hormon (FSH) egyensúlyzavart tapasztaltak. Nem klinikai eredmények alapján a férfi és női fertilitást az everolimusz-kezelés károsíthatja (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az everolimusz kismértékben vagy közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy legyenek óvatosak, ha az Everolimus Teva-kezelés alatt fáradtságot észlelnek.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A biztonságossági profilt összesen 2879, everolimusszal kezelt beteggel az elfogadott indikációkban végzett tizenegy vizsgálatból származó összesített adatok alapozzák meg, melyekből hat randomizált, kettős vak, placebokontrollos, III. fázisú vizsgálat, és öt nyílt elrendezésű, I. fázisú és II. fázisú vizsgálat volt.

Az összesített biztonságossági adatokból származó leggyakoribb mellékhatások (incidencia ≥ 1/10), csökkenő sorrendben: stomatitis, bőrkiütés, fáradtság, hasmenés, fertőzések, hányinger, étvágytalanság, anaemia, dysgeusia, pneumonitis, perifériás ödéma, hyperglykaemia, asthenia, pruritus, testtömegcsökkenés, hypercholesterinaemia, epistaxis, köhögés és fejfájás.

A leggyakoribb 3-4. fokozatú mellékhatások (incidencia ≥ 1/100-tól < 1/10-ig) a stomatitis, anaemia, hyperglykaemia, fertőzések, fáradtság, hasmenés, pneumonitis, asthenia, thrombocytopenia, neutropenia, dyspnoe, proteinuria, lymphopenia, vérzés, hypophosphataemia, bőrkiütés, hypertonia, pneumonia, emelkedett glutamát-piruvát-transzaminázszint (GPT/ALAT), emelkedett glutamát-oxálacetát-transzaminázszint (GOT/ASAT) és diabetes mellitus voltak. A fokozatok a 3.0-as és 4.03-as verziószámú CTCAE-t követik.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A 3. táblázat az összesített analízisből származó, összesített biztonságossági adatok alapján mutatja a mellékhatások előfordulási gyakoriságát. A mellékhatások MedDRA szervrendszeri csoportok és gyakorisági kategóriák szerint kerülnek felsorolásra. A gyakorisági kategóriák meghatározása az alábbi megállapodás szerint történt: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100‑< 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000‑< 1/100); ritka (≥ 1/10 000‑< 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

3. táblázat: A klinikai vizsgálatokban jelentett mellékhatások

Fertőző betegségek és parazitafertőzések
Nagyon gyakori	Fertőzéseka,*
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
Nagyon gyakori	Anaemia
Gyakori	Thrombocytopenia, neutropenia, leukopenia, lymphopenia
Nem gyakori	Pancytopenia
Ritka	Tiszta vörösvértest-aplasia
Immunrendszeri betegségek és tünetek
Nem gyakori	Túlérzékenység
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek
Nagyon gyakori	Étvágycsökkenés, hyperglykaemia, hypercholesterinaemia
Gyakori	Hypertriglyceridaemia, hypophosphataemia, diabetes mellitus, hyperlipidaemia, hypokalaemia, dehydratio, hypocalcaemia
Pszichiátriai kórképek
Gyakori	Insomnia
Idegrendszeri betegségek és tünetek
Nagyon gyakori	Dysgeusia, fejfájás
Nem gyakori	Ageusia
Szembetegségek és szemészeti tünetek
Gyakori	Szemhéjödéma
Nem gyakori	Conjunctivitis
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek
Nem gyakori	Pangásos szívelégtelenség
Érbetegségek és tünetek
Gyakori	Haemorrhagiab, hypertonia, lymphoedemag
Nem gyakori	Kipirulás, mélyvénás trombózis
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek
Nagyon gyakori	Pneumonitisc, epistaxis, köhögés
Gyakori	Dyspnoe
Nem gyakori	Haemoptysis, tüdőembólia
Ritka	Akut respiratoricus distress szindróma
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Nagyon gyakori	Stomatitisd, hasmenés, hányinger
Gyakori	Hányás, szájszárazság, hasi fájdalom, nyálkahártya-gyulladás, szájüregi fájdalom, dyspepsia, dysphagia
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek
Gyakori	Emelkedett glutamát-oxálacetát-transzaminázszint, emelkedett glutamát-piruvát-transzaminázszint
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
Nagyon gyakori	Bőrkiütés, pruritus
Gyakori	Száraz bőr, körömbetegség, enyhe alopecia, acne, erythema, onychoclasia, kéz‑láb erythrodysaesthesia szindróma, bőrhámlás, bőrelváltozás
Ritka	Angiooedema*
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei
Gyakori	Arthralgia
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek
Gyakori	Proteinuria*, emelkedett kreatininszint a vérben, veseelégtelenség*
Nem gyakori	Gyakori nappali vizeletürítés, akut veseelégtelenség*
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek
Gyakori	Szabálytalan menstruációe
Nem gyakori	Amenorrheae*
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
Nagyon gyakori	Fáradtság, asthenia, perifériás ödéma
Gyakori	Láz
Nem gyakori	Nem szíveredetű mellkasi fájdalom, sebgyógyulási zavar
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredménye
Nagyon gyakori	Testtömegcsökkenés
Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények
Nem ismert	Korábbi besugárzás okozta bőrreakció szindróma (radiation recall syndrome, RRS), sugárkezelés okozta reakciók súlyosbodásaf
* Lásd még „Kiválasztott mellékhatások leírása” alpont a Minden, a „fertőző betegségek és parazitafertőzések” szervrendszeri csoportba tartozó reakciót magába foglal, beleértve a (gyakori) pneumoniát, húgyúti fertőzést, a (nem gyakori) bronchitist, herpes zoostert, sepsist, abscessust és az opportunista fertőzések egyedülálló eseteit [pl. aspergillosis, candidiasis, pneumocystis jirovecii (carinii) pneumonia (PJP, PCP) és hepatitis B (lásd a 4.4 pontot is)], valamint a (ritka) vírusos myocarditist is. b Magába foglalja az egyesével nem felsorolt, különböző lokalizációkból eredő, különböző vérzéses eseményeket c Magába foglalja a (nagyon gyakori) pneumonitist, a (gyakori) intersticialis tüdőbetegséget, a tüdőbeszűrődést és a (ritka) pulmonalis alveolaris haemorrhagiát, pulmonalis toxicitást és az alveolitist d Magába foglalja a (nagyon gyakori) stomatitist, a (gyakori) stomatitis aphthosát, a szájnyálkahártya és a nyelv fekélyeit és a (nem gyakori) glossodyniát, glossitist e A gyakoriság az összesített adatokban szereplő, 10-55 éves nők számán alapul. f A forgalomba hozatal után észlelt mellékhatások. g A mellékhatást a forgalomba hozatalt követő jelentések alapján azonosították. A gyakoriságot az onkológiai vizsgálatok biztonságossági adataiból határozták meg.

