Exemestane Alvogen 25 mg filmtabletta alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Exemestane Alvogen 25 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

25 mg exemesztán filmtablettánként.

Ismert hatású segédanyagok:

Minden filmtabletta mannitolt tartalmaz.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta.

Fehér–törtfehér, kerek, mindkét oldalán domború felületű, az egyik oldalán „25” jelzéssel, a másik oldalán sima filmtabletta.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Az Exemestane Alvogen posztmenopauzális nők, ösztrogénreceptor‑pozitív státuszú, korai invazív emlődaganatának (EBC – early breast cancer) adjuváns kezelésére javasolt, 2‑3 éves, kezdeti adjuváns tamoxifén‑kezelés után.

Az Exemestane Alvogen javasolt előrehaladott emlődaganat kezelésére természetes, vagy indukált posztmenopauzában, ha a beteg állapota antiösztrogén‑terápiát követően romlott. Ösztrogénreceptor‑negatív‑státusz esetén a gyógyszer hatásossága nem bizonyított.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Felnőtt és idős betegek

Ajánlott dózis naponta 1 (25 mg) tabletta szájon át bevéve, étkezés után.

A korai stádiumban lévő emlődaganatban szenvedő betegek Exemestane Alvogen-nel történő kezelését mindaddig folytatni kell, amíg az összesen ötéves kombinált szekvenciált adjuváns hormonkezelés (tamoxifén, majd Exemestane Alvogen) be nem fejeződik, vagy amíg tumorrecidíva ki nem alakul. Előrehaladott emlődaganatban az Exemestane Alvogen‑kezelést addig kell folytatni, amíg a tumor progressziója nyilvánvalóvá nem válik.

Máj- és veseelégtelenségben szenvedő betegek esetén nincs szükség dóziskorrekcióra (lásd 5.2 pont).

Gyermekek

Gyermekek és serdülők kezelésére nem ajánlott.

4.3​ Ellenjavallatok

Az Exemestane Alvogen ellenjavallt.

a hatóanyaggal vagy a gyógyszer 6.1 pontban felsorolt bármely összetevőjével szembeni túlérzékenység esetén, premenopauzális nőknél, illetve terhesség vagy szoptatás idején.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Az Exemestane Alvogen nem adható a premenopauza endokrin státuszában lévő nőknek, ezért ha klinikailag indokolt, a posztmenopauzális státuszról LH-, FSH- és ösztradiolszint‑méréssel kell megbizonyosodni.

Az Exemestane Alvogen tabletta óvatosan alkalmazható máj- vagy vesekárosodott betegeknél.

Az Exemestane Alvogen hatékony ösztrogénszintet csökkentő gyógyszer. Alkalmazását követően a csont ásványianyag-sűrűségének (BMD) csökkenését, valamint a csonttörések mértékének növekedését figyelték meg (lásd 5.1 pont). Az Exemestane Alvogen-nel történő adjuváns kezelés elindításakor, azoknál a nőknél, akiknek osteoporosisa ismert, illetve akiknél az osteoporosis kockázata fennáll, a jelenleg érvényben lévő klinikai iránymutatások és gyakorlat szerint fel kell mérni a kiindulási csontásványianyag‑tartalmat. Az előrehaladott betegségben szenvedő betegeknél a csont ásványianyag‑sűrűséget egyénenkénti elbírálás alapján kell ellenőrizni. Noha nem bizonyított az exemesztán csontsűrűséget csökkentő hatása, az exemesztánnal kezelt betegeket szoros monitorozás alatt kell tartani, továbbá az osteoporosis kezelését, illetve megelőzését szükség szerint el kell kezdeni azoknál, akiknél fennáll a csontritkulás kockázata.

Az aromatáz‑gátlókkal végzett kezelés előtt megfontolandó a 25‑hidroxi‑D‑vitaminszint rutinszerű ellenőrzése, mivel ennek súlyos hiánya igen gyakran fordul elő a korai emlőrákban szenvedő nőknél. A D‑vitamin-hiányban szenvedő nőknek D‑vitamin‑pótlást kell kapniuk.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

In vitro bizonyítást nyert, hogy a gyógyszer a citokróm P450 CYP3A4 és aldoketo‑reduktáz segítségével metabolizálódik (lásd 5.2 pont) és nem gátolja a jelentősebb CYP‑izoenzimeket. Klinikai‑farmakokinetikai vizsgálatok során a CYP3A4 specifikus gátlása ketokonazollal szignifikánsan nem befolyásolja az exemesztán farmakokinetikáját.

