Exemestane Pharmacenter 25 mg filmtabletta alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Exemestane Pharmacenter 25 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

25 mg exemesztánt tartalmaz filmtablettánként.

Ismert hatású segédanyag(ok): 90,40 mg mannit filmtablettánként

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta.

Fehér vagy csaknem fehér, kerek, mindkét oldalán domború felületű, egyik oldalán ’E25’ jelöléssel ellátott, másik oldalán sima felületű filmtabletta.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A posztmenopauzában lévő nők, ösztrogénreceptor-pozitív, korai, invazív emlődaganatának adjuváns kezelésére javallott, a kezdeti 2‑3 éves adjuváns tamoxifén-kezelés után.

Előrehaladott emlődaganat kezelésére természetes, vagy indukált posztmenopauzában, ha a beteg állapota antiösztrogén-terápiát követően romlott. Negatív ösztrogénreceptor-státuszú betegeknél a hatásosság nem igazolt.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Felnőttek és idősek

Az Exemestane Pharmacenter ajánlott adagja napi egyszer egy 25 mg-os filmtabletta bevétele, lehetőleg étkezés után.

A korai stádiumban lévő emlődaganatban szenvedő betegek exemesztánnal történő kezelését mindaddig folytatni kell, amíg az ötéves szekvenciális adjuváns hormonkezelés (tamoxifén-kezelést követő exemesztán-kezelés) be nem fejeződik, vagy amíg tumorrelapszus alakul ki.

Előrehaladott emlődaganatban az exemesztán-kezelést addig kell folytatni, amíg a tumor progressziója nyilvánvalóvá nem válik.

Máj- vagy veseelégtelenségben szenvedő betegek esetén nincs szükség dózismódosításra (lásd 5.2 pont).

Gyermekek és serdülők

Gyermekek és serdülők kezelésére nem ajánlott.

4.3 Ellenjavallatok

Az Exemestane Pharmacenter filmtabletta ellenjavallt a készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység, továbbá premenopauzában lévő vagy terhes illetve szoptató nők esetében (lásd 4.6 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Az exemesztán nem adható premenopauzális endokrin státuszú nőknek. Ezért amennyiben klinikailag indokolt, a posztmenopauzális státuszról LH-, FSH- és ösztradiolszint-méréssel kell megbizonyosodni.

Az exemesztán óvatosan alkalmazható máj- vagy vesekárosodásban szenvedő betegeknél.

Az exemesztán nagyhatású ösztrogénszintet csökkentő gyógyszer, és a csont ásványianyag‑sűrűségének (bone mass density, BMD) csökkenését, valamint a csonttörések mértékének növekedését figyelték meg az alkalmazását követően (lásd 5.1 pont). Az exemesztánnal történő adjuváns kezelés kezdetén az osteoporosisban szenvedő nőknél, vagy azoknál, akiknél fennáll az osteoporosis kockázata, a csontok kiindulási ásványianyag-tartalmát meg kell határozni az érvényben lévő klinikai irányelvek és gyakorlat alapján. Előrehaladott betegségben szenvedőknél a csontok ásványianyag-sűrűségét egyénileg kell értékelni. Annak ellenére, hogy nem állnak rendelkezésre adatok arra vonatkozóan, hogy az exemesztán által okozott csont ásványianyag‑sűrűség‑csökkenés milyen hatásossággal kezelhető, az Exemestane Pharmacenter filmtablettával kezelt betegeket körültekintően monitorozni kell és az osteoporosis kezelését, illetve profilaxisát a kockázati csoportba tartozó betegeknél el kell kezdeni.

Az aromatáz-gátló-kezelés megkezdése előtt fontolóra kell venni a 25-hidroxi-D-vitamin szintjének rutin vizsgálatát, mert a korai emlőrákban szenvedő nőknél gyakori ennek súlyos hiánya. A D‑vitamin‑hiányban szenvedő nőknek D-vitamin-pótlásban kell részesülniük.

Nátrium

A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

In vitro bizonyítást nyert, hogy az exemesztán a citokróm P450 CYP3A4 és aldoketo-reduktáz segítségével metabolizálódik (lásd 5.2 pont) és nem gátolja a jelentősebb CYP izoenzimeket. Egy klinikai farmakokinetikai vizsgálat során a CYP3A4 specifikus gátlása ketokonazollal szignifikánsan nem befolyásolta az exemesztán farmakokinetikáját.

Egy gyógyszerkölcsönhatás vizsgálat során az erős CYP450-induktor rifampicin napi 600 mg-os, illetve az exemesztán napi egyszeri 25 mg-os adagjának alkalmazásakor az exemesztán görbe alatti területe (AUC) 54%-kal és a Cmax értéke 41%-kal csökkent. Mivel ennek a kölcsönhatásnak a klinikai jelentőségét még nem értékelték, az olyan ismert CYP3A4-induktorok, mint a rifampicin, antikonvulzív szerek (pl. fenitoin és karbamazepin) és a Hypericum perforatum (orbáncfű) tartalmú gyógynövény‑készítmények egyidejű alkalmazása csökkentheti az Exemestane Pharmacenter hatékonyságát.

Az Exemestane Pharmacenter óvatosan adható együtt a CYP3A4 útján metabolizálódó és szűk terápiás spektrumú készítményekkel. Nincs klinikai tapasztalat az exemesztán és egyéb daganatellenes szerek együttes alkalmazásáról.

Az Exemestane Pharmacenter nem adható együtt ösztrogéntartalmú gyógyszerekkel, mivel azok semlegesítik az exemesztán farmakológiai hatását.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Az Exemestane Pharmacenter humán terhességre kifejtett hatásáról nincsenek klinikai adatok. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). Az Exemestane Pharmacenter alkalmazása ezért terhesség alatt ellenjavallt.

Szoptatás

Nem ismert, hogy az exemesztán kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Az Exemestane Pharmacenter nem alkalmazható szoptató nők esetében.

Változókorban lévő- és fogamzóképes nők

A kezelőorvosnak a fogamzásgátlás szükségességét meg kell beszélnie a fogamzóképes- és változókorban lévő női betegekkel és azokkal is, akik nem régen kerültek a posztmenopauza állapotába, mindaddig, amíg ez az állapot egyértelműen megállapítható (lásd 4.3 és 4.4 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az exemesztán közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

Az exemesztán szedésekor álmosságot, aluszékonyságot, gyengeséget és szédülést jelentettek. A betegeket figyelmeztetni kell, hogy ha ezek a tünetek jelentkeznek, fizikailag és/vagy mentálisan hátrányosan befolyásolhatják a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Az exemesztánt a standard 25 mg-os adagokkal végzett valamennyi klinikai vizsgálatban általában jól tolerálták és a nemkívánatos hatások rendszerint enyhék vagy közepesen súlyosak voltak.

A korai emlődaganatban szenvedő, kezdeti tamoxifén adjuváns kezelés után exemesztán adjuváns kezelésben részesülő betegekkel végzett vizsgálatokban a nemkívánatos események miatt a kezelés abbahagyásának aránya 7,4% volt. A leggyakrabban jelentett nemkívánatos hatások a hőhullámok (22%), az ízületi fájdalom (18%) és a fáradékonyság (16%) voltak.

Az előrehaladott emlődaganatban szenvedő betegek körében a nemkívánatos hatások miatt a kezelés abbahagyásának aránya 2,8% volt. A leggyakrabban jelentett nemkívánatos hatások a hőhullám (14%) és a hányinger (12%) voltak.

A legtöbb nemkívánatos hatás (pl. a hőhullámok) az ösztrogénhiány normál farmakológiai következményének tulajdonítható.

A klinikai vizsgálatok és a forgalmazás utáni tapasztalatok alapján jelentett nemkívánatos hatásokat a szervrendszerek és gyakoriság szerinti csoportosításban ismertették az alábbiakban.

A gyakoriságot a következőképpen definiálták: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 és < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 és < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 és < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

* ide tartozik az arthralgia, és kevésbé gyakran a végtagfájdalom, osteoarthritis, hátfájdalom, arthritis, izomfájdalom és ízületi merevség

** Előrehaladott emlődaganatos betegeknél ritkán thrombocytopenia és leukopenia előfordulásáról számoltak be. A lymphocyták számának esetenkénti csökkenését figyelték meg az exemesztánt kapó betegek 20%-nál főként azoknál, akik előzetesen lymphopeniában szenvedtek; azonban ezeknél a betegeknél az átlagos lymphocyta-érték az idő előrehaladtával jelentősen nem változott és a vírusfertőzések gyakoriságának ehhez kapcsolódó növekedését sem figyelték meg. Ezeket a hatásokat a korai emlődaganattal kezelt betegeken végzett vizsgálatokban nem észlelték.

† A gyakoriság a 3/X szabály szerint lett kiszámolva

Az alábbi táblázatban a korai emlődaganat vizsgálatban (IES, Intergroup Exemestane Study) előforduló, előre kiválasztott, az októl független nemkívánatos események és betegségek gyakorisága található, amelyekről a vizsgálati kezelésben részesülő betegeknél számoltak be a vizsgálat alatt, ill. a kezelés befejezése utáni 30 napon belül.

Az IES vizsgálatban az ischaemiás cardialis események előfordulási gyakorisága az exemesztán kezelési karban 4,5%, a tamoxifén-karban pedig 4,2% volt. Nem észleltek szignifikáns különbséget a cardivascularis események egyetlen formájánál sem, mint a hypertensio (9,9% versus 8,4%), myocardialis infarctus (0,6% versus 0,2%) és a szívelégtelenség (1,1% versus 0,7%).

Az IES vizsgálatban, az exemesztánnal kezeltek esetében a magas koleszterinszint előfordulási gyakorisága nagyobb volt, mint tamoxifénnel kezeltek körében (3,7% vs. 2,1%).

Egy másik kettős vak, randomizált vizsgálatban alacsony kockázatú, korai emlődaganatban szenvedő, posztmenopauzában lévő női betegeket exemesztánnal (N = 73) vagy placebóval (N = 73) kezeltek 24 hónapig, ahol az exemesztánnal kezelteknél a plazma HDL-koleszterinszint átlagos 7‑9%-os csökkenését, míg a placebóval kezelteknél 1%-os emelkedését észlelték. Az apolipoprotein-A-1 értéke az exemesztán-karban 5-6%-os, a placebo-karban pedig 0-2%-os csökkenést mutatott. A többi vizsgált lipidparaméterre (összkoleszterin, LDL-koleszterin, trigliceridek, apolipoprotein-B és apolipoprotein‑A) gyakorolt hatásuk nagyon hasonló volt a két csoportban.

Ezen eredmények klinikai jelentősége nem tisztázott.

Az IES vizsgálatban a gyomorfekély valamivel nagyobb arányban fordult elő az exemesztán-karban (0,7%) a tamoxifénhez képest (< 0,1%). Az exemesztánnal kezeltek közül, akiknél a gyomorfekély kialakulását tapasztalták, döntő többségük részesült egyidejű nem-szteroid gyulladáscsökkentő kezelésben és/vagy már korábban szenvedett gyomorfekélyben.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Az exemesztánnal végzett klinikai vizsgálatokban az egészséges önkéntesek a 800 mg-os egyszeri adagot, valamint a posztmenopauzában lévő, előrehaladott emlődaganatban szenvedő betegek a 600 mg-os maximális napi adagot jól tolerálták. Életveszélyes tüneteket kiváltó egyszeri adag emberben nem ismert. A mg/m²-re számított ajánlott egyszeri humán dózis 2000-, ill. 4000-szerese patkányoknak, ill. kutyáknak beadva letálisnak bizonyult. Túladagolás esetén nincs megfelelő antidotum, ezért ilyen esetben csak tüneti kezelés lehetséges. Általános támogató kezelés: az életjelenségek gyakori monitorozása és a beteg szoros megfigyelése ajánlott.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: szteroid aromatáz-inhibitor, daganatellenes szerek;

ATC kód: L02B G06

Hatásmechanizmus

Az exemesztán egy irreverzibilis szteroid aromatáz-inhibitor, szerkezetileg rokon a természetes androszténdion szubsztráttal. Posztmenopauzában lévő nőkben az ösztrogének elsődlegesen perifériás szövetekben, androgénekből képződnek az aromatáz enzim hatására. Az ösztrogén kiiktatása az aromatázgátlás révén hatásos és szelektív kezelési mód a posztmenopauzában lévő nők hormondependens emlődaganatában. Posztmenopauzában 5 mg per os induló dózistól kezdve az exemesztán szignifikánsan csökkenti a szérum ösztrogén koncentrációját és a maximális szuppresszió (> 90%) 10‑25 mg adásával érhető el. A posztmenopauza idején fellépő emlődaganat kezelésében 25 mg napi dózis az egész test aromatizációját 98%-kal csökkentette.

Az exemesztánnak nincs progesztogén vagy ösztrogén aktivitása. Gyenge androgén hatása főleg nagy dózisokban, valószínűleg a 17-hidro származéknak köszönhető. Az exemesztánt többszöri napi dózisokban adva - akár az ACTH beadása előtt, akár utána - nem találtak jelentősebb hatást a mellékvesekéreg kortizol vagy aldoszteron bioszintézisére, ily módon igazolva szelektivitását a szteroidképzésben szereplő enzimek vonatkozásában.

Glükokortikoid- vagy mineralokortikoid-pótlás ezért nem szükséges. A farmakológiai csoportra jellemző módon, a dózistól függetlenül a szérum LH- és FSH-szint gyenge emelkedését tapasztalták, még alacsony dózisok mellett is, feltehetően a hypophysealis feedback-mechanizmus eredményeként, mivel a szérum ösztrogénszint csökkenése posztmenopauzában lévő nőknél stimulálja a hypophysis gonadotropin elválasztását.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Korai stádiumban levő emlődaganat adjuváns kezelése

Egy multicentrikus, randomizált, kettős vak klinikai vizsgálatban (IES) 4724 olyan posztmenopauzás, ösztrogénreceptor-pozitív vagy ismeretlen receptorstátuszú primer emlődaganatban szenvedő beteg vett részt, akik 2‑3 éves adjuváns tamoxifén-kezelés után betegségmentesek maradtak. Ezeket a betegeket randomizálták, és az ötéves hormonkezelés befejezéséig az egyik csoport a továbbiakban 3‑2 év exemesztán (25 mg/nap) kezelést, a másik csoport tamoxifén (20 vagy 30 mg/nap) kezelést kapott.

Az IES vizsgálat 52 hónapos medián utánkövetése

Az eredmények kb. 30 hónapos kezelés és 52 hónapos medián utánkövetés után azt mutatták, hogy a 2‑3 éves adjuváns tamoxifén-kezelést követő exemesztán-kezelés klinikailag és statisztikailag szignifikáns javulást eredményezett a betegségmentes túlélésben a folytatólagos tamoxifén-kezeléssel összehasonlítva. Az elemzés azt mutatta, hogy a vizsgált időszakban az exemesztán a tamoxifénnel összehasonlítva 24%-kal csökkentette az emlődaganat kiújulásának kockázatát (kockázati arány 0,76; p = 0,00015). Az exemesztánnak a tamoxifénnel szembeni betegségmentes túlélésre (DFS) gyakorolt jótékony hatása nyilvánvalóan független volt a nyirokcsomók státuszától, ill. a korábbi kemoterápiától.

Az exemesztán továbbá szignifikánsan csökkentette az ellenoldali emlődaganat kockázatát (kockázati arány 0,57; p = 0,04158).

A teljes vizsgálati betegcsoport vonatkozásában az össztúlélés javulásának tendenciája mutatkozott exemesztán-kezelés során (222 haláleset), a tamoxifénnel összehasonlítva (262 haláleset); a relatív arány 0,85 (log-rang próba: p = 0,07362), amely a halálesetek kockázatának 15%-os csökkenését jelenti az exemesztán javára. Amennyiben az előre meghatározott prognosztikai faktorokhoz (ösztrogénreceptor-státusz, nyirokcsomó-státusz, megelőző kemoterápia, hormonpótló kezelés alkalmazása és biszfoszfonátok alkalmazása) igazították az elemzést, a halál kockázatának csökkenése statisztikailag szignifikáns, 23% volt exemesztán-kezelés mellett (az össztúlélés relatív arány 0,77; Wald khi négyzet próba: p = 0,0069), tamoxifénnel összehasonlítva.

Az alábbi táblázatban az 52 hónapos főbb hatásossági eredmények láthatók az összes betegre (kezelésbe bevont populáció) és az ösztrogénreceptor-pozitív betegekre vonatkoztatva:

* Log-rang próba; ER+ betegek = ösztrogénreceptor-pozitív betegek

a Betegségmentes túlélést a betegség helyi vagy távoli kiújulása, ill. az ellenoldali emlődaganat első megjelenése, vagy bármely okból bekövetkező haláleset alapján határozzák meg.

b Emlődaganat-mentes túlélést a betegség helyi vagy távoli kiújulásának, ill. az ellenoldali emlődaganat első megjelenése vagy az emlődaganat következtében bekövetkezett haláleset alapján határozzák meg.

c Távoli kiújulás nélküli túlélést a betegség távoli kiújulásának első megjelenése, vagy az emlődaganat következtében bekövetkezett haláleset alapján határozzák meg.

d Össztúlélést a bármely okból bekövetkező haláleset alapján határozzák meg.

Az ösztrogénreceptor-pozitív vagy ismeretlen receptorstátuszú betegek alcsoportjának további elemzése során a kiigazítás nélküli össztúlélés relatív kockázata 0,83 volt (log-rang próba: p = 0,04250), amely az elhalálozás kockázatának klinikailag és statisztikailag szignifikáns 17%-os csökkenését jelenti.

Az IES csont-alvizsgálat eredményei alapján a 2‑3 éves tamoxifén-kezelés után exemesztánnal kezelt nőknél közepes mértékű csontállomány-vesztés következett be. Az egész vizsgálatban, amit a 30 hónapig tartó kezelés során értékeltek, a törések előfordulásának gyakorisága nagyobb volt az exemesztánnal, mint a tamoxifénnel kezelt betegeknél (4,5% versus 3,3%, p = 0,038).

Az IES endometrium-alvizsgálat eredményei azt mutatják, hogy 2 éves kezelés után az exemesztánnal kezelt csoportban az endometrium vastagsága 33%-os medián értékkel csökkent, míg a tamoxifénnel kezelt csoportban nem volt észrevehető változás. A kezelés elején észlelt endometrium-megvastagodás az exemesztánnal kezelt csoportban a betegek 54%-ában normalizálódott ( 5 mm).

Az IES vizsgálat 87 hónapos medián utánkövetése

A körülbelül 30 hónapos medián időtartamú kezelési időszak és a körülbelül 87 hónapos medián utánkövetéses vizsgálat után kapott eredmények azt igazolták, hogy a 2-3 éves adjuváns tamoxifén‑kezelést követően alkalmazott exemesztán-terápia klinikailag és statisztikailag jelentős javulást eredményezett a betegségmentes túlélésben a folyamatos tamoxifén-terápiához képest. Az eredmények azt mutatták, hogy a vizsgálati megfigyeléses időszakban az exemesztán szignifikánsan, a tamoxifénhez képest 16%-kal csökkentette az emlődaganat kiújulását (kockázati arány: 0,84; p = 0,002).

Összefoglalva, az exemesztánnak a tamoxifénnel szembeni betegségmentes túlélésre gyakorolt jótékony hatása egyértelmű volt, függetlenül a nyirokcsomók státuszától, vagy a korábbi kemoterápiától vagy hormonterápiától. Néhány alcsoportban a kis esetszám miatt nem volt statisztikai szignifikancia. Ezeknél kedvező tendencia mutatkozott az exemesztán javára azoknál a betegeknél, akiknek legalább 9 pozitív nyirokcsomójuk volt, vagy akik előzőleg CMF kemoterápiát kaptak. Statisztikailag nem szignifikáns, kedvező tendenciát észleltek a tamoxifén javára azoknál a betegeknél, akiknek a nyirokcsomó státuszuk ismeretlen volt, korábban más kemoterápiás kezelést kaptak, valamint a korábbi hormonterápiájuk státusza ismeretlen/hiányzó volt.

Ezen kívül az exemesztán ugyancsak szignifikánsan növelte az emlődaganat-mentes túlélést (kockázati arány: 0,82; p = 0,00263) és a későbbi kiújulás-mentes túlélést (kockázati arány: 0,85; p = 0,02425).

Az exemesztán csökkentette továbbá az ellenoldali emlődaganat kockázatát, noha a hatás nem maradt szignifikáns a vizsgálatnak ebben a megfigyeléses szakaszában (kockázati arány: 0,74; p = 0,12983).

A teljes vizsgálati populációban, a össztúlélés javulását észlelték az exemesztán esetén (373 haláleset), összehasonlítva a tamoxifénnel (420 haláleset), a kockázati arány 0,89 (long-rank teszt: p = 0,08972), amely az elhalálozás kockázatának 11%-os csökkenését jelenti az exemesztán javára.

Amennyiben az előre meghatározott prognosztikai faktorokhoz (pl. ösztrogénreceptor-státusz, nyirokcsomó-státusz, megelőző kemoterápia, hormonpótló kezelés alkalmazása és biszfoszfonátok alkalmazása) igazították az elemzést, az exemesztán-kezelés mellett a halálozás kockázata a teljes vizsgálati populációban statisztikailag szignifikáns mértékben, 18%-kal csökkent (az össztúlélés relatív aránya: 0,82; Wald khi négyzet próba: p = 0,0082), a tamoxifénnel összehasonlítva.

Az ösztrogénreceptor-pozitív vagy ismeretlen receptor-státuszú betegek alcsoportjának további elemzése során a kiigazítás nélküli össztúlélés relatív kockázata 0,86 volt (log-rank teszt: p = 0,04262), amely a halálozás kockázatának klinikailag és statisztikailag szignifikáns 14%-os csökkenését jelenti.

A csont-alvizsgálat frissített eredményei alapján a 2‑3 éves tamoxifén-kezelés után 3‑2 évig exemesztánnal kezelt nőknél a csontvesztés fokozódott a kezelés során (csont ásványianyag-sűrűség összes változásának százalékos aránya a kezelés utáni 36. hónapban: -3,37 [gerinc], -2,96 [teljes csípő] az exemesztán, és -1,29 [gerinc], -2,02 [teljes csípő] a tamoxifén esetében). Ugyanakkor, a 24 hónapos utánkövetéses fázis végére a kiinduláshoz képest minimális különbségek voltak a csont ásványianyag‑sűrűség változásában, mindkét kezelési csoportban; a tamoxifén-karban kissé magasabb csont ásványianyag-sűrűség-csökkenés volt megfigyelhető minden vizsgálóhelyen (a kiindulási értékekhez képest a csont ásványianyag-sűrűség összes változásának százalékos aránya a kezelés utáni 24. hónapban: -2,17 [gerinc], -3,06 [teljes csípő] az exemesztán, és -3,44 [gerinc], -4,15 [teljes csípő] a tamoxifén esetében).

A kezelés során és az utánkövetéses vizsgálatban jelentett összes csonttörés szignifikánsan gyakoribb volt az exemesztán-csoportban, mint a tamoxifén esetén (169 [7,3%] vs. 122 [5,2%]; p = 0,004), de nem mutatkozott különbség az osteoporosisból fakadó törések számában.

Az IES vizsgálat 119 hónapos medián utánkövetése

A körülbelül 30 hónapos medián időtartamú kezelési időszak és a körülbelül 119 hónapos medián utánkövetési időszak után kapott eredmények azt igazolták, hogy a 2-3 éves adjuváns tamoxifén‑kezelést követően alkalmazott exemesztán-terápia klinikailag és statisztikailag jelentős javulást eredményezett a betegségmentes túlélésben a folyamatos tamoxifén-terápiához képest. Az eredmények azt mutatták, hogy a vizsgálati megfigyeléses időszakban az exemesztán szignifikánsan, a tamoxifénhez képest 14%-kal csökkentette az emlődaganat kiújulását (kockázati arány: 0,86; p = 0,00393). Az exemesztánnak a tamoxifénnel szembeni betegségmentes túlélésre (DFS) gyakorolt jótékony hatása egyértelműen független volt a nyirokcsomók státuszától, ill. a korábbi kemoterápiától.

Ezen kívül az exemesztán ugyancsak szignifikánsan növelte az emlődaganat-mentes túlélést (kockázati arány: 0,83; p < 0,00152) és a későbbi kiújulásmentes túlélést (kockázati arány: 0,86; p = 0,02213). Az exemesztán csökkentette továbbá az ellenoldali emlődaganat kockázatát, noha a hatás nem maradt szignifikáns a vizsgálatnak ebben a megfigyeléses szakaszában (kockázati arány: 0,75; p = 0,10707).

A teljes vizsgálati populációban, az össztúlélés statisztikailag nem különbözött a két csoportban az exemesztán esetén 467 haláleset (19,9%), a tamoxifén esetén 510 haláleset (21,5%) (a kockázati arány 0,91; p = 0,15737, a többszörös teszteléshez nem igazított érték). Az ösztrogénreceptor-pozitív vagy ismeretlen receptorstátuszú betegek alcsoportjának további elemzése során a kiigazítás nélküli össztúlélés relatív kockázata 0,89 volt (log-rank teszt: p = 0,07881) az exemesztáncsoportban a tmaoxiféncsoporthoz képest.

A teljes vizsgálati populációban a halálozás kockázatának klinikailag és statisztikailag szignifikáns 14%-os csökkenését figyelték meg az exemesztáncsoportban a tamoxifénhez képest (az össztúlélés relatív aránya: 0,86; Wald khi négyzet-próba: p = 0,0257), amennyiben az előre meghatározott prognosztikai faktorokhoz (pl. ösztrogénreceptor-státusz, nyirokcsomó-státusz, megelőző kemoterápia, hormonpótló kezelés alkalmazása és biszfoszfonátok alkalmazása) igazították az elemzést.

Alacsonyabb incidenciával figyelték meg a másodlagos (nem emlőben manifesztálódó) primer tumorok megjelenését az exemesztánt alkalmazó betegek esetén, mint a csak tamoxifént alkalmazó betegeknél (9,9% a 12,4%-hoz képest).

A fő vizsgálatban, amely valamennyi résztvevő esetén egy körülbelül 119 hónapos medián utánkövetési és egy körülbelül 30 hónapos medián időtartamú (0-40,41) exemesztán-kezelési időszakból állt, a csonttörések előfordulását az exemesztán-csoportban169 (7,3%) beteg esetében jelentették, összehasonlítva a tamoxifén-csoport 122 (5,2%) betegével (p = 0,004).

CI = konfidencia intervallum; IES = Intergroup Exemestane Study; ITT = kezelésbe bevont populáció (intention-to-treat).

a Betegségmentes túlélést a betegség helyi vagy távoli kiújulása, ill. az ellenoldali emlődaganat első megjelenése, vagy bármely okból bekövetkező haláleset alapján határozzák meg.

b Emlődaganat-mentes túlélést a betegség helyi vagy távoli kiújulásának, ill. az ellenoldali emlődaganat első megjelenése vagy az emlődaganat következtében bekövetkezett haláleset alapján határozzák meg.

c Távoli kiújulás nélküli túlélést a betegség távoli kiújulásának első megjelenése, vagy az emlődaganat következtében bekövetkezett haláleset alapján határozzák meg.

d Össztúlélést a bármely okból bekövetkező haláleset alapján határozzák meg.

Előrehaladott emlődaganat kezelése

Egy randomizált, szakmailag ellenőrzőtt, kontrollos klinikai vizsgálatban napi 25 mg exemesztán adása statisztikailag szignifikáns mértékben megnövelte a túlélési időt, a TTP (Time to Progression – a progresszióig eltelt idő) és a TTF (Time to Treatment Failure – a kezelés sikertelenségéig eltelt idő) paramétereket a standard hormon- (megesztrol-acetát) kezeléssel összehasonlítva, azoknál az előrehaladott emlődaganatban szenvedő, posztmenopauzális betegeknél, akiknek állapota romlott az adjuváns terápiaként, vagy az előrehaladott betegség első vonalbeli kezeléseként alkalmazott tamoxifén-kezelés alatt, vagy azt követően.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás:

Az Exemestane Pharmacenter filmtabletta per os alkalmazását követően az exemesztán gyorsan abszorbeálódik. A dózis nagy mennyisége szívódik fel a gyomor-béltraktusból. Az abszolút biohasznosulása emberben nem ismert, bár a kiterjedt first-pass metabolizmus várhatóan korlátozza. Hasonló hatás 5%-os abszolút biohasznosulást eredményezett patkányokban és kutyákban. 25 mg egyszeri dózis beadása után a 2 óra múlva elért átlag plazmaszint csúcsértéke 18 ng/ml.

Az egyidejű táplálékfelvétel 40%-kal megnöveli a biohasznosulást.

Eloszlás:

Az exemesztán orális biohasznosulással nem korrigált megoszlási térfogata kb. 20 000 l. A kinetika lineáris és a végső eliminációs féléletidő 24 óra. Plazmaprotein-kötődése 90%-os, és független a koncentrációtól. Sem az exemesztán, sem metabolitjai nem kötődnek a vörösvérsejtekhez.

Az exemesztán ismételt adag bevitelekor váratlan módon nem akkumulálódik.

Biotranszformáció:

Az exemesztán, a C6-helyzetben lévő metilén-csoporton a CYP3A4 izoenzim révén történő oxidációt és/vagy a C17-helyzetben lévő keto-csoporton az aldoketoreduktáz segítségével történő redukciót követően, konjugációval metabolizálódik. Az exemesztán orális biohasznosulásra nem korrigált clearance-e kb. 500 l/óra.

A metabolitok vagy inaktívak, vagy kevésbé aktívak az aromatáz gátlásában, mint az eredeti hatóanyag.

A vizeletben változatlanul ürülő hatóanyag a dózis 1%-a. Egy hét alatt a 14C jelzett exemesztán a vizelettel és a széklettel egyenlő mennyiségben (40%) eliminálódott.

Különleges betegcsoportok

Életkor

Nem találtak szignifikáns korrelációt az exemesztán szisztémás hatása és a beteg életkora között.

Vesekárosodás

Súlyos vesekárosodásban (ClKR < 30 ml/perc) szenvedő betegekben az exemesztán szisztémás expoziciója az egészséges önkéntesekéhez képest kétszer magasabb volt. Az exemesztán biztonságossági profilját figyelembe véve dózismódosítás nem szükséges.

Májkárosodás

Közepes és súlyos májkárosodásban szenvedőkben az exemesztán expoziciója az egészséges önkéntesekénél kétszer-háromszor magasabb volt. Az exemesztán biztonságossági profilját figyelembe véve dózismódosítás nem szükséges.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Toxikológiai vizsgálatok

Patkányokkal és kutyákkal végzett ismételt dózisú toxicitási vizsgálatokból nyert eredmények azt mutatták, hogy az exemesztán hatással volt a reproduktív és járulékos szervekre, ami a gyógyszer farmakológiai hatásával függ össze. Egyéb toxikológiai hatást (a májban, a vesében vagy a központi idegrendszerben) csak a maximális humán expozíciót meghaladó expozíció esetén tapasztaltak, aminek klinikai vonatkozása elhanyagolható.

Mutagenitás

Az exemesztán nem volt genotoxikus baktériumokban (Ames teszt), V79 kínai hörcsög sejtjeiben, patkány hepatocytákban, ill. egér micronucleus tesztben.

Noha az exemesztán in vitro lymphocytákban klasztogénnek bizonyult, két in vivo vizsgálatban nem mutatott ilyen hatást.

Reproduktív toxicitás

Az exemesztán patkányoknál és nyulaknál embriotoxikusnak bizonyult a humán 25 mg-os dózisnak megfelelő szisztémás expozíció mellett. Teratogén hatás nem volt bizonyítható.

Karcinogenitás

Egy kétéves, nőstény patkányokkal végzett karcinogenitási vizsgálatban kezeléssel összefüggő tumort nem észleltek. A hím patkányoknál a vizsgálatot a 92. héten befejezték a krónikus nephropathiás korai elhullás miatt. Egy kétéves, egereken végzett karcinogenitási vizsgálatban májtumorok fokozott gyakoriságát figyelték meg mindkét nemű állatnál közepes és nagy dózisok adásakor (150, ill. 450 mg/ttkg/nap). Ez a megfigyelés a máj mikroszómális enzimjeinek indukciójával lehet összefüggésben, a hatás egérben megfigyelhető, de klinikai vizsgálatban nem. Nagy dózisoknál (450 mg/ttkg/nap) a vese tubuláris adenomák gyakoriságának növekedését is észlelték hím egereknél. Ezt az elváltozást faj- és nemspecifikusnak tekintik, és a humán terápiás adagnál 63-szor nagyobb expozíciót képviselő adagnál fordult elő. Egyik megfigyelt hatás sem tekinthető klinikailag relevánsnak a betegek exemesztán kezelése szempontjából.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag:

mannit

mikrokristályos cellulóz

kroszpovidon

karboximetil-keményítő-nátrium (A típusú)

hipromellóz E5

poliszorbát 80

kolloid szilícium-dioxid

magnézium-sztearát

Filmbevonat:

hipromellóz 6cp (E464)

makrogol (400)

titán-dioxid (E171)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

30 hónap

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

15 db, 20 db, 28 db, 30 db, 90 db, 98 db, 100 db és 120 db Exemestane Pharmacenter 25 mg filmtabletta fehér, átlátszatlan PVC/PvdC-Al buborékcsomagolásban és dobozban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt készítmény, illetve hulladékanyag megsemmisítését a helyi előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés: (két kereszt)

Osztályozás: II./2 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Pharmacenter Europe Kft.

2089 Telki, Zápor utca 1.

Magyarország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-21406/01 (30×)

OGYI-T-21406/02 (90×)

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2010. augusztus 23.

A forgalomba hozatali engedély megújításának dátuma: 2016. június 29.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2025. augusztus 01.