Kiválasztott mellékhatások leírása

Klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követő spontán jelentésekben az everolimuszt összefüggésbe hozták a hepatitis B reaktiválódásának súlyos, köztük halálos kimenetelű eseteivel. A fertőzés az immunszuppresszív időszakok alatti reaktiválódása előre várható esemény.

Klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követő spontán bejelentésekben az everolimuszt veseelégtelenség eseteivel (beleértve a halálos kimenetelűt) és proteinuriával hozták összefüggésbe. A vesefunkció folyamatos ellenőrzése javasolt (lásd 4.4 pont).

Klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követő spontán jelentésekben az everolimuszt amenorrhoea (másodlagos amenorrhoea és más menstruációs rendellenességek) eseteivel hozták összefüggésbe.

A klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követő spontán bejelentésekben az everolimusz pneumocystis jirovecii (carinii) pneumonia (PJP, PCP) eseteivel járt, melyek némelyike halálos kimenetelű volt (lásd 4.4 pont).

A klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követő spontán bejelentésekben az ACE‑inhibitorokkal történő egyidejű alkalmazás során vagy anélkül angiooedemáról számoltak be (lásd 4.4 pont).

Idősek

Az összesített biztonságossági adatgyűjtés során az everolimusszal kezelt betegek 37%-a 65 éves vagy idősebb volt. Azon betegek száma, akiknél a gyógyszeres kezelést a mellékhatások miatt le kellett állítani, magasabb volt a 65 éves vagy idősebb betegeknél (20% vs. 13%). A leállításhoz vezető leggyakoribb mellékhatások a pneumonitis (beleértve az interstitialis tüdőbetegséget is), stomatitis, fáradtság és dyspnoe voltak.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A humán túladagolással kapcsolatban szerzett tapasztalatokról szóló beszámoló nagyon korlátozott. Legfeljebb 70 mg-os egyszeri adagokat adtak, elfogadható akut tolerabilitással. Minden túladagolás esetén általános szupportív intézkedéseket kell kezdeni.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, egyéb daganatellenes szerek, protein-kináz inhibitorok, ATC kód: L01EG02

Hatásmechanizmus

Az everolimusz egy szelektív mTOR- (emlős rapamicin-célpont – mammalian target of rapamycin) inhibitor. Az mTOR egy kulcsfontosságú szerin-treonin-kináz, amelynek aktivitása számos humán daganat esetén közismerten fokozott. Az everolimusz az intracelluláris FKBP-12 fehérjéhez kötődik komplexet képezve, ami gátolja az mTOR‑komplex-1 (mTORC1) aktivitását. Az mTORC1 jelátviteli út gátlása megakadályozza a fehérjék transzlációját és szintézisét az S6 riboszómális protein-kináz és a sejtciklusban, az angiogenesisben és a glikolízisben résztvevő fehérjéket szabályozó eukarióta elongációs faktor 4E-kötő fehérje (4EBP-1) aktivitásának csökkentése révén. A S6K1 feltételezhetően foszforilálja az ösztrogén-receptor aktivációs funkció domain 1-et, ami a ligandtól független receptor‑aktivációért felelős. Az everolimusz csökkenti a vascularis endothelialis növekedési faktor (VEGF) szintjét, ami a daganatban zajló angiogenezis folyamatát potenciálja. Az everolimusz a daganatsejt, az endothelsejtek, fibroblastok és az érfal simaizomsejtek növekedésének és proliferációjának erős inhibitora, valamint kimutatták, hogy in vivo és in vitro a szolid tumorokban csökkenti a glikolízist.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Hormonreceptor-pozitív, előrehaladott emlőrák

A BOLERO-2 (CRAD001Y2301-vizsgálat) az everolimusz + exemesztán, illetve a placebo + exemesztán randomizált, kettős vak, multicentrikus, III. fázisú vizsgálata, amit olyan, posztmenopauzában lévő nőkkel végeztek, akiknél egy korábbi letrozol- vagy anasztrozol-kezelés után, az ösztrogénreceptor-pozitív, HER2/neu-negatív, előrehaladott emlőrák recidívája vagy progressziója alakult ki. A randomizációt a hormonkezelés előtti, dokumentált szenzitivitás és a visceralis metasztázis megléte szerint stratifikálták. A hormonkezelés előtti szenzitivitást vagy (1) az előrehaladott állapotú betegség legalább egy, korábbi hormonkezeléstől kialakult, dokumentált kedvező klinikai hatásával (teljes remisszió [CR], részleges remisszió [PR], állapotstabilizálódás ≥ 24 hétig) vagy (2) a recidíva előtti legalább 24 hónapos adjuváns hormonkezeléssel definiálták.

A vizsgálat elsődleges végpontja a vizsgáló értékelésén (helyi radiológiai vizsgálat) alapuló, a RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors - válaszadást értékelő kritériumok szolid tumoros betegeknél) szerinti progressziómentes túlélés (PFS) volt. A szupportív PFS-analízisek egy független, központi radiológiai felülvizsgálaton alapultak.

