Exferana 180 mg filmtabletta alkalmazási előírás

A GYÓGYSZER NEVE

Exferana 180 mg filmtabletta

Exferana 360 mg filmtabletta

MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Exferana 180 mg filmtabletta

180 mg deferaziroxot tartalmaz filmtablettánként.

Ismert hatású segédanyagok

2,31 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz filmtablettánként.

Exferana 360 mg filmtabletta

360 mg deferaziroxot tartalmaz filmtablettánként.

Ismert hatású segédanyagok

4,62 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz filmtablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta

Exferana 180 mg filmtabletta

Középkék, ovális, kb. 13 mm × 7 mm méretű, mindkét oldalán domború filmtabletta, egyik oldalán „D7FX”, másik oldalán „180” mélynyomású jelöléssel ellátva.

Exferana 360 mg filmtabletta

Kék, ovális, kb. 15 mm × 6 mm méretű, mindkét oldalán domború filmtabletta, egyik oldalán „D7FX”, másik oldalán „360” mélynyomású jelöléssel ellátva.

KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Az Exferana a gyakori vértranszfúziók (≥ 7 ml/ttkg/hónap vörösvértest-koncentrátum) okozta krónikus vastúlterhelés kezelésére javallott 6 éves vagy annál idősebb, béta-thalassaemia majorban szenvedő betegek számára.

Az Exferana javallott továbbá a gyakori vértranszfúziók okozta krónikus vastúlterhelés kezelésére az alábbi betegcsoportok számára, ha a deferoxamin‑kezelés ellenjavallt vagy elégtelen:

béta-thalassaemia majorban szenvedő, 2‑5 éves gyermekek, akiknél gyakori vértranszfúziók (≥ 7 ml/ttkg/hónap vörösvértest-koncentrátum) okozta krónikus vastúlterhelés áll fenn,

béta-thalassaemia majorban szenvedő, 2 éves vagy annál idősebb gyermekek, illetve serdülők vagy felnőttek, akiknél nem gyakori vértranszfúziók (< 7 ml/ttkg/hónap vörösvértest-koncentrátum) okozta krónikus vastúlterhelés áll fenn,

egyéb típusú vérszegénységben szenvedő, 2 éves vagy annál idősebb gyermekek, illetve serdülők vagy felnőttek.

Az Exferana a kelátképzőt igénylő krónikus vastúlterhelés kezelésére is javallott a 10 éves vagy annál idősebb, vértranszfúziótól nem függő thalassaemia szindrómákban szenvedő betegeknek, ha a deferoxamin‑kezelés ellenjavallt vagy nem megfelelő.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Az Exferana‑kezelést a krónikus vastúlterhelés kezelésében jártas orvosnak kell megkezdenie és folytatnia.

Adagolás

Vértranszfúziók okozta vastúlterhelés

A kezelést körülbelül 20 egységnyi (megközelítőleg 100 ml/kg) vörösvértest-koncentrátum transzfúzióját követően, illetve abban az esetben javasolt megkezdeni, ha a klinikai monitorozás krónikus vastúlterhelésre utal (pl. szérumferritin > 1000 mikrogramm/l). A szükséges dózist meg kell határozni (mg/ttkg-ban), majd a legközelebbi, egész tablettában megadható mennyiségre kell kerekíteni.

A vaskelátképző kezelés célja a transzfúziók során a szervezetbe kerülő vas eltávolítása és a vastúlterhelés szükség szerinti csökkentése.

A kelátképző kezelés során minden betegnél körültekintően kell eljárni, a túlzott kelátképzés kockázatának csökkentése érdekében (lásd 4.4 pont).

Az Európai Unióban a deferaziroxot tartalmazó gyógyszerek filmtabletta és diszpergálódó tabletta formájában kaphatók, különböző márkaneveken. Az eltérő farmakokinetikai profilok miatt a deferazirox filmtablettából 30%-kal kisebb dózis szükséges, mint a deferazirox diszpergálódó tabletták ajánlott adagja (lásd 5.1 pont).

A különböző gyógyszerformák megfelelő dózisait az alábbi táblázat mutatja.

1. táblázat Javasolt dózisok a transzfúzió okozta vastúlterhelés esetén

Kezdő dózis

Az Exferana filmtabletta javasolt napi kezdő dózisa 14 mg/testtömegkilogramm.

21 mg/ttkg kezdő dózis alkalmazása megfontolandó olyan betegek esetében, akiknél a cél az emelkedett vasszint csökkentése, és akik havonta több mint 14 ml/kg vörösvértestkoncentrátum-transzfúziót kapnak (felnőtt beteg esetében ez megközelítőleg havonta > 4 egységnek felel meg).

7 mg/ttkg kezdő dózis alkalmazása megfontolandó olyan betegek esetében, akiknél nem szükséges a vasszint csökkentése, és akik havonta kevesebb mint 7 ml/kg vörösvértestkoncentrátum-transzfúziót kapnak (felnőtt beteg esetében ez megközelítőleg havonta < 2 egységnek felel meg). A kezelésre adott választ monitorozni kell, és elégtelen hatásosság esetén a dózis emelése megfontolandó (lásd 5.1 pont).

A deferoxamin‑kezeléssel jól karban tartott betegek számára az Exferana filmtabletta javasolt kezdő dózisa a deferoxamin dózisának az egyharmada (pl. ha egy beteg hetente 5 napig 40 mg/ttkg/nap deferoxamint (vagy annak megfelelő adagot) kap, az Exferana filmtablettára való átállításkor a javasolt kezdő dózis 14 mg/ttkg/nap lenne). Amennyiben ez alapján a napi dózis kevesebb mint 14 mg/testtömegkilogramm, a kezelésre adott választ monitorozni kell, és elégtelen hatásosság esetén a dózis emelése megfontolandó (lásd 5.1 pont).

Dózismódosítás

Javasolt a szérumferritin szintjét havonta ellenőrizni, és az Exferana dózisát szükség esetén 3‑6 havonta módosítani kell a szérumferritinszint függvényében. A dózismódosítást 3,5‑7 mg/ttkg-os lépésenként lehet elvégezni, és az adott beteg kezelésre adott válaszához, valamint a terápiás célkitűzéshez (a vastartalom fenntartása vagy a vastúlterhelés csökkentése) kell igazítani. A 21 mg/ttkg-os dózissal nem megfelelően kontrollált betegeknél (pl. a szérumferritinszint tartósan 2500 mikrogramm/l felett van, és az idő múlásával nem mutat csökkenő tendenciát) mérlegelhető a legfeljebb 28 mg/ttkg-os dózis alkalmazása. A 30 mg/ttkg-ot meghaladó, diszpergálódó tabletta formájában adott deferazirox-dózis hosszú távú alkalmazásának hatásosságával és biztonságosságával kapcsolatban a lefolytatott klinikai vizsgálatokból származó, rendelkezésre álló adatok jelenleg korlátozottak (264 beteg, akiket a dózis emelése után átlagosan 1 éven át követtek). Ha a legfeljebb 21 mg/ttkg-os dózissal a haemosiderosis csak nagyon csekély mértékben javul, akkor vélhetően a dózis további emelésével (maximum 28 mg/ttkg-ig) sem érhető el megfelelő hatás, és alternatív terápiás lehetőségek mérlegelhetők. Ha a 21 mg/ttkg-nál magasabb dózissal nem érhető el kielégítő hatás, akkor a kezelést ezzel a dózissal nem szabad folytatni, és amennyiben lehetséges, alternatív terápiás lehetőségeket kell mérlegelni. 28 mg/ttkg feletti dózisok alkalmazása nem javasolt, mivel ennél magasabb dózisok mellett korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre (lásd 5.1 pont).

A 21 mg/ttkg-nál nagyobb dózisokkal kezelt betegeknél a dóziscsökkentés 3,5‑7 mg/ttkg-os lépésekben mérlegelendő, ha a beállítás sikerült (pl. a szérumferritinszint tartósan 2500 mikrogramm/l alatt van, és az idő múlásával csökkenő tendenciát mutat). Azoknál a betegeknél, akiknek a szérumferritinszintje elérte a célértéket (ez rendszerint 500 és 1000 mikrogramm/l között van), azoknál a szérumferritinszint kitűzött tartományon belül tartásához a dóziscsökkentés 3,5‑7 mg/ttkg‑os lépésekben mérlegelendő. Amennyiben a szérumferritin szintje következetesen 500 mikrogramm/l alatti, meg kell fontolni a kezelés megszakítását (lásd 4.4 pont).

