Ezetimibe/Atorvastatin 1 A Pharma 10 mg/80 mg filmtabletta alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Ezetimibe/Atorvastatin 1 A Pharma 10 mg/10 mg filmtabletta

Ezetimibe/Atorvastatin 1 A Pharma 10 mg/20 mg filmtabletta

Ezetimibe/Atorvastatin 1 A Pharma 10 mg/40 mg filmtabletta

Ezetimibe/Atorvastatin 1 A Pharma 10 mg/80 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Ezetimibe/Atorvastatin 1 A Pharma 10 mg/10 mg filmtabletta

10 mg ezetimibet és 10 mg atorvasztatint (atorvasztatin-kalcium‑trihidrát formájában) tartalmaz filmtablettánként.

Ezetimibe/Atorvastatin 1 A Pharma 10 mg/20 mg filmtabletta

10 mg ezetimibet és 20 mg atorvasztatint (atorvasztatin-kalcium‑trihidrát formájában) tartalmaz filmtablettánként.

Ezetimibe/Atorvastatin 1 A Pharma 10 mg/40 mg filmtabletta

10 mg ezetimibet és 40 mg atorvasztatint (atorvasztatin-kalcium‑trihidrát formájában) tartalmaz filmtablettánként.

Ezetimibe/Atorvastatin 1 A Pharma 10 mg/80 mg filmtabletta

10 mg ezetimibet és 80 mg atorvasztatint (atorvasztatin-kalcium‑trihidrát formájában) tartalmaz filmtablettánként.

Ismert hatású segédanyagok

Ezetimibe/Atorvastatin 1 A Pharma 10 mg/10 mg filmtabletta

2,74 mg laktózt tartalmaz filmtablettánként.

Ezetimibe/Atorvastatin 1 A Pharma 10 mg/20 mg filmtabletta

3,76 mg laktózt tartalmaz filmtablettánként.

Ezetimibe/Atorvastatin 1 A Pharma 10 mg/40 mg filmtabletta

5,81 mg laktózt tartalmaz filmtablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta.

Ezetimibe/Atorvastatin 1 A Pharma 10 mg/10 mg filmtabletta

Fehér, kerek, mindkét oldalán domború, megközelítőleg 8,1 mm átmérőjű filmtabletta.

Ezetimibe/Atorvastatin 1 A Pharma 10 mg/20 mg filmtabletta

Fehér, ovális, mindkét oldalán domború, megközelítőleg 11,6 × 7,1 mm méretű filmtabletta.

Ezetimibe/Atorvastatin 1 A Pharma 10 mg/40 mg filmtabletta

Fehér, kapszula alakú, mindkét oldalán domború, megközelítőleg 16,1 × 6,1 mm méretű filmtabletta.

Ezetimibe/Atorvastatin 1 A Pharma 10 mg/80 mg filmtabletta

Sárga, hosszúkás alakú, mindkét oldalán domború, megközelítőleg 19,1 × 7,6 mm méretű filmtabletta.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Cardiovascularis események megelőzése

Az Ezetimibe/Atorvastatin 1 A Pharma a korábban sztatinnal kezelt vagy nem kezelt, koszorúér-betegségben (CHD) szenvedő és akut coronaria szindróma (ACS) anamnézissel rendelkező betegeknél a cardiovascularis események (lásd 5.1 pont) kockázatának csökkentésére javallott.

Hypercholesterinaemia

Az Ezetimibe/Atorvastatin 1 A Pharma diéta mellett adva, primaer (heterozygota familiaris és nem familiaris) hypercholesterinaemiában vagy kevert hyperlipidaemiában szenvedő felnőttek adjuváns kezelésére javallott, amennyiben a kombinációs készítmény alkalmazása helyénvaló:

​ olyan betegeknél, akiknél az önmagában adott sztatin nem kontrollálja megfelelően a betegséget;

​ olyan betegeknél, akiket kezeltek már valamilyen sztatinnal és ezetimibbel.

Homozygota familiaris hypercholesterinaemia (HoFH)

Az Ezetimibe/Atorvastatin 1 A Pharma diéta mellett adva, HoFH-ban szenvedő felnőttek adjuváns kezelésére javallott. A betegek egyéb adjuváns kezelést is kaphatnak [pl. alacsony sűrűségű lipoprotein- (LDL) aferezis].

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Hypercholesterinaemia és/vagy koszorúér-betegség (az anamnézisben akut coronaria szindrómával)

A beteget megfelelő, alacsony koleszterintartalmú diétára kell beállítani, és ezt az Ezetimibe/Atorvastatin 1 A Pharma‑kezelés alatt is folytatni kell.