Egy gyógyszerkölcsönhatás vizsgálat során az erős CYP450‑induktor rifampicin napi 600 mg, illetve az exemesztán napi egyszeri 25 mg-jának alkalmazására az exemesztán görbe alatti területe (AUC) 54%-kal és a Cmax értéke 41%-kal csökkent. Mivel ennek a kölcsönhatásnak klinikai jelentősége még nem ismert, az ismert CYP3A4‑induktorok közé tartozó gyógyszerek, mint a rifampicin, antikonvulzívumok (fenitoin, karbamazepin) és Hypericum perforatum (orbáncfű) tartalmú növényi eredetű készítmények, az Exemestane Alvogen hatásosságát csökkenthetik. 

Az Exemestane Alvogen óvatosan adható együtt a CYP 3A4 útján metabolizálódó és szűk terápiás spektrumú készítményekkel. Nincs klinikai tapasztalat az Exemestane Alvogen és egyéb daganatellenes szerek együttes alkalmazásával. 

Nem adható együtt ösztrogén‑tartalmú gyógyszerekkel, mivel azok semlegesítik az Exemestane Alvogen farmakológiai hatását.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Az Exemestane Alvogen-nel kapcsolatban nincsenek terhességre vonatkozó klinikai adatok. Az állatokon végzett kísérletek reproduktív toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). Éppen ezért az Exemestane Alvogen alkalmazása terhesség alatt ellenjavallt.

Szoptatás

Nem ismert, hogy az exemesztán kiválasztódik-e a humán anyatejbe, ezért szoptató nőknek nem adható.

Perimenopauzális vagy fogamzóképes nők

Fogamzóképes korban lévő nőknek – a menopauza körüli és a nemrég posztmenopauzába került nőket is beleértve, míg a posztmenopauzális státuszuk teljesen nem igazolódik – hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt (lásd 4.3 és 4.4 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A gyógyszer szedésekor álmosságot, aluszékonyságot, gyengeséget és szédülést jelentettek. A betegeket figyelmeztetni kell, hogy ha ezek a tünetek jelentkeznek, fizikailag és/vagy mentálisan hátrányosan befolyásolhatják a járművezetési és gépkezelési képességeiket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Az exemesztánt a standard 25 mg-os adagokkal végzett összes klinikai vizsgálatban általában jól tolerálták és a nemkívánatos hatások általában enyhék vagy közepes mértékűek voltak.

A korai emlődaganatban szenvedő, kezdeti tamoxifén adjuváns kezelést követően exemesztán adjuváns kezelésben részesülő betegek körében végzett vizsgálatok során, a mellékhatások miatt kiesett betegek aránya 7,4% volt. A leggyakrabban említett mellékhatás a hőhullám (22%), ízületi fájdalom (18%) és a fáradékonyság (16%) volt.

Az előrehaladott emlődaganatban szenvedő betegek körében a nemkívánatos hatások miatt a kiesési arány 2,8% volt. A leggyakrabban jelentett nemkívánatos hatások a hőhullám (14%) és az émelygés (12%) voltak.

A legtöbb mellékhatás (pl. a hőhullámok) az ösztrogénhiány normál farmakológiai következményének tulajdonítható. 

A klinikai vizsgálatokból és a forgalomba hozatalt követő tapasztalatok alapján jelentett mellékhatásokat az alábbi szervrendszerek és gyakoriság szerinti csoportosításban ismertetjük.