Vértranszfúziótól nem függő thalassaemia szindrómák

A kelátképző kezelést csak akkor szabad elkezdeni, amikor bizonyíték van a vastúlterhelésre (a máj vaskoncentrációja [LIC] ≥ 5 mg Fe/g száraz tömeg [dw] vagy a szérumferritin következetesen > 800 mikrogramm/l). A máj vaskoncentrációja a vastúlterhelés meghatározásának preferált módszere, és amikor csak lehetséges, ez használandó. A fokozott kelátképzés kockázatának minimálisra csökkentése érdekében a kelátképző kezelés alatt minden betegnél elővigyázatosság szükséges (lásd 4.4 pont).

Az Európai Unióban a deferaziroxot tartalmazó gyógyszerek filmtabletta és diszpergálódó tabletta formájában kaphatók, különböző márkaneveken. Az eltérő farmakokinetikai profilok miatt a deferazirox filmtablettából 30%-kal kisebb dózis szükséges, mint a deferazirox diszpergálódó tabletták ajánlott adagja (lásd 5.1 pont).

2. táblázat Javasolt dózisok a transzfúziótól nem függő thalassaemia szindrómák esetén

* A vastúlterhelés meghatározására a máj vaskoncentrációja (LIC) a preferált módszer.

Kezdő dózis

Az Exferana filmtabletta javasolt kezdő napi dózisa a vértranszfúziótól nem függő thalassaemia szindrómákban szenvedő betegeknél 7 mg/ttkg.

Dózismódosítás

A beteg terápiás válaszának és a fokozott kelátképzés kockázatának minimálisra csökkentése érdekében a szérumferritin havonkénti monitorozása javasolt (lásd 4.4 pont). A kezelés minden 3‑6. hónapja után a dózis 3,5‑7 mg/ttkg-os lépésekben történő emelését kell mérlegelni, ha a betegnél a máj vaskoncentrációja 7 mg Fe/g száraz tömeg, vagy ha a szérumferritin következetesen > 2000 mikrogramm/l, és nem mutat csökkenő tendenciát, valamint a beteg jól tolerálja a gyógyszert. A 14 mg/ttkg-nál magasabb dózisok nem javasoltak, mivel az ezt a szintet meghaladó dózisokkal a vértranszfúziótól nem függő thalassaemia szindrómákban szenvedő betegekkel nincs tapasztalat.

Azoknál a gyermekeknél és serdülőknél, valamint felnőtteknél, akiknél nem történt meg a máj vaskoncentrációjának a mérése, és a szérumferritin ≤ 2000 mikrogramm/l, a dózis nem haladhatja meg a 7 mg/ttkg-ot.

Azoknál a betegeknél, akiknél a dózist > 7 mg/ttkg-ra emelték, a dózis 7 mg/ttkg-ra vagy az alá történő csökkentése javasolt, ha a máj vaskoncentrációja < 7 mg Fe/g száraz tömeg vagy a szérumferritin ≤ 2000 mikrogramm/l.

A kezelés abbahagyása

Amikor sikerült kielégítő vasszintet elérni a szervezetben (a máj vaskoncentrációja < 3 mg Fe/g száraz tömeg vagy a szérumferritin < 300 mikrogramm/l), akkor a kezelést le kell állítani. A szervezet megfelelő vasszintjének elérése utáni, a vas ismételt felhalmozódását követő, újabb kezelésre vonatkozó adatok nem állnak rendelkezésre, ezért az ismételt kezelés nem javasolható.

Különleges betegcsoportok

Idősek (≥ 65 év)

Idősek esetében a javasolt adagolás megfelel a fent leírtaknak. A klinikai vizsgálatokban az időseknél nagyobb gyakorisággal észleltek mellékhatásokat, mint a fiatalabb betegeknél (különösen hasmenést), és náluk gondosan monitorozni kell a mellékhatásokat, amelyek dózismódosítást is szükségessé tehetnek.

Gyermekek és serdülők

Vértranszfúziók okozta vastúlterhelés:

Gyermekgyógyászati (2‑17 éves), vértranszfúziók okozta vastúlterheléses betegek esetében a javasolt adagolás ugyanaz, mint a felnőtteknél (lásd 4.2 pont). A beteg terápiás válaszának megállapításához és a fokozott kelátképzés kockázatának minimálisra csökkentése érdekében a szérumferritin havonkénti monitorozása javasolt (lásd 4.4 pont). A gyermekek, illetve serdülők testtömegének időbeni változását figyelembe kell venni az alkalmazott dózis kiszámításakor.

2‑5 éves, vértranszfúziók okozta vastúlterheléses gyermekek esetén az expozíció alacsonyabb, mint felnőtteknél (lásd 5.2 pont). Ebben a betegcsoportban ezért nagyobb dózisokra lehet szükség, mint a felnőtteknél. A kezdő dózis azonban megfelel a felnőtteknél alkalmazandónak, majd a dózist egyedileg kell titrálni.

Vértranszfúziótól nem függő thalassaemia szindrómák:

Vértranszfúziótól nem függő thalassaemia szindrómákban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél a dózis nem haladhatja meg a 7 mg/ttkg-ot. Ezeknél a betegeknél a fokozott kelátképzés elkerülése érdekében a hepaticus vaskoncentrációk és a szérumferritinszint szorosabb monitorozása feltétlenül szükséges (lásd 4.4 pont). Ezen kívül, amikor a szérumferritin ≤ 800 mikrogramm/l, a szérumferritin havi mérése mellett a máj vaskoncentrációját háromhavonta kell ellenőrizni.

0‑23 hónapos korú gyermekek:

A deferazirox biztonságosságát és hatásosságát 0‑23 hónapos korú gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

Vesekárosodásban szenvedő betegek

A deferazirox alkalmazását nem vizsgálták vesekárosodásban szenvedő betegeknél, így ellenjavallt azoknál a betegnél, akiknél a kreatinin-clearance becsült értéke < 60 ml/perc (lásd 4.3 és 4.4 pont).

Májkárosodásban szenvedő betegek

Az Exferana nem javasolt súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknek (Child‑Pugh osztályozás szerinti C stádium). A közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő (Child‑Pugh osztályozás szerinti B stádium) betegeknél a dózist jelentősen csökkenteni kell, majd ez fokozatosan növelhető a kezelési dózis 50%-áig (lásd 4.4 és 5.2 pont). Az Exferana ezeknél a betegeknél körültekintéssel alkalmazandó. A májfunkciót minden betegnél monitorozni kell – a kezelés megkezdése előtt, majd az első hónap alatt kéthetente, azt követően pedig havonta (lásd 4.4 pont).

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra.

A filmtablettát egészben, vízzel kell lenyelni. Azoknak a betegeknek, akik nem képesek egészben lenyelni a tablettákat, a filmtabletta összetörhető, és beadható a teljes adag lágy ételre, pl. joghurtra vagy almaszószra (almapürére) rászórva. Az adagot azonnal és teljes egészében el kell fogyasztani, és nem szabad későbbi felhasználásra tárolni.

A filmtablettát naponta egyszer, lehetőség szerint minden nap ugyanabban az időben kell bevenni, és bevehető éhgyomorra vagy könnyű étkezés során is (lásd 4.5 és 5.2 pont).

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Kombináció egyéb vaskelátképzővel történő kezeléssel, mivel az ilyen kombinációk biztonságossága nem bizonyított (lásd 4.5 pont).

A kreatinin‑clearance becsült értéke < 60 ml/perc.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Vesefunkció

A deferazirox alkalmazását csak olyan betegeknél vizsgálták, akiknek a kiindulási szérumkreatinin-szintje az életkorspecifikus normáltartományon belül volt.

Klinikai vizsgálatok során a betegek körülbelül 36%-ánál beszámoltak a szérumkreatinin-szint >33%‑os, ≥ 2 egymást követő alkalommal észlelt, esetenként a normáltartomány felső határát meghaladó mértékű emelkedéséről. Ezen változások dózisfüggők voltak. A kreatininszint emelkedését mutató betegek körülbelül kétharmadánál a kreatininszint a gyógyszer dózisának módosítása nélkül a 33%-os szint alá csökkent. A betegek fennmaradó egyharmadánál a szérumkreatinin-szint emelkedése nem minden esetben reagált jól a dózis csökkentésére vagy a kezelés megszakítására. Bizonyos esetekben a dóziscsökkentés után mindössze a szérumkreatinin-szint stabilizálódását figyelték meg. A forgalomba hozatalt követően a deferazirox alkalmazásakor beszámoltak akut veseelégtelenség előfordulásáról (lásd 4.8 pont). A forgalomba hozatalt követően a vesefunkció romlása néhány esetben átmeneti vagy tartós dialízist igénylő veseelégtelenséghez vezetett.