Az Ezetimibe/Atorvastatin 1 A Pharma dózistartománya napi 10 mg/10 mg‑tól napi 10 mg/80 mg‑ig terjed. A jellemző dózis napi egyszeri 10 mg/10 mg. A kezelés megkezdésekor, illetve a dózis módosításakor figyelembe kell venni a beteg alacsony sűrűségű lipoprotein‑koleszterin- (LDL‑C) szintjét, koszorúér-betegség kockázati státuszát, valamint az aktuális koleszterinszint-csökkentő kezelésre adott választ.

Az Ezetimibe/Atorvastatin 1 A Pharma dózisát személyre szabottan kell meghatározni az Ezetimibe/Atorvastatin 1 A Pharma különböző hatáserősségeinek ismert hatásossága alapján (lásd 5.1 pont, 4. táblázat), valamint az aktuális koleszterinszint-csökkentő kezelésre adott válasz alapján. A dózis módosítását 4 hetes vagy ennél hosszabb időközökkel kell elvégezni.

Az Ezetimibe/Atorvastatin 1 A Pharma dózisa homozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő betegeknél naponta 10 mg/10 mg és 10 mg/80 mg közötti. Ezeknél a betegeknél az Ezetimibe/Atorvastatin 1 A Pharma alkalmazható adjuvánsként egyéb lipidszintcsökkentő kezelések (pl. LDL‑aferezis) mellett, vagy akkor, ha ilyen kezelések nem állnak rendelkezésre.

Együttadás egyéb gyógyszerekkel

Az Ezetimibe/Atorvastatin 1 A Pharma az epesavkötő adása előtt legalább 2 órával korábban, vagy azok adása után legalább 4 órával később alkalmazandó.

Az Ezetimibe/Atorvastatin 1 A Pharma-val egyidejűleg elbasvir/grazoprevir-tartalmú hepatitis C-vírus elleni gyógyszereket szedő betegeknél az Ezetimibe/Atorvastatin 1 A Pharma dózisa nem haladhatja meg a napi 10 mg/20 mg‑ot (lásd 4.4 és 4.5 pont).

Idősek

Idősek esetében nincs szükség dózismódosításra (lásd 5.2 pont).

Gyermekek és serdülők

Az Ezetimibe/Atorvastatin 1 A Pharma biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és serdülők esetében nem igazolták (lásd 5.2 pont). Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

Májkárosodás

Az Ezetimibe/Atorvastatin 1 A Pharma körültekintéssel alkalmazandó májkárosodásban szenvedő betegek esetén (lásd 4.4 és 5.2 pont). Az Ezetimibe/Atorvastatin 1 A Pharma-kezelés ellenjavallt aktív májbetegségben szenvedő betegeknél (lásd 4.3 pont).

Vesekárosodás

Vesekárosodásban szenvedő betegek esetén nincs szükség dózismódosításra (lásd 5.2 pont).

Az alkalmazás módja

Az Ezetimibe/Atorvastatin 1 A Pharma szájon át alkalmazandó. Az Ezetimibe/Atorvastatin 1 A Pharma napi egyszeri dózisban, a nap bármely szakában bevehető, étkezés közben vagy étkezéstől függetlenül.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Az Ezetimibe/Atorvastatin 1 A Pharma-kezelés ellenjavallt terhesség és szoptatás idején, illetve olyan fogamzóképes nőknél, akik nem alkalmaznak megfelelő fogamzásgátló módszert (lásd 4.6 pont).

Az Ezetimibe/Atorvastatin 1 A Pharma ellenjavallt aktív májbetegségben szenvedő betegeknél, illetve olyan betegeknél, akiknél a szérum transzaminázok szintje ismeretlen okból, tartósan meghaladja a normál tartomány felső határának (upper limit of normal, ULN) háromszorosát (> 3×ULN).

Az Ezetimibe/Atorvastatin 1 A Pharma ellenjavallt a glekaprevir/pibrentaszvir-tartalmú hepatitis C-vírus elleni gyógyszerekkel kezelt betegeknél.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Myopathia/Rhabdomyolysis

Az ezetimib forgalomba hozatalát követően beszámoltak myopathiáról és rhabdomyolysisről. A legtöbb beteg, akinél rhabdomyolysis alakult ki, az ezetimib mellett sztatint szedett. Nagyon ritkán jelentettek azonban rhabdomyolysist ezetimib-monoterápia, és az ezetimib olyan egyéb készítményekkel történő együttadása során, amelyeknél a rhabdomyolysis kialakulásának ismerten fokozott a kockázata.

Az Ezetimibe/Atorvastatin 1 A Pharma atorvasztatint tartalmaz. Az atorvasztatin, a többi HMG‑CoA‑reduktáz‑gátlóhoz hasonlóan, ritkán hatással lehet a vázizomzatra, és myalgiát, myositist és myopathiát okozhat, amely rