1. A GYÓGYSZER NEVE
Ezetimib-Zentiva 10 mg tabletta
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
10 mg ezetimibet tartalmaz tablettánként.
Ismert hatású segédanyag: 79 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz tablettánként.
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Tabletta.
Fehér, hosszúkás alakú, mindkét oldalán sima felületű tabletta, hossza kb. 8 mm, szélessége 4 mm.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
Primaer hypercholesterinaemia
Az Ezetimib-Zentiva HMG-CoA-reduktáz-gátlóval (sztatinnal) együtt, diéta mellett adva, primaer (heterozygota familiaris és nem-familiaris) hypercholesterinaemiában szenvedő betegek adjuváns kezelésére javallt, amennyiben az önmagában adott sztatin hatása nem megfelelő.
Az Ezetimib-Zentiva önmagában, diéta mellett adva primaer (heterozygota familiaris és nem-familiaris) hypercholesterinaemiában szenvedő betegek adjuváns kezelésére javallt, akiknél a sztatin adása nem megfelelő, vagy nem tolerált.
Cardiovascularis események megelőzése
Az Ezetimib-Zentiva coronaria-betegségben szenvedő és akut coronaria szindróma (ACS) kórtörténettel rendelkező betegeknél, sztatin-kezelés mellett vagy sztatinnal történő egyidejű alkalmazás megkezdésekor a cardiovascularis események (lásd 5.1 pont) kockázatának csökkentésére javallott.
Homozygota familiaris hypercholesterinaemia (HoFH)
Az Ezetimib-Zentiva sztatinnal együtt, diéta mellett adva HoFH-ban szenvedő betegek adjuváns kezelésére javallt. A betegek egyéb adjuváns kezelést is kaphatnak (pl. LDL-aferezis).
Homozygota sitosterinaemia (fitosterinaemia)
Az Ezetimib-Zentiva diéta mellett adva, homozygota familiaris sitosterinaemiában szenvedő betegek adjuváns kezelésére javallott.
4.2 Adagolás és alkalmazás
Az Ezetimib-Zentiva kezelést megelőzően a betegnek megfelelő lipidszint-csökkentő diétát kell beállítani, amit a kezelés alatt is folytatni kell.
Adagolás
A javasolt dózis napi egy 10 mg-os Ezetimib-Zentiva tabletta.
Az Ezetimib-Zentiva valamely sztatinhoz való hozzáadásakor, vagy annak a bizonyos sztatinnak a javasolt szokásos kezdő dózisát, vagy a már beállított magasabb sztatindózis alkalmazását kell folytatni. Ebben az esetben az adott sztatin adagolására vonatkozó javaslatot kell követni.
Coronaria-betegségben szenvedő és akut coronaria szindróma kórtörténettel rendelkező betegek
Coronaria-betegségben szenvedő és akut coronaria szindróma kórtörténettel rendelkező betegeknél az inkrementális cardiovascularis esemény csökkentésére 10 mg Ezetimib-Zentiva adható sztatinnal, bizonyítottan kedvező cardiovascularis hatással.
Együttadás epesavkötő szerekkel
Az Ezetimib-Zentiva az epesavkötő szerek adása előtt legalább 2 órával korábban, vagy azok adása után legalább 4 órával később adandó.
Idősek
Idős betegek esetében nem szükséges a dózist módosítani (lásd 5.2 pont).
Gyermekek és serdülők
A kezelést kizárólag szakember felügyelete alatt lehet elkezdeni.
6 év feletti gyermekek és serdülők: Az ezetimib biztonságosságát és hatásosságát 6 – betöltött 18 év közötti gyermekek esetében nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok ismertetése a 4.4, 4.8, 5.1 és 5.2 pontban található, de az adagolásra vonatkozóan nincs javaslat.
Gyermekek esetében az Ezetimib-Zentiva sztatinnal történő együttes alkalmazásakor a sztatin dózisával kapcsolatban szakvéleményt kell kérni.
6 évesnél fiatalabb gyermekek: Az ezetimib biztonságosságát és hatásosságát 6 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.
Májkárosodás
Enyhe májkárosodásban (Child-Pugh pontszám: 5‑6) a dózist nem kell módosítani. Az Ezetimib‑Zentiva‑kezelés nem javallt közepesen súlyos (Child-Pugh pontszám: 7–9), illetve súlyos (Child-Pugh pontszám: >9) májfunkció‑károsodásban szenvedő betegek esetén (lásd 4.4 és 5.2 pont.)
Vesekárosodás
Vesekárosodásban nem szükséges a dózist módosítani (lásd 5.2 pont).
Az alkalmazás módja
Szájon át történő alkalmazásra. Az Ezetimib-Zentiva tablettát, a nap bármely szakában, étkezés közben vagy attól függetlenül is be lehet venni.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Ha az Ezetimib-Zentiva-t valamely sztatinnal együtt alkalmazza, olvassa el az adott gyógyszer alkalmazási előírását.
Az Ezetimib-Zentiva és valamely sztatin együttadása ellenjavallt terhességben és szoptatás idején.
Az Ezetimib-Zentiva és valamely sztatin együttadása ellenjavallt olyan betegeknél, akiknél aktív májbetegség vagy tisztázatlan eredetű, tartós szérum transzaminázszint‑emelkedés áll fenn.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Ha az Ezetimib-Zentiva-t valamely sztatinnal együtt alkalmazza, kérjük, olvassa el az adott gyógyszer alkalmazási előírását.
Májenzimek
Az ezetimib és valamely sztatin kombinációs alkalmazásával végzett kontrollált klinikai vizsgálatokban a betegeknél ismételt transzaminázszint‑emelkedést (a normál tartomány felső határának [upper limit of normal ULN] háromszorosát elérő, illetve meghaladó) észleltek. Ha az Ezetimib‑Zentiva‑t valamely sztatinnal együtt alkalmazzák, akkor a kezelés elkezdésekor, illetve az adott sztatinra vonatkozó ajánlásoknak megfelelően májfunkciós vizsgálatokat kell végezni (lásd 4.8 pont).
Az IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial (IMPROVE-IT) vizsgálatban 18 144 coronaria-betegségben szenvedő és akut coronaria szindróma kórtörténettel rendelkező beteg randomizált módon kapott naponta vagy 10/40 mg ezetimib/szimvasztatint (n = 9067) vagy 40 mg szimvasztatint (n = 9077). A 6 éves középértékű követési idő alatt az ezetimib/szimvasztatin mellett az egymást követő transzaminázszint-emelkedések (felső határérték legalább háromszorosa, vagy magasabb) aránya 2,5% volt, míg a szimvasztatin mellett 2,3% volt (lásd 4.8 pont).
Egy kontrollos klinikai vizsgálatban, amelyben több mint 9000, krónikus vesebetegségben szenvedő beteg randomizálva kapott napi egyszeri 10 mg ezetimibet 20 mg szimvasztatinnal kombinációban (n = 4650), illetve placebót (n = 4620) (követési idő medián értéke 4,9 év volt), a transzaminázszintek ismételt emelkedésének (> 3×ULN) incidenciája 0,7% volt az ezetimib+szimvasztatin kombináció és 0,6% a placebocsoport esetében (lásd 4.8 pont).
Vázizomzat
Az ezetimib forgalomba hozatalát követően beszámoltak myopathiáról és rhabdomyolysisről. A legtöbb beteg, akinél rhabdomyolysis fejlődött ki, az ezetimib mellett sztatint szedett. Nagyon ritkán azonban beszámoltak rhabdomyolysisről ezetimib‑monoterápia, és nagyon ritkán az ezetimib olyan szerekkel történő együttes alkalmazása esetén, melyeknél a rhabdomyolysis kialakulásának fokozott a kockázata. Ha myopathia gyanúja áll fenn az izomtünetek alapján, illetve bizonyított, mert a kreatin‑foszfokináz (CPK) szintje az ULN több mint tízszerese, azonnal fel kell függeszteni az Ezetimib‑Zentiva, bármely sztatin, vagy bármely más említett szer alkalmazását, melyeket a beteg egyidejűleg szed. Minden beteget, aki elkezdi az Ezetimib-Zentiva‑terápiát, fel kell világosítani a myopathia veszélyéről, és meg kell kérni, hogy azonnal számoljon be bármilyen megmagyarázhatatlan izomfájdalomról, ‑érzékenységről, ‑gyengeségről (lásd 4.8 pont).
Az IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial (IMPROVE-IT) vizsgálatban 18 144 coronaria-betegségben szenvedő és akut coronaria szindróma kórtörténettel rendelkező beteg randomizált módon kapott naponta vagy 10/40 mg ezetimib/szimvasztatint (n = 9067) vagy naponta 40 mg szimvasztatint (n = 9077). A 6 éves középértékű követési idő alatt az ezetimib/szimvasztatin mellett előforduló myopathia aránya 0,2% volt, míg a szimvasztatin esetében 0,1% volt, ahol a myopathia a meghatározás alapján olyan tisztázatlan eredetű izomgyengeség vagy ‑fájdalom, amely mellett a szérum kreatin-kináz értéke a felső határérték legalább tízszerese vagy annál magasabb érték, illetve a szérum kreatin-kináz értéke két egymást követő mérés során a felső határérték legalább ötszöröse vagy annál magasabb, de a tízszeresénél alacsonyabb érték. Az ezetimib/szimvasztatin mellett előforduló rhabdomyolysis aránya 0,1% volt, míg a szimvasztatin esetében 0,2% volt, ahol a rhabdomyolysis a meghatározás alapján olyan tisztázatlan eredetű izomgyengeség vagy -fájdalom, amely mellett a szérum kreatin-kináz értéke a felső határérték legalább tízszerese vagy annál magasabb érték vesekárosodással, illetve értéke két egymást követő mérés során a felső határérték legalább ötszöröse vagy annál magasabb, de a tízszeresénél alacsonyabb érték vesekárosodással, vagy a kreatin-kináz 10 000 NE/l vagy ennél magasabb vesekárosodás nélkül. (lásd 4.8 pont.)
Egy kontrollos klinikai vizsgálatban, amelyben több mint 9000, krónikus vesebetegségben szenvedő beteg randomizálva kapott napi egyszeri 10 mg ezetimibet 20 mg szimvasztatinnal kombinációban (n = 4650), illetve placebót (n = 4620) (az utánkövetési idő medián értéke 4,9 év), a myopathia/rhabdomyolysis incidenciája 0,2% volt az ezetimib+szimvasztatin kombináció esetén és 0,1% a placebónál (lásd 4.8 pont).
Májkárosodás
Mivel közepesen súlyos és súlyos májkárosodásban szenvedő betegekben a megnövekedett ezetimib‑expozíció hatásai nem ismertek, az Ezetimib-Zentiva alkalmazása ilyen betegekben nem ajánlott (lásd 5.2 pont).
Gyermekek és serdülők
Egy 12 hetes, placebokontrollos klinikai vizsgálatban értékelték az ezetimib hatásosságát és biztonságosságát 6‑10 éves, heterozygota familiaris és nem-familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő betegeknél. Az ezetimib hatását 12 hétnél hosszabb ideig tartó kezelés esetén nem vizsgálták ebben a korcsoportban (lásd 4.2 , 4.8, 5.1 és 5.2 pont).
Az ezetimibet nem vizsgálták 6 évesnél fiatalabb betegeknél (lásd 4.2 és 4.8 pont).
Az ezetimib szimvasztatinnal történő együttes alkalmazásának hatásosságát és biztonságosságát 10 –betöltött 18 év közötti heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő betegeknél, egy serdülőkorú fiúk (a Tanner-féle beosztás szerinti II. stádium, vagy e felett), illetve legalább 1 évvel a menarche után lévő lányok részvételével végzett, kontrollos klinikai vizsgálat során értékelték.
Ebben a limitált kontrollos vizsgálatban, általában véve nem volt észlelhető a növekedésre, illetve a szexuális érésre vonatkozó hatás a serdülőkorú lányok vagy fiúk esetében, valamint a menstruációs ciklus hosszát érintő hatás sem volt a lányoknál. Azonban az ezetimib növekedésre, illetve szexuális érésre gyakorolt hatását > 33 hetes kezelési periódusra vonatkozóan nem vizsgálták (lásd 4.2 és 4.8 pont).
Az ezetimib biztonságosságát és hatásosságát 40 mg‑nál magasabb dózisú szimvasztatinnal történő együttes alkalmazáskor nem vizsgálták 10 – betöltött 18 év közötti gyermekeknél és serdülőknél.
Az ezetimib biztonságosságát és hatásosságát szimvasztatinnal történő együttadás esetén nem vizsgálták 10 évesnél fiatalabb gyermek betegeknél (lásd 4.2 és 4.8 pont).
Az ezetimib‑terápia hosszú távú hatásait a felnőttkori morbiditásra és mortalitásra betöltött 18 évesnél fiatalabb betegeknél még nem vizsgálták.
Fibrátok
Az ezetimib biztonságosságát és hatásosságát a fibrátokkal való együttes alkalmazás esetén nem vizsgálták.
Amennyiben cholelithiasis gyanúja merül fel az ezetimibet és fenofibrátot együtt szedő betegeknél, epehólyag‑vizsgálatok javasoltak és a terápiát meg kell szakítani (lásd 4.5 és 4.8 pont).
Ciklosporin
Az ezetimib és a ciklosporin együttes alkalmazását körültekintően kell elkezdeni. A ciklosporin‑koncentrációt folyamatosan ellenőrizni kell azoknál a betegeknél, akik ciklosporint és Ezetimib‑Zentiva‑t szednek egyidejűleg (lásd 4.5 pont).
Antikoagulánsok
Ha az Ezetimib-Zentiva-t warfarinnal, egyéb kumarin‑típusú véralvadásgátlóval vagy fluindionnal együtt alkalmazzák, a nemzetközi normalizált arányt (INR) megfelelően ellenőrizni kell (lásd 4.5 pont).
Segédanyagok
Ez a gyógyszer laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz-intoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.
A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Preklinikai vizsgálatokban kimutatták, hogy az ezetimib nem indukálja a citokróm P450 gyógyszermetabolizáló enzimeket. Az ezetimib és a különféle ismert, az 1A2, 2D6, 2C8, 2C9, valamint a 3A4 citokróm P450 izoenzimeken, illetve az N-acetiltranszferáz enzimen keresztül metabolizálódó gyógyszerek között klinikailag szignifikáns farmakokinetikai interakciót nem észleltek.
Klinikai interakciós vizsgálatokban, együttadás esetén az ezetimib nem befolyásolta a dapszon, a dextrometorfan, a digoxin, az orális fogamzásgátlók (etinil-ösztradiol és levonorgesztrel), a glipizid, a tolbutamid vagy a midazolam farmakokinetikáját. Az ezetimibbel együtt adott cimetidin nem befolyásolta az ezetimib biohasznosíthatóságát.
Antacidok
Antacidokkal együttadva az ezetimib felszívódásának üteme lassúbb, azonban az ezetimib biohasznosíthatósága nem változik. A felszívódási sebesség csökkenésének feltehetően nincs klinikai jelentősége.
Kolesztiramin
Kolesztiraminnal való együttes alkalmazás körülbelül 55%-kal csökkentette az összezetimib (ezetimib és ezetimib-glükuronid) AUC (görbe alatti terület) átlagértékét. Az ezetimib és a kolesztiramin kombinációjától várható alacsony denzitású lipoproteinszint (LDL-C) nagyobb mértékű csökkenése, ezen interakció során kisebb mértékű lehet (lásd 4.2 pont).
Fibrátok
Ezetimibet fenofibráttal egyidejűleg alkalmazva fennáll a cholelithiasis és az epebetegség kialakulásának veszélye (lásd 4.4 és 4.8 pont).
Ezetimibet és fenofibrátot egyidejűleg szedő betegeknél, ha felmerül a cholelithiasis gyanúja, epehólyag‑vizsgálatokat kell végezni és a terápiát meg kell szakítani (lásd 4.8 pont).
A fenofibrát, vagy a gemfibrozil egyidejű alkalmazása enyhén megemelte a teljes ezetimib‑koncentrációt (kb. 1,5-szeresére fenofibrát, kb. 1,7-szeresére gemfibrozil esetén).
Az ezetimib más fibrátokkal való együttadását nem vizsgálták.
A fibrátok fokozhatják a koleszterin epével történő kiválasztását, ami cholelithiasishoz vezethet. Állatokon végzett vizsgálatokban az ezetimib fokozta az epehólyagban lévő epe koleszterintartalmát, de nem minden fajnál (lásd 5.3 pont). Az ezetimib terápiás használatával összefüggő litogén kockázat nem kizárható.
Sztatinok
Az ezetimib és atorvasztatin, szimvasztatin, pravasztatin, lovasztatin, fluvasztatin, vagy roszuvasztatin együttes alkalmazásakor klinikailag jelentős farmakokinetikai interakciót nem észleltek.
Ciklosporin
8, veseátültetésen átesett, állandó dózisú ciklosporinnal kezelt betegekkel (kreatitin‑clearance 50 ml/perc) végzett vizsgálatban, az ezetimib 10 mg-os dózisának egyszeri alkalmazását követően az összezetimibre vonatkozó AUC átlaga mintegy 3,4‑szer (2,3‑7,9‑szeres tartományban) nagyobb volt, mint egy másik vizsgálatban lévő egészséges egyénekben (n = 17). Egy másik vizsgálatban, veseátültetés után lévő, súlyos vesekárosodásban szenvedő, több gyógyszerrel, egyebek mellett ciklosporinnal is kezelt beteg összezetimib expozíciója 12-szeresre nőtt a csak ezetimibbel kezelt párhuzamos kontrollokhoz képest. Egy kétrészes keresztvizsgálatban 12 egészséges alany 8 napon át napi 20 mg ezetimibet kapott, a 7. napon pedig egyszeri 100 mg ciklosporint. A vizsgálat során a ciklosporin AUC‑értékének 15%-os átlagos növekedését figyelték meg (a 10%-os csökkenés és 51%-os növekedés tartományban) a kizárólag napi egyszeri 100 mg ciklosporin alkalmazásával összehasonlítva. Vesetranszplantált betegek esetében az ezetimibbel együttesen alkalmazott ciklosporin expozíciójának hatásáról kontrollos vizsgálatot nem végeztek. Ezetimib‑terápia megkezdésekor óvatossággal kell eljárni a ciklosporin‑kezelésre beállított betegeknél. Az ezetimib és ciklosporin együttes alkalmazásakor a ciklosporin‑koncentrációt monitorozni kell (lásd 4.4 pont).
Antikoagulánsok
Napi egyszeri 10 mg ezetimib együttes adása nem volt hatással a warfarin biohasznosíthatóságára és a protrombinidőre egy 12 egészséges, felnőtt férfin végzett vizsgálatban. A forgalomba hozatalt követően azonban beszámoltak a nemzetközi normalizált arány (INR) növekedéséről olyan betegek esetében, akiknél ezetimibet és warfarint, illetve fluindiont együttesen alkalmaztak. Amennyiben az ezetimibet wafarinnal, egyéb kumarin‑típusú véralvadásgátlóval, vagy fluindionnal alkalmazzák egyidejűleg, az INR‑értéket megfelelően ellenőrizni kell (lásd 4.4 pont).
Gyermekek és serdülők
Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Az Ezetimib-Zentiva valamely sztatinnal való egyidejű alkalmazása ellenjavallt terhesség és szoptatás idején (lásd 4.3 pont). Ezzel kapcsolatban el kell olvasni az adott sztatin alkalmazási előírását.
Terhesség
Az Ezetimib-Zentiva‑t a terhesség ideje alatt csak akkor szabad alkalmazni, ha erre egyértelműen szükség van. Az ezetimib terhesség idején való alkalmazásáról nem állnak rendelkezésre klinikai adatok. Állatokon végzett kísérletek során a monoterápiában alkalmazott ezetimib sem közvetlen, sem közvetett módon nem gyakorolt káros hatást a terhesség lefolyására, a magzati fejlődésre, a szülésre és a születés utáni fejlődésre (lásd 5.3 pont).
Szoptatás
Az Ezetimib-Zentiva nem adható szoptatás idején. Patkányokon végzett vizsgálatok eredménye szerint az ezetimib kiválasztódik az anyatejjel. Az ezetimib humán anyatejbe történő kiválasztására nincs adat.
Termékenység
Az ezetimib humán termékenységre gyakorolt hatására vonatkozóan nem állnak rendelkezésre klinikai vizsgálati adatok. Az ezetimib nem gyakorolt hatást a termékenységre hím és nőstény patkányoknál (lásd 5.3 pont).
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Azonban gépjárművezetésnél és gépek kezelésénél számításba kell venni, hogy szédülést már jelentettek mellékhatásként.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A mellékhatások táblázatos listája (klinikai vizsgálatok és forgalomba hozatalt követő tapasztalatok)
Legfeljebb 112 hetes időtartalmú klinikai vizsgálatokban a napi 10 mg ezetimibet 2396 betegnél önmagában, vagy 11 308 betegnél sztatinnal együtt, vagy 185 betegnél fenofibráttal együtt alkalmazták. A mellékhatások rendszerint enyhék és átmenetiek voltak. A mellékhatások együttes előfordulási gyakorisága hasonló volt ezetimib- és placebokezelés esetén. A gyógyszerszedést mellékhatás miatt megszakító betegek aránya is hasonló volt az ezetimib- és a placebocsoportban.
Ezetimib önmagában vagy valamely sztatinnal együtt adva
A következő mellékhatásokat figyelték meg az ezetimibet önmagában szedő betegeknél (n = 2396) a placebót kapó betegek (n = 1159) körében megfigyeltnél nagyobb előfordulási aránnyal, illetve az ezetimibet valamely sztatinnal együtt szedő betegeknél (n = 11 308), a sztatint önmagában kapó betegek (n = 9361) körében megfigyeltnél nagyobb előfordulási aránnyal. A forgalomba hozatalt követő mellékhatások olyan jelentésekből származnak, melyekben az ezetimibet vagy önmagában vagy sztatinnal együtt alkalmazták. Az ezetimib klinikai vizsgálatai során (monoterápiában vagy sztatinnal történő együttes alkalmazásakor) vagy a forgalomba hozatalt követően az ezetimib önmagában vagy sztatinnal együttesen történő alkalmazásakor jelentett mellékhatásokat az 1. táblázat tartalmazza. Ezek a mellékhatások szervrendszerek szerinti besorolás és gyakoriság szerint vannak feltüntetve.
A gyakoriságokat a következőképpen definiálták: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 - < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 - < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 - < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a gyakorisága a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
1. táblázat: Mellékhatások
|
Szervrendszer Gyakoriság |
Mellékhatás |
|---|---|
|
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek |
|
|
Nem ismert |
thrombocytopenia |
|
Immunrendszeri betegségek és tünetek |
|
|
Nem ismert |
túlérzékenység, beleértve a bőrkiütést, a csalánkiütést, az anaphylaxiát és az angiooedemát is |
|
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek |
|
|
Nem gyakori |
csökkent étvágy |
|
Pszichiátriai kórképek |
|
|
Nem ismert |
depresszió |
|
Idegrendszeri betegségek és tünetek |
|
|
Gyakori |
fejfájás |
|
Nem gyakori |
paraesthesia |
|
Nem ismert |
szédülés |
|
Érbetegségek és tünetek |
|
|
Nem gyakori |
hőhullámok; magas vérnyomás |
|
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek |
|
|
Nem gyakori |
köhögés |
|
Nem ismert |
dyspnoe |
|
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek |
|
|
Gyakori |
hasi fájdalom; hasmenés; flatulencia |
|
Nem gyakori |
dyspepsia; gastrooesophagealis reflux‑betegség; hányinger; szájszárazság; gastritis |
|
Nem ismert |
pancreatitis; constipatio |
|
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek |
|
|
Nem ismert |
hepatitis; cholelithiasis; cholecystitis |
|
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei |
|
|
Nem gyakori |
pruritus; bőrkiütés; csalánkiütés |
|
Nem ismert |
erythema multiforme |
|
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei |
|
|
Gyakori |
myalgia |
|
Nem gyakori |
arthralgia; izomspazmusok; nyaki fájdalom; hátfájdalom; izomgyengeség; végtagfájdalom |
|
Nem ismert |
myopathia/rhabdomyolysis (lásd 4.4 pont) |
|
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók |
|
|
Gyakori |
fáradtság |
|
Nem gyakori |
mellkasi fájdalom, fájdalom; gyengeség; perifériás ödéma |
|
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei |
|
|
Gyakori |
megnövekedett ALAT- (GPT) és/vagy ASAT- (GOT) értékek |
|
Nem gyakori |
megnövekedett CPK vérszint; megnövekedett gamma‑glutamiltranszferázszint; a normálistól eltérő májfunkciós tesztek |
Ezetimib fenofibráttal együtt adva:
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek: hasi fájdalom (gyakori).
Kevert hyperlipidaemiában szenvedő betegek bevonásával végzett multicentrikus, kettős vak, placebokontrollos klinikai vizsgálat során 625 beteget kezeltek 12 hétig, 576-ot pedig 1 évig. Ebben a vizsgálatban 172 beteget kezeltek ezetimibbel és fenofibráttal 12 hétig és 230 beteget kezeltek ezetimibbel és fenofibráttal (beleértve 109 beteget, akik az első 12 héten csak ezetimibet kaptak) 1 évig. Ennek a vizsgálatnak nem volt célja a kezelési csoportok ritka események szempontjából történő összevetése. A szérum transzaminázszintekben bekövetkező klinikailag jelentős emelkedések (az ULN több mint háromszorosát ismételten meghaladó) előfordulási gyakorisága (95%-os CI) a fenofibrát‑monoterápiában részesülők körében 4,5% (1,9; 8,8), az ezetimibet fenofibráttal szedők körében pedig 2,7% (1,2; 5,4) volt, a kezelési expozícióhoz igazítva. A cholecystectomia ennek megfelelő előfordulási gyakorisága 0,6% (0,0; 3,1) volt a fenofibrát-monoterápia, és 1,7% (0,6; 4,0) az ezetimib fenofibráttal való együttes alkalmazása esetén (lásd 4.4 és 4.5 pont).
Gyermekek és serdülők (6 – betöltött 18 éves kor között)
Egy heterozygota familiaris és nem-familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermekkorú (6–10 éves) betegek bevonásával végzett vizsgálatban (n = 138) az GPT- (ALAT)- és/vagy az GOT-(ASAT) értékek (ULN háromszorosát ismételten elérő, illetve meghaladó) emelkedését figyelték meg az ezetimibet kapó betegek 1,1%‑ánál (1 beteg), szemben a 0%‑kal a placebocsoportban. A CPK‑szint emelkedése (≥ 10× ULN) nem fordult elő. Myopathiáról nem számoltak be.
Egy különálló vizsgálat során, amelyet heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő, serdülőkorú (10 – betöltött 18 év közötti) betegek (n = 248) bevonásával végeztek, az GPT- (ALAT) és/vagy az GOT- (ASAT) értékek (ULN háromszorosát ismételten elérő, illetve meghaladó) emelkedését figyelték meg az ezetimib/szimvasztatint kapó betegek 3%‑ánál (4 beteg), összevetve a szimvasztatin‑monoterápiában részesülő betegek között mért 2%‑kal (2 beteg); míg a CPK‑szint emelkedése (≥ 10×ULN) 2% volt (2 beteg) az ezetimib/szimvasztatin‑csoportban, és 0% volt a szimvasztatin‑monoterápiában részesülőknél. Nem jelentettek myopathiás esetet.
Ezek a vizsgálatok nem voltak alkalmas a ritka mellékhatások összehasonlítására.
Coronaria-betegségben szenvedő és akut coronaria szindróma kórtörténettel rendelkező betegek
Az IMPROVE-IT vizsgálatban (lásd 5.1 pont) 18 144 vagy 10/40 mg ezetimib/szimvasztatinnal (n = 9067; akik 6%‑ánál emelték az adagot 10/80 mg ezetimib/szimvasztatinra) vagy 40 mg szimvasztatinnal (n = 9077; akik 27%‑ánál emelték az adagot 80 mg szimvasztatinra) kezelt betegek bevonásával a biztonságossági profil hasonló volt a 6 éves középértékű követési idő alatt. Azon betegek aránya, akiknél a mellékhatások miatt fel kellett függeszteni a kezelést az ezetimib/szimvasztatinnal kezelteknél 10,6%, a szimvasztatinnal kezelteknél 10,1% volt. Az ezetimib/szimvasztatin mellett előforduló myophathia aránya 0,2% volt, míg a szimvasztatin esetén 0,1% volt, ahol a myopathia a meghatározás alapján olyan tisztázatlan eredetű izomgyengeség vagy ‑fájdalom, amely mellett a szérum kreatin-kináz értéke a felső határérték legalább tízszerese vagy annál magasabb érték, illetve a szérum kreatin-kináz értéke két egymást követő mérés során a felső határérték legalább ötszöröse vagy annál magasabb, de a tízszeresénél alacsonyabb érték. Az ezetimib/szimvasztatin mellett előforduló rhabdomyolysis aránya 0,1% volt, míg a szimvasztatin esetén 0,2% volt, ahol a rhabdomyolysis a meghatározás alapján olyan tisztázatlan eredetű izomgyengeség vagy –fájdalom, amely mellett a szérum kreatin-kináz értéke a felső határérték legalább tízszerese vagy annál magasabb érték vesekárosodással, illetve értéke két egymást követő mérés során a felső határérték legalább ötszöröse vagy annál magasabb, de a tízszeresénél alacsonyabb érték vesekárosodással, vagy a kreatin-kináz 10 000 NE/l vagy ennél magasabb vesekárosodás nélkül. Az ezetimib/szimvasztatin mellett a transzaminázszintek egymás utáni emelkedésének (a felső határérték legalább háromszorosa vagy kisebb) aránya 2,5% volt, míg szimvasztatin esetén 2,3% volt (lásd 4.4 pont). Az epehólyaggal összefüggő mellékhatásokat ezetimib/szimvasztatint kapó betegek 3,1%‑ánál jelentettek, szemben a szimvasztatint kapók 3,5%‑ával. A hospitalizációt igénylő cholecystectomiák aránya 1,5% volt mindkét kezelési csoportban. Rákot (bármely új rosszindulatú daganatként meghatározva) a vizsgálat alatt 9,4%‑nál diagnosztizáltak, szemben a 9,5%‑kal.
Krónikus vesebetegségben szenvedő betegek
A SHARP vizsgálatban (Study of Heart and Renal Protection) (lásd 5.1 pont), amelyben több mint 9000 beteget napi egyszeri 10 mg ezetimib és 20 mg szimvasztatin fix kombinációjával (n = 4650) vagy placebóval (n = 4620) kezeltek, a biztonságossági profil hasonló volt a 4,9 éves középértékű követési idő alatt. Ebben a vizsgálatban csak a súlyos nemkívánatos eseményeket és a kezelés valamely nemkívánatos esemény miatti felfüggesztését rögzítették. A kezelés mellékhatás miatt történő felfüggesztésének aránya hasonló volt (10,4% az ezetmib és a szimvasztatin kombinációjával és 9,8% a placebóval kezelt betegek esetében). A rhabdomyolysis/myopathia incidenciája 0,2% volt az ezetimib és a szimvasztatin kombinációjával és 0,1% a placebóval kezelt betegek esetében. A transzaminázok szintjének ismételt emelkedése (> 3×ULN) az ezetimib és a szimvasztatin kombinációjával kezelt betegek 0,7%‑ánál, a placebóval kezelt betegek 0,6%‑ánál fordult elő (lásd 4.4 pont). Ebben a vizsgálatban az előre meghatározott mellékhatások incidenciája nem növekedett statisztikailag szignifikánsan, beleértve a daganatos megbetegedéseket (9,4% az ezetimib és a szimvasztatin kombinációja, 9,5% a placebo esetében), a hepatitist, a cholecystectomiát, vagy az epekővel kapcsolatos komplikációkat, illetve a pancreatitist.
Laboratóriumi vizsgálatok eredményei:
Kontrollos, monoterápiát alkalmazó klinikai vizsgálatokban a klinikailag szignifikáns szérum transzaminázszintek (GPT [ALAT] és/vagy GOT [ASAT]) emelkedésének (az ULN háromszorosát ismételten elérő, illetve meghaladó) incidenciája hasonló volt az ezetimib (0,5%) és a placebo (0,3%) kezelés esetén. A kombinációs klinikai vizsgálatokban ez az incidencia 1,3% volt az ezetimibet és valamely sztatint kombinációban szedő betegek és 0,4% volt a kizárólag sztatinnal kezelt betegek körében. A fenti szintek emelkedése általában klinikai tünetek nélkül jelentkezett, nem fordult elő egyidejű cholestasis, és a gyógyszerszedés megszakítása után, vagy a kezelés folytatása során a kiindulási értékre álltak vissza (lásd 4.4 pont).
A klinikai vizsgálatokban a CPK‑szint az ULN több mint tízszeresét meghaladó emelkedését észlelték az ezetimibet önmagában kapó 1674 betegből 4‑nél (0,2%), míg a 786 placebót kapó betegből 1‑nél (0,1%). Az ezetimibet sztatinnal együtt alkalmazó betegeknél ez az arány 917-ből 1 (0,1%), míg a sztatint önmagában szedő betegeknél 929-ből 4 (0,4%) volt. A myopathia és a rhabdomyolysis előfordulása nem volt nagyobb arányú az ezetimibbel összefüggésben, mint a megfelelő kontrollcsoportokban (placebo vagy sztatin önmagában) (lásd 4.4 pont).
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.
Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
A 15 egészséges vizsgálati alanyon, napi 50 mg ezetimib alkalmazásával, maximum 14 napon át folytatott kezelés, valamint a 18 primaer hypercholesterinaemiában szenvedő vizsgálati alanyon, napi 40 mg ezetimib alkalmazásával, maximum 56 napon át folytatott kezelés általában jól tolerálhatónak bizonyult. Állatokon végzett vizsgálatokban, patkányban és egérben az ezetimib egyszeri 5000 mg/ttkg per os dózisa, kutyákon az egyszeri 3000 mg/ttkg per os dózisa nem váltott ki toxikus tüneteket.
Néhány esetben jelentettek túladagolást ezetimib esetén, a legtöbb esetben nem léptek fel mellékhatások. A jelentett mellékhatások nem voltak súlyosak. Túladagolás esetén tüneti és szupportív kezelést kell alkalmazni.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Lipidszintet módosító egyéb anyagok, ATC kód: C10A X09
Hatásmechanizmus
Az ezetimib a lipidcsökkentő gyógyszerek egy új osztályához, a koleszterin és a rokon növényi szterinek (szterolok) bélből való felszívódását szelektíven gátló vegyületekhez tartozik. Az ezetimib per os alkalmazva aktív, a koleszterincsökkentő vegyületek más típusaitól (pl. sztatinok, epesavkötő gyanták, fibrinsav‑származékok és növényi sztanolok) eltérő hatásmechanizmussal rendelkező vegyület. Az ezetimib célmolekulája a Niemann–Pick C1-Like 1 (NPC1L1) szterin‑transzporter, ami a koleszterin és a fitoszterinek intestinalis felvételéért felelős.
Az ezetimib a vékonybél kefeszegélyébe jutva gátolja a koleszterin felszívódását, s ezzel csökkenti a bélből a májba jutó koleszterin mennyiségét. A sztatinok a májban folyó koleszterinszintézist csökkentik és e két eltérő mechanizmus, együttesen, fokozott koleszterincsökkenést eredményez. Egy kéthetes, 18 hypercholesterinaemiás betegen végzett vizsgálatban, az ezetimib a placebóhoz képest, 54%-kal csökkentette a koleszterin felszívódását.
Farmakodinámiás hatások
Számos preklinikai vizsgálat történt az ezetimib koleszterinfelszívódást gátló hatása szelektivitásának felmérése érdekében. Az ezetimib gátolta a [14C]-koleszterin abszorpcióját, de nem befolyásolta a trigliceridek, a zsírsavak, az epesavak, a progeszteron, az etinil-ösztradiol, vagy a zsíroldékony A- és D-vitamin felszívódását.
Epidemiológiai vizsgálatok azt igazolták, hogy a cardiovascularis morbiditás és mortalitás egyenesen arányos az össz‑C‑ és az LDL‑C‑szinttel, és fordítottan arányos a HDL‑C‑szinttel.
Az ezetimib együttadása sztatinnal hatékonyan csökkenti a cardiovascularis események kockázatát coronaria-betegségben szenvedő és akut coronaria szindróma kórtörténettel rendelkező betegeknél.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
Kontrollos klinikai vizsgálatokban az önmagában, vagy valamely sztatinnal együtt adott ezetimib szignifikáns mértékben csökkentette az összkoleszterin- (össz‑C), az LDL‑koleszterin- (LDL‑C), az apolipoprotein B- (Apo B), és a triglicerid- (TG) szinteket és növelte a HDL‑koleszterin- (HDL‑C) szintet a hypercholesterinaemiában szenvedő betegekben.
Primaer hypercholesterinaemia
769, már sztatin‑monoterápiában részesülő, de az NCEP (National Cholesterol Education Program - Nemzeti Koleszterin Felvilágosítási Program) által megcélzott LDL‑C‑szintet (2,6‑4,1 mmol/l [100‑160 mg/dl], a kiindulási értéktől függően) még el nem érő, hypercholesterinaemiás beteg bevonásával végzett, kettős vak, placebokontrollos, 8 hetes vizsgálatban a betegek folyamatban lévő sztatin‑kezelését, randomizációt követően, 10 mg ezetimib- vagy placebokezeléssel egészítették ki.
A kombinációs kezelés kezdetekor a megcélzott LDL‑C‑szintet el nem érő, sztatinnal kezelt betegek körében (~82%) a vizsgálat végpontját jelentő, megcélzott LDL‑C‑szintet szignifikánsan nagyobb arányban (az esetek 72%-ában) sikerült elérni a randomizáció során az ezetimibcsoportba került betegek esetében, mint a placebocsoportban (19%). A megfelelő LDL‑C‑szintek csökkenései szignifikánsan eltérőek voltak (25% ezetimibbel, a 4% placebóhoz viszonyítva). Azonkívül, a fennálló sztatin‑terápia kiegészítéseként adott ezetimib a placebokezeléshez viszonyítva szignifikánsan csökkentette az összkoleszterin-, az Apo B- és TG‑szinteket, és növelte a HDL‑C‑szintet. A fennálló sztatin‑terápiához adott ezetimib-, illetve placebokezelés a C-reaktív proteinszint medián értékét 10, illetve 0%-kal csökkentette a kiindulási értékhez viszonyítva.
Két, kettős vak, randomizált, placebokontrollos, 1719 primaer hypercholesterinaemiás beteg bevonásával végzett, 12 hetes vizsgálatban a 10 mg ezetimib a placebokezeléshez viszonyítva, szignifikánsan csökkentette az összkoleszterin- (13%), az LDL‑C‑ (19%), az Apo B‑ (14%) és a TG‑szinteket (8%) és növelte a HDL‑C‑szintet (3%). Ezenkívül az ezetimibnek nem volt hatása a zsíroldékony A-, D- és E-vitaminok plazmakoncentrációjára, a protrombinidőre és – egyéb lipidcsökkentő szerekhez hasonlóan – nem befolyásolta hátrányosan a mellékvesekéreg‑hormonok termelését.
Egy multicentrikus, kettős vak, kontrollos klinikai vizsgálat (ENHANCE‑vizsgálat) során 720 heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő beteg, 2 évig randomizáltan kapott vagy 10 mg ezetimibet 80 mg szimvasztatinnal kombinációban (n = 357), vagy 80 mg szimvasztatint (n = 363). A vizsgálat fő célja az volt, hogy a szimvasztatin‑monoterápiával összehasonlítva megállapítást nyerjen az ezetimib/szimvasztatin kombinációs terápia hatása a carotis arteria intima‑media vastagságára (IMT). Ennek a közvetett markernek a hatása a cardiovascularis morbiditásra és mortalitásra még mindig nem bizonyított.
A B‑módú ultrahang mérés alapján az elsődleges végpont, az IMT átlagértékének változása mind a hat carotis szegmensben, nem különbözött szignifikánsan (p = 0,29) a két kezelési csoportban. A vizsgálat 2 éves időtartama alatt az intima‑media vastagodása a 80 mg szimvasztatinnal kombinációban adott 10 mg ezetimib mellett 0,0111 mm‑rel, míg a 80 mg szimvasztatin mellett 0,0058 mm‑rel nőtt (a vizsgálat kezdetén mért carotis IMT átlagérték a két csoportban 0,68 mm, illetve 0,69 mm volt).
A 80 mg szimvasztatinnal kombinációban adott 10 mg ezetimib szignifikánsan nagyobb mértékben csökkentette az LDL‑C, az összkoleszterin, az Apo B és a TG szintjeit, mint a 80 mg szimvasztatin. A HDL‑C százalékban mért növekedése hasonló volt a két kezelési csoportban. A 80 mg szimvasztatinnal kombinációban adott 10 mg ezetimibbel kapcsolatban jelentett mellékhatások összhangban álltak az ezetimib ismert mellékhatás‑profiljával.
Gyermekek és serdülők
Egy multicentrikus, kettős vak, kontrollos vizsgálat során 138 (59 fiú és 79 lány), 6–10 éves (átlagéletkor 8,3 év) heterozygota familiaris vagy nem-familiaris hypercholesterinaemiában (HeHF) szenvedő, a vizsgálat kezdetekor 3,74‑9,92 mmol/l LDL‑C‑szinttel rendelkező beteget 12 hetes 10 mg ezetimib- vagy placeboterápiára randomizáltak.
A 12. héten az ezetimib jelentősen csökkentette az összkoleszterin- (-21% vs. 0%), az LDL-C- (-28% vs. -1%), az Apo B- (-22% vs. -1%) és a nem‑HDL‑C‑szintet (-26% vs. 0%) a placebóhoz képest. A két kezelési csoportban az eredmények hasonlóak voltak a triglicerid és a HDL‑C (-6% vs. +8% és +2% vs. +1%) tekintetében.
Egy multicentrikus, kettős vak, kontrollos vizsgálat során 10 – betöltött 18 év közötti (átlagéletkor 14,2 év), heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában (HeHF) szenvedő, a vizsgálatra történő jelentkezéskor 4,1 és 10,4 mmol/l közötti LDL‑C szinttel rendelkező 142 fiút (Tanner-féle beosztás II. stádium, vagy a felett) és 106 menarche után lévő lányt vagy 10 mg ezetimib (10, 20 vagy 40 mg) szimvasztatinnal együtt történő szedésére, vagy a szimvasztatin (10, 20 vagy 40 mg) önmagában történő, 6 hétig tartó szedésére randomizáltak, valamint az ezt követő 27 hétben vagy az ezetimib és 40 mg szimvasztatin együtt történő szedésére, vagy 40 mg szimvasztatin önmagában történő szedésére randomizáltak, majd a következő 20 hétben, nyílt vizsgálatban, a résztvevők ezetimibet kaptak szimvasztatinnal (10 mg, 20 mg vagy 40 mg).
A 6. hétre az ezetimib a szimvasztatinnal (minden dózisban) szignifikánsan csökkentette az összkoleszterin- (38% vs 26%), az LDL‑C- (49% vs 34%), az Apo B- (39% vs 27%), és a nem‑HDL‑C‑szintet (47% vs 33%), összehasonlítva az önmagában adott szimvasztatinnal (minden dózisban). A két kezelt csoportban az eredmények hasonlóak voltak a triglicerid és a HDL‑C (‑17% vs. ‑12% és +7% vs. +6%) tekintetében. A 33. héten mért eredmények összhangban voltak a 6. héten tapasztaltakkal, és az ezetimibet 40 mg szimvasztatinnal kapó betegek közül (62%) többen érték el az NCEP/AAP (National Cholesterol Education Program/American Academy of Pediatrics) által kitűzött célt (< 2,8 mmol/l [110 mg/dl]) az LDL‑C tekintetében, összehasonlítva a 40 mg szimvasztatint kapó betegekkel (25%). Az 53. héten, a nyílt vizsgálat végén, a lipid‑paraméterekre gyakorolt hatások megtartottak voltak.
Az ezetimib biztonságosságát és hatásosságát 40 mg‑nál magasabb dózisban adott szimvasztatinnal történő együttes alkalmazás során, a 10 – betöltött 18 év közötti gyermek és serdülő betegeknél nem vizsgálták. Az ezetimib biztonságosságát és hatásosságát szimvasztatinnal történő együttadás esetén 10 évnél fiatalabb gyermek betegeknél nem vizsgálták.
Az ezetimib‑terápia hosszú távú hatásait a felnőttkori morbiditásra és mortalitásra betöltött 18 évnél fiatalabb betegeknél még nem vizsgálták.
Cardiovascularis események megelőzése
Az IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial (IMPROVE-IT) vizsgálat egy multicentrikus, randomizált, kettős vak, aktív kontrollos vizsgálat volt, amibe 18 144 beteget vontak be az akut coronaria szindróma (ACS; vagy akut myocardialis infarctus [MI] vagy instabil angina [UA]) következtében történő hospitalizáció után legfeljebb 10 nappal. Az acut coronaria szindróma megjelenésével egy időben az LDL-C ≤ 125 mg/dl (≤ 3,2 mmol/l) volt azoknál a betegeknél, akik nem részesültek lipidcsökkentő-terápiában illetve ≤ 100 mg/dl (≤ 2,6 mmol/l), ha lipidcsökkentő-terápiát kaptak. Az összes beteget 1:1 arányban randomizálták vagy 10/40 mg ezetimib/szimvasztatint (n = 9067) vagy 40 mg szimvasztatint (n = 077) kapó csoportokba, és középértéken 6 évig követték őket.
A betegek átlagéletkora 63,6 év volt; a betegek 76% a férfi volt, 84% a volt fehérbőrű és 27% a volt diabeteses. Az átlagos LDL-C-érték a vizsgálatot kvalifikáló eseménykor 80 mg/dl (2,1 mmol/l) volt azoknál, akik lipidcsökkentő-kezelésben részesültek (n = 6390) és 101 mg/dl (2,6 mmol/l) volt azoknál, akik korábban nem részesültek lipidcsökkentő-kezelésben (n = 11 594). Az akut coronaria szindróma miatti hospitalizációt megelőzően a betegek 34% a részesült sztatin‑kezelésben. Az első évnél az átlagos LDL-C 53,2 mg/dl (1,4 mmol/l) volt a folyamatos kezelésben részesülő betegeknél az ezetimib/szimvasztatin-csoportban és 69,9 mg/dl (1,8 mmol/l) volt a szimvasztatin-monoterápiás csoportban. A lipidértékeket az esetek többségében mérték azoknál a betegeknél, akik a vizsgálati terápiában maradtak.
Az elsődleges összetett végpont a cardiovascularis halálozás, súlyos coronaria-események (MCE – major coronary events; nem fatális myocardialis infarctusként definiált, dokumentált instabil angina, ami hospitalizációt igényelt, vagy a randomizált kezelés után legalább 30 nappal jelentkező bármilyen coronaria-revaszkularizációs beavatkozás) és a nem fatális stroke volt. A vizsgálat bizonyította, hogy az ezetimib/szimvasztatin-kezelés előnyösen járult hozzá az elsődleges összetett végpont, a cardiovascularis halál, az MCE és a nem fatális stroke csökkenéséhez (6,4% relatív kockázat csökkenés, p = 0,016) a szimvasztatinnal szemben. Az elsődleges végpont a 9067 betegből 2572-nél következett be (7 éves Kaplan–Meier [KM] arány 32,72%) az ezetimib/szimvasztatin-csoportban és 9077 betegből 2742-nél fordult elő (7 éves [KM] arány 34,67%) a csak szimvasztatincsoportban (lásd 1. ábra és 1. táblázat). Ez a növekvő előny várhatóan hasonló lesz, mint a cardiovascularis események kockázatát bizonyítottan csökkentő egyéb sztatinok együttadásakor. Az összmortalitás változatlan volt ebben a magas kockázati csoportban (lásd 1. táblázat).
A stroke típusaira általában előnyös hatással volt; jóllehet a haemorrhagiás stroke kismértékben, nem szignifikánsan emelkedett az ezetimib/szimvasztatin-csoportban a csak szimvasztatincsoporthoz képest (lásd 1. táblázat). A haemorrhagiás stroke kockázatát ezetimib és nagyobb potenciállal rendelkező sztatin együttadásakor hosszú távú, végpontos vizsgálatokban nem értékelték.
Az ezetimib/szimvasztatin-kezelés hatása általában összhangban volt a nem, a kor, a rassz, a diabetes mellitus kórtörténet, a kiindulási lipidszint, a korábbi sztatin-kezelés, a korábbi stroke és a hypertonia szerinti számos alcsoportot érintő átfogó eredményekkel.
1. ábra: Az ezetimib/szimvasztatin hatása az elsődleges összetett végpontra, a cardiovascularis halálra, a súlyos coronaria eseményre vagy a nem fatális stroke-ra
2. táblázat: Súlyos cardiovascularis események kezelési csoportonként minden randomizált betegnél az IMPROVE-IT vizsgálatban
|
Kimenetel |
Ezetimib/Szimvasztatin
|
Szimvasztatin
|
Relatív hazárd
|
p-érték |
||
|
n |
K-M %c |
n |
K-M %c | |||
|
Elsődleges összetett hatásossági végpont |
||||||
|
(CV halál, súlyos coronaria-események és nem fatális stroke) |
2572 |
32,72% |
2742 |
34,67% |
0,936 (0,887, 0,988) |
0,016 |
|
Másodlagos összetett hatásossági végpontok |
||||||
|
CHD halál, nem fatális MI, sürgős coronaria-revaszkularizáció 30 nap után |
1322 |
17,52% |
1448 |
18,88% |
0,912 (0,847‑0,983) |
0,016 |
|
MCE, nem fatális stroke, halálozás (bármely okból) |
3089 |
38,65% |
3246 |
40.25% |
0,948 (0,903‑0,996) |
0,035 |
|
CV halál, nem fatális MI, instabil angina, ami hospitalizációt igényel, bármilyen revaszkularizáció, nem fatális stroke |
2716 |
34,49% |
2869 |
36,20% |
0,945 (0,897‑0,996) |
0,035 |
|
Az elsődleges összetett végpont összetevői és kiválasztott hatásossági végpontok (meghatározott esemény első előfordulása bármely időpontban) |
||||||
|
Cardiovascularis halál |
537 |
6,89% |
538 |
6,84% |
1,000 (0,887‑1,127) |
0,997 |
|
Súlyos coronaria-esemény: | ||||||
|
Nem fatális MI |
945 |
12,77% |
1083 |
14,41% |
0,871 (0,798‑0,950) |
0,002 |
|
Instabil angina, ami hospitalizációt igényelt |
156 |
2,06% |
148 |
1,92% |
1,059 (0,846‑1,326) |
0,618 |
|
Coronaria-revaszkularizáció 30 nap után |
1690 |
21,84% |
1793 |
23,36% |
0,947 (0,886‑1,012) |
0,107 |
|
Nem fatális stroke |
245 |
3,49% |
305 |
4,24% |
0,802 (0,678‑0,949) |
0,010 |
|
Összes MI (fatális és nem fatális) |
977 |
13,13% |
1118 |
14,82% |
0,872 (0,800‑0,950) |
0,002 |
|
Összes stroke (fatális és nem fatális) |
296 |
4,16% |
345 |
4,77% |
0,857 (0,734‑1,001) |
0,052 |
|
Nem haemorrhagiás stroked |
242 |
3,48% |
305 |
4,23% |
0,793 (0,670‑0,939) |
0,007 |
|
Haemorrhagiás stroke |
59 |
0,77% |
43 |
0,59% |
1,377 (0,930‑2,040) |
0,110 |
|
Bármilyen okból bekövetkező halál |
1215 |
15,36% |
1231 |
15,28% |
0,989 (0,914‑1,070) |
0,782 |
a 6%-nál az ezetimib/szimvasztatin adagot 10/80 mg-ra emelték.
b 27%-nál a szimvasztatin adagot 80 mg-ra emelték.
c Kaplan-Meier-féle becslés a 7. évnél.
d beleértve az ischaemiás stroke-ot vagy a meghatározatlan típusú stroke-ot.
Súlyos cardiovascularis események megelőzése krónikus vesebetegségben
A Study of Heart and Renal Protection (SHARP) egy nemzetközi, randomizált, placebokontrollos, kettős vak vizsgálat volt, 9438 krónikus vesebetegségben szenvedő beteg részvételével, akiknek a harmada a vizsgálat kezdetekor dialízisre szorult. Összesen 4650 krónikus vesebetegségben szenvedő beteg kapta a 10 mg ezetimib és 20 mg szimvasztatin fix kombinációját, 4620 beteg placebót, és középértéken számolva 4,9 évig követték az állapotukat. A betegek átlagéletkora 62 év volt, 63% férfi, 72% kaukázusi, 23% diabeteses volt, és a dialízisre nem szoruló betegek becsült glomerulus filtrációs rátája (eGFR) 26,5 ml/perc/1,73m2 volt. A vizsgálatba való bevonáshoz lipidszintet nem határoztak meg feltételként. A kezdeti átlag LDL‑C‑szint 108 mg/dl volt. Egy év múlva - azokat a betegeket is számolva, akik már nem szedték a vizsgálati gyógyszereket - az LDL‑C 26%‑kal csökkent az önmagában adott 20 mg szimvasztatin esetében, és 38%‑kal a 10 mg ezetimib és 20 mg szimvasztatin kombinációjának esetében a placebóhoz képest.
A SHARP protokollban meghatározott elsődleges összehasonlítás a súlyos vascularis események (definíció szerint nem fatális MI vagy cardialis halálozás, stroke, vagy bármilyen revascularisatiós eljárás) eredeti szándék szerinti elemzése volt ‑ csak azon betegeknél, akiket kiinduláskor ezetimib/szimvasztatin kombinációra (n = 4193) vagy a placebocsoportba (n = 4191) randomizáltak. A másodlagos analízisekben ugyanezt az összetett végpontot, valamint annak összetevőit külön‑külön is elemezték (a vizsgálat kezdetekor vagy 1 év után) az ezetimib/szimvasztatin kombinációra (n = 4650) vagy placebóra (n = 4620) randomizált teljes kohorszra vonatkoztatva.
Az elsődleges végpontanalízis azt mutatta, hogy az ezetimib szimvasztatinnal kombinálva szignifikánsan csökkentette a súlyos vascularis események kockázatát (749 betegnél fordult elő ilyen esemény a placebocsoportban, szemben a 639 beteggel az ezetimib/szimvasztatin kombináció csoportjában), 16% (p = 0,001) relatív kockázatcsökkenéssel.
A vizsgálat felépítése ugyanakkor nem tette lehetővé annak megítélését, hogy az ezetimib önmagában mekkora hatással járult hozzá a súlyos vascularis események kockázatának szignifikáns csökkentéséhez a krónikus vesebetegségben szenvedő betegek körében.
A súlyos vascularis események egyes összetevőit a 2. táblázat mutatja az összes randomizált betegre vonatkoztatva. Az ezetimib szimvasztatinnal kombinálva jelentősen csökkentette a stroke és bármilyen revaszkularizáció kockázatát, és nem szignifikáns mértékű, számbeli különbség mutatkozott az ezetimib/szimvasztatin kombináció javára a nem fatális MI és cardialis halálozás vonatkozásában.
3. táblázat Súlyos vascularis események a terápiás csoportok szerint a SHARP összes randomizát betege körébena
|
Kimenetel |
10 mg ezetimib és 20 mg szimvasztatin kombinciója (n = 4650) |
Placebo (n =4620) |
Kockázati arány (95%-os CI) |
P-érték |
|
Súlyos vascularis esemény |
701 (15,1%) |
814 (17,6%) |
0,85 (0,77-0,94) |
0,001 |
|
Nem fatalis MI |
134 (2,9%) |
159 (3,4%) |
0,84 (0,66-1,05) |
0,12 |
|
Cardialis halálozás |
253 (5,4%) |
272 (5,9%) |
0,93 (0,78-1,10) |
0,38 |
|
Bármilyen stroke |
171 (3,7%) |
210 (4,5%) |
0,81 (0,66-0,99) |
0,038 |
|
Nem haemorrhagiás stroke |
131 (2,8%) |
174 (3,8%) |
0,75 (0,60-0,94) |
0,011 |
|
Haemorrhagiás stroke |
45 (1,0%) |
37 (0,8%) |
1,21 (0,78-1,86) |
0,40 |
|
Bármilyen revaszkularizáció |
284 (6,1%) |
352 (7,6%) |
0,79 (0,68-0,93) |
0,004 |
|
Súlyos atheroscleroticus eseményekb |
526(11,3%) |
619 (13,4%) |
0,83 (0,74-0,94) |
0,002 |
a A SHARP vizsgálat kezdetekor vagy 1 év után ezetimib/szimvasztatin kombinációra vagy placebóra randomizált összes beteg eredeti kezelési szándék szerinti elemzése.
b Súlyos atheroscleroticus események definíciója: nem fatális myocardialis infarctus (MI), coronaria‑halálozás, nem haemorrhagiás stroke vagy bármilyen revaszkularizáció
Az ezetimib és a szimvasztatin kombinációjával elért abszolút LDL‑koleszterinszint‑csökkenés kisebb volt a vizsgálat kezdetekor alacsonyabb LDL‑C‑szinttel (< 2,5 mmol/l) rendelkező betegeknél, illetve a vizsgálat kezdetekor dializált betegeknél, és ennek megfelelően a kockázatcsökkenés e két csoportban kisebb mértékű volt.
Homozygota familiaris hypercholesterinaemia (HoFH)
Kettős-vak, randomizált, 12 hetes vizsgálatba olyan, a klinikai és/vagy genotipizáláson alapuló diagnózis szerint HoFH-ban szenvedő, 50 beteget vontak be, akik LDL-aferezis mellett, vagy anélkül atorvasztatin-, vagy szimvasztatin- (40 mg) terápiában részesültek. Az atorvasztatinnal (40 vagy 80 mg), vagy szimvasztatinnal (40 vagy 80 mg) együtt adott ezetimib a monoterápiában alkalmazott szimvasztatin, vagy atorvasztatin dózisának 40-ről 80 mg-ra való emelésével szemben szignifikánsan (15%-kal) csökkentette az LDL-C-szintet.
Homozygota sitosterinaemia (fitosterinaemia)
Kettős vak, placebokontrollos, 8 hetes vizsgálatban 37 homozygota sitosterinaemiában szenvedő, randomizált beteget kezeltek 10 mg ezetimibbel (n = 30), illetve placebóval (n = 7). Néhány beteg egyéb kezelést kapott (pl. sztatinok, gyanták). Az ezetimib szignifikánsan, a kiindulási értékhez viszonyítva 21, illetve 24%-kal csökkentette a két fő növényi szterin, a szitoszterin, illetve a kampeszterin szintjét. Ebben a betegcsoportban a szitoszterinszint csökkenésének a morbiditásra és mortalitásra gyakorolt hatása nem ismeretes.
Aortastenosis
Az aortastenosis kezelésére alkalmazott szimvasztatin és ezetimib (SEAS - Simvastatin and Ezetimibe for the Treatment of Aortic Stenosis) vizsgálat multicentrikus, kettős vak, placebokontrollos vizsgálat volt, melynek medián időtartama 4,4 évig terjedt és 1873 olyan beteg vett benne részt, akik Doppler‑mérés szerint 2,5‑4,0 m/s‑os aorta csúcsáramlási sebességgel jellemzett aszimptomatikus aortastenosisban (AS) szenvedtek. A vizsgálatba csak azokat a betegeket vonták be, akiknél az atheroscleroticus cardiovascularis megbetegedés kockázatának csökkentése céljából sztatin‑terápiára nem volt szükség. A betegeket 1:1 arányban randomizálták placebót, illetve együttesen adott 10 mg ezetimibet és 40 mg szimvasztatint naponta szedő csoportokba.
Az elsődleges végpont a főbb cardiovascularis események csoportja volt, melybe beletartoznak: cardiovascularis halálozás, aortabillentyű‑csere (AVR) műtét, aortastenosis progressziójának eredményeként bekövetkező pangásos szívelégtelenség (CHF), nem halálos kimenetelű myocardialis infarctus, coronaria arteria bypass graft (CABG), percutan coronaria interventio (PCI), hospitalizáció instabil angina miatt és nem vérzéses stroke. A kulcsfontosságú másodlagos végpontokat az elsődleges végpont‑események egyes összesített alkategóriái alkották.
Az együttesen alkalmazott 10 mg ezetimib és 40 mg szimvasztatin a placebóval összehasonlítva nem csökkentette szignifikáns mértékben a főbb cardiovascularis események kockázatát. A fő végkimenetel 333 betegnél (35,3%) fordult elő az ezetimib/szimvasztatin‑csoportban és 355 betegnél (38,2%) a placebocsoportban (kockázati arány az ezetimib/szimvasztatin‑csoportban: 0,96; 95% konfidencia intervallum: 0,83‑1,12; p = 0,59). Aortabillentyű‑cserét 267 betegnél (28,3%) hajtottak végre az ezetimib/szimvasztatin‑csoportban és 278 betegnél (29,9%) a placebocsoportban (kockázati arány: 1,00; 95% CI: 0,84‑1,18; p =0,97). Az ezetimib/szimvasztatin‑csoportban kevesebb betegnél (n = 148) lépett fel ischaemiás cardiovascularis esemény, mint a placebocsoportban (n = 187) (kockázati arány: 0,78; 95% CI: 0,63‑0,97; p = 0,02), főként a coronaria arteria bypass graft‑on átesett betegek alacsonyabb száma miatt.
Az ezetimib/szimvasztatin-csoportban gyakrabban fordult elő rákos megbetegedés (105 a 70-nel szemben, p = 0,01). E megfigyelés klinikai relevanciája bizonytalan, mivel a nagyobb SHARP vizsgálatban a bármilyen daganatos betegség előfordulása az összbetegszámra vonatkozóan (438 az ezetimib/szimvasztatin-csoportban, szemben a 439-cel a placebocsoportban) nem különbözött. Ezen kívül az IMPROVE-IT vizsgálatban az új daganatos megbetegedéssel rendelkező betegek összbetegszáma (853 az ezetimib/szimvasztatin-csoportban, szemben 863-mal a szimvasztatincsoportban) nem különbözött szignifikánsan és ezért a SEAS vizsgálatban találtakat sem a SHARP, sem az IMPROVE-IT vizsgálat nem igazolta.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Felszívódás
Per os adagolás után az ezetimib gyorsan felszívódik és jelentős mértében farmakológiailag aktív fenolos glükuroniddá (ezetimib-glükuronid) konjugálódik. Az átlagos maximális plazmakoncentráció (Cmax) ezetimib-glükuronid esetén 1‑2 óra, ezetimib esetén 4‑12 óra alatt alakul ki. Az ezetimib abszolút biohasznosulását nem lehet meghatározni, mivel a vegyület gyakorlatilag oldhatatlan bármely injektálható vizes közegben.
Egyidejű étkezés (zsírban gazdag, illetve zsírt nem tartalmazó étrend) nem befolyásolta az ezetimib 10 mg-os tablettában adott ezetimib orális biohasznosíthatóságát. Az ezetimib bevehető étellel vagy anélkül.
Eloszlás
Az ezetimib 99,7%-ban, az ezetimib-glükuronid 88‑92%-ban kötődik a humán plazmafehérjékhez.
Biotranszformáció
Az ezetimib elsősorban a vékonybélben és a májban, glükuronid-konjugációval (II. fázisú reakció) metabolizálódik, melyet epével történő kiválasztás követ. Minimális oxidatív metabolizmus (I. fázisú reakció) volt megfigyelhető a vizsgált állatfajok mindegyikében. A plazmában kimutatható, a beadott gyógyszerből származó két fő vegyület az ezetimib és az ezetimib‑glükuronid, melyek a fenti sorrendben, a plazmában kimutatott, az alkalmazott gyógyszerből származó összes vegyület 10‑20, illetve 80‑90%-át teszik ki. Mind az ezetimib, mind az ezetimib‑glükuronid lassú plazmaeliminációt és jelentős enterohepatikus cirkulációt mutatnak. Az ezetimib és ezetimib‑glükuronid felezési ideje körülbelül 22 óra.
Elimináció
Humán alanyoknak adott 20 mg 14C-ezetimib per os alkalmazását követően a plazmában mérhető teljes radioaktivitás körülbelül 93%-át lehetett az össz-ezetimibhez rendelni. A beadott radioaktivitás körülbelül 78, illetve 11%-a volt visszanyerhető a székletben, illetve a vizeletben 10 napos mintagyűjtés alatt. A beadás után 48 órával a plazmában a radioaktivitás szintje a detektálási határ alá csökkent.
Különleges betegcsoportok
Gyermekek és serdülők
Az ezetimib farmakokinetikája hasonló a 6 éves és annál idősebb gyermekekben és a felnőttekben. 6 évesnél fiatalabb gyermekek csoportját tekintve farmakokinetikai adatok nem állnak rendelkezésre. A gyermekek és serdülők esetében a HoFH-ban, illetve HeFH‑ban szenvedő betegekre nézve van klinikai tapasztalat.
Idősek
Időskorú (≥ 65 év) betegekben az össz-ezetimib plazmakoncentrációja körülbelül kétszerese a fiatal (18‑45 év) felnőttekben mérhető szintnek. Az LDL‑C‑szint csökkenésének mértéke és az ezetimib biztonságossága összevethető idős és fiatal betegek esetén. Ennek megfelelően idős betegek esetében nem szükséges a dózist módosítani.
Májkárosodás
Az ezetimib 10 mg-os dózisának egyszeri alkalmazását követően az össz-ezetimibre vonatkozó AUC átlaga mintegy 1,7-szer nagyobb volt enyhe májkárosodásban (Child-Pugh pontszám: 5 vagy 6), mint egészséges egyénekben. Egy 14 napos, ismételt dózisú (napi 10 mg), közepesen súlyos májkárosodásban (Child-Pugh pontszám: 7–9) szenvedő betegeken végzett vizsgálatban, az össz‑ezetimibre vonatkozó átlag AUC az 1. és a 14. napon körülbelül 4-szerese volt az egészséges egyénekben mért értékeknek. Az enyhe májkárosodásban nincs szükség az adag módosítására. Mivel a közepesen súlyos és súlyos májkárosodásban (Child‑Pugh pontszám: > 9) a megnövekedett ezetimib‑expozíció hatásai nem ismertek, az ezetimib alkalmazása ilyen betegekben nem ajánlott (lásd 4.4 pont).
Vesekárosodás
Az ezetimib 10 mg-os dózisának egyszeri alkalmazását követően, súlyos vesebetegségben (n = 8; átlagos kreatinin-clearance ≤ 30 ml/perc/1,73 m2) az össz-ezetimib átlagos AUC értéke kb. 1,5‑szörösére emelkedett az egészséges egyénekben észlelthez képest (n = 9). Ennek az eltérésnek feltehetően nincs klinikai jelentősége. Vesekárosodásban nincs szükség az adag módosítására.
A fenti vizsgálatban egy további (veseátültetés után lévő, több gyógyszerrel, egyebek mellett ciklosporinnal is kezelt) beteg össz-ezetimib expozíciója 12-szeresre nőtt.
Nem
Az össz-ezetimib plazmakoncentrációja kismértékben (kb. < 20%) magasabb nőkben, mint férfiakban. Az LDL‑C‑szint csökkenésének mértéke és az ezetimib biztonságossága hasonló férfi és nőbetegek esetén. Ennek megfelelően nincs szükség a dózis nemek szerinti módosítására.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
Az ezetimib krónikus toxicitását vizsgáló állatkísérletekben egyetlen szervet sem azonosítottak a toxikus hatások célszerveként. Négy héten át ezetimibbel kezelt (≥ 0,03 mg/ttkg/nap) kutyákban az epehólyagban lévő epe koleszterin‑koncentrációja 2,5‑3,5-szörös növekedést mutatott. Ugyanakkor, a kutyákon végzett, a napi 300 mg/ttkg dózis alkalmazását is elérő 1 éves vizsgálatban a cholelithiasis, vagy egyéb hepatobiliaris hatások előfordulási gyakorisága nem növekedett. A fenti adatok humán relevanciája nem ismert. Az ezetimib terápiás alkalmazásához kapcsolódó kőképződés veszélye nem zárható ki.
Az ezetimib és a sztatinok együttadásával végzett vizsgálatokban megfigyelhető toxikus hatások lényegében a tipikusan a sztatinokhoz kapcsolódó hatások voltak. Némely toxikus hatás kifejezettebb volt, mint a csak sztatinokkal végzett kezelés során tapasztalható hatások. Ez a kombinációs kezelés során fellépő farmakodinámiás és farmakokinetikai interakciónak tulajdonítható. Ehhez hasonló interakciót a klinikai vizsgálatok során nem lehetett megfigyelni. Myopathia csak a humán terápiás dózist többszörösen meghaladó dózisnak kitett (körülbelül 20-szor nagyobb AUC sztatinra és 500‑2000-szer nagyobb AUC az aktív metabolitokra nézve) patkányokban jelentkezett.
Számos in vivo és in vitro vizsgálatban, az önmagában vagy sztatinnal együtt alkalmazott ezetimib genotoxikus hatásoktól mentesnek bizonyult. Az ezetimibbel végzett krónikus karcinogenitási vizsgálatok negatív eredménnyel zárultak.
Az ezetimib nem befolyásolta a hím és nőstény patkányok fertilitását, nem mutatott teratogén hatást patkányon és nyúlon, és nem befolyásolta a pre- és postnatalis fejlődést. A napi 1000 mg/ttkg ismételt dózisokkal kezelt vemhes patkányokban és nyulakban az ezetimib átjutott a placentán. Az ezetimib és a sztatinok együttadása patkányokban nem volt teratogén hatású. Vemhes nyulakban kis számban vázrendszeri deformitást (összenőtt thoracalis és caudalis csigolyák, csökkent számú caudalis csigolya) lehetett megfigyelni. Az ezetimib és lovasztatin együttadása embryolethalis hatásokat mutatott.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Laktóz-monohidrát
Nátrium-lauril-szulfát
Povidon K-30 (E1201)
Kroszkarmellóz-nátrium (E468)
Magnézium-sztearát
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
2 év.
6.4 Különleges tárolási előírások
Legfeljebb 30 °C-on tárolandó. A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
PVC/Aclar/PVC – Al buborékcsomagolásban vagy PVC/PVDC – Al buborékcsomagolásban vagy PVC/PE/PVDC – Al buborékcsomagolásban és dobozban.
Kiszerelés: 14, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98, vagy 100 db tabletta.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk
Nincsenek különleges előírások.
Megjegyzés: (egy keresztes)
Osztályozás: II. csoport
Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Zentiva, k.s.
U kabelovny 130 Dolní Mĕcholupy 10237 Prága 10
Csehország
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
Ezetimib-Zentiva 10 mg tabletta
OGYI-T-22469/01 28× PVC/Alcar/PVC – Al buborékcsomagolás
OGYI-T-22469/02 30× PVC/Alcar/PVC – Al buborékcsomagolás
OGYI-T-22469/03 28× PVC/PVDC – Al buborékcsomagolásban
OGYI-T-22469/04 30× PVC/PVDC – Al buborékcsomagolásban
OGYI-T-22469/05 28× PVC/PE/PVDC – Al buborékcsomagolásban
OGYI-T-22469/06 30× PVC/PE/PVDC – Al buborékcsomagolásban
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2013. április 12.
A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2021. június 14.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
2021. szeptember 18.