A szérumkreatinin-szint emelkedésének oka nem tisztázott. A szérumkreatinin-szint monitorozására különös figyelmet kell fordítani az olyan betegeknél, akik egyidejűleg a veseműködést rontó gyógyszereket kapnak, és azoknál a betegeknél, akik nagy dózisban kapnak deferaziroxot, és/vagy kis mennyiségű transzfúziót kapnak (havonta < 7 ml/ttkg vörösvértest-koncentrátum vagy havonta < 2 egység felnőtt beteg esetében). Bár a klinikai vizsgálatokban a deferazirox diszpergálódó tabletta 30 mg/ttkg-ot meghaladó dózisokra történő dózisemelése után nem észlelték a renalis nemkívánatos események gyakoribbá válását, a 21 mg/ttkg-ot meghaladó filmtablettadózisok esetén a renalis nemkívánatos események fokozott kockázata nem zárható ki.

A szérumkreatinin-szintet javasolt két alkalommal megmérni a kezelés megkezdése előtt. A szérumkreatinin-szintet, a kreatinin-clearance-t (amelyet felnőtteknél a Cockcroft–Gault- vagy az MDRD-képlet, míg gyermekeknél a Schwartz-képlet alapján kell számolni) és/vagy a cisztatin C plazmaszintjét a kezelés előtt, a deferazirox-kezelés megkezdése vagy módosítása (ideértendő a gyógyszerformaváltás is) utáni első hónapban hetente, a későbbiekben pedig havonta ellenőrizni kell. Előzetesen fennálló vesebetegségben szenvedő, illetve a vesefunkciókat csökkentő gyógyszereket kapó betegek esetében a szövődmények kockázata fokozódhat. Hasmenés, illetve hányás kialakulása esetén gondot kell fordítani a betegek megfelelő hidráltságának fenntartására.

A forgalomba hozatalt követően a deferazirox-kezelés során előforduló metabolikus acidózisról számoltak be. Ezeknek a betegeknek a többsége vesekárosodásban, renalis tubulopathiában (Fanconi-szindrómában) vagy hasmenésben, illetve olyan betegségben szenvedett, amelyben a sav-bázis egyensúly zavara ismert szövődmény. Ezeknél a betegcsoportoknál klinikailag indokolt esetben monitorozni kell a sav-bázis egyensúlyt. Mérlegelni kell a deferazirox-kezelés megszakítását azoknál a betegeknél, akiknél metabolikus acidózis alakul ki.

A forgalomba hozatalt követően a deferazirox-kezelésben részesülő betegeknél, elsősorban gyermekeknél, beszámoltak súlyos renalis tubulopathia (Fanconi-szindróma), illetve veseelégtelenség előfordulásáról, amelyek a hyperammonaemiás encephalopathia révén a tudatállapot változását idézték elő. Amennyiben az Exferana-kezelés mellett mással nem magyarázható mentális állapotváltozás alakul ki, fontos, hogy felmerüljön a hyperammonaemiás encephalopathia lehetősége, és készüljön ammóniaszint-vizsgálat.

3. táblázat Dózismódosítás és a kezelés megszakítása a veseműködés monitorozása esetén

Az egyéni klinikai körülményektől függően a kezelés újraindítható.

A dózis csökkentése vagy az adagolás felfüggesztése is mérlegelhető, ha kóros értékek jelennek meg a renalis tubularis funkciót jelző markerek szintjében, és/vagy ha az klinikailag indokolt:

proteinuria (a kezelés elkezdése előtt, majd azt követően havonta kell vizsgálatot végezni),

glycosuria a nem cukorbetegeknél, és alacsony kálium-, foszfát-, magnézium- vagy húgysavszint a szérumban, phosphaturia, aminoaciduria (szükség szerint monitorozni kell).

Renalis tubulopathiát elsősorban a deferaziroxszal kezelt, béta-thalassaemiás gyermekeknél és serdülőknél jelentettek.

A betegeket nefrológushoz kell utalni, és további speciális vizsgálatok (például vesebiopszia) mérlegelhetők, ha a dóziscsökkentés és a kezelés megszakítása ellenére az alábbiak jelentkeznek:

a szérumkreatinin-szint jelentősen emelkedett marad, és

a vesefunkció egyéb markerében bekövetkező tartós eltérés (pl. proteinuria, Fanconi‑szindróma).

Májfunkció

A deferazirox‑kezelésben részesülő betegeknél megfigyelték a májfunkciós laborvizsgálatok eredményeinek emelkedését. A forgalomba hozatalt követően májelégtelenség eseteit jelentették, ami néhány esetben halálos kimenetelű volt. Az Exferana‑kezelésben részesülő betegeknél, különösen a gyermekeknél előfordulhatnak a hyperammonaemiás encephalopathia révén kialakuló tudatállapot-változással járó súlyos formák is. Amennyiben a deferazirox‑kezelés alatt mással nem magyarázható mentális állapotváltozás alakul ki, fontos, hogy felmerüljön a hyperammonemiás encephalopathia lehetősége, és készüljön ammóniaszint-vizsgálat. Folyadékvesztéssel járó események (például hasmenés vagy hányás) esetén ügyelni kell a betegek megfelelő hidrálására, különösen akut megbetegedésben szenvedő gyermekek esetében. A májelégtelenségről szóló jelentések többsége olyan betegeket érintett, akiknek komoly betegségük volt, beleértve a korábbi májcirrhosist is. Ennek ellenére a deferazirox elősegítő vagy súlyosbító tényezőként játszott szerepe nem zárható ki (lásd 4.8 pont).

A kezelés megkezdése előtt, az első hónapban kéthetente, majd utána havonta a szérumtranszaminázok, a bilirubin és az alkalikus foszfatáz szintjének ellenőrzése javasolt. A szérumtranszamináz-szint más okkal nem magyarázható, tartós és progresszív emelkedése esetén az Exferana‑kezelést meg kell szakítani. A kóros májfunkciós eredmények okának azonosítását követően, illetve ha a kóros értékek rendeződnek, megfontolható a kezelés körültekintő újraindítása alacsonyabb dózissal, és fokozatos dózisemeléssel.

Az Exferana alkalmazása nem javasolt súlyos májkárosodásban szenvedő (Child‑Pugh osztályozás szerinti C stádium) betegeknél (lásd 5.2 pont).

4. táblázat A javasolt biztonságossági monitorozás összegzése

Rövid életkilátással rendelkező betegeknél (pl. nagy kockázatú myelodysplasiás szindróma), különösen, ha a társbetegségek megnövelhetik a nemkívánatos események kockázatát, az Exferana előnye korlátozott és kisebb lehet a kockázathoz képest, ezért az Exferana nem ajánlott ezen betegek esetében.

Idősek esetében körültekintőnek kell lenni a mellékhatások (különösen a hasmenés) magasabb előfordulási gyakorisága miatt.

A vértranszfúziótól nem függő thalassaemia szindrómákban szenvedő gyermekek esetében az adatok nagyon korlátozottak (lásd 5.1 pont). Következésképp gyermekeknél és serdülőknél az Exferana‑kezelést a mellékhatások észlelése, és a vasterhelés követése érdekében szorosan monitorozni kell. Ezen felül, mielőtt a vértranszfúziótól nem függő thalassaemia szindrómákban szenvedő, erősen vastúlterhelt gyermekgyógyászati beteg Exferana‑kezelést kap, a kezelőorvosnak tisztában kell lennie azzal, hogy az ilyen betegeknél a hosszú távú kezelés következményei jelenleg nem ismertek.

Az emésztőrendszer betegségei

A deferaziroxot kapó betegeknél, köztük gyermekeknél és serdülőknél is beszámoltak a tápcsatorna felső szakaszán kialakuló fekélyről és vérzésről. Néhány betegnél multiplex fekélyeket észleltek (lásd 4.8 pont). Beszámoltak emésztőrendszeri perforációval szövődött fekélyek előfordulásáról. Emellett vannak halálos kimenetelű gastrointestinalis vérzésekről szóló beszámolók, főként olyan idős betegeknél, akik malignus haematológiai betegségben szenvedtek és/vagy a thrombocytaszámuk alacsony volt. Az Exferana‑kezelés alatt az orvosoknak és a betegeknek is folyamatosan figyelniük kell a gastrointestinális fekélyekre és vérzésre utaló jeleket és tüneteket. Ha emésztőrendszeri fekély vagy vérzés fordulna elő, az Exferana-kezelést le kell állítani és azonnal további vizsgálatot és kezelést kell kezdeni. Elővigyázatosság szükséges azoknál a betegeknél, akik az Exferana-t olyan hatóanyagokkal szedik együtt, amelyeknek ismert az ulcerogén potenciálja, például a nem szteroid gyulladáscsökkentők, a kortikoszteroidok vagy a szájon át alkalmazott biszfoszfonátok az antikoagulánsokat kapó és az olyan betegeknél, akiknek a thrombocytaszáma 50 000/mm3 (50 × 109/l) alatt van (lásd 4.5 pont).

Bőrbetegségek

Az Exferana‑kezelés során bőrkiütések jelentkezhetnek. A bőrkiütés az esetek többségében spontán megszűnik. Amennyiben szükségessé válik a kezelés megszakítása, a bőrkiütés megszűnése után a kezelést újra lehet indítani, alacsonyabb dózissal és fokozatos dózisemeléssel. Súlyos esetekben a kezelés újraindításakor egyidejűleg, rövid ideig orális szteroid‑kezelést is lehet alkalmazni. Súlyos cutan mellékhatásokat, köztük Stevens–Johnson-szindrómát (SJS), toxicus epidermalis necrolysist (TEN) és eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakciót (DRESS) jelentettek, ami életveszélyes vagy halálos kimenetelű lehet. Ha valamilyen súlyos cutan mellékhatás gyanúja áll fenn, az Exferana adását azonnal le kell állítani, és azt nem szabad újra elkezdeni. A gyógyszerfelírás időpontjában a betegeket tájékoztatni kell a súlyos bőrreakciók okozta jelekről és tünetekről, és szorosan monitorozni kell őket.

Túlérzékenységi reakciók

A deferazirox‑kezelésben részesülő betegeknél ritka esetekben beszámoltak súlyos túlérzékenységi reakciókról (pl. anafilaxia vagy angiooedema), a reakciók az esetek többségében a kezelés megkezdését követő első hónapon belül jelentkeztek (lásd 4.8 pont). Amennyiben ilyen reakciók lépnek fel, az Exferana‑kezelést fel kell függeszteni, és a beteget megfelelő orvosi ellátásban kell részesíteni. Az anafilaxiás sokk kockázata miatt a deferaziroxot nem szabad újra elkezdeni azoknál a betegeknél, akiknél túlérzékenységi reakciót tapasztaltak (lásd 4.3 pont).

Látás és hallás

Beszámoltak a hallószervet (halláscsökkenés) és a látószervet (lencsehomály) érintő zavarokról (lásd 4.8 pont). A kezelés megkezdése előtt, majd rendszeres időközönként (12 havonta) hallás- és szemészeti vizsgálat (beleértve a szemfenékvizsgálatot is) elvégzése javasolt. Amennyiben a kezelés során bármilyen zavart észlelnek, megfontolandó a dózis csökkentése vagy a kezelés megszakítása.

Vérképzőszervi betegségek

A deferaziroxszal kezelt betegeknél a forgalomba hozatalt követően leukopeniáról, thrombocytopeniáról vagy pancytopeniáról (illetve ezeknek a cytopeniáknak a súlyosbodásáról) és súlyosbodó anaemiáról számoltak be. A betegek többségének korábban olyan hematológiai betegsége volt, amely gyakran csontvelő-elégtelenséggel jár. Mindazonáltal nem zárható ki, hogy a kezelés hozzájárul vagy súlyosbítja ezt az állapotot. Azoknál a betegeknél, akiknél tisztázatlan eredetű cytopenia alakul ki, mérlegelni kell a kezelés megszakítását.

További szempontok

A szérumferritinszintet havonta javasolt ellenőrizni a kezelésre adott válasz értékelése és a túlzott kelátképzés elkerülése céljából (lásd 4.2 pont). A dózis csökkentése vagy a vese‑ és májfunkció, illetve a szérumferritinszint szorosabb monitorozása javasolt a nagyobb dózisokkal végzett kezelési periódusok alatt, valamint akkor, amikor a szérumferritinszint közel van a kitűzött tartományhoz. Amennyiben a szérumferritinszint következetesen alacsonyabb, mint 500 mikrogramm/l (vértranszfúziók okozta vastúlterhelésben) vagy alacsonyabb, mint 300 mikrogramm/l (vértranszfúziótól nem függő thalassaemia szindrómákban), megfontolandó a kezelés megszakítása.

A szérumkreatinin- és szérumferritinszint, valamint a szérumtranszamináz-szintek ellenőrzéseinek eredményeit fel kell jegyezni, és rendszeresen értékelni kell a tendenciák észrevétele érdekében.

Két klinikai vizsgálatban a legfeljebb 5 évig tartó deferazirox‑kezelés nem befolyásolta a kezelt gyermekek növekedését és nemi érését (lásd 4.8 pont). Mindamellett általános óvintézkedésként, a transzfúziós vastúlterhelés miatt kezelt gyermekek gondozása során a kezelés előtt és rendszeres időközönként (12 havonta) javasolt ellenőrizni a testtömeget, a testmagasságot és a nemi érést.

A szívműködés rendellenességei a súlyos vastúlterhelés ismert szövődményei. Hosszú távú deferazirox‑kezelés esetén a súlyos vastúlterhelésben szenvedő betegeknél monitorozni kell a szívműködést.

Segédanyagok

Az Exferana laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A deferazirox biztonságossága egyéb vaskelátorokkal kombinációban alkalmazva nem bizonyított, ezért nem alkalmazható egyéb vaskelátor‑kezeléssel kombinációban (lásd 4.3 pont).

Kölcsönhatás étellel

A deferazirox filmtabletta Cmax-értéke emelkedett (29%-kal) az olyan étkezés során történő bevételt követően, amikor magas zsírtartalmú ételeket fogyasztottak. Az Exferana filmtabletta bevehető éhgyomorra vagy könnyű étkezés közben, lehetőleg minden nap azonos időpontban (lásd 4.2 és 5.2 pont).

Az Exferana szisztémás expozícióját vélhetőleg csökkentő szerek

A deferazirox metabolizmusa az UGT-enzimektől függ. Egy egészséges önkéntesekkel végzett vizsgálatban a deferazirox (egyetlen 30 mg/ttkg-os dózis, diszpergálódó tabletta formájában) és az erős UGT-induktor rifampicin (napi 600 mg-os ismételt dózis) együttes alkalmazása a deferazirox‑expozíció 44%-os csökkenését eredményezte (90%-os CI [konfidenciaintervallum]: 37%‑51%). Ezért az Exferana és az erős UGT-induktorok (pl. rifampicin, karbamazepin, fenitoin, fenobarbitál, ritonavir) egyidejű alkalmazása a deferazirox hatásosságának csökkenését eredményezheti. Ilyen kombinációs kezelés során és után monitorozni kell a beteg szérumferritinszintjét, és az Exferana dózisát szükség szerint módosítani kell.

Az enterohepaticus körforgás mértékének megállapítására irányuló mechanisztikus vizsgálatban a kolesztiramin szignifikánsan csökkentette a deferazirox-expozíciót (lásd 5.2 pont).

Kölcsönhatás midazolámmal és más, a CYP3A4-en keresztül metabolizálódó gyógyszerekkel

Egy egészséges önkénteseken végzett vizsgálatban a deferazirox diszpergálódó tabletta és a midazolám (egy CYP3A4-tesztszubsztrát) együttes alkalmazása a midazolám-expozíció 17%-os csökkenését eredményezte (90%-os CI: 8%‑26%). Klinikai körülmények között ez a hatás még kifejezettebb lehet. Ezért a hatásosság csökkenésének lehetősége miatt körültekintően kell eljárni, ha a deferaziroxot a CYP3A4-en keresztül metabolizálódó hatóanyagokkal kombinálják (pl. ciklosporin, szimvasztatin, hormonális fogamzásgátló szerek, bepridil, ergotamin).

Kölcsönhatás repagliniddel és más, a CYP2C8-on keresztül metabolizálódó gyógyszerekkel

Egy egészséges önkéntesekkel végzett vizsgálatban, a deferazirox mint mérsékelt CYP2C8-gátló (30 mg/ttkg/nap, diszpergálódó tabletta formájában), és a CYP2C8 szubsztrátjának, a repaglinidnek egyetlen 0,5 mg-os dózisban történő együttes alkalmazása a repaglinid AUC-értékének 2,3-szeresére (90%-os CI [2,03-2,63]) és Cmax-értékének 1,6-szeresére (90%-os CI [1,42‑1,84]) történő emelkedését eredményezte. Mivel 0,5 mg repaglinidnél magasabb dózis esetén kölcsönhatást nem vizsgáltak, a deferazirox repagliniddel történő együttadását kerülni kell. Amennyiben az egyidejű alkalmazás elkerülhetetlen, gondos klinikai követés és vércukorszint-ellenőrzés szükséges (lásd 4.4 pont). Nem zárható ki gyógyszerkölcsönhatás a deferazirox és más CYP2C8‑szubsztrátok (pl. paklitaxel) között.

Kölcsönhatás teofillinnel és más, a CYP1A2-n keresztül metabolizálódó gyógyszerekkel

Egy egészséges önkéntesekkel végzett vizsgálatban a deferazirox mint CYP1A2-gátló (30 mg/ttkg/nap ismételt dózisa, diszpergálódó tabletta formájában) és a CYP1A2-szubsztrát teofillin (egyszeri, 120 mg-os dózis) együttes alkalmazása a teofillin AUC-értékének 84%-os emelkedését eredményezte (90%-os CI: 73%‑95%). Az egyszeri dózis Cmax-értéke változatlan volt, de tartós adagolás mellett a teofillin Cmax-értékének emelkedése várható. Ezért a deferazirox teofillinnel történő együttadása nem javasolt. A deferazirox és a teofillin együttes alkalmazásakor mérlegelni kell a teofillin-koncentráció monitorozását és a teofillin dózisának a csökkentését. A deferazirox és más CYP1A2-szubsztrátok közötti interakció nem zárható ki. Az elsősorban a CYP1A2 által metabolizált, valamint az alacsony terápiás indexű hatóanyagok (pl. klozapin, tizanidin) esetén ugyanazok a javaslatok alkalmazandók, mint a teofillin esetén.

További információk

Nem végeztek szabályos vizsgálatokat a deferazirox és az alumíniumtartalmú savkötő készítmények egyidejű alkalmazására vonatkozóan. Bár a deferazirox affinitása az alumíniumhoz kisebb, mint a vashoz, a deferaziroxot nem javasolt alumíniumtartalmú savkötő készítményekkel együtt szedni.

A deferazirox közismerten ulcerogén potenciállal rendelkező hatóanyagokkal, mint például nem szteroid gyulladáscsökkentőkkel (beleértve a nagy dózisban adott acetilszalicilsavat is), kortikoszteroidokkal vagy szájon át alkalmazott biszfoszfonátokkal történő egyidejű alkalmazása növelheti a gastrointestinalis toxicitás kockázatát (lásd 4.4 pont) A deferazirox antikoagulánsokkal történő együttadása fokozhatja a gastrointestinalis vérzés kockázatát. A deferazirox ezen hatóanyagokkal történő kombinációjakor szoros klinikai monitorozás szükséges.

A deferazirox és a buszulfán egyidejű alkalmazása a buszulfán-expozíció növekedéséhez (görbe alatti terület, AUC) vezetett, de a kölcsönhatás mechanizmusa jelenleg még nem ismert. Amennyiben lehetséges, az esetleges dózismódosítás érdekében el kell végezni a buszulfán tesztdózisának farmakokinetikai értékelését (AUC, clearance).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A deferazirox terhesség során történő alkalmazására vonatkozóan nem állnak rendelkezésre klinikai adatok. Állatkísérletek során bizonyos mértékű reproduktív toxicitást igazoltak az anya számára toxikus szintek mellett (lásd 5.3 pont). Embernél a potenciális kockázat nem ismert.

Elővigyázatosságból az Exferana alkalmazása terhesség során csak akkor javasolt, ha egyértelműen szükséges.

Az Exferana csökkentheti a hormonális fogamzásgátlók hatékonyságát (lásd 4.5 pont). A fogamzóképes korú nőknek javasolt kiegészítő vagy alternatív, nem hormonális fogamzásgátló módszer alkalmazása az Exferana‑kezelés alatt.

Szoptatás

Állatkísérletekben a deferazirox gyorsan és nagymértékben kiválasztódott az anyatejbe. Nem figyeltek meg az utódokra gyakorolt hatásokat. Nem ismert, hogy a deferazirox kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Az Exferana‑kezelés alatt nem javasolt a szoptatás.

Termékenység

Nem állnak rendelkezésre termékenységre vonatkozó humán adatok. Állatoknál nem figyeltek meg a hímek vagy nőstények termékenységére gyakorolt nemkívánatos hatásokat (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az Exferana kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Azon betegek számára, akiknél nem gyakori mellékhatásként szédülés jelentkezik, óvatosság javasolt gépjárművezetés, illetve gépek kezelése esetén (lásd 4.8 pont).

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A felnőtt, valamint a pediátriai betegek hosszú távú, a deferazirox diszpergálódó tablettával, a lefolytatott klinikai vizsgálatok során végzett kezelése kapcsán leggyakrabban jelentett mellékhatások többek között az emésztőrendszeri zavarok (elsősorban hányinger, hányás, hasmenés vagy hasfájás), valamint a bőrkiütés. Hasmenésről gyakrabban számoltak be a 2‑5 éves kor közötti gyermekeknél és időseknél. Ezek a mellékhatások dózisfüggők, rendszerint enyhék vagy közepesen súlyosak, általában átmenetiek, és rendszerint a kezelés folytatása esetén is rendeződnek.

A klinikai vizsgálatok alatt a szérumkreatinin‑szint dózisfüggő emelkedése fordult elő a betegek megközelítőleg 36%-ánál, mindazonáltal a legtöbb a normál tartományon belül maradt. A kezelés első éve alatt mind a gyermekgyógyászati, mind a felnőtt, béta-thalassaemiában és vastúlterhelésben szenvedő betegeknél az átlagos kreatinin-clearance csökkenését figyelték meg, de bizonyíték van arra, hogy a kezelés későbbi éveiben ez nem csökken tovább. A hepaticus transzaminázok szintjének emelkedéséről számoltak be. A renalis és hepaticus paraméterek tervezett biztonságossági monitorozása javasolt. A hallást (csökkent hallás) és a látást érintő zavarok (lencsehomály) nem gyakoriak, és az évenkénti vizsgálatuk szintén javasolt (lásd 4.4 pont).

A deferazirox alkalmazása mellett súlyos cutan mellékhatásokat, köztük Stevens–Johnson-szindrómát (SJS), toxicus epidermalis necrolysist (TEN) és eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakciót (DRESS) jelentettek (lásd 4.4 pont).

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A mellékhatások az alábbi táblázatban a következő kategóriák szerint vannak felsorolva: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥1/100 – < 1/10); nem gyakori (≥1/1000 – < 1/100); ritka (≥1/10 000 – < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

1 A forgalomba hozatal után jelentett mellékhatások. Ezek spontán jelentésekből származnak, amelyeknél nem minden esetben van mód a gyakoriság, valamint a gyógyszer alkalmazásával való okozati összefüggés megbízható megállapítására.

2 Beszámoltak hyperammonaemiás encephalopathia révén kialakuló tudatállapot-változással járó súlyos formákról is.

Egyes kiválasztott mellékhatások leírása

A betegek körülbelül 2%-ánál számoltak be epekövességről vagy azzal kapcsolatos epebántalmakról. A hepaticus transzaminázok szintjének emelkedését a betegek 2%-ánál jelentették gyógyszermellékhatásként. A normálérték felső határának tízszeresét meghaladó mértékű, hepatitisre utaló transzaminázszint‑emelkedés nem gyakran fordult elő (0,3%). A forgalomba hozatalt követően májelégtelenségről számoltak be a deferaziroxszal kapcsolatban, ami esetenként halálos kimenetelű volt (lásd 4.4 pont). A forgalomba hozatalt követően metabolikus acidózisról számoltak be. Ezeknek a betegeknek a többsége vesekárosodásban, renalis tubulopathiában (Fanconi‑szindrómában) vagy hasmenésben, illetve olyan betegségben szenvedett, amelyben a sav-bázis egyensúly zavara ismert szövődmény (lásd 4.4 pont). Súlyos akut pancreatitis eseteit észlelték, dokumentált biliaris alapbetegségek nélkül. Más vaskelátoros kezelésekhez hasonlóan a deferaziroxszal kezelt betegeknél nem gyakran megfigyeltek magas hangfrekvenciákat érintő halláscsökkenést és lencsehomályt (korai szürkehályog) (lásd 4.4 pont).

