Exufot 80 mg filmtabletta alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Exufot 80 mg filmtabletta

Exufot 120 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Exufot 80 mg filmtabletta:

80 mg febuxosztát (hemihidrát formájában) filmtablettánként

Exufot 120 mg filmtabletta:

120 mg febuxosztát (hemihidrát formájában) filmtablettánként

Ismert hatású segédanyag(ok):

Exufot 80 mg filmtabletta:

72,68 mg laktóz (monohidrát formájában) filmtablettánként

Exufot 120 mg filmtabletta:

109,02 mg laktóz (monohidrát formájában) filmtablettánként

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta.

Exufot 80 mg filmtabletta:

Halványsárga vagy sárga színű, kapszula alakú, 16,5 mm x 7,0 mm méretű filmtabletta, egyik oldalán „80” mélynyomású felirattal ellátva, a másik oldala sima.

Exufot 120 mg filmtabletta:

Halványsárga vagy sárga színű, kapszula alakú, 18,5 mm x 9,0 mm méretű filmtabletta, egyik oldalán „120” mélynyomású felirattal ellátva, a másik oldala sima.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Exufot 80 mg filmtabletta és Exufot 120 mg filmtabletta:

Az Exufot krónikus hyperuricaemia kezelésére javallott olyan állapotokban, amikor a húgysavlerakódás már bekövetkezett (beleértve tophusok és/vagy arthritis urica fennállását vagy kórelőzményét).

Exufot 120 mg filmtabletta:

Az Exufot hyperuricaemia megelőzésére és kezelésére javallott rosszindulatú hematológiai kórképek miatt kemoterápiás kezelés alatt álló olyan felnőtt betegeknél, akiknél a tumor lysis-szindróma (TLS) kockázata közepes vagy magas.

Az Exufot felnőttek kezelésére javallott.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Exufot 80 mg filmtabletta és Exufot 120 mg filmtabletta:

Köszvény: Az Exufot javasolt per os adagja naponta egyszer 80 mg, étkezéstől függetlenül. Ha a szérumhúgysavszint 2-4 hét elteltével 6 mg/dl (357 μmol/l) felett van, megfontolandó a naponta egyszeri 120 mg Exufot adása.

Az Exufot elég gyorsan hat ahhoz, hogy lehetővé tegye a szérumhúgysavszint 2 hét elteltével történő ismételt meghatározását. A kezelés célja a szérumhúgysavszint 6 mg/dl (357 μmol/l) alá történő csökkentése és ezen az értéken tartása.

A köszvény fellángolásának megelőzésére legalább 6 hónapos profilaxis javasolt (lásd 4.4 pont).

Exufot 120 mg filmtabletta:

Tumor lysis szindróma: Az Exufot javasolt szájon keresztül alkalmazandó adagja 120 mg naponta egyszer, étkezéstől függetlenül.

Az Exufot adását két nappal a citotoxikus terápia elkezdése előtt kell kezdeni, és legalább 7 napon át kell folytatni. A kezelés időtartama legfeljebb 9 napra meghosszabbítható a kemoterápia időtartama függvényében, a klinikai megítélés alapján.

Idősek

Idős korban nem szükséges az adagolás módosítása (lásd 5.2 pont).

Vesekárosodás

A hatásosságot és biztonságosságot súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance <30 ml/perc) nem értékelték teljes körűen (lásd 5.2 pont).

Az enyhe vagy középsúlyos vesekárosodásban szenvedő betegek adagját nem szükséges módosítani.

Májkárosodás

A febuxosztát hatásosságát és biztonságosságát súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child–Pugh C stádium) nem vizsgálták.

Köszvény: A javasolt adag enyhe májkárosodásban szenvedő betegek számára 80 mg. Kevés adat áll rendelkezésre közepes mértékű májkárosodásban szenvedő betegekről.

Exufot 120 mg:

Tumor lysis szindróma: a III. fázisú, kulcsfontosságú vizsgálatban (FLORENCE) csak a súlyos májelégtelenségben szenvedő betegek vizsgálati részvételét zárták ki. A vizsgálatba bevont betegeknél a májfunkció alapján dózismódosításra nem volt szükség.

Gyermekek és serdülők

A febuxosztát biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazás.

Az Exufot-ot szájon át kell szedni, étkezés közben vagy attól függetlenül is bevehető.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység (lásd még 4.8 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Szív- és érrendszeri betegségek

A krónikus hyperuricaemia kezelése

Ischaemiás szívbetegségben vagy pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegeket nem ajánlott febuxosztáttal kezelni. A vizsgálók által jelentett szív- és érrendszeri APTC események (az ún. Anti-Platelet Trialists’ Collaboration, vagyis a „Thrombocyta-aggregációt gátló kezelést értékelő klinikai vizsgálatot végzők együttműködése” által meghatározott végpontok, beleértve a cardiovascularis eredetű halálozást, a nem fatális kimenetelű myocardialis infarctust és a nem fatális kimenetelű stroke-ot) gyakorisága az APEX és a FACT vizsgálatokban számszerűen nagyobb volt a teljes febuxosztát-csoportban (1,3 esemény/100 betegév [PY]), mint az allopurinol-csoportban (0,3 esemény/100 betegév (PY)), míg a CONFIRMS vizsgálatban ez nem volt megfigyelhető (a vizsgálatok részletes adatai az 5.1 pontban találhatók). A vizsgálók által jelentett szív- és érrendszeri APTC események gyakorisága a III. fázisú (APEX, FACT és CONFIRMS) vizsgálatok összesített értékelésekor 0,7 vs. 0,6 esemény/100 betegévnek adódott. A hosszú távú kiterjesztéses vizsgálatok során a vizsgálók által jelentett szív- és érrendszeri APTC események gyakorisága 1,2 esemény/100 betegév volt a febuxosztát-csoportban, míg 0,6 esemény/ 100 betegév volt az allopurinol-csoportban. Statisztikailag szignifikáns különbségeket nem mutattak ki, és a febuxosztáttal sem bizonyítottak ok-okozati összefüggést. Ezen betegek körében azonosított rizikófaktorok a kórelőzményben szereplő atheroscleroticus betegség és/vagy szívinfarktus és a pangásos szívelégtelenség voltak.

Exufot 120 mg filmtabletta:

A hyperuricaemia megelőzése és kezelése TLS kockázatának kitett betegeknél

A kemoterápiában részesülő, malignus hematológiai kórképekben szenvedő betegeknél, akiknél a tumor lysis szindróma (TLS) kockázata közepes vagy magas, és febuxosztát kezelést kapnak, cardialis monitorozást kell végezni, ha ez klinikailag indokolt.

Gyógyszerallergia és túlérzékenység

A forgalomba hozatalt követően ritkán súlyos allergiás vagy túlérzékenységi reakciókat – az életet veszélyeztető Stevens–Johnson-szindrómát, toxicus epidermalis necrolysist is beleértve – és akut anaphylaxiás reakciókat vagy sokkot észleltek. A legtöbb esetben ezek a reakciók a febuxosztát-kezelés első hónapjában léptek fel. Néhány, de nem mindegyik beteg, az allopurinollal kapcsolatos korábbi túlérzékenységről vagy vesekárosodásról számolt be. A súlyos túlérzékenységi reakciók, beleértve az eozinofíliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakciót (DRESS szindróma), néhány esetben lázzal, hematológiai, renalis vagy hepaticus érintettséggel jártak.

A betegeket tájékoztatni kell az allergia illetve túlérzékenységi reakciók okozta panaszokról és tünetekről, valamint gondosan követni kell a tüneteket (lásd 4.8 pont). A febuxosztát-kezelést azonnal abba kell hagyni, amennyiben súlyos allergiás vagy túlérzékenységi reakciók lépnek fel, ideértve a Stevens–Johnson-szindromát, mivel a kezelés korai megszakítása jobb prognózist jelent. Amennyiben a betegnél allergiás vagy túlérzékenységi reakciók lépnek fel – ideértve a Stevens–Johnson-szindrómát, valamint akut anaphylaxiás reakciókat vagy sokkot – a febuxosztát szedését ennél a betegnél soha többé nem lehet újrakezdeni.

Heveny köszvényes rohamok (köszvény fellángolása)

A febuxosztát-kezelést csak a heveny köszvényes roham teljes megszűnése után szabad elkezdeni. A köszvény fellángolása következhet be a kezelés kezdetén a változó szérum-húgysavszint miatt, ami a szövetekben lerakódott húgysav mobilizálását eredményezi (lásd 4.8 és 5.1 pont). A febuxosztát-kezelés kezdetekor a köszvény fellángolásának megelőzése céljából legalább 6 hónapon keresztül ajánlatos NSAID-ot vagy kolchicint adni (lásd 4.2 pont).

Ha a febuxosztát-kezelés ideje alatt következik be a köszvény fellángolása, a febuxosztát-kezelést nem szabad abbahagyni. A fellángolást a febuxosztát-kezeléssel párhuzamosan, az adott beteg számára megfelelő módon kell kezelni. A folyamatos febuxosztát-kezelés csökkenti a fellángolások gyakoriságát és intenzitását.

Xantin-lerakódás

Jelentősen fokozott húgysav képződés esetén (pl. rosszindulatú megbetegedés és annak kezelése során, Lesch–Nyhan-szindrómában) a vizelet abszolút xantin koncentrációja némely ritka esetben oly mértékben emelkedhet, hogy emiatt lerakódás következhet be a húgyutakban.

Exufot 120 mg filmtabletta:

Ezt nem figyelték meg a febuxosztát tumor lysis szindrómával kapcsolatban végzett kulcsfontosságú klinikai vizsgálatában.

Mivel a febuxosztáttal nincs tapasztalat, alkalmazása a Lesch–Nyhan-szindrómában szenvedő betegeknél nem ajánlott.

Merkaptopurin, azatioprin

A febuxosztát adása nem javasolt az egyidejűleg merkaptopurinnal illetve az azatioprinnel kezelt betegeknél. Amennyiben a kombinált kezelést nem lehet elkerülni, a betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani. A lehetséges hematológiai hatások elkerülése érdekében a merkaptopurin vagy az azatioprin adagjának csökkentése ajánlott (lásd 4.5 pont).

Szervátültetésen átesett betegek

Mivel szervátültetésen átesett betegekkel nincs tapasztalat, ezért a febuxosztát alkalmazása az ilyen betegeknél nem javasolt (lásd még 5.1 pont).

Teofillin

Egészséges önkénteseknél egyszeri 80 mg-os febuxosztát és 400 mg-os teofillin adag együttadása nem vezetett farmakokinetikai kölcsönhatáshoz (lásd 4.5 pont). A febuxosztát az egyidejűleg teofillinnel kezelt betegeknek 80 mg-os adagban a teofillin plazmaszint emelkedésének veszélye nélkül adható. Nem áll rendelkezésre adat a 120 mg-os febuxosztát adagra vonatkozóan.

Májbetegségek

Az összevont, III. fázisú klinikai vizsgálatok során enyhe rendellenességeket figyeltek meg a májfunkciós próbák eredményeiben a febuxosztáttal kezelt betegeknél (5.0%). Májfunkciós próbák elvégzése javasolt a febuxosztát-kezelés megkezdése előtt, illetve a klinikai mérlegelés alapján időszakosan azt követően is (lásd 5.1 pont).

Pajzsmrigy-betegségek

A hosszú távú, nyílt, kiterjesztett vizsgálatok során emelkedett TSH-szintet (>5,5 μNE/ml) figyeltek meg olyan betegeknél, akik hosszú távú febuxosztát-kezelést kaptak (5,5%). Körültekintés szükséges, ha megváltozott pajzsmirigyműködésű betegnél alkalmaznak febuxosztátot (lásd 5.1 pont).

Laktóz

Az Exufot filmtabletta laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz-intoleranciában, laktóz-intoleranciában vagy glükóz-galaktóz-malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Merkaptopurin, azatioprin

A febuxosztát hatásmechanizmusa a xantin-oxidáz (XO) gátlásán alapul, ezért az egyidejű alkalmazás nem javasolt.

A febuxosztát által történő XO gátlás ezen gyógyszerek plazma-koncentrációjának megnövekedését eredményezheti, mely toxicitáshoz vezet (lásd 4.4 pont). Gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálatokat XO által metabolizálódó gyógyszerekkel és febuxosztáttal nem végeztek.

Gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálatokat citotoxikus kemoterápia mellett alkalmazott febuxosztáttal nem végeztek.

Exufot 80 mg filmtabletta: Nincs adat a citotoxikus kezelés során adott febuxosztát biztonságosságáról.

Exufot 120 mg filmtabletta: A tumor lysis szindrómával kapcsolatban végzett kulcsfontosságú vizsgálatban naponta 120 mg febuxosztátot adagoltak több kemoterápiás szerrel, köztük monoklonális antitestekkel kezelt betegeknek. A gyógyszer-gyógyszer és gyógyszer-betegség kölcsönhatásokat azonban ebben a vizsgálatban nem tárták fel. Ezért bármely egyidejűleg alkalmazott citotoxikus gyógyszerrel való esetleges kölcsönhatások nem zárhatók ki.

Roziglitazon és CYP2C8 szubsztrátok

In vitro a febuxosztát a CYP2C8 enzim gyenge inhibitorának bizonyult. Egészséges önkénteseken végzett vizsgálatban napi 120 mg febuxosztát együttadása egyszeri 4 mg-os orális roziglitazon adaggal nem gyakorolt hatást a roziglitazonnak és metabolitjának, az N-dezmetil-roziglitazonnak a farmakokinetikájára, ami arra utal, hogy a febuxosztát in vivo nem inhibitora a CYP2C8 enzimnek. Tehát a febuxosztát együttadása roziglitazonnal vagy más CYP2C8 szubsztráttal várhatóan nem teszi szükségessé egyik vegyület dózisának módosítását sem.

Teofillin

Egy egészséges önkéntesekben febuxosztáttal végzett interakciós vizsgálatban azt tanulmányozták, hogy az XO enzim gátlása miatt megemelkedhet-e a keringésben lévő teofillin szintje, mint arról más XO-gátlók esetében beszámoltak. Ezen vizsgálat eredményei azt mutatták, hogy napi 80 mg febuxosztát és egyszeri 400 mg teofillin együttadásának nem volt hatása a teofillin farmakokinetikájára vagy biztonságosságára. Ezért nem szükséges különleges óvatosság 80 mg febuxosztát és teofillin egyidejű adásakor. 120 mg-os febuxosztát adagra vonatkozóan nem áll rendelkezésre adat.

Naproxén és más glükuronidáció-gátlók

A febuxosztát metabolizmusa az uridin-difoszfát-glukuronoziltranszferáz (UGT) enzimektől függ. A glükuronidációt gátló gyógyszerek, mint pl. a NSAID-ok és a probenecid, elméletileg befolyásolhatják a febuxosztát eliminációját. Egészséges egyénekben a febuxosztát és naponta kétszer 250 mg naproxén egyidejű alkalmazása emelkedett febuxosztát expozícióval járt (cmax 28%, AUC 41% és t½ 26%). A klinikai vizsgálatok során a naproxén vagy más NSAID-ok illetve COX-2-gátlók alkalmazása nem állt összefüggésben a mellékhatások gyakoriságának klinikai szempontból szignifikáns növekedésével.

A febuxosztát egyidejűleg alkalmazható naproxénnel és sem a febuxosztát, sem a naproxén adagját nem szükséges módosítani.

Glükuronidáció-induktorok

Az UGT enzimek erős induktorai esetleg fokozhatják a febuxosztát metabolizmusát, és csökkenthetik a hatásosságát. Emiatt a szérum-húgysavszintjének ellenőrzése javasolt 1-2 héttel a glükuronidációt erőteljesen indukáló gyógyszer bevezetése után. Ezzel szemben, az induktorral végzett kezelés elhagyása a febuxosztát plazmaszint emelkedéséhez vezethet.

Kolhicin, indometacin, hidroklorotiazid és warfarin

A febuxosztát együtt adható kolchicinnel vagy indometacinnal, az adag módosítása sem a febuxosztát, sem az egyidejűleg adott másik hatóanyag esetén sem szükséges.

Nem szükséges módosítani a febuxosztát adagját, ha hidroklorotiaziddal adják együtt.

Nem szükséges módosítani a warfarin adagját, ha febuxosztáttal adják együtt. A febuxosztát (napi egyszer 80 mg vagy 120 mg) és a warfarin együttes alkalmazása egészséges alanyokban nem volt hatással a warfarin farmakokinetikájára. Az INR értéket és a VII. faktor aktivitását sem befolyásolta a febuxosztáttal való együttadás.

Dezipramin és CYP2D6 szubsztrátok

In vitro a febuxosztát a CYP2D6 gyenge inhibitorának bizonyult. Egészséges alanyokon elvégzett vizsgálat során a napi egyszeri 120 mg dózisban adott febuxosztát hatására átlagosan 22%-kal nőtt a CYP2D6 szubsztrát dezipramin AUC-értéke, ami azt jelzi, hogy a febuxosztát in vivo gyenge gátló hatást fejt ki a CYP2D6 enzimre. Ily módon, a febuxosztát és más CYP2D6 szubsztrátok egyidejű alkalmazása során várhatóan nem szükséges az utóbbiak adagjának módosítása.

Antacidok

Az egyidejűleg bevett, magnézium-hidroxidot és alumínium-hidroxidot tartalmazó antacidok bizonyítottan (kb. egy órával) késleltetik a febuxosztát felszívódását és 32%-kal csökkentik a cmax értéket, az AUC értéke azonban nem változik szignifikáns mértékben. Ezért a febuxosztát alkalmazható antacidok mellett.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A rendelkezésre álló, nagyon korlátozott mennyiségű adat nem utal a febuxosztát terhességre vagy a magzatra, újszülöttre gyakorolt káros hatására. Az állatkísérletek nem utalnak a terhességet, az embrionális és magzati fejlődést vagy a szülést közvetlenül vagy közvetett módon károsan befolyásoló hatásra (lásd 5.3 pont). Emberben a potenciális veszély nem ismert. Febuxosztát a terhesség ideje alatt nem alkalmazható.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a febuxosztát kiválasztódik-e az emberi anyatejbe. Állatkísérletek során kimutatták, hogy a hatóanyag kiválasztódik az anyatejbe, és a szoptatott utódok fejlődését hátrányosan befolyásolja. Mivel a szoptatott csecsemőt fenyegető kockázat nem zárható ki, a febuxosztát nem alkalmazható a szoptatás ideje alatt.

Termékenység

A reprodukciós állatkísérletek 48 mg/kg/nap adagig nem mutattak a termékenységre gyakorolt, dózisfüggő nemkívánatos eseményeket (lásd 5.3 pont). A febuxosztát humán termékenységre gyakorolt hatása nem ismert.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A febuxosztát alkalmazásával kapcsolatban jelentettek aluszékonyságot, szédülést, paraesthesiát és homályos látást. A betegeknek körültekintően kell eljárniuk mielőtt járművet vezetnének, gépeket kezelnének vagy balesetveszélyes tevékenységekben vennének részt, hogy biztosan meggyőződjenek arról, hogy az Exufot nem rontja a teljesítőképességüket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A leggyakrabban jelentett mellékhatások a klinikai vizsgálatokban (4072 beteget kezeltek legalább 10 mg és 300 mg közötti dózissal) és a forgalomba hozatal után köszvényes betegek körében: a köszvényes rohamok, májműködési rendellenességek, hasmenés, hányinger, fejfájás, bőrkiütés és ödéma voltak. Ezek a mellékhatások többnyire enyhék vagy közepesen súlyosak voltak. Ritkán súlyos túlérzékenységi reakciók is előfordultak a febuxosztáttal szemben a forgalomba hozatalt követő tapasztalatok szerint. Néhány ezek közül szisztémás tünetekkel is járt.

A mellékhatások táblázatos összefoglalása

Az alábbiakban azok a gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 – <1/100) és ritka (≥1/10 000 – <1/1000), a gyógyszerrel összefüggő mellékhatások kerülnek felsorolásra, amelyek febuxosztáttal kezelt betegekben fordultak elő.

Exufot 120 mg filmtabletta:

A gyakoriságok köszvényes betegekkel végzett vizsgálatokon és a forgalomba hozatal utáni tapasztalatokon alapulnak.

Az egyes gyakorisági csoportokon belül a mellékhatások csökkenő súlyossággal szerepelnek.

1. táblázat: Az összevont, III. fázisú, hosszútávú, kiterjesztett vizsgálatokban és a forgalomba hozatal után köszvényes betegeknél észlelt mellékhatások

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	Ritka Pancytopenia, thrombocytopenia
Immunrendszeri betegségek és tünetek	Ritka Anaphylaxiás reakció*, gyógyszer-túlérzékenység*
Endokrin betegségek és tünetek	Nem gyakori A vér emelkedett pajzsmirigyserkentő hormon szintje
Szembetegségek és szemészeti tünetek	Ritka Homályos látás
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek	Gyakori*** Köszvény fellángolása Nem gyakori Diabetes mellitus, hyperlipidemia, csökkent étvágy, testsúlynövekedés Ritka Testsúlycsökkenés, fokozott étvágy, anorexia
Pszichiátriai kórképek	Nem gyakori Csökkent libido, álmatlanság Ritka Idegesség
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Gyakori Fejfájás Nem gyakori Szédülés, paraesthesia, hemiparesis, aluszékonyság, ízérzés megváltozása, hypaesthesia, hyposmia
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei	Ritka Tinnitus
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek	Nem gyakori Pitvarfibrilláció, szívdobogásérzés, EKG elváltozások 120 mg: bal Tawara-szár blokk (lásd tumor lysis szindróma rész), sinus tachycardia (lásd a tumor lysis szindróma rész)
Érbetegségek és tünetek	Nem gyakori Magas vérnyomás, kipirulás, hőhullám 120 mg: vérzés (haemorrhagia) (lásd tumor lysis szindróma rész)
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	Nem gyakori Nehézlégzés, bronchitis, felső légúti fertőzés, köhögés
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Gyakori Hasmenés**, hányinger Nem gyakori Hasi fájdalom, a has felpuffadása, gastro-oesophageális refluxbetegség, hányás, szájszárazság, emésztési panaszok, székrekedés, gyakori székletürítés, flatulencia, gastrointestinális diszkomfort Ritka Pancreatitis, szájnyálkahártya fekély
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek	Gyakori Májműködési zavarok** Nem gyakori Cholelithiasis Ritka Hepatitis, sárgaság*, májkárosodás*
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	Gyakori Bőrkiütés (ideértve a bőrkiütés különböző típusait, melyeket kisebb gyakorisággal jelentettek, lásd lent) Nem gyakori Dermatitis, urticaria, pruritus, a bőr elszíneződése, bőrelváltozás, petechiák, macularis kiütés, maculopapularis kiütés, papularis kiütés Ritka Toxicus epidermalis necrolysis*, Stevens–Johnson-szindróma*, angiooedema*, eozinofíliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció*, generalizált kiütés (súlyos)*, erythema, exfoliatív kiütés, follicularis kiütés, hólyagos kiütés, pustulosus kiütés, viszketéssel járó kiütés*, erythematosus kiütés, morbilliform kiütés, alopecia, fokozott verejtékezés
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei	Nem gyakori Ízületi fájdalom, arthritis, myalgia, csont és izomrendszeri fájdalom, izomgyengeség, izomgörcs, izomfeszülés, bursitis Ritka Rhabdomyolysis*, ízületi merevség, musculoskelatalis merevség
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek	Nem gyakori Veseelégtelenség, vesekövesség, haematuria, pollakisuria, proteinuria Ritka Tubulointerstitialis nephritis*, sürgető vizelési inger
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek	Nem gyakori Erectilis dysfunctio
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Gyakori Oedema Nem gyakori Fáradtság, mellkasi fájdalom, mellkasi szorító érzés Ritka Szomjúság
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei	Nem gyakori Vér emelkedett amiláz-szintje, thrombocytaszám csökkenés, fehérvérsejtszám csökkenés, lymphocytaszám csökkenés, a vér kreatinszint emelkedése, a vér kreatininszint emelkedése, haemoglobin-szint csökkenése, a vér karbamidszintjének emelkedése, hypertriglyceridaemia, emelkedett koleszterinszint, csökkent hematokrit, emelkedett laktát-dehidrogenáz (LDH) -szint, a vér káliumszintjének emelkedése Ritka Emelkedett vércukorszint, megnyúlt aktivált parciális thromboplastin-idő (APTI), vörösvértestszám csökkenés, a vér emelkedett alkalikus-foszfatáz szintje, a vér emelkedett kreatin-foszfokináz szintje*

* A forgalomba hozatal után észlelt mellékhatások

**A kombinált III. fázisú vizsgálatokban a kezelés alatt fellépő nem infekciós eredetű hasmenés és a kóros májműködési vizsgálati eredmények gyakoribbak az egyidejűleg kolchicinnel is kezelt betegeknél.

*** Az egyedi, III. fázisú, randomizált, kontrollos vizsgálatokban észlelt köszvényes rohamok

előfordulási gyakoriságát lásd az 5.1 pontban.

Kiválasztott mellékhatások leírása

A forgalomba hozatal után ritkán súlyos allergiás és túlérzékenységi reakciókat – Stevens–Johnson-szindrómát és toxicus epidermalis necrolysist is beleértve – és akut anaphylaxiás reakciókat illetve sokkot észleltek. A Stevens–Johnson-szindróma és a toxicus epidermalis necrolysis jellemző tünetei a progresszív bőrkiütések, melyek hólyagképződéssel, nyálkahártya léziókkal és szemirritációval társulhatnak A febuxosztáttal kapcsolatos túlérzékenységi reakciók a következő tünetekkel járhatnak: bőrreakciók, melyek beszűrődött maculopapuláris kiütéssel, generalizált vagy exfoliatív kiütéssel, bőrléziókkal, faciális oedemával, lázzal, hematológiai rendellenességekkel (például thrombocytopéniával és eozinofiliával) és egyszeres vagy többszörös szervi érintettséggel (máj és vese, beleértve a tubulointerstitialis nephritist) jellemezhetők (lásd 4.4 pont)

Köszvényes rohamokat gyakran észleltek a kezelés megkezdése utáni első hónapokban. Ezután a köszvényes rohamok gyakorisága az eltelt idővel arányosan csökkent. A köszvényes roham profilaxisa ajánlott (lásd 4.2 és 4.4 pont)

Exufot 120 mg filmtabletta:

Tumor lysis szindróma

A biztonságossági profil összefoglalása

A randomizált, kettős vak, III. fázisú, kulcsfontosságú FLORENCE (FLO-01) vizsgálatban – amely a febuxosztátot allopurinollal hasonlította össze 346, rosszindulatú vérképzőszervi megbetegedés miatt kemoterápiás kezelés alatt álló olyan betegnél, akiknél a TLS kockázata közepes vagy magas – összesen csak 22 betegnél (6,4%) jelentkeztek mellékhatások, mégpedig mindkét kezelési csoportban egyenként 11 (6,4%) betegnél. A mellékhatások többsége enyhe vagy mérsékelt volt.

Összességében a FLORENCE vizsgálat nem világított rá semmilyen különleges biztonsági aggályra a febuxosztát köszvényre való alkalmazásával kapcsolatos korábbi tapasztalatokon felül, a következő három mellékhatáson kívül (a fenti 1. táblázatban vannak felsorolva).

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek:

Nem gyakori: bal Tawara-szár-blokk, sinus tachycardia

Érbetegségek és tünetek:

Nem gyakori: vérzés (haemorrhagia)

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Tύladagolas esetén tüneti és szupportív ellátást kell alkalmazni.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Köszvény elleni készítmények, húgysavképződést gátló készítmények, ATC kód: M04AA03

Hatásmechanizmus

A húgysav emberben a purinanyagcsere végterméke, keletkezésének lépései: hypoxantin → xantin → húgysav. Ezen átalakulás mindkét lépését a xantin-oxidáz (XO) enzim katalizálja. A febuxosztát 2-aril-tiazol származék, mely terápiás hatását, vagyis a szérumhúgysavszint csökkentését az XO szelektív gátlásával fejti ki. A febuxosztát az XO erős hatású, nem purinszelektív gátlószere (NP-SIXO); in vitro gátló hatásának Ki (gátlási konstans) értéke kevesebb, mint egy nanomol. A febuxosztát bizonyítottan erőteljesen gátolja az XO oxidált és redukált formáját is. Terápiás koncentrációban a febuxosztát nem gátol más, a purin- vagy pirimidinanyagcserében közreműködő enzimeket, nevezetesen a guanin-dezaminázt, a hipoxantin-guanin-foszforibozil-transzferázt, az orotát-foszforibozil-transzferázt, az orotidin-monofoszfát-dekarboxilázt vagy a purinnukleozid-foszforilázt.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Köszvény:

A febuxosztát hatásosságát három, III. fázisú kulcsfontosságú vizsgálat (a következőkben ismertetett APEX és FACT vizsgálat, valamint egy további, a CONFIRMS vizsgálat) bizonyította 4101 hyperuricaemiás és köszvényes betegen. Mindegyik III. fázisú, kulcsfontosságú vizsgálatban felülmúlta a febuxosztát az allopurinolt a szérumhúgysavszint csökkentése és szintentartása tekintetében. Az elsődleges hatásossági végpontot az APEX és a FACT vizsgálatokban azoknak a betegeknek az aránya jelentette, akiknek az utolsó 3 havi szérumhúgysavszintje <6,0 mg/dl (357 μmol/l) volt. A CONFIRMS elnevezésű III. fázisú kiegészítő vizsgálatban, melynek eredményei csak azt követően váltak hozzáférhetővé, hogy febuxosztát hatóanyagú készítmény forgalomba hozatali engedélyét első ízben kiadták, az elsődleges hatásossági végpont azon betegek aránya volt, akiknek szérumhúgysavszintje az utolsó vizsgálatkor <6,0 mg/dl volt. Szervátültetésen átesett betegeket nem vontak be ezekbe a vizsgálatokba (lásd 4.2 pont).

APEX vizsgálat: Az „Allopurinol and Placebo-Controlled Efficacy Study of Febuxostat” (APEX) egy III. fázisú, randomizált, kettős vak, multicentrikus, 28 hetes vizsgálat volt. 1072 beteget soroltak be: placebót (n = 134), napi egyszeri 80 mg febuxosztátot (n = 267), napi egyszeri 120 mg febuxosztátot (n = 269), napi egyszeri 240 mg febuxosztátot (n = 134) vagy allopurinolt (napi egyszeri 300 mg-ot) kaptak azok a betegek [n = 258], akiknél a kiindulási szérum kreatinin ≤1,5 mg/dl illetve napi egyszeri 100 mg-ot kaptak azok a betegek [n = 10], akiknél a kiindulási szérum kreatinin >1,5 mg/dl és ≤2,0 mg/dl) volt. A biztonságos adag kiértékelésére 240 mg febuxosztátot (vagyis a javasolt maximális adag kétszeresét) alkalmaztak.

Az APEX vizsgálat kimutatta, hogy a napi egyszeri 80 mg febuxosztát és a napi egyszeri 120 mg febuxosztát statisztikailag szignifikánsan felülmúlja az allopurinol hagyományos, 300 mg-os (n = 258) illetve 100 mg-os (n = 10) adagjait a szérum-húgysavszint 6,0 mg/dl (357 μmol) alá csökkentése terén (lásd 2. táblázat és 1. ábra).

FACT vizsgálat: A „Febuxostat Allopurinol Controlled Trial” (FACT) egy III. fázisú, randomizált, kettős vak, multicentrikus, 52 hetes vizsgálat volt. 760 beteget soroltakbe az alábbi csoportokba: napi egyszeri 80 mg febuxosztát (n = 256), napi egyszeri 120 mg febuxosztát (n = 251) vagy napi egyszeri 300 mg allopurinol (n = 253) kezelésre.

A FACT vizsgálat során a febuxosztát napi egyszeri 80 mg-os és napi egyszeri 120 mg-os kezelési módja is statisztikailag szignifikánsan hatékonyabb volt a szokásos 300 mg-os dózisban adott allopurinolnál a szérumhúgysavszint 6,0 mg/dl (357 μmol/l) alá csökkentésében és fenntartásában.

Az elsődleges hatásossági végpont eredményeit a 2. táblázat összegezi:

2. táblázat

Azon betegek részaránya, akik szérumhúgysavszintje <6,0 mg/dl (357 μmol/l) az utolsó

3 hónap vizitei során.

Vizsgálat	Febuxosztát 80 mg napi egyszer	Febuxosztát 120 mg napi egyszer	Allopurinol 300/100 mg napi egyszer1
APEX (28 hét)	48% * (n=262)	65% *, # (n=269)	22% (n=268)
FACT (52 hét)	53%* (n=255)	62%* (n=250)	21% (n=251)
Összevont eredmények	51%* (n=517)	63%*, # (n=519)	22% (n=519)
1 A 100 mg napi egyszeri adaggal (n = 10: szérum kreatininszint >1,5 – ≤2,0 mg/dl) vagy 300 mg napi egyszeri adaggal (n = 509) kezelt betegek eredményeit összevonták az elemzéshez. * p <0,001 vs. allopurinol, # p <0,001 vs. 80 mg

A febuxosztát azonnal és tartósan csökkentette a szérum-húgysavszintet. A szérum húgysavszintje 6,0 mg/dl (357 μmol/l) alá csökkent a második heti vizitre, és a kezelés ideje alatt mindvégig ezen a szinten maradt. Az átlagos szérum-húgysavszinteket az idő függvényében, a két III. fázisú, kulcsfontosságú vizsgálat összes terápiás csoportjára vonatkozóan az 1. ábra szemlélteti.

1.ábra: Átlagos szérumhúgysavszintek összesített eredményei a III. fázisú, kulcsfontosságú vizsgálatokban

Megjegyzés: 509 beteg napi egyszer 300 mg allopurinolt kapott; 10 beteg, akik szérum-kreatininszintje >1,5 és ≤2,0 mg/dl napi egyszer 100 mg allopurinolt kapott (az APEX vizsgálat 268 betege közül 10). A biztonságos adag kiértékelésére 240 mg febuxosztátot alkalmaztak, ami a javasolt maximális adag kétszerese.

CONFIRMS vizsgálat: A CONFIRMS vizsgálat egy III. fázisú, randomizált, kontrollos, 26 hetes vizsgálat volt, amelynek során köszvényes és hyperuricaemiás betegeknél 40 mg, illetve 80 mg febuxosztát biztonságosságát és hatásosságát értékelték 300 mg, illetve 200 mg allopurinollal összehasonlítva. 2269 beteget soroltak be az alábbi csoportokba: naponta egyszer 40 mg febuxosztát (n =757), naponta egyszer 80 mg febuxosztát (n =756), illetve naponta egyszer 300 mg vagy 200 mg allopurinol (n =756). A betegek legalább 65%-a szenvedett enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance 30–89 ml/min). A 26 hetes kezelési periódus alatt kötelező volt a köszvény fellángolásának profilaxisa. Azoknak a betegeknek az aránya, akiknek a szérum-húgysavszintje <6,0 mg/dl (357 μmol/l) volt az utolsó vizsgálatkor, 45% volt a 40 mg febuxosztát, 67% volt a 80 mg febuxosztát és 42% volt az allopurinol (300/200 mg) csoportban.

Elsődleges végpont a károsodott veseműködésű betegek alcsoportjában

Az APEX vizsgálat a hatásosságot 40 károsodott veseműködésű betegen (azaz a kiindulási szérum kreatininszint >1,5 és ≤2,0 mg/dl) értékelte. A károsodott veseműködésű betegeknél, akiket véletlen besorolással az allopurinol csoportba osztottak be, az adagot napi egyszeri 100 mg-ra korlátozták. A febuxosztát az elsődleges hatásossági végpontot a betegek 44%-ánál (napi egyszeri 80 mg), 45%-ánál (napi egyszeri 120 mg) és 60%-ánál (napi egyszeri 240 mg) érte el, míg ugyanez 0% volt a napi egyszer 100 mg allopurinol- és a placebocsoportban.

Nem volt klinikai szempontból szignifikáns különbség a szérumhúgysavszint százalékos csökkenésének mértékében az egészséges alanyok vesefunkciójától függően (58% az ép veseműködésű és 55% a nagymértékben károsodott veseműködésű csoportban).

A CONFIRMS vizsgálatban a köszvényes és hyperuricaemiás betegeken egy prospektíven meghatározott analízis kimutatta, hogy a febuxosztát 300 mg, illetve 200 mg allopurinolhoz viszonyítva lényegesen hatékonyabban csökkentette 6,0 mg/dl-es érték alá a szérum-húgysavszintet azoknál a köszvényes betegeknél, akik enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedtek (a vizsgált betegek 65%-a).

Elsődleges végpont a ≥10 mg/dl szérum-húgysavszintű betegek alcsoportjában

A betegek kb. 40%-ánál (APEX és FACT összevontan) a kiindulási szérum-húgysavszintje ≥10 mg/dl volt. Ebben az alcsoportban a febuxosztát elérte az elsődleges hatásossági végpontot (szérumhúgysavszint <6,0 mg/dl az utolsó 3 vizit alkalmával) a betegek 41%-ánál (napi egyszeri 80 mg), 48%-ánál (napi egyszeri 120 mg) és 66%-ánál ( napi egyszeri 240 mg), míg ugyanez 9% volt a napi egyszeri 300 mg-os és a100 mg-os allopurinol csoportban és 0% a placebócsoportban.

A CONFIRMS vizsgálatban az elsődleges hatásossági végpontot elérő betegek aránya (szérumhúgysavszint <6,0 mg/dl az utolsó vizit során) azoknál a betegeknél, akiknél a kindulási szérumhúgysavszint ≥10 mg/dl volt, 27% (66 a 249-ből) volt a napi 40 mg febuxosztáttal kezelt, 49% (125 a 254-ből) volt a napi 80 mg febuxosztáttal kezelt és 31% (72 a 230-ból) volt a 300 mg, illetve 200 mg allopurinollal kezelt csoportokban.

Klinikai végeredmények: a köszvény fellángolása miatt kezelésre szoruló betegek részaránya

APEX vizsgálat: A nyolchetes profilaxis periódus alatt a résztvevők nagyobb aránya szorult kezelésre a köszvény fellángolása miatt a 120 mg febuxosztáttal kezelt csoportban (36%), mint a 80 mg febuxosztát- (28%), a 300 mg allopurinol- (23%), valamint a placebocsoportban (20%). A köszvény fellángolásának gyakorisága növekedett a profilaxis periódus után, majd idővel fokozatosan csökkent. A 8. hét és a 28. hét között a vizsgálati alanyok 46-55%-a kapott a köszvény fellángolása miatt kezelést. A vizsgálat utolsó 4 hetében (24–28 hét között) a köszvény fellángolása a vizsgálatban résztvevők 15%-ánál (febuxosztát 80, 120 mg), 14%-ánál (allopurinol 300 mg) és 20%-ánál (placebo) volt megfigyelhető.

FACT vizsgálat: A nyolchetes profilaxis periódus alatt a résztvevők nagyobb aránya szorult kezelésre a köszvény fellángolása miatt a 120 mg febuxosztáttal kezelt csoportban (36%), mint a 80 mg febuxosztáttal (22%) és a 300 mg allopurinollal kezelt (21%) csoportokban. A nyolchetes profilaxisperiódus után a köszvényes fellángolások gyakorisága növekedett, majd idővel fokozatosan csökkent. A 8. hét és az 52. hét között a vizsgálatban résztvevők 64-70%-a kapott a köszvény fellángolása miatt kezelést. A vizsgálat utolsó 4 hetében (49–52. hét) a köszvény fellángolása a vizsgálatban résztvevők 6-8%-ánál (febuxosztát 80, 120 mg), illetve 11%-ánál (allopurinol 300 mg) volt megfigyelhető.

A köszvény fellángolása miatt kezelésre szoruló résztvevők aránya (APEX és FACT vizsgálat) a kezelés utolsó 32 hetében (a 20-24. héttől a 48-52. hétig tartó intervallum) számszerűen alacsonyabb volt azokban a csoportokban, amelyekben a vizsgálat kezdete után átlagosan <6 mg/dl, <5 mg/dl vagy <4 mg/dl szérumhúgysavszintet sikerült elérni, szemben azzal a csoporttal, amelyiknek átlagos szérumhúgysavszintje ≥6 mg/dl volt.

A CONFIRMS vizsgálat során a köszvény fellángolása miatt kezelésre szoruló betegek aránya (a kezelés első napjától a 6. hónap végéig) 31% volt a napi 80 mg febuxosztáttal kezelt és 25% volt az allopurinollal kezelt csoportokban. Nem mutatkozott különbség a 40 mg illetve a 80 mg febuxosztáttal kezelt csoportok között a köszvény fellángolása miatt kezelésre szoruló betegek arányában.

Hosszú távú, nyílt, kiterjesztéses klinikai vizsgálatok

EXCEL vizsgálat (C02-021): Az EXCEL vizsgálat egy 3 éven át tartó, III. fázisú, nyílt, multicentrikus, randomizált, allopurinol kontrollos biztonságossági kiterjesztéses vizsgálat volt, azok számára, akik befejezték a kulcsfontosságú, III. fázisú (APEX vagy FACT) vizsgálatot. Összesen 1086 beteget vontak be a vizsgálatba az alábbi csoportokba: naponta egyszer 80 mg febuxosztát (n=649), naponta egyszer 120 mg febuxosztát (n=292), illetve naponta egyszer 300 mg vagy 100 mg allopurinol (n=145). A betegek közel 69%-ánál nem volt szükség a kezelés módosítására a fenntartó kezelés beállításához. Azokat a betegeket, akiknél a szérumhúgysavszint három, egymást követő értéke >6 mg/dl volt, kizárták a vizsgálatból.

A szérum húgysav értékét sikerült mindvégig megfelelő szinten tartani (azaz a kezdeti 80 mg febuxosztáttal kezeltek 91%-ánál és a 120 mg-mal kezeltek 93%-ánál mértek a 36. hónapban <6 mg/dl szérumhúgysavszinteket).

A 3 év alatt összegyűjtött adatok azt bizonyítják, hogy csökkent a köszvény fellángolásának előfordulási gyakorisága, és a betegek kevesebb mint 4%-a szorult kezelésre fellángolás miatt (azaz több mint 96%-uk nem szorult kezelésre fellángolás miatt) a 16–24. és a 30–36.hónapban.

A fenntartó kezelésként napi egyszeri 80 mg febuxosztáttal kezeltek 46%-ánál, a napi egyszeri 120 mg-mal kezeltek 38%-ánál a kezelés kezdetén tapintható, primer tophusok teljesen megszűntek az utolsó vizsgálat idejére.

A FOCUS (TMX-01-005 jelzésű) vizsgálat egy 5 éven át tartó, II. fázisú, nyílt, multicentrikus, biztonságossági kiterjesztéses vizsgálat volt, azok számára, akik befejezték a TMX-00-004 jelzésű, négyhetes, kettős vak febuxosztát vizsgálatot. A vizsgálatba 116 olyan beteget vontak be, akik kezdetben napi egyszeri 80 mg febuxosztát-kezelést kaptak. A betegek 62%-ánál nem volt szükség a dózis módosítására a <6 mg/dl szérum-húgysavszint fenntartásához, és a betegek 38%-ánál volt szükség az adag módosítására a fenntartó kezelés beállításához.

Az utolsó vizsgálatkor <6 mg/dl (357 μmol/l) szérum-húgysavszinttel rendelkező betegek aránya valamennyi febuxosztáttal kezelt csoportban meghaladta a 80%-ot (81–100%).

A III.fázisú klinikai vizsgálatok során enyhe rendellenességeket figyeltek meg a májfunkciós tesztek során a febuxosztáttal kezelt betegeken (5,0%). Ezek a gyakorisága hasonló volt az allopurinol kezelés során bejelentetthez (4,2%) (lásd 4.4 pont). Magasabb TSH-szinteket (>5,5 μNE/ml) figyeltek meg hosszú távon febuxosztáttal kezelt betegeknél (5,5%) és allopurinollal kezelt betegeknél is (5,8%) a hosszú távú, nyílt, kiterjesztéses vizsgálatok során (lásd 4.4 pont).

Exufot 120 mg filmtabletta:

Tumor lysis szindróma

A febuxosztát hatásosságát és biztonságosságát a tumor lysis szindróma megelőzésében és kezelésében a FLORENCE (FLO-01) vizsgálatban értékelték. A febuxosztát húgysavszintcsökkentő hatása erősebbnek és gyorsabbnak bizonyult az allopurinoléhoz képest.

A FLORENCE egy randomizált (1:1), kettős vak, III. fázisú, kulcsfontosságú vizsgálat volt, amely naponta egyszer adott 120 mg febuxosztátot hasonlította össze a naponta 200-600 mg-os dózisban adott allopurinollal (allopurinol átlagos napi adagja [± szórás]: 349,7 ± 112,90 mg) a szérumhúgysavszint csökkenésének tekintetében. Olyan betegek vettek részt a vizsgálatban, akiknek allopurinol-kezelés javasoltak, illetve nem jutottak hozzá raszburikáz kezeléshez.. Az elsődleges végpontok a szérumhúgysavszint görbe alatti területe (AUC sUA1-8) és a szérum kreatinin (sC) szintjének változása voltak, mindkettő a kiindulástól a 8. napig.

Összesen 346 olyan beteget vontak be, akik rosszindulatú vérképzőszervi megbetegedések miatt kemoterápiás kezelés alatt álltak, és akiknél a tumor lysis szindróma közepes vagy magas kockázata állt fenn. Az átlagos AUC sUA1-8 (mgxh/dl) szignifikánsan alacsonyabb volt a febuxosztáttal kezelt betegeknél (514,0 ± 225,71 szemben 708,0 ± 234.42; a legkisebb négyzetek átlagának különbsége: –196,794 [95%-os konfidencia intervallum: –238,600; –154,988]; p <0,0001). Ezenkívül a húgysav átlagos szérumszintje szignifikánsan alacsonyabb volt a febuxosztát esetében a kezelés első 24 órájától fogva és azt követően bármely időpontban. Nem volt szignifikáns különbség az átlagos szérum-kreatininszint változásában (%) a febuxosztát és allopurinol között (–0,83 ± 26,98 szemben –4,92 ± 16,70; a legkisebb négyzetek átlagának különbsége: 4,0970 [95%-os konfidencia intervallum: –0,6467; 8,8406]; p=0,0903). A másodlagos végpontokat illetően nem észleltek szignifikáns különbséget a „laboratóriumi” TLS (8,1% és 9,2% a febuxosztát, illetőleg az allopurinol karban; relatív kockázat: 0,875 [95%-os konfidencia intervallum: 0,4408; 1,7369]; p=0,8488), sem a „klinikai” TLS előfordulásának gyakorisága tekintetében (1,7% és 1,2% a febuxosztát, illetőleg az allopurinol karban; relatív kockázat: 0,994 [95%-os konfidencia intervallum: 0,9691; 1,0199]; p=1,0000). A teljes kezelés során felmerülő panaszok és tünetek, előfordulásának gyakorisága 67,6% volt a febuxosztát- és 64,7% az allopurinol-csoportban, valamint a gyógyszer-mellékhatások előfordulásának gyakorisága 6,4% volt mindkét vizsgált hatóanyag esetében. A FLORENCE vizsgálatban a febuxosztát esetében a szérum-húgysavszint csökkenése nagyobb mértékű volt az allopurinolhoz képest azon betegeknél, akik eredetileg az utóbbi gyógyszert kapták volna. Jelenleg nincsenek a febuxosztátot a razburikázzal összehasonlító adatok. A febuxosztát hatásosságával és biztonságosságával kapcsolatban nincsenek adatok akut, súlyos TLS-ben szenvedő betegeknél, pl. olyan betegeknél, akiknél egy másik húgysavszint-csökkentő kezelés sikertelen volt.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Egészséges egyénekben a febuxosztát maximális plazmakoncentrációja (cmax) és a plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület (AUC) nagysága a dózissal arányosan nőtt 10 mg–120 mg-os adagok egyszeri és ismételt adása után. A 120–300 mg dózistartományban a febuxosztát AUC-értékének növekedése meghaladja a dózisnövekedéssel arányos mértéket. Nincs észlelhető akkumuláció, ha a 10–240 mg-os adagokat 24 óránként adagolják. A febuxosztát látszólagos, átlagos terminális eliminációs felezési ideje (t½) kb. 5-8 óra.

Populációs farmakokinetikai és farmakodinamikai vizsgálatokat 211 hyperuricaemiás és köszvényes, napi egyszeri 40–240 mg febuxosztát adaggal kezelt betegen végeztek. Általában véve, a febuxosztát ezen elemzések alapján becsült farmakokinetikai paraméterei összhangban álltak az egészséges egyéneken meghatározottakkal. Ez azt jelzi, hogy az egészséges alanyokon elvégzett farmakokinetikai és farmakodinamikai értékelés érvényes a köszvényes betegek populációjára.

Felszívódás

A febuxosztát rövid idő alatt (tmax 1,0-1,5 óra) és jól (legalább 84%-ban) felszívódik. A napi 80 mg-os adagok egyszeri vagy többszöri adása után a cmax kb. 2,8-3,2 μg/ml, illetve a 120 mg-os adagok után kb. 5,0-5,3 μg/ml. Az abszolút biohasznosulást a febuxosztát filmtabletta formájára vonatkozóan nem vizsgálták.

A napi 80 mg-os adagot ismételten, zsírdús étkezés során bevéve bevéve a cmax 49%-kal, az AUC 18%-kal csökkent. A napi 120 mg-os adagot egyszeri alkalommal szájon át, zsírdús étkezés során bevéve a cmax 38%-kal, az AUC 16%-kal csökkent. Mindazonáltal, nem észleltek klinikai szempontból szignifikáns változást a szérum húgysavkoncentráció százalékos csökkenésében, amikor ezt vizsgálták a 80 mg-os adag ismételt alkalmazásakor. Ezek alapján a febuxosztát bevételekor nem szükséges tekintettel lenni az étkezésekre.

Eloszlás

Egyensúlyi (stady state) állapotban a febuxosztát látszólagos eloszlási térfogata (Vss/F) 29-75 liter 10–300 mg-os adagok per os alkalmazása után. A febuxosztát plazmafehérje-kötődése (elsősorban albuminhoz) kb. 99,2%-os, és mértéke a 80–120 mg dózistartományban állandó. Az aktív metabolitok plazmafehérje kötődése megközelítőleg 82-91%.

Biotranszformáció

A febuxosztát nagymértékben metabolizálódik, az uridin-difoszfát-glükuroniltranszferáz (UDPGT) enzimrendszerben konjugációval, és a citokróm P450 (CYP) enzimrendszerben oxidációval. Négy farmakológiailag aktív hidroximetabolitot azonosítottak, ezek közül három fordul elő az emberi vérplazmában. Emberi máj mikroszomákon végzett in vitro vizsgálatok szerint az oxidációs metabolitok döntően a CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 és CYP2C9 izoenzimek közreműködésével jöttek létre, míg a febuxosztát-glükuronid képződéséért elsősorban az UGT 1A1, 1A8 és 1A9 felelős.

Elimináció

A febuxosztát mind hepatikus, mind renális anyagcsereutakon eliminálódik. 14C-izotóppal jelzett febuxosztát szájon át adott 80 mg-os adagjának kb. 49%-át a vizeletből nyerték vissza: változatlan formában (3%), a hatóanyag acil-glükuronid származékaként (30%), ismert oxidációs metabolitjai és konjugátumaik (13%), valamint további, ismeretlen metabolitok (3%) alakjában. A vizelettel ürülő mennyiségen felül az adag kb. 45%-át nyerték vissza a székletből: változatlan febuxosztát (12%), a hatóanyag acil-glükuronidja (1%), ismert oxidációs metabolitjai és konjugátumaik (25%), valamint további, ismeretlen metabolitok (7%) formájában.

Vesekárosodás

A febuxosztát 80 mg-os adagját ismételten enyhe, középsúlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenvedőknek adva a febuxosztát cmax-értéke nem változott az ép veseműködésű alanyokon mérthez képest. A febuxosztát átlagos össz AUC-értéke kb. 1,8-szorosára nőtt, az ép veseműködésű csoportban mért 7,5 μg×óra/ml-ről a súlyos vesekárosodásban szenvedőkön mért 13,2 μg×óra/ml-re. Az aktív metabolitok cmax-értékei legfeljebb 2-szeresére, az AUC-értékei legfeljebb 4-szeresére emelkedtek. Mindazonáltal, enyhe vagy közepes vesekárosodásban szenvedő betegek esetében nincs szükség dózismódosításra.

Májkárosodás

A febuxosztát 80 mg-os adagját, enyhén (Child–Pugh A stádiumú) vagy közepesen (Child–Pugh B stádiumú) károsodott májműködésű betegeknek ismételten adva a febuxosztát és metabolitjainak cmax- és AUC-értékei nem mutattak szignifikáns változást az ép májműködésű alanyokon mértekhez képest. Súlyos (Child–Pugh C stádiumú) májkárosodásban szenvedő betegeken nem végeztek ilyen vizsgálatokat.

Életkor

Nem észlelték a febuxosztát és metabolitjai AUC-értékeinek szignifikáns változásait fiatal egészséges alanyokhoz viszonyítva, amikor a febuxosztát ismételten, szájon át adott adagjaival kezelt időseknél.

Nem

A febuxosztátot ismételten szájon át adva a cmax-értéke 24%-kal, az AUC-értéke 12%-kal nagyobb volt nőkben, mint férfiakban. Azonban, a testsúlyra korrigált cmax- és AUC-értékek mindkét nemben hasonlóak voltak. A beteg neme alapján nem szükséges módosítani a gyógyszeradagot.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A nem klinikai vizsgálatok során általában csak a maximális humán expozíciót meghaladó expozíció esetén figyeltek meg hatásokat.

Rákkeltő hatás, mutagenezis, fertilitási zavarok

Hím patkányokban statisztikailag szignifikáns mértékben nőtt a húgyhólyag daganatok (átmenetisejtes papilloma és carcinoma) gyakorisága, amit kizárólag xantin-kövességgel együtt észlelték a nagy dózissal – a humán adag körülbelül 11-szeresével – kezelt csoportban. Egyetlen más daganattípus gyakorisága sem nőtt szignifikánsan a hím, illetve a nőstény egerekben és patkányokban. Ezek a megfigyelések a purinanyagcsere és a vizelet-összetétel vizsgált állatfajra jellemző sajátosságainak tekinthetők, ezért nincs jelentőségük a klinikai alkalmazás szempontjából.

A hagyományos genotoxicitási vizsgálatsorozatok nem mutatták ki, hogy a febuxosztát bármilyen, biológiai szempontból jelentős genotoxikus hatást fejtene ki.

A szájon át legfeljebb 48 mg/kg/nap adagban alkalmazott febuxosztát nem befolyásolta sem a hím, sem a nőstény patkányok reproduktív képességét.

Nem észlelték, hogy a febuxosztát károsítaná a fertilitást, teratogén vagy magzatkárosító hatású lenne. Patkányban nagy adagok – a humán expozíció kb. 4,3-szorosa – toxikusaknak bizonyultak az anyaállatokra, ehhez az elválasztási index csökkenése és az utódok csökkent fejlődése társult. A vemhes patkányokon a humán expozíció kb. 4,3-szorosának, nyulakon, kb. a 13-szorosának megfelelő dózisokkal elvégzett teratológiai vizsgálatok nem mutattak ki semmiféle teratogén hatást.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tabletta mag

Laktóz-monohidrát

Mikrokristályos cellulóz (E460)

Hidroxipropil-cellulóz (E463)

Kroszkarmellóz-nátrium

Vízmentes kolloid szilícium-dioxid (E551)

Magnézium-sztearát (E470b)

Filmbevonat

Poli(vinil-alkohol) (E1203)

Talkum (E553b)

Titán-dioxid (E171)

Makrogol 3350 (E1521)

Metakrilsav-etil-akrilát-kopolimer (1:1) (A típusú)

Sárga vas-oxid (E172)

Nátrium-hidrogén-karbonát (E500(ii))

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

30 hónap

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

OPA/Al/PVC//Al vagy PVC/PE/PVDC//Al buborékcsomagolásban.

Kiszerelések: 14, 28, 30, 42, 56, 80, 84 és 98 filmtabletta.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

A megsemmisítésre vonatkozó különleges előírások nincsenek.

Megjegyzés: (egy keresztes)

Osztályozás: II./1 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi kórházi diagnózist követő járóbeteg-ellátásban alkalmazható gyógyszer (J).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Rontis Hellas Medical and Pharmaceutical Products S.A.

38, Sorou Str.

Athens, Maroussi

15125,

Görögország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Exufot 80 mg filmtabletta

OGYI-T-23289/01 14x OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23289/02 14x PVC/PE/PVDC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23289/03 28x OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23289/04 28x PVC/PE/PVDC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23289/05 30x OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23289/06 30x PVC/PE/PVDC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23289/07 42x OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23289/08 42x PVC/PE/PVDC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23289/09 56x OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23289/10 56x PVC/PE/PVDC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23289/11 80x OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23289/12 80x PVC/PE/PVDC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23289/13 84x OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23289/14 84x PVC/PE/PVDC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23289/15 98x OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23289/16 98x PVC/PE/PVDC//Al buborékcsomagolás

Exufot 120 mg filmtabletta

OGYI-T-23289/17 14x OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23289/18 14x PVC/PE/PVDC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23289/19 28x OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23289/20 28x PVC/PE/PVDC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23289/21 30x OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23289/22 30x PVC/PE/PVDC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23289/23 42x OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23289/24 42x PVC/PE/PVDC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23289/25 56x OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23289/26 56x PVC/PE/PVDC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23289/27 80x OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23289/28 80x PVC/PE/PVDC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23289/29 84x OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23289/30 84x PVC/PE/PVDC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23289/31 98x OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23289/32 98x PVC/PE/PVDC//Al buborékcsomagolás

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2017. december 4.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2017. december 4.