A másodlagos végpontok közé tartozott az össztúlélés (OS), az objektív válaszadási arány, a klinikailag kedvező hatás aránya, a biztonságosság, az életminőségben bekövetkező változás (QoL), valamint az ECOG PS (Eastern Cooperative Oncology Group teljesítmény státusz) romlásáig eltelt idő.

Összesen 724 beteget randomizáltak 2:1 arányban a kombinált everolimusz (napi 10 mg) + exemesztán- (napi 25 mg) (n = 485) vagy a placebo + exemesztán-karra (napi 25 mg) (n = 239). A végső OS analíziskor az everolimusz-kezelés medián időtartama 24,0 hét volt (tartomány: 1,0‑199,1 hét). Az exemesztán-kezelés medián időtartama az everolimusz + exemesztánt kapó betegeknél hosszabb volt, 29,5 hét (1,0–199,1), mint a placebo + exemesztán‑csoportban, 14,1 hét (1,0‑156,0).

Az elsődleges végpontra vonatkozó hatásossági eredményeket a végső, PFS-analízisből nyerték (lásd 4. táblázat és 1. ábra). A placebo + exemesztán-karon lévő betegek a progresszió időpontjában nem léptek át az everolimusz-karra.

4. táblázat: BOLERO-2 – Hatásossági eredmények

Analízis	Everolimusza n = 485	Placeboa n = 239	Relatív hazárd	p-érték
A progressziómentes túlélés medián időtartama (hónap) (95%-os CI)
A vizsgáló által végzett radiológiai értékelés	7,8 (6,9‑8,5)	3,2 (2,8‑4,1)	0,45 (0,38‑0,54)	< 0,0001
Független radiológiai értékelés	11,0 (9,7‑15,0)	4,1 (2,9‑5,6)	0,38 (0,31‑0,48)	< 0,0001
Az össztúlélés medián időtartama (hónap) (95%-os CI)
Az össztúlélés medián időtartama	31,0 (28,0–34,6)	26,6 (22,6–33,1)	0,89 (0,73–1,10)	0,1426
Legjobb teljes válaszreakció (%) (95%-os CI)
Objektív válaszadási arányb	12,6% (9,8–15,9)	1,7% (0,5–4,2)	n/ad	< 0,0001e
Klinikailag kedvező hatás arányac	51,3% (46,8–55,9)	26,4% (20,9–32,4)	n/ad	< 0,0001e
a Plusz exemesztán b Objektív válaszadási arány = a teljes vagy részleges remissziót mutató betegek aránya c Klinikailag kedvező hatás aránya = a teljes vagy részleges remissziót vagy ≥ 24 hetes állapotstabilizálódást mutató betegek aránya d Nem értelmezhető e p-értéket a Cochran-Mantel-Haenszel-féle egzakt próbával, a Cochran-Armitage-féle permutációs teszt stratifikált verziójának alkalmazásával nyerték.

1. ábra: BOLERO-2 Kaplan–Meier-féle progressziómentes túlélési görbék (a vizsgáló által végzett radiológiai felülvizsgálat)

Idő (hét)

A továbbra is kockázatnak kitett betegek száma

Idő (hét)	0	6	12	18	24	30	36	42	48	54	60	66	72	78	84	90	96	102	108	114	120
Everolimusz	485	436	366	304	257	221	185	158	124	91	66	50	35	24	22	13	10	8	2	1	0
Placebo	239	190	132	96	67	50	39	30	21	15	10	8	5	3	1	1	1	0	0	0	0

A kezelés progressziómentes túlélésre (PFS) gyakorolt becsült hatását a PFS tervezett alcsoport‑analízise igazolta a vizsgálatot végző értékelése szerint. Az everolimusz + exemesztán mellett az összes elemzett alcsoport (kor, a korábbi hormonkezelésre való szenzitivitás, az érintett szervek száma, a kezelés megkezdésekor csak a csontokban lévő léziók státusza, valamint a visceralis metasztázisok jelenléte és a fő demográfiai és prognosztikai alcsoportok) esetén pozitív terápiás hatást észleltek, és a placebo + exemesztán-kezeléshez viszonyított relatív hazárd 0,25–0,60 közé esett.

A QLQ-C30 életminőségi kérdőív funkcionális domén pontszámok romlásáig (≥ 5%) eltelt medián időtartamban nem volt különbség a két terápiás kar esetén.

A BOLERO-6 (CRAD001Y2201-vizsgálat) az ösztrogénreceptor pozitív, HER2/neu negatív, lokálisan előrehaladott, recidíváló vagy metasztatizáló emlőrákban szenvedő, postmenopausában lévő nők exemesztánnal kombinált everolimusz-kezelését az önmagában adott everolimusszal, illetve a kapecitabinnal összehasonlító három karos, randomizált, nyílt elrendezésű, II. fázisú vizsgálat, egy korábbi letrozol- vagy anasztrozol-kezelés utáni recidívát vagy progressziót követően.

A vizsgálat elsődleges célja a relatív hazárd és a progressziómentes túlélés felmérése volt az everolimusz + exemesztán, illetve az önmagában adott everolimusz esetén. A legfontosabb másodlagos cél a relatív hazárd és a progressziómentes túlélés felmérése volt az everolimusz + exemesztán-kezeléssel, összehasonlítva a kapecitabin-kezeléssel.

További másodlagos célok közé tartozott a teljes túlélés, az objektív válaszadási arány, a kedvező klinikai hatás ráta, a biztonságosság, az ECOG teljesítmény romlásáig eltelt idő, az életminőség romlásáig eltelt idő, és a kezeléssel való elégedettség (TSQM). Formális statisztikai összehasonlítást nem terveztek.

Összesen 309 beteget randomizáltak 1:1:1 arányban az everolimusz (napi 10 mg) + exemesztán (napi 25 mg) kombinációs karra (n = 104), az önmagában adott everolimusz-karra (napi 10 mg) (n = 103) vagy kapecitabin karra (1250 mg/m2 dózis naponta kétszer, 2 hétig, amit egy hét szünet követ, 3 hetes ciklus) (n = 102). Az adatok lezárásának időpontjában a kezelés medián időtartama 27,5 hét volt (szélső értékek: 2,0–165,7) az everolimusz + exemesztán karon, 20 hét volt (1,3–145,0) az everolimusz-karon, és 26,7 hét volt (1,4–177,1) a kapecitabin-karon.

A helyi, vizsgálatot végző értékelése alapján megfigyelt 154, progressziómentes túlélés esemény alapján végzett végső PFS analízis eredményei azt mutatták, hogy a becsült relatív hazárd 0,74 (90%-os CI: 0,57–0,97) az everolimusz + exemesztán kar javára, az everolimusz-karhoz képest. A medián progressziómentes túlélés 8,4 hónap (90%-os CI: 6,6–9,7), illetve 6,8 hónap volt (90%-os CI: 5,5–7,2).

2. ábra BOLERO-6 Kaplan–Meier-féle progressziómentes túlélési görbék (a vizsgáló által végzett radiológiai felülvizsgálat)

A legfontosabb másodlagos végpont, a progressziómentes túlélés esetén a becsült relatív hazárd 1,26 volt (90%-os CI: 0,96–1,66), ami a kapecitabinnak kedvezett az everolimusz + exemesztán kombinált karral szemben, a megfigyelt, összesen 148 progressziómentes túlélés esemény alapján.

A teljes túlélés másodlagos végpontra vonatkozó eredmények nem voltak konzisztensek a progressziómentes túlélés elsődleges végpont eredményeivel, és a megfigyelt tendencia az everolimusz monoterápiás karnak kedvezett. A teljes túlélés összehasonlítására vonatkozó becsült relatív hazárd az everolimusz + exemesztán-karhoz viszonyított everolimusz-kar esetén 1,27 volt (90%-os CI: 0,95–1,70). A teljes túlélés összehasonlítására vonatkozó becsült relatív hazárd a kapecitabin-karhoz viszonyított everolimusz + exemesztán kombinált kar esetén 1,33 volt (90%-os CI: 0,99–1,79).

Előrehaladott, pancreas eredetű neuroendokrin tumorok (pNET)

A RADIANT-3 (CRAD001C2324-vizsgálat) egy III. fázisú, multicentrikus, randomizált, kettős vak vizsgálat, amelyben az előrehaladott pNET-ben szenvedő betegeknél az everolimusz + legjobb szupportív kezelést hasonlították össze a placebo + legjobb szupportív kezeléssel. A progressziómentes túlélés (PFS) medián időtartamának 2,4-szeres megnyúlásával (11,04 hónap, versus 4,6 hónap) igazolta az everolimusz placebóval szembeni, statisztikailag szignifikáns klinikailag kedvező hatását (HR 0,35; 95%-os CI: 0,27–0,45; p<0,0001) (lásd 5. táblázat és 3. ábra).

A RADIANT-3 vizsgálatban olyan betegek vettek részt, akinek jól és közepesen differenciált, előrehaladott pNET-jük volt, és akiknek a betegsége az előző 12 hónapban progrediált. A legjobb szupportív kezelés részeként a szomatosztatin analógokkal végzett kezelés megengedett volt.

A vizsgálat elsődleges végpontja a progressziómentes túlélés RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors – válaszadást értékelő kritériumok szolid tumoros betegeknél) által történő értékelése volt. Az igazolt radiológiai progressziót követően a vizsgáló nyílttá tehette a betegek kezelését. Azok, akiket placebóra randomizáltak, ezután nyílt elrendezésben kaphattak everolimuszt.

A másodlagos végpontok közé tartozott az objektív válaszadási arány, a remisszió időtartama és a teljes túlélés (OS).

Összesen 410 beteget randomizáltak 1:1 arányban vagy napi 10 mg everolimuszra (n = 207) vagy placebóra (n = 203). A demográfiai jellemzők kellő egyensúlyban voltak (medián életkor 58 év, 55% férfi, 78,5% fehér). Mindkét karon a betegek 58%-a kapott korábban szisztémás kezelést. A vak vizsgálati kezelés medián időtartama 37,8 hét volt (szélsőértékek 1,1–129,9 hét) az everolimuszt kapó, és 16,1 hét (szélsőértékek 0,4–147,0 hét) a placebót kapó betegek esetében.

A betegség progresszióját, vagy a vizsgálat nyílttá tételét követően a 203, kezdetben placebóra randomizált betegből 172 (84,7%) átkerült a nyílt everolimusz-kezelésbe. A nyílt kezelés medián időtartama 47,7 hét volt az összes beteg esetén. Az 53, everolimuszra randomizált, majd nyílt elrendezésű everolimusz-kezelésre váltott beteg esetében 67,1 hét, a 172, placebóra randomizált, majd nyílt elrendezésű everolimusz-kezelésre váltott beteg esetén 44,1 hét volt.

5. táblázat RADIANT-3 – hatásossági eredmények

Populáció	Everolimusz n=207	Placebo n=203	Relatív hazárd (95%-os CI)	p-érték
A progressziómentes túlélés időtartama (hónap) (95%-os CI)
A vizsgáló által végzett radiológiai értékelés	11,4 (8,41–13,86)	4,60 (3,06–5,39)	0,35 (0,27–0,45)	<0,0001
Független radiológiai értékelés	13,67 (11,17–18,79)	5,68 (5,39–8,31)	0,38 (0,28–0,51)	<0,0001
Medián teljes túlélés (hónap) (95%-os CI)
Medián teljes túlélés	44,02 (35,61–51,75)	37,68 (29,14–45,77)	0,94 (0,73–1,20)	0,300

3. ábra RADIANT-3 – Kaplan–Meier-féle progressziómentes túlélési görbék (vizsgálói radiológiai áttekintés)

Gastrointestinalis vagy pulmonalis eredetű, előrehaladott neuroendokrin tumorok

A RADIANT-4 (CRAD001T2302-vizsgálat), az everolimusz + legjobb szupportív kezelést (best supportive care - BSC), illetve a placebo + legjobb szupportív kezelést összehasonlító randomizált, kettős vak, multicentrikus, III. fázisú vizsgálatot olyan jól differenciált (1. fokozat vagy 2. fokozat), gastrointestinalis vagy pulmonalis eredetű, előrehaladott, nem funkcionáló neuroendokrin tumorokban szenvedő betegeknél végezték, akiknek az anamnézisében nem szerepelt carcinoid szindróma, és nem voltak carcinoid szindrómával összefüggő, aktív tüneteik sem.

A vizsgálat elsődleges végpontja a független radiológiai vizsgálaton alapuló, a RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors - válaszadást értékelő kritériumok szolid tumoros betegeknél) szerinti progressziómentes túlélés (PFS) volt. A szupportív progressziómentes túlélés analízis a helyi vizsgáló által végzett felülvizsgálaton alapult. A másodlagos végpontok közé tartozott az össztúlélés (OS), a teljes válaszadási arány, a legalább stabil betegséget elérők aránya, a biztonságosság, az életminőségben bekövetkezett változás (FACT-G), valamint a World Health Organisation teljesítmény státuszban (WHO PS) bekövetkezett romlásig eltelt idő.

Összesen 302 beteget randomizáltak 2:1 arányban vagy everolimuszra (napi 10 mg) (n = 205) vagy placebóra (n = 97). A demográfiai jellemzők és a betegség jellemző tulajdonságai általában egyensúlyban voltak (medián életkor 63 év [tartomány 22‑86], 76% fehérbőrű, a kórelőzményben szomatosztatin analógok [SSA] alkalmazása szerepel). A vak elrendezésű kezelés medián időtartama 40,4 hét volt az everolimuszt kapó betegeknél és 19,6 hét volt a placebót kapóknál. A PFS elsődleges elemzése után 6 beteg tért át a placebokarról everolimusz nyílt elrendezés szerinti alkalmazására.

A független radiológiai értékelés szerinti PFS elsődleges végpont esetén a hatásossági eredményeket a progressziómentes túlélés végső analíziséből nyerték (lásd 6. táblázat és 4. ábra). A vizsgáló által végzett radiológiai értékelés szerinti PFS-re vonatkozó hatásossági eredményeket a teljes túlélés végső analíziséből nyerték (lásd 6. táblázat).

6. táblázat: RADIANT-4 – Progressziómentes túlélés eredményei

Populáció	Everolimusz n = 205	Placebo n = 97	Relatív hazárd (95%-os CI)	p-értéka
A progressziómentes túlélés medián időtartama (hónap) (95%-os CI)
Független radiológiai értékelés	11,01 (9,2–13,3)	3,91 (3,6–7,4)	0,48 (0,35–0,67)	< 0,001
A vizsgáló által végzett radiológiai értékelés	14,39 (11,24–17,97)	5,45 (3,71–7,39)	0,40 (0,29–0,55)	< 0,001
a Az 1-oldalas p-érték egy sztratifikált log-rank-próbából származik.

4. ábra: RADIANT-4 – Kaplan–Meier-féle progressziómentes túlélési görbék (független radiológiai felülvizsgálat

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

0 2 4 6 8 10 12 15 18 21 24 27 30

Idő (hónap)

A továbbra is kockázatnak kitett betegek száma

Idő (hónap)	0	2	4	6	8	10	12	15	18	21	24	27	30
Everolimusz	205	168	145	124	101	81	65	52	26	10	3	0	0
Placebo	97	65	39	30	24	21	17	15	11	6	5	1	0

A szupportív analízisekben pozitív terápiás hatást figyeltek meg minden alcsoportban, kivéve azoknak a betegeknek az alcsoportját, akiknél az ileum a primer tumor kiindulási helye (Ileum: HR = 1,22 [95%-os CI: 0,56, 2,65]; Nem ileum: HR = 0,34 [95%-os CI: 0,22–0,54]; Tüdő: HR = 0,43 [95%-os CI: 0,24–0,79]) (lásd 5. ábra).

5. ábra: RADIANT-4 – A progressziómentes túlélés eredményei, előre meghatározott beteg alcsoportok szerint (független radiológiai felülvizsgálat)

Életkor

WHO PS

Korábbi SSA

Korábbi

kemoterápia

Primer tumor eredete

Tumor grading Májtumor

nagysága Kiindulási CgA

Kiindulási NSE

Összes (N = 302)

<65 év (N = 159)

≥ 65 év (N = 143)

0 (N = 216)

1 (N = 86)

Igen (N = 157)

Nem (N = 145)

Igen (N = 77)

Nem (N = 225)

Tüdő (N = 90)

Ileum (N = 71)

Nem ileum* (N = 141)

1.​ fokozatú (N =194)

2.​ fokozatú (N =107)

≤ 10% (N = 228)

>10% (N = 72)

>2×ULN (N = 139)

≤ 2×ULN (N = 138)

> ULN (N = 87)

≤ ULN (N = 188)

Everolimusz + BSC Placebo + BSC

Kedvezőbb terápia

* Nem ileum: gyomor, colon, rectum, appendix, coecum, duodenum, jejunum, ismeretlen primer eredetű carcinoma és egyéb gastrointestinalis eredet

ULN: a normálérték felső határa (upper limit of normal)

CgA: Kromogranin A

NSE: Neuronspecifikus enoláz

A relatív hazárd a sztratifikált Cox-modellből került számításra.

A teljes túlélés (OS) végső elemzésében nem mutatkozott statisztikailag szignifikáns különbség azon betegek között, akik everolimuszt, illetve akik placebót kaptak a vizsgálat vak elrendezésű kezelési szakaszában (HR = 0,90 [95%-os CI: 0,66–1,22]).

A két kar között nem észleltek különbséget a WHO teljesítmény státuszban bekövetkezett definitív romlásig eltelt időben (HR = 1,02; [95%-os CI: 0,65–1,61]), valamint az életminőség definitív romlásáig (FACT-G összpontszám ≥ 7 pont) eltelt időben (HR = 0,74; [95%-os CI: 0,50–1,10]).

Előrehaladott vesesejtes carcinoma

A RECORD-1 (CRAD001C2240-vizsgálat), egy III. fázisú nemzetközi, multicentrikus, randomizált, kettős vak vizsgálatban a legjobb szupportív kezeléssel kiegészített napi 10 mg everolimuszt és placebót hasonlították össze olyan, metasztatizáló vesesejtes carcinomában szenvedő betegeknél, akiknél a betegség a VEGFR-TKI-kezelés (vascularis endothelialis növekedési faktorreceptor tirozin-kináz-inhibitor) (szunitinib, szorafenib vagy a szunitinib és a szorafenib együtt) során vagy azt követően progrediált. Korábbi bevacizumab- és alfa-interferon-kezelés is megengedett volt. A betegeket a Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) prognosztikai pontrendszere (kedvező vs. intermedier vs. rossz prognózisú csoport) és a korábbi daganatellenes kezelés alapján (1 vs. 2 korábbi VEGFR-TKI) osztályozták.

Az elsődleges végpont a RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours – szolid tumorok válaszreakciójának értékelési kritériumai) segítségével dokumentált, valamint egy vakon végzett, független, központi értékelés által megállapított progressziómentes túlélés volt. A másodlagos végpontok közé tartozott a biztonságosság, a daganat objektív válaszadási aránya, a teljes túlélés, a betegséggel összefüggő tünetek és az életminőség. Radiológiailag igazolt progresszió után a vizsgáló befejezhette a vak fázist: azok a betegek, akiket placebóra randomizáltak, innentől nyíltan napi 10 mg everolimuszt kaphattak. A független adatellenőrző bizottság (Independent Data Monitoring Committee) az elsődleges végpont teljesülése miatt a második időközi analízis elvégzésekor a vizsgálat befejezését javasolta.

Összesen 416 beteget randomizáltak 2:1 arányban everolimusz- (n = 277) vagy placebokezelésre (n = 139). A demográfiai jellemzők kellő mértékben hasonlóak voltak (összesített medián életkor [61 év; tartomány: 27–85], 78% férfi, 88% fehérbőrű, korábbi VEGFR-TKI-kezelések száma [1‑74%, 2–26%]). A vak vizsgálati kezelés medián időtartama 141 nap volt (tartomány: 19–451 nap) azoknál, akik everolimuszt kaptak, és 60 nap (tartomány: 21–295 nap) a placebót kapó betegek esetében.

A progressziómentes túlélés, mint elsődleges végpont tekintetében az everolimusz felülmúlta a placebót, és statisztikailag szignifikánsan, 67%-kal csökkentette a progresszió vagy a halálozás kockázatát (lásd 7. táblázat és 6. ábra).

7. táblázat: RECORD-1 – Progressziómentes túlélési eredmények

Populáció	n	Everolimusz n = 277	Placebo n = 139	Relatív hazárd (95%-os CI)	p-érték
		Medián progressziómentes túlélés (hónap) (95%-os CI)
Primer analízis
Összes (vakon végzett, független, központi értékelés)	416	4,9 (4,0–5,5)	1,9 (1,8–1,9)	0,33 (0,25–0,43)	< 0,0001a
Szupportív/szenzitivitási analízisek
Összes (a vizsgáló által végzett helyi értékelés)	416	5,5 (4,6–5,8)	1,9 (1,8–2,2)	0,32 (0,25–0,41)	< 0,0001a
MSKCC-prognosztikai pontrendszer (vakon végzett független központi értékelés)
Kedvező prognózis	120	5,8 (4,0–7,4)	1,9 (1,9–2,8)	0,31 (0,19–0,50)	< 0,0001
Intermedier prognózis	235	4,5 (3,8–5,5)	1,8 (1,8–1,9)	0,32 (0,22–0,44)	<0,0001
Rossz prognózis	61	3,6 (1,9–4,6)	1,8 (1,8–3,6)	0,44 (0,22–0,85)	0,007
a Stratifikált log-rank-próba

6. ábra: RECORD-1 – Kaplan–Meier-féle progressziómentes túlélési görbék (független központi áttekintés)

A hat hónapos progressziómentes túlélési arány 36% volt az everolimusz-kezelés esetén, míg placebo mellett csak 9%.

A daganat igazolt objektív válaszreakcióját 5, everolimusszal kezelt betegnél észlelték (2%), miközben ezt egyetlen placebót kapó betegnél sem tapasztalták. Tehát a progressziómentes túlélésben bekövetkező javulás főként abból a betegcsoportból ered, amelyben a betegség stabilizálódik (ez az everolimusz-kezelést kapó csoport 67%-ának felel meg).

Nem észlelték az össztúlélés kezeléssel összefüggő, statisztikailag szignifikáns javulását (relatív hazárd: 0,87; konfidencia intervallum: 0,65–1,17; p = 0,177). A placebóra randomizált betegeknek a betegség progresszióját követően a nyílt everolimusz-kezelési karra történő átirányítása meghiúsította, hogy a teljes túlélésben megmutatkozó, a kezeléssel összefüggő bármilyen különbséget ki lehessen mutatni.

Egyéb vizsgálatok

A stomatitis a leggyakrabban jelentett mellékhatás az everolimusszal kezelt betegeknél (lásd 4.4 és 4.8 pont). Egy, előrehaladott emlőrákban szenvedő, postmenopausában lévő nőkkel (n = 92) a forgalomba hozatalt követően folytatott egykaros vizsgálatban a stomatitis előfordulási gyakoriságának és súlyosságának csökkentése érdekében az everolimusz-kezelés (napi 10 mg) és az exemesztán-kezelés (napi 25 mg) elkezdésekor, a kezelés első 8 hetében lokális kezelésként dexametazon 0,5 mg/5 ml alkoholmentes belsőleges oldatot adtak naponta 4-szer, szájvíz formájában. A ≥ 2. fokozatú stomatitis előfordulási gyakorisága a 8. héten 2,4% volt (n = 2/85 értékelhető beteg), ami alacsonyabb volt annál, amit korábban tapasztaltak. Az 1. fokozatú stomatitis előfordulási gyakorisága 18,8% volt, (n = 16/85), és 3. vagy 4. fokozatú stomatitisről nem számoltak be. A vizsgálat általános biztonságossági profilja összhangban volt az everolimusz onkológiai és sclerosis tuberosa komplex (TSC) esetén történő felhasználása során megállapított általános biztonságossági profillal, kivéve, hogy kismértékben magasabb volt az oralis candidiasis gyakorisága, amiről a betegek 2,2%-ánál számoltak be (n = 2/92).

Gyermekek és serdülők

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a referencia készítmény vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a mellkasi eredetű neuroendokrin tumorok valamint a vesesejtes carcinoma indikációkban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

Az előrehaladott szolid tumoros betegeknél az 5 mg vagy 10 mg everolimusz éhgyomorra vagy egy könnyű, zsírmentes étkezést követően történő naponkénti bevétele után az everolimusz csúcskoncentráció (Cmax) kialakulásának medián időtartama 1 óra volt. A Cmax az 5 és 10 mg között a dózissal arányos. Az everolimusz a PgP szubsztrátja és közepes fokú inhibitora.

A táplálék hatása

Egészséges egyéneknél a magas zsírtartalmú étkezés a 10 mg everolimusz szisztémás expozícióját (az AUC alapján mérve) 22%-kal és a plazma csúcskoncentrációt, a Cmax-ot 54%-kal csökkentette. A kevés zsírt tartalmazó étkezés az AUC-t 32%-kal, a Cmax-ot pedig 42%-kal csökkentette. A tápláléknak azonban nincs nyilvánvaló hatása a posztabszorpciós fázis koncentráció-idő profiljára.

Eloszlás

Az everolimusz vér – plazma aránya, ami az 5–500 ng/ml-es tartományban koncentrációfüggő, 17%‑73%. A teljes vérben lévő everolimusz-koncentráció kb. 20%-a a napi 10 mg everolimuszt kapó daganatos betegeknél a plazmában különül el. A plazmafehérje-kötődés mind az egészséges egyéneknél, mind a közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél kb. 74%. Az előrehaladott szolid tumoros betegeknél a Vd 191 liter volt a látszólagos centrális kompartmentben és 517 liter volt a látszólagos perifériás kompartmentben.

Biotranszformáció

Az everolimusz egy CYP3A4- és PgP-szubsztrát. Szájon át történő adagolást követően az emberi vérben az everolimusz a fő keringő komponens. Az emberi vérben az everolimusz hat fontosabb metabolitját mutatták ki, köztük három monohidroxilált metabolitot, két hidrolízises felnyílt-gyűrűs metabolitot, valamint egy everolimusz foszfatidilkolin-konjugátumot. Ezeket a metabolitokat a toxicitási vizsgálatokhoz használt állatfajokban is kimutatták, és azt is igazolták, hogy magához az everolimuszhoz képest mintegy százszor kevésbé hatékonyak. Ebből következik, hogy az everolimuszt tartják a teljes farmakológiai aktivitás döntő részéért felelős vegyületnek.

Elimináció

Előrehaladott szolid tumoros betegeknél az everolimusz átlagos orális clearance-e (Cl/F) napi 10 mg-os dózis adását követően 24,5 l/óra volt. Az everolimusz átlagos eliminációs felezési ideje kb. 30 óra.

Daganatos betegekkel specifikus exkréciós vizsgálatokat nem végeztek. Azonban vannak transzplantált betegekkel végzett vizsgálatokból rendelkezésre álló adatok. Egyetlen dózis izotóppal jelölt everolimusz és ciklosporin együttes alkalmazását követően a radioaktivitás 80%-a a székletből volt visszanyerhető, míg 5%-a a vizeletben választódott ki. Az anyavegyület nem volt kimutatható sem a vizeletben sem a székletben.

Dinamikus egyensúlyi állapotú farmakokinetika

Az everolimusz előrehaladott szolid tumoros betegeknek történő adását követően a dinamikus egyensúlyi állapotú AUC0-téta az 5 és 10 mg közötti napi dózistartományban a dózissal arányos volt. A dinamikus egyensúlyi állapot két héten belül kialakult. A Cmax 5 és 10 mg között a dózissal arányos. A tmax az adagolást követően 1-2 órával kialakul. Dinamikus egyensúlyi állapotban jelentős összefüggés volt az AUC0-téta és az adagolás előtti minimális koncentráció között.

Különleges betegcsoportok

Májkárosodás

Az everolimusz biztonságosságát, tolerabilitását és farmakokinetikáját az everolimusz tabletta egyetlen per os adagjával végzett két vizsgálattal értékelték olyan 8, illetve 34 vizsgálati alanynál, akiknek a normális májműködésű alanyokhoz képest beszűkült májfunkciójuk volt.

Az első vizsgálatban a 8, közepesen súlyos (Child-Pugh B stádium) májkárosodásban szenvedő betegnél az everolimusz AUC-értéke a 8, normális májfunkciójú betegéhez képest a duplája volt.

A második vizsgálatban a 34, különböző mértékben károsodott májműködésű betegnél az egészséges alanyokhoz viszonyítva az expozíció (vagyis az AUC0-inf) az enyhe (Child-Pugh A stádium) májkárosodásban szenvedő betegeknél 1,6-szeresére, a közepesen súlyos (Child–Pugh B stádium) májkárosodásban szenvedő betegeknél 3,3-szeresére, a súlyos májkárosodásban (Child–Pugh C stádium) szenvedő betegeknél pedig 3,6‑szeresére nőtt.

A májkárosodásban szenvedő betegeknél a többszöri adagolás farmakokinetikai jellemzőinek szimulációja alátámasztja a Child-Pugh stádiumuk alapján történő adagolási ajánlásokat.

A két vizsgálat eredményei alapján a májkárosodásban szenvedő betegek esetén a dózis módosítása javasolt (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Vesekárosodás

Százhetven, előrehaladott szolid tumoros beteg populációs farmakokinetikai elemzése során nem észlelték, hogy a kreatinin-clearance (25‑178 ml/perc) jelentős hatást gyakorolna az everolimusz orális clearance-ére (Cl/F). A transzplantációt követő vesekárosodás (kreatinin-clearance tartománya: 11–107 ml/perc) a transzplantált betegeknél nem befolyásolta az everolimusz farmakokinetikáját.

Idősek

Egy, daganatos betegekkel végzett populációs farmakokinetikai vizsgálatban nem mutatták ki, hogy az életkor (27‑85 év) jelentős hatást gyakorolna az everolimusz orális clearance-ére.

Etnikai hovatartozás

Az orális clearance (Cl/F) a hasonló májműködésű japán és a fehérbőrű daganatos betegeknél hasonló. Populációs farmakokinetikai elemzések alapján a Cl/F a feketebőrű transzplantált betegeknél átlagosan 20%-kal magasabb.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Az everolimusz preklinikai biztonságossági profilját egereken, patkányokon, törpemalacokon, majmokon és nyulakon értékelték. A legfőbb célszervek több fajnál is a hím és a nőstény reproduktív szervek (testicularis tubularis degeneratio, csökkent spermatartalom a mellékherékben és atrophia uteri), patkányoknál és egereknél a tüdők (az alveolaris macrophagok számának növekedése), a pancreas (majmoknál az exocrin sejtek degranulációja és törpemalacoknál az exocrin sejtek vakuolizációja, és majmoknál a szigetsejtek degenerációja), valamint kizárólag patkányoknál a szemek voltak (a lencse elülső varratvonalának opálossá válása). Minor veseelváltozásokat észleltek patkányoknál (időskori lipofuszcin-lerakódás a tubularis epitheliumban, a hydronephrosis gyakoribbá válása) és egereknél (háttér léziók kialakulása). Majmoknál és törpemalacoknál nem észleltek vesetoxicitásra utaló jeleket.

Úgy tűnik, az everolimusz spontán módon súlyosbítja a kísérőbetegségeket (patkányoknál a krónikus myocarditist, majmoknál a plazma és szív coxsackie vírusfertőzéseket, törpemalacoknál a tápcsatorna coccidiasisát, egereknél és majmoknál a bőrléziókat). Ezeket az eltéréseket rendszerint a terápiás tartományon belüli vagy annál magasabb szisztémás expozíciós szintek mellett észlelték, kivéve a patkányokat, ahol a magas szöveti megoszlás miatt a terápiás expozíció alatt kialakultak.

Hím patkányokon végzett fertilitási vizsgálatokban a testicularis morfológiát 0,5 mg/kg és azt meghaladó dózisokban érintette, a spermiumok motilitását, a spermiumszámot és a plazma tesztoszteronszintet 5 mg/kg-os dózisban csökkentette, ami a hím fertilitás csökkenését eredményezi. Volt bizonyíték a reverzibilitásra.

Állatokon végzett reprodukciós vizsgálatokban a nőstény fertilitást nem befolyásolta. Azonban az everolimusz legalább 0,1 mg/kg-os, nőstény patkányoknak adott orális adagjai (a napi 10 mg-os adagot kapó betegeknél észlelt AUC0-24óra körülbelül 4%-a) az implantáció előtti veszteség növekedését eredményezték.

Az everolimusz átjutott a placentán, és a foetusra toxikus volt. Patkányoknál az everolimusz a terápiás szint alatti szisztémás expozícióban embrio-/fötotoxicitást idézett elő. Ez mortalitásban és csökkent foetalis tömegben nyilvánult meg. A csontvázeltérések és malformációk (sternum‑hasadék) incidenciája 0,3 és 0,9 mg/kg-nál növekedett. Nyulaknál az embriotoxicitás a késői resorptiók gyakoribbá válásában nyilvánult meg.

A releváns genotoxicitási végpontokra irányuló genotoxicitási vizsgálatok nem jeleztek klasztogén vagy mutagén aktivitásra utaló bizonyítékot. Az everolimusz legmagasabb dózisokig (ami egereknél a számított klinikai expozíció 3,9-szerese, patkányoknál annak 0,2-szerese volt) és legfeljebb 2 évig történő alkalmazása sem egereknél, sem patkányoknál nem jelzett semmilyen onkogén potenciált.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Butil-hidroxitoluol (E321)

Hipromellóz

Laktóz‑monohidrát

Laktóz

Kroszpovidon

Magnézium-sztearát

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

30 hónap

6.4 Különleges tárolási előírások

A fénytől és a nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

10, 30, 30×1, 50×1, 60 vagy 90 db tablettát tartalmazó OPA/Alu/PVC – Alumínium buborékcsomagolás.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés: (egy keresztes)

Osztályozás: II./2 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Teva Gyógyszergyár Zrt.

4042 Debrecen, Pallagi út 13.

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Everolimus Teva 5 mg

OGYI-T-23210/01 30× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

Everolimus Teva 10 mg

OGYI-T-23210/02 30× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2017. július 5.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2022. május 7.