Kreatinin-clearance transzfúzió okozta vastúlterhelés esetén

Két randomizált és négy nyílt elrendezésű, legfeljebb 5 éves időtartamú vizsgálat 2102 felnőtt és gyermekgyógyászati, béta-thalassaemiában és vastúlterhelésben szenvedő, deferazirox diszpergálódó tablettával kezelt betegének retrospektív metaanalízisében a kezelés első éve alatt a kreatinin‑clearance átlagos csökkenése 13,2% volt a felnőtt betegeknél (95%-os CI: -14,4% – -12,1%; n = 935), és 9,9% volt (95%-os CI: -11,1% – -8,6%; n = 1142) a gyermekgyógyászati betegeknél. Kétszázötven olyan betegnél, akit legfeljebb 5 évig követtek, nem észlelték az átlagos kreatinin‑clearance szintjének további csökkenését.

A vértranszfúziótól nem függő thalassaemia szindrómákban szenvedő betegeknél végzett klinikai vizsgálat

Egy 1 éves vizsgálatban a vértranszfúziótól nem függő thalassaemia szindrómákban és a vastúlterhelésben szenvedő betegeknél (diszpergálódó tabletta, napi 10 mg/ttkg-os dózisban) a hasmenés (9,1%), a bőrkiütés (9,1%) és a hányinger (7,3%) volt a leggyakoribb, a vizsgált gyógyszerrel összefüggő nemkívánatos esemény. A betegek 5,5%-ánál kóros szérumkreatinin-szintről, 1,8%-ánál pedig kóros kreatinin‑clearance-értékről számoltak be. A hepaticus transzaminázoknak a kiindulási érték 2-szeresét és a normálérték felső határának 5-szörösét meghaladó emelkedéséről a betegek 1,8%-ánál számoltak be.

Gyermekek és serdülők

Két klinikai vizsgálatban a legfeljebb 5 évig tartó deferazirox‑kezelés nem befolyásolta a kezelt gyermekek növekedését és nemi érését (lásd 4.4 pont).

A 2‑5 éves gyermekeknél gyakrabban számoltak be hasmenésről, mint az idősebb betegeknél.

Renalis tubulopathiáról elsősorban a béta‑thalassaemiás, deferaziroxszal kezelt gyermekek és serdülők esetén számoltak be. A forgalomba hozatalt követő jelentésekben nagy százalékban fordult elő gyermekeknél a Fanconi‑szindrómával összefüggésbe hozható metabolikus acidózis.

Akut pancreatitist jelentettek, főként gyermekeknél és serdülőknél.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A túladagolás korai tünetei emésztőrendszeri tünetek, mint hasi fájdalom, hasmenés, hányinger és hányás. Máj- és vesebetegségekről számoltak be, ideértve a májenzimek és a kreatinin növekedését, amely az adagolás felfüggesztését követően elmúlt. Egy tévedésből beadott, 90 mg/ttkg-os egyszeri adag Fanconi-szindrómához vezetett, amely a kezelés abbahagyását követően elmúlt.

A deferaziroxnak nincs ismert antidotuma. A túladagolás kezelését a standard eljárásokkal kell megkezdeni, valamint az orvosi szempontból megfelelő tüneti kezelést kell alkalmazni.

FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Vaskelátképző anyagok, ATC kód: V03AC03

Hatásmechanizmus

A deferazirox egy orálisan aktív kelátor, amely nagymértékben szelektív a vas (III)-ra. Ez egy háromfogú ligand, amely nagy affinitással, 2:1 arányban köti meg a vasat. A deferazirox elősegíti a vas kiválasztását, elsősorban a székletbe. A deferazirox alacsony affinitással köti meg a cinket és a rezet, és nem okozza ezen fémek tartósan alacsony szintjét a szérumban.

Farmakodinámiás hatások

Vastúlterhelt, felnőtt thalassaemiás betegek bevonásával végeztek egy, a vas-egyensúlyt tanulmányozó metabolikus vizsgálatot, melyben a deferazirox 10, 20, illetve 40 mg/ttkg napi dózisban (diszpergálódó tabletta formájában) 0,119; 0,329; illetve 0,445 mg Fe/testtömegkilogramm/nap mértékű átlagos nettó vaskiválasztást indukált.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Klinikai hatásossági vizsgálatokat a deferazirox diszpergálódó tablettákkal végeztek (az alábbiakban a szöveg erre a készítményre hivatkozik „deferazirox” néven). A deferazirox diszpergálódó tablettával összehasonlítva: a deferazirox filmtabletta adagja 30%-kal kisebb, mint a deferazirox diszpergálódó tablettáé, a legközelebbi egész tablettára kerekítve (lásd 5.2 pont).

A deferaziroxot 411 felnőtt (életkor: ≥ 16 év), valamint 292 gyermek és serdülő (életkor: 2 és < 16 év között) betegnél vizsgálták, akik vértranszfúzió okozta krónikus vastúlterhelésben szenvedtek. A gyermekek közül 52 volt 2‑5 éves korú. A transzfúziót igénylő alapbetegségek többek között a következők voltak: béta‑thalassaemia, sarlósejtes anaemia és egyéb veleszületett és szerzett anaemiák (myelodysplasiás szindrómák [MDS], Diamond–Blackfan-szindróma, aplasticus anaemia és egyéb, nagyon ritka anaemiák).

A gyakran transzfundált béta‑thalassaemiás felnőttek, valamint gyermekek és serdülők deferazirox diszpergálódó tabletta gyógyszerformával történő kezelése egy éven keresztül, napi 20, illetve 30 mg/ttkg dózissal a szervezet teljes vastartalmára utaló paraméterek csökkenését eredményezte. A máj vastartalmának csökkenése átlagosan körülbelül -0,4, illetve -8,9 mg Fe/g máj (biopszia száraz tömege) volt, míg a szérumferritinszint átlagosan körülbelül -36, illetve -926 mikrogramm/l-rel csökkent. Ugyanezen dózisok mellett a vaskiválasztás és a vasbevitel aránya 1,02 (ami a vasháztartás nettó egyensúlyára utal), illetve 1,67 (ami nettó vaskiválasztásra utal) volt.

A deferazirox hasonló terápiás választ indukált más típusú anaemiában szenvedő, vastúlterhelt betegek esetében. A transzfúzióban vagy vércserében nem gyakran részesülő betegeknek 1 éven keresztül adott napi 10 mg/ttkg-os dózis (diszpergálódó tabletta formájában) mellett állandó szinten maradt a máj vastartalma és a szérumferritin szintje, és ezen kezelés a vasháztartás nettó egyensúlyának kialakulását indukálta. A szérumferritinszint a havi ellenőrzések során a máj vaskoncentrációjának változásait tükrözte, ami arra utal, hogy a szérumferritinszint trendjének követése alkalmas a kezelésre adott válasz monitorozására.

Az MR‑vizsgálatokra vonatkozó korlátozott klinikai adatok (29, kiinduláskor szabályos szívműködésű beteg) arra utalnak, hogy az 1 éven keresztül alkalmazott deferazirox 10‑30 mg/ttkg/nap dózisban (diszpergálódó tabletta formájában) csökkentheti a szív vastartalmát is (az MRI T2*-értéke átlagosan 18,3 ms-ról 23,0 ms-ra nőtt).

Az 586 béta-thalassaemiában, illetve transzfúziós vastúlterhelésben szenvedő beteg bevonásával végzett kulcsfontosságú összehasonlító vizsgálat fő analízise nem igazolta a „nem rosszabb, mint” hipotézist a deferazirox diszpergálódó tabletta esetén a deferoxaminhoz viszonyítva, a teljes betegmintában. A vizsgálat post‑hoc elemzése arra utalt, hogy a betegek azon alcsoportjában, akiknél a máj vaskoncentrációja 7 mg Fe/g száraz tömeg volt és deferazirox diszpergálódó tabletta (20, illetve 30 mg/ttkg) vagy deferoxamin (35 mg/ttkg–50 mg/ttkg) kezelést kaptak, a non-inferioritási kritériumok teljesültek. Ugyanakkor azon betegeknél, akiknek a máj vaskoncentrációja < 7 mg Fe/g száraz tömeg volt és deferazirox diszpergálódó tabletta (5, illetve 10 mg/ttkg) vagy deferoxamin (20‑35 mg/ttkg) kezelést kaptak, a non-inferioritást nem lehetett megállapítani a két kelátor adagolásának eltérése miatt. Ezen eltérés abból adódott, hogy a deferoxamint kapó betegek a vizsgálat előtt alkalmazott dózis szedését folytathatták, akkor is, ha az meghaladta a protokollban meghatározott dózist. Ebben a kulcsfontosságú vizsgálatban 56, hat éven aluli beteg vett részt, közülük 28-an kaptak deferazirox diszpergálódó tablettát.

A preklinikai és klinikai vizsgálatok alapján úgy tűnt, hogy a deferazirox diszpergálódó tabletta aktivitása elérheti a deferoxaminét, ha 2:1 arányú adagolást alkalmaznak (tehát a deferazirox diszpergálódó tabletta dózisa számszerűleg fele a deferoxamin dózisának). A deferazirox filmtabletta esetén 3:1 arányú dózisarány mérlegelhető (azaz a deferazirox filmtabletta egy olyan dózisa, ami számszerűen egyharmada a deferoxamin dózisának). Ezen adagolási ajánlást azonban a klinikai vizsgálatokban nem értékelték prospektív módon.

Ezen kívül, azoknál a betegeknél, akik sarlósejtes vagy különféle ritka anaemiában szenvedtek, és akiknek a májában a vaskoncentráció ≥ 7 mg Fe/g száraz tömeg volt, a deferazirox diszpergálódó tabletta 20, illetve 30 mg/ttkg-ig terjedő dózisban a máj vaskoncentrációjának és a szérum ferritinszintjének hasonló mértékű csökkenését érte el, mint a béta‑thalassaemiás betegeknél.

Kétszázhuszonöt (225), MDS-ben (alacsony/közepes-1 kockázat) és vértranszfúziók okozta vastúlterhelésben szenvedő beteggel végeztek placebokontrollos, randomizált vizsgálatot. A vizsgálat eredménye arra utal, hogy a deferaziroxnak pozitív hatása van az eseménymentes túlélésre (event-free survival, EFS; összetett végpont, beleértve a nem halálos szív- és májbetegségeket) és a szérumferritinszintre. A biztonságossági profil az MDS-es betegekkel végzett korábbi vizsgálatoknak megfelelő volt.

Egy 5 éves obszervációs vizsgálatban, amelyben 267, (a beválogatáskor) 2‑< 6 éves, transzfúziós haemosiderosisban szenvedő gyermek kapott deferaziroxot, a deferazirox biztonságossági és tolerabilitási profiljában nem volt klinikailag jelentős különbség a 2‑< 6 éves gyermekeknél, az összes felnőtthöz, valamint az idősebb gyermekekhez és serdülőkhöz képest, beleértve a szérumkreatinin‑szint > 33%-os emelkedését, továbbá a normálérték felső határa fölé történő emelkedését, legalább két, egymást követő alkalommal (3,1%), valamint az alanin‑aminotranszferáz‑szintnek (GPT) a normálérték felső határának 5-szöröse fölé történő emelkedését is (4,3%). A GPT egyszeri emelkedéséről a vizsgálatban végig részt vevő 145 beteg 20,0%‑ánál, az aszpratát‑aminotranszferáz egyszeri emelkedéséről 8,3 %-ánál számoltak be.

Egy, a deferazirox filmtabletta és a deferazirox diszpergálódó tabletta biztonságosságát értékelő vizsgálatban 173, vértranszfúziótól függő thalassaemia szindrómában vagy myelodysplasiás szindrómában szenvedő felnőttet, valamint gyermeket és serdülőt kezeltek 24 hétig. A filmtabletta és a diszpergálódó tabletta biztonságossági profilját hasonlónak találták.

Nyílt elrendezésű, 1:1 arányú randomizált vizsgálatot végeztek 224, transzfúziófüggő anémiában és vastúlterhelésben szenvedő, 2 – < 18 éves gyermekek és serdülők körében, hogy értékeljék a deferazirox granulátum esetében a terápiakövetést, a hatásosságot és a biztonságosságot, a diszpergálódó tablettával összehasonlítva. A vizsgálatban részt vevő betegek többsége (142, 63,4%) béta-thalassemia majorban szenvedett, 108 (48,2%) beteg még nem részesült vaskelátképző terápiában (ICT) (medián életkor 2 év, 92,6%-uk 2 – < 10 éves), míg 116-an (51,8%) részesültek előzetes ICT‑ben (medián életkor 7,5 év, 71,6%-uk 2 – < 10 éves), közülük 68,1% kapott korábban deferaziroxot. A 24 hetes kezelés után, ICT-vel még nem kezelt betegeken végzett elsődleges elemzésben a terápiakövetés aránya 84,26% volt a deferazirox diszpergálódó tablettát kapó vizsgálati karon, míg 86,84% volt a deferazirox granulátumot kapó vizsgálato karon; statisztikailag szignifikáns különbséget nem állapítottak meg. Hasonlóképpen, nem volt statisztikailag szignifikáns különbség a két vizsgálati kar között a szérumferritin (SF) kiindulási értékhez képest bekövetkezett átlagos változásában sem (-171,52 μg/l [95%-os CI: -517,40, 174,36] diszpergálódó tabletta [DT] esetén, és 4,84 μg /l [95%-os CI: -333,58, 343,27] a granulátum gyógyszerforma esetén, az átlagok közötti különbség [granulátum – DT] 176,36 μg/l [95%-os CI: -129,00, 481,72], kétoldali p-érték = 0,25). A vizsgálat arra a következtetésre jutott, hogy a terápiakövetés és hatásosság nem különbözött a deferazirox granulátum és a deferazirox diszpergálható tabletta között a különböző időpontokban (24 és 48 hét után). A biztonságossági profil összességében hasonló volt a granulátum és a diszpergálódó tabletta között.

A vértranszfúziótól nem függő thalassaemia szindrómákban és vastúlterhelésben szenvedő betegeknél a deferazirox diszpergálódó tablettával történő kezelést egy 1 évig tartó, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálattal értékelték. A vizsgálat két különböző, deferazirox diszpergálódó tablettát alkalmazó kezelési séma (a kezdő dózisok 5, illetve 10 mg/ttkg/nap, mindkét karon 55 beteggel), illetve a megfelelő placebók (56 beteg) hatásosságát hasonlította össze. A vizsgálatba 145 felnőtt és 21 gyermek vagy serdülő beteg került bevonásra. Az elsődleges hatásossági paraméter a máj vaskoncentrációjának (LIC) a kiindulási szintről való változása volt, 12 hónapos kezelést követően. A másodlagos hatásossági paraméterek egyike a szérumferritinszint változása volt a kiindulási érték és a negyedik negyed között. 10 mg/ttkg/nap kezdődózis mellett a deferazirox diszpergálódó tabletta a szervezet teljes vasszintje indikátorainak csökkenéséhez vezetett. A máj vaskoncentrációja átlagosan 3,80 mg Fe/g száraz tömeggel csökkent a deferazirox diszpergálódó tablettával kezelt betegeknél (10 mg/ttkg/nap kezdő dózis) és 0,38 mg Fe/g száraz tömeggel nőtt a placebóval kezelt betegeknél (p < 0,001). A szérumferritin 222,0 mikrogramm/l-rel csökkent a deferazirox diszpergálódó tablettával kezelt betegeknél (10 mg/ttkg/nap kezdő dózis) és 115 mikrogramm/l-rel nőtt a placebóval kezelt betegeknél (p < 0,001).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A deferazirox filmtabletta biohasznosulása nagyobb, mint a deferazirox diszpergálódó tabletta gyógyszerformáé. A hatáserősség módosítás után a filmtabletta gyógyszerforma (360 mg-os hatáserősség) az éhomi állapotban mért átlagos plazmakoncentráció‑idő görbe alatti terület (AUC) tekintetében egyenértékű volt a deferazirox diszpergálódó tablettával (500 mg-os hatáserősség). A Cmax 30%-kal növekedett (90%-os CI: 20,3%‑40,0%), ugyanakkor a klinikai expozíció/válaszreakció analízis nem bizonyított az ilyen jellegű emelkedésre utaló, klinikailag jelentős hatást.

Felszívódás

A deferazirox (diszpergálódó tabletta gyógyszerforma) orális adagolását követően a maximális plazmakoncentráció kialakulásáig eltelt idő (tmax) mediánértéke körülbelül 1,5‑4 óra. A deferazirox (diszpergálódó tabletta gyógyszerforma) abszolút biohasznosulása (AUC) körülbelül 70%-a az intravénás dózisénak. A filmtabletta gyógyszerforma abszolút biohasznosulását nem határozták meg.

A deferazirox filmtabletta biohasznosulása 36%-kal nagyobb volt, mint a diszpergálódó tablettáé.

Egy, a táplálék hatását értékelő vizsgálat, amelyben filmtablettát adtak egészséges önkénteseknek éhomi körülmények között, alacsony zsírtartalmú (a zsírtartalom a bevitt kalória < 10%-a) vagy magas zsírtartalmú (a zsírtartalom a bevitt kalória > 50%-a) étel mellett, azt mutatta, hogy az alacsony zsírtartalmú étkezés után kissé csökkent az AUC (11%-kal) és a Cmax (16%-kal). Magas zsírtartalmú étkezés után az AUC 18%-kal, a Cmax pedig 29%-kal emelkedett). A Cmax-értékben a gyógyszerforma miatt, valamint a magas zsírtartalmú étkezés miatt bekövetkező változás additív lehet, ezért a filmtablettát vagy éhgyomorra, vagy könnyű étkezés közben javasolt bevenni.

Eloszlás

A deferazirox nagymértékben (99%) kötődik a plazmafehérjékhez, csaknem kizárólag szérumalbuminhoz, és felnőtteknél a megoszlási térfogata kicsi, körülbelül 14 liter.

Biotranszformáció

A deferazirox elsődleges metabolikus útvonala a glükuronidáció, melyet biliaris kiválasztás követ. A belekben a glükuronidált metabolitok dekonjugációja, majd újrafelszívódása (enterohepaticus körforgás) valószínűsíthető: egy egészséges önkéntesekkel végzett vizsgálatban egyetlen dózis deferazirox után kolesztiramin adása a deferazirox‑expozíció (AUC) 45%-os csökkenését eredményezte.

A deferazirox glükuronidációját elsősorban az UGT1A1, és kisebb mértékben az UGT1A3 végzi. A deferazirox CYP450 által katalizált (oxidatív) metabolizmusa embernél kis mértékűnek tűnik (körülbelül 8%). In vitro nem figyelték meg a deferazirox metabolizmusának hidroxiurea általi gátlását.

Elimináció

A deferazirox és metabolitjai elsősorban a székletbe választódnak ki (a bevitt dózis 84%-a). A renalis kiválasztódás a deferazirox és metabolitjai esetében minimális mértékű (a bevitt dózis 8%-a). Az átlagos eliminációs felezési idő (t1/2) 8 és 16 óra közötti. A deferazirox biliaris kiválasztásában szerepet játszik az MRP2- és MXR- (BCRP) transzporter.

Linearitás/nem-linearitás

A deferazirox Cmax- és AUC0-24h-értéke dinamikus egyensúlyi állapotban a dózissal megközelítőleg lineárisan növekedett. Többszörös adagolás esetén az expozíció 1,3‑2,3 értékű akkumulációs faktorral növekedett.

Jellemzők betegcsoportonként

Gyermekek és serdülők

Serdülők (12–17 év), illetve gyermekek (2‑<12 év) esetében a deferazirox egyszeri és ismételt adagolását követően kisebb mértékű volt a teljes expozíció, mint felnőtteknél. 6 évesnél fiatalabb gyermekeknél az expozíció körülbelül 50%-kal alacsonyabb volt, mint felnőtteknél. Ennek várhatóan nincs klinikai következménye, mivel az adagolást a terápiás válasz függvényében személyre szabottan kell meghatározni.

Nem

Nők esetében mérsékelten alacsonyabb a deferazirox látszólagos clearance-értéke (17,5%-kal), mint férfiaknál. Ennek várhatóan nincs klinikai következménye, mivel az adagolást a terápiás válasz függvényében személyre szabottan kell meghatározni.

Idősek

Idősek (65 éves vagy annál idősebb betegek) körében nem vizsgálták a deferazirox farmakokinetikáját.

Vese- vagy májkárosodás

Nem vizsgálták a deferazirox farmakokinetikáját vesekárosodásban szenvedő betegeknél. A deferazirox farmakokinetikáját nem befolyásolta, ha a májtranszaminázok legfeljebb a normáltartomány felső határának ötszöröséig emelkedtek.

Egy klinikai vizsgálatban, ahol egyszeri 20 mg/ttkg-os deferazirox-dózist adtak diszpergálódó tabletta formájában, az átlagos expozíció 16%-kal emelkedett az enyhe májkárosodásban (Child‑Pugh osztályozás szerinti A stádium), és 76%-kal a közepesen súlyos májkárosodásban szenvedőknél (Child‑Pugh osztályozás szerinti B stádium), a normális májfunkciót mutatókhoz képest. A deferazirox átlagos Cmax-értéke 22%-kal emelkedett enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedőknél. Egy súlyos májkárosodásban (Child-Pugh osztályozás szerinti C stádium) szenvedő beteg esetében az expozíció 2,8-szeresére emelkedett (lásd 4.2 és 4.4 pont).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. A legfontosabb hatások a vesetoxicitás és a lencsehomály (szürkehályog) voltak. Hasonló eredményeket figyeltek meg újszülött és fiatal állatoknál. A vesetoxicitást elsősorban a vasmegvonás következményének tartják a korábban vastúlterhelésben nem szenvedő állatoknál.

Az in vitro genotoxicitási vizsgálatok negatív eredményt adtak (Ames-teszt, kromoszómaaberrációs teszt), míg halálos dózissal kezelt, nem vastúlterhelt patkányoknál in vivo a deferazirox micronucleusok képződését okozta a csontvelőben, de a májban nem. Vassal terhelt patkányoknál ilyen hatásokat nem figyeltek meg. A deferazirox nem volt karcinogén egy patkányokkal végzett 2 éves, valamint egy p53+/- heterozigóta transzgenikus egerekkel végzett 6 hónapos vizsgálat alapján.

A reprodukciós toxicitási potenciált patkányokon és nyulakon vizsgálták. A deferazirox nem teratogén, de növelte a csontrendszert érintő variációk, valamint a halvaszületett utódok gyakoriságát patkányoknál, a nem vastúlterhelt anya számára súlyosan toxikus, nagy dózisok mellett. A deferazirox nem gyakorolt egyéb hatást a termékenységre vagy a szaporodásra.

GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag:

Mikrokristályos cellulóz (101-es és 102-es típusú)

Povidon K-30

Kroszpovidon (A és B típusú)

Poloxamer 188

Vízmentes kolloid szilícium dioxid

Magnézium-sztearát

Bevonat:

Hipromellóz (E464)

Laktóz-monohidrát

Titán‑dioxid (E171)

Triacetin

Indigókármin alumíniumlakk (E132)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Filmtabletták PVC/PVDC//Al vagy Al//Al, perforált vagy nem perforált buborékcsomagolásban.

Kiszerelések: 30 db vagy 90 db filmtabletta.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés: (egy kereszt)

Osztályozás: II./2 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).

A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Vipharm S.A.

ul. A. i F. Radziwiłłów 9

05-850 Ożarów Mazowiecki

Lengyelország

A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Exferana 180 mg filmtabletta

OGYI-T-23751/09 30× PVC/PVDC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23751/10 30× Al//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23751/11 30×1 PVC/PVDC//Al perforált buborékcsomagolás

OGYI-T-23751/12 30×1 Al//Al perforált buborékcsomagolás

OGYI-T-23751/13 90× PVC/PVDC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23751/14 90× Al//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23751/15 90× 1 PVC/PVDC//Al perforált buborékcsomagolás

OGYI-T-23751/16 90× 1 Al//Al perforált buborékcsomagolás

Exferana 360 mg filmtabletta

OGYI-T-23751/17 30× PVC/PVDC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23751/18 30× Al//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23751/19 30×1 PVC/PVDC//Al perforált buborékcsomagolás

OGYI-T-23751/20 30×1 Al//Al perforált buborékcsomagolás

OGYI-T-23751/21 90× PVC/PVDC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23751/22 90× Al//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23751/23 90× 1 PVC/PVDC//Al perforált buborékcsomagolás

OGYI-T-23751/24 90× 1 Al//Al perforált buborékcsomagolás

A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2020. szeptember 24.

A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2024. március 30.