A gyakoriságot a következőképpen definiáljuk: nagyon gyakori ((≥  1/10), gyakori (≥ 1/100 - < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000- <  1/100), ritka (≥ 1/10,000 - < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek:
Nagyon gyakori	leukopenia(**)
Gyakori	thrombocytopenia(**)
Nem ismert	csökkent lymphocyta-szám(**)
Immunrendszeri betegségek és tünetek:
Nem gyakori	túlérzékenység
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek:
Gyakori	anorexia
Pszichiátriai kórképek:
Nagyon gyakori	depresszió, álmatlanság
Idegrendszeri betegségek és tünetek:
Nagyon gyakori	fejfájás, szédülés
Gyakori	Carpal-tunnel szindróma, fonákérzés
Ritka	aluszékonyság
Érbetegségek és tünetek:
Nagyon gyakori	hőhullámok
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek:
Nagyon gyakori	hasi fájdalom, hányinger
Gyakori	hányás, hasmenés, székrekedés, dyspepsia
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek:
Nagyon gyakori	májenzim-értékek emelkedése, a vér bilirubin szintjének emelkedése, a vér alkalikus foszfatáz szintjének emelkedése
Ritka	hepatitis(†), cholestaticus hepatitis(†)
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei:
Nagyon gyakori	fokozott verítékezés
Gyakori	alopecia, kiütés, csalánkiütés, viszketés
Ritka	akut, generalizált exanthematosus pustulosis(†)
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei:
Nagyon gyakori	ízületi-és vázizomrendszeri fájdalom(*)
Gyakori	csonttörés, osteoporosis
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók:
Nagyon gyakori	fájdalom, kimerültség
Gyakori	perifériás ödéma, asthenia

(*) arthralgia, ritkábban végtagfájdalom, osteoartritis, hátfájás, artritis, myalgia és ízületi merevség.

(**) Előrehaladott emlődaganatban szenvedő betegeknél ritkán thrombocytopeniáról és leukopeniáról számoltak be. Az exemesztánnal kezelt betegek kb. 20%-ánál esetenként a lymphocytaszám csökkenését figyelték meg, különösen a már előzőleg lymphopeniás betegeknél, ugyanakkor ezeknél a betegeknél az átlagos lymphocyta‑értékek nem változtak jelentősen az idő múltával, és a vírusfertőzések egyidejű gyakoribbá válását sem figyelték meg. Ezt a hatást a korai emlődaganat vizsgálatai során nem észlelték.

(†) A gyakoriság a 3/X szabály alapján került meghatározásra.

Az alábbi táblázatban a korai emlődaganat vizsgálatban (IES) előforduló, előre kiválasztott, az októl független nemkívánatos események és betegségek gyakorisága található, amelyekről a vizsgálati kezelésben részesülő betegeknél számoltak be a vizsgálat alatt, ill. a kezelés befejezése utáni 30 napon belül.  

Nemkívánatos események és betegségek	Exemesztán (N= 2249)	Tamoxifén (N= 2279)
Hőhullám	491 (21,8%)	457 (20,1%)
Fáradékonyság	367 (16,3%)	344 (15,1%)
Fejfájás	(305 (13,6%)	255 (11,2%)
Insomnia	290 (12,9%)	204 (9,0%)
Fokozott verítékezés	270 (12,0%)	242 (10,6%)
Nőgyógyászati eltérés	235 (10,5%)	340 (14,9%)
Szédülés	224 (10,0%)	200 (8,8%)
Émelygés	200 (8,9%)	208 (9,1%)
Osteoporosis	116 (5,2%)	66 (2,9%)
Hüvelyi vérzés	90 (4,0%)	121 (5,3%)
Egyéb primer daganat	84 (3,6%)	125 (5,3%)
Hányás	50 (2,2%)	54 (2,4%)
Látászavar	45 (2,0%)	53 (2,3%)
Thromboembolia	16 (0,7%)	42 (1,8%)
Osteoporoticus törés	14 (0,6%)	12 (0,5%)
Myocardialis infarctus	13 (0,6%)	4 (0,2%)

Az IES vizsgálatban az ischemiás cardialis események előfordulási gyakorisága az exemesztán kezelési karban 4,5%, a tamoxifén‑karban pedig 4,2% volt. Nem észleltek szignifikáns különbséget a cardiovascularis események egyetlen formájánál sem, mint a hypertensio (9,9% versus 8,4%), myocardialis infarctus (0,6% versus 0,2%) és a szívelégtelenség (1,1% versus 0,7%). 

Az IES vizsgálatban valamivel nagyobb arányban fordult elő hypercholesterinaemia az exemesztán alkalmazásakor (3,7%) mint a tamoxifén esetében (2,1%).

Kettős‑vak, randomizált vizsgálatban posztmenopauzális, alacsony rizikójú, korai emlődaganatban szenvedő nőket exemesztánnal (N= 73) vagy placebóval (N= 73) kezeltek, 24 hónapon keresztül. Az exemesztánnal kezelteknél átlagosan 7‑9%-kal csökkent a plazma HDL-koleszterin szintje, míg a placebóval kezelteknél 1%‑os emelkedést mértek. Az exemesztánnal kezelt csoportnál 5-6%-os apoliprotein A1‑csökkenést tapasztaltak, szemben a placebót kapók 0‑2%-kal csökkent értékeivel. A vizsgált egyéb lipidparaméterek (koleszterinszint, LDL‑koleszterin, trigliceridek, apolipoprotein B és lipoprotein a) a két csoportnál alig különböztek. Ezeknek az eredményeknek a klinikai jelentősége nem tisztázott.

Az IES vizsgálatban a gyomorfekély valamivel nagyobb arányban fordult elő az exemesztán‑karban (0,7%) a tamoxifénhez képest (< 0,1%). Az exemesztán‑kezelésben részesülő és gyomorfekély kialakulását tapasztaló betegek döntő része egyidejűleg nem‑szteroid gyulladásgátló szereket is kapott és/vagy már korábban szenvedett gyomorfekélyben. 

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Az exemesztánnal folytatott vizsgálatokban a legfeljebb 800 mg egyszeri dózist kapó egészséges önkéntes nők, valamint a legfeljebb napi 600 mg dózist kapó posztmenopauzában lévő, előrehaladott emlődaganatban szenvedő betegek jól tolerálták. Életveszélyes tüneteket kiváltó egyszeri adag emberben nem ismert. A mg/m²-re számított, ajánlott egyszeri humán dózis 2000-, ill. 4000-szerese patkányoknak, ill. kutyáknak beadva letálisnak bizonyult. Túladagolás esetén nincs specifikus antidotum, ezért a kezelés tüneti. Általános szupportív gondozás javallt, beleértve a vitális paraméterek gyakori ellenőrzését és a beteg szoros megfigyelését is.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: hormonantagonisták és rokon vegyületek, aromatáz-inhibitorok

ATC: L02B G06

Hatásmechanizmus

Az exemesztán irreverzibilis szteroid aromatáz‑inhibitor szerkezetileg, rokon a természetes androszténdion szubsztráttal. Posztmenopauzában lévő nőkben az ösztrogének elsődlegesen az androgénekből képződnek a perifériás szövetek aromatáz enzimje hatására. Az ösztrogén kiiktatása az aromatáz‑gátlás révén hatékony és szelektív kezelési mód a posztmenopauzában lévő nők hormondependens emlődaganatában. Posztmenopauzában 5 mg per os induló dózistól kezdve az Exemestane Alvogen szignifikánsan csökkenti a szérum ösztrogén koncentrációját és a maximális szuppresszió (> 90%) 10-25 mg adásával érhető el. A posztmenopauza idején fellépő emlődaganat kezelésében 25 mg napi dózis az egész test aromatizációját 98%-kal csökkentette.

Az exemesztánnak nincs progesztogén vagy ösztrogén aktivitása. Gyenge androgén hatása főleg nagy dózisokban, valószínűleg a 17-hidro‑származéknak köszönhető. Az exemesztán többszöri napi dózisokban adva - akár az ACTH beadása előtt, akár utána - nem gyakorolt jelentősebb hatást a mellékvesekéreg kortizol- vagy aldoszteron‑bioszintézisére, ily módon igazolva szelektivitását a szteroidképzésben szereplő enzimek vonatkozásában.  

Glükokortikoid- vagy mineralokortikoid‑pótlás ezért nem szükséges. A farmakológiai csoportra jellemző módon, a dózistól függetlenül a szérum LH- és FSH‑szint gyenge emelkedését tapasztalták, még alacsony dózisok mellett is, feltehetően a hypohysealis feedback‑mechanizmus eredményeként, mivel a szérum ösztrogénszint csökkenése posztmenopauzában lévő nőknél stimulálja a hypophysis gonadotropin elválasztását. 

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Korai stádiumban levő emlődaganat adjuváns kezelése

Egy multicentrikus, randomizált, kettős‑vak klinikai vizsgálatban 4724, olyan posztmenopauzális, ösztrogénreceptor‑pozitív vagy ismeretlen receptorstátuszú primer emlődaganatban szenvedő beteg vett részt, akik 2‑3 éves adjuváns tamoxifén-kezelés után betegségmentesek maradtak. Ezeket a betegeket randomizálták, és az ötéves hormonkezelés befejezéséig az egyik csoport a továbbiakban 3‑2 év exemesztán (25 mg/nap) kezelést, a másik csoport tamoxifén (20 vagy 30 mg/nap) kezelést kapott. 

IES 52 hónapos medián utánkövetés

Az eredmények kb. 30 hónapos kezelés és 52 hónapos medián utánkövetés után azt mutatták, hogy a 2-3 éves adjuváns tamoxifén‑kezelést követő exemesztán‑kezelés klinikailag és statisztikailag szignifikáns javulást eredményezett a betegségmentes túlélésben a folytatólagos tamoxifén‑kezeléssel összehasonlítva. Az elemzés azt mutatta, hogy a vizsgált időszakban az exemesztán a tamoxifénnel összehasonlítva 24%-kal csökkentette az emlődaganat kiújulásának kockázatát (kockázati arány: 0,76; p= 0,00015). Az exemesztánnak a tamoxifénnel szembeni betegségmentes túlélésre gyakorolt jótékony hatása nyilvánvalóan független volt a nyirokcsomók státuszától ill. a korábbi kemoterápiától.

Az exemesztán továbbá szignifikánsan csökkentette az ellenoldali emlődaganat kockázatát (kockázati arány: 0,57; p= 0,04158).

A teljes vizsgálati betegpopuláció vonatkozásában az össztúlélés javulásának tendenciája mutatkozott exemesztán‑kezelés során (222 haláleset) a tamoxifénnel összehasonlítva (262 haláleset); a relatív arány: 0,85 (log‑rang próba: p= 0,07362), amely a halálesetek kockázatának 15%-os csökkenését jelenti az exemesztán javára. Amennyiben az előre meghatározott prognosztikai faktorokhoz (ösztrogénreceptor‑státusz, nyirokcsomó‑státusz, megelőző kemoterápia, hormonpótló kezelés alkalmazása és biszfoszfonátok alkalmazása) igazították az elemzést, a halál kockázatának csökkenése statisztikailag szignifikáns, 23% volt exemesztán‑kezelés mellett (az össztúlélés relatív arány: 0,77; Wald khi négyzet próba: p= 0,0069), tamoxifénnel összehasonlítva.  

52 hónap utáni fő hatásossági eredmények az összes betegre (kezelésbe bevont populáció) és az ösztrogénreceptor‑pozitív betegekre vonatkoztatva:

Végpont populáció	Exemesztán Események /N (%)	Tamoxifén Események/N (%)	Relatív hazárd (95% CI)	p-érték*
Betegségmentes túlélés a
Összes beteg	354 /2352 (15,1%)	453 /2372 (19,1%)	0,76 (0,67-0,88)	0,00015
ER+ betegek	289 /2023 (14,3%)	370 /2021 (18,3%)	0,75 (0,65-0,88)	0,00030
Ellenoldali emlődaganat
Összes beteg	20 /2352 (0,9%)	35 /2372 (1,5%)	0,57 (0,33-0,99)	0,04158
ER+ betegek	18 /2023 (0,9%)	33 /2021 (1,6%)	0,54 (0,30-0,95)	0,03048
Emlődaganat‑mentes túlélés b
Összes beteg	289 /2352 (12,3%)	373 /2372 (15,7%)	0,76 (0,65-0,89)	0,00041
ER+ betegek	232 /2023 (11,5%)	305 /2021 (15,1%)	0,73 (0,62-0,87)	0,00038
Távoli kiújulás nélküli túlélés c
Összes beteg	248 /2352 (10,5%)	297 /2372 (12,5%)	0,83 (0,70-0,98)	0,02621
ER+ betegek	194 /2023 (9,6%)	242 /2021 (12,0%)	0,78 (0,65-0,95)	0,01123
Össztúlélésd
Összes beteg	222 /2352 (9,4%)	262 /2372 (11,0%)	0,85 (0,71-1,02)	0,07362
ER+ betegek	178 /2023 (8,8%)	211 /2021 (10,4%)	0,84 (0,68-1,02)	0,07569

* Log‑rang próba; ER+ betegek: ösztrogénreceptor‑pozitív betegek

a A betegségmentes túlélést a betegség helyi vagy távoli kiújulása ill. ellenoldali emlődaganat első megjelenése vagy bármely okból bekövetkező haláleset alapján határozzák meg.

b Az emlődaganat‑mentes túlélést a betegség helyi vagy távoli kiújulásának ill. ellenoldali emlődaganat első megjelenése vagy az emlődaganat következtében bekövetkezett haláleset alapján határozzák meg.

c A távoli kiújulás nélküli túlélést a betegség távoli kiújulásának első megjelenése vagy az emlődaganat következtében bekövetkezett haláleset alapján határozzák meg.

d Az össztúlélést a bármely okból bekövetkező haláleset alapján határozzák meg.

Az ösztrogénreceptor‑pozitív vagy ismeretlen receptorstátuszú betegek alcsoportjának további elemzése során a kiigazítás nélküli össztúlélés relatív kockázata 0,83 volt (log‑rang próba: p= 0,04250), amely az elhalálozás kockázatának klinikailag és statisztikailag szignifikáns 17%-os csökkenését jelenti.

A csont‑alvizsgálat eredményei alapján a 2‑3 éves tamoxifén‑kezelés után az exemesztánnal kezelt nőknél mérsékelt csontállomány-vesztés következett be. Az egész vizsgálatban, amit 30 hónapig tartó kezelés során értékeltek, a törések előfordulásának gyakorisága nagyobb volt az Exemestane Alvogen‑nel, mint a tamoxifénnel kezelt betegeknél (4,5% versus 3,3%, p= 0,038).

Az IES endometrium‑alvizsgálat eredményei azt mutatják, hogy kétéves kezelés után az exemesztánnal kezelt csoportban az endometrium vastagsága 33%-os medián értékkel csökkent, míg a tamoxifénnel kezelt csoportban nem volt észrevehető változás. A kezelés elején észlelt endometrium‑megvastagodás az Exemestane Alvogen-nel kezelt csoportban a betegek 54%-ában normalizálódott.

Az IES vizsgálat 87 hónapos medián utánkövetése

A körülbelül 30 hónap medián időtartamú terápia és 87 hónapos medián utánkövetés után az eredmények azt mutatták, hogy 2‑3 év adjuváns tamoxifén‑terápiát követő szekvenciális exemesztán‑kezelés klinikailag és statisztikailag szignifikáns mértékben javította a betegségmentes túlélést, a folytatott tamoxifén‑terápiához képest. Az eredmények azt mutatták, hogy a vizsgálati megfigyeléses időszakban az exemesztán szignifikánsan, a tamoxifénhez képest 16%-kal csökkentette az emlőkarcinóma kiújulását (kockázati arány: 0,84; p=0,002).

Összességében az exemesztánnak a tamoxifénnel szembeni betegségmentes túlélésre gyakorolt jótékony hatása egyértelmű volt, függetlenül a nyirokcsomók státuszától, vagy a korábbi kemoterápiától vagy hormonterápiától. Néhány, kislétszámú alcsoportnál a statisztikai szignifikancia nem volt fenntartható. Ezen tendencia szerint az exemesztán előnyösebb volt azoknál a betegeknél, akiknek több mint 9 pozitív nyirokcsomójuk volt, vagy előzőleg CMF kemoterápiát kaptak. Az ismeretlen nyirokcsomó státuszú, előzőleg egyéb kemoterápiában részesült betegeknél, továbbá azoknál, akiknek előző hormonális státuszuk ismeretlen volt/hiányzott, a tamoxifén statisztikailag nem szignifikáns előnyét figyelték meg.

Ezen kívül az exemesztán ugyancsak szignifikánsan növelte az emlőkarcinóma-mentes túlélést (kockázati arány: 0,82; p= 0,00263), és a távoli kiújulás‑mentes túlélést (kockázati arány: 0,85, p= 0,02425). Az exemesztán csökkentette továbbá az ellenoldali emlőkarcinóma kockázatát, noha a hatás nem maradt szignifikáns a vizsgálatnak ebben a megfigyeléses szakaszában (kockázati arány: 0,74; p=0,12983). A teljes vizsgálati populációban az össztúlélés javulása tekintetében a tendencia az exemesztán előnyét mutatta (373 haláleset) a tamoxifénnel összehasonlítva (420 haláleset), kockázati arány: 0,89 (log‑rang próba: p= 0,08972), ami a halálozás kockázatának 11%‑os csökkenését jelenti az exemesztán javára. Az előre meghatározott prognosztikai faktorokra (ösztrogénreceptor‑státusz, nyirokcsomó‑státusz, megelőző kemoterápia, hormonpótló kezelés és biszfoszfonátok alkalmazása) korrigálva, az exemesztán‑kezelés mellett a halálozás kockázata a teljes vizsgálati populációban statisztikailag szignifikáns mértékben, 18%‑kal csökkent (az össztúlélés kockázati aránya: 0,82; Wald khi négyzet próba: p= 0,0082), a tamoxifénnel összehasonlítva.

Az ösztrogénreceptor‑pozitív vagy ismeretlen receptorstátuszú betegek alcsoportjának további analízisében a nem korrigált össztúlélés kockázati aránya 0,86 volt (log‑rang próba: p= 0,04262), ami klinikailag és statisztikailag szignifikáns, 14%‑os csökkenést jelent a halálozás kockázatában.

Egy csont‑alvizsgálat eredményei arra utaltak, hogy a 3 vagy 2 éves tamoxifén‑terápiát követő, 2‑3 évig alkalmazott exemesztán‑kezelés fokozta a terápia alatti csontvesztést (a kiinduláshoz képest a BMD átlagos, %‑os változása a 36. hónapban: -3,37 [gerinc], -2,96 [teljes csípő] az exemesztán esetében és -1,29 [gering], -2,02 [teljes csípő] a tamoxifénre vonatkozóan). A kezelés utáni 24 hónapos periódus végére azonban mindkét csoportban csupán minimális különbségek voltak megfigyelhetők a BMD kiindulási értékeihez képest végbement változások tekintetében, ugyanakkor a tamoxifén‑kar betegeinél a BMD végső csökkenése kissé nagyobb mértékű volt minden helyen (a kiinduláshoz képest a BMD átlagos, %‑os változása a kezelés leállítása utáni 24. hónapban -2,17 [gerinc], -3,06 [teljes csípő] az exemesztánra és -3,44 [gerinc], -4,15 [teljes csípő] a tamoxifénre vonatkozóan).

A kezelés alatt és az utánkövetési periódusban bekövetkezett törések összesített száma szignifikánsan magasabb volt az exemesztán‑csoportban, mint a tamoxifén‑karon (169 [7,3%] versus 122 [5,2%]; p= 0,004), ugyanakkor nem volt különbség az osteoporosissal kapcsolatban jelentett törések számában.

Előrehaladott emlődaganat kezelése

Egy randomizált, szakmailag ellenőrzőtt, kontrollos klinikai vizsgálatban napi 25 mg exemesztán adása statisztikailag szignifikáns mértékben megnövelte a túlélési időt, a TTP (Time to Progression) és a TTF (Time to Treatment Failure) paramétereket a standard hormon- (megesztrol-acetát) kezeléssel összehasonlítva előrehaladott emlődaganatban szenvedő, posztmenopauzális betegekben, akiknek állapota romlott az akár adjuváns terápiaként, akár az előrehaladott betegség első vonalbeli kezelésként alkalmazott tamoxifén‑kezelés alatt vagy azt követően.

5.2​ Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás:

Az Exemestane Alvogen tabletta per os alkalmazását követően az exemesztán gyorsan abszorbeálódik. A dózis nagy mennyisége szívódik fel a gyomor-béltraktusból. Az abszolút biohasznosulása emberben nem ismert, bár a kiterjedt first-pass metabolizmus vélhetően korlátozza. Hasonló hatás 5%-os abszolút biohasznosulást eredményezett patkányokban és kutyákban. 25 mg egyszeri dózis beadását követően a 2 óra múlva elért átlag plazmaszint csúcsértéke 18 ng/ml. Egyidejű táplálékfelvétel 40%‑kal megnöveli a biohasznosulást. 

Eloszlás:

Az exemesztán orális biohasznosulással nem korrigált megoszlási térfogata kb.20 000 l. A kinetika lineáris és a végső eliminációs féléletidő 24 óra. Plazmaprotein‑kötődése 90%-os és független a koncentrációtól. Sem az exemesztán, sem metabolitjai nem kötődnek a vörösvérsejtekhez. Az exemesztán ismételt adag bevitelekor váratlan módon nem akkumulálódik. 

Elimináció:

Az exemesztán a C6 metilcsoporton a CYP 3A4 izoenzim révén történő oxidációt és/vagy a 17 ketocsoporton az aldoketo‑reduktáz segítségével történő redukciót követő konjugációval metabolizálódik. Az exemesztán orális biohasznosulásra nem korrigált clearance-e kb. 500 l/óra. A metabolitok vagy inaktívak, vagy kevésbé aktívak az aromatáz gátlásában, mint az eredeti hatóanyag. A vizeletben változatlanul ürülő hatóanyag a dózis 1%-a. Egy hét alatt a 14C jelzett exemesztán a vizelettel és a széklettel egyenlő mennyiségben (40%) eliminálódott.

Speciális betegcsoportok

Életkor:

Nem találtak szignifikáns korrelációt az exemesztán szisztémás hatása és a beteg életkora között. 

Veseelégtelenség:

Súlyos vesekárosodásban (ClKR < 30 ml/min) szenvedő betegekben az exemesztán szisztémás expozíciója az egészséges önkénteseknél kétszer magasabb volt.

Az exemesztán biztonságossági profilját figyelembe véve dózismódosítás nem szükséges.

Májelégtelenség:

Közepes vagy súlyos májkárosodásban szenvedőkben az exemesztán expoziciója az egészséges önkéntesekénél kétszer-háromszor magasabb volt. Az exemesztán biztonságossági profilját figyelembe véve dózismódosítás nem szükséges.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Toxicitási vizsgálatok: Ismételt dózisú toxikológiai vizsgálatok szerint patkányokban és kutyákban az exemesztán hatással volt a reproduktív és járulékos szervekre, ami a gyógyszer farmakológiai hatásával függ össze. Egyéb toxikológiai hatást (májon, vesén vagy központi idegrendszeren) csak a maximális humán expozíciót meghaladó expozíció esetén tapasztaltak, aminek klinikai vonatkozása elhanyagolható. 

Mutagenitás: Az exemesztán nem volt genotoxikus baktériumokban (Ames‑teszt), V79 kínai hörcsög sejtjeiben, patkány hepatocytákban, ill, egér micronucleus tesztben, Noha az exemesztán in vitro lymphocytákban klasztogénnek bizonyult, két in vivo vizsgálatban nem mutatott ilyen hatást.

Reprodukciós toxicitás: Az exemesztán patkányokban és nyulakban embriotoxikusnak bizonyult a humán 25 mg-os dózisnak megfelelő szisztémás expozíció mellett. Teratogén hatásnak jele nem volt. 

Karcinogenitás:

Egy kétéves, nőstény patkányokon végzett karcinogenitási vizsgálatban kezeléssel összefüggő tumort nem észleltek. A hím patkányoknál a vizsgálatot a 92. héten befejezték krónikus nephropathiás korai elhullás miatt. Egy kétéves, egereken végzett karcinogenitási vizsgálatban májtumorok fokozott gyakoriságát figyelték meg mindkét nemű állatban közepes és nagy dózisok adásakor (150 ill. 450 mg/kg/nap). Ezt a megfigyelést a máj mikroszómális enzimjei indukciójával kapcsolatosaknak tekintik, a hatás egérben megfigyelhető, de klinikai vizsgálatban nem. Nagy dózisoknál (450 mg/kg/nap) a vese tubuláris adenomák gyakoriságának növekedését is észlelték hím egerekben. Ezt az elváltozást faj- és nemspecifikusnak tekintik, és a humán terápiás adagnál 63-szor nagyobb expozíciót képviselő adagnál fordult elő. Egyik megfigyelt hatás sem tekinthető klinikailag relevánsnak a betegek exemesztán kezelése szempontjából.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag:

Mannit (E421)

Kopovidon

Kroszpovidon

Mikrokristályos cellulóz

Vízmentes kolloid szilícium-dioxid

Karboximetilkeményítő-nátrium (A‑típus),

Magnézium-sztearát (E470b)

Filmbevonat:

Hipromellóz (E464)

Makrogol 400

Titán-dioxid (E171)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.,

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4​ Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

30 (10 darabonként lezárva) filmtabletta, PVC-PVdC/Aluminium buborékcsomagolásban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani,

Megjegyzés: (egy kereszt)

Osztályozás: II./2 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Alvogen IPCO S.àr.l.

5, Rue Heienhaff

L-1736, Senningerberg

Luxembourg

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-21608/01 30×

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2011. január 18.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2015. március 23.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2017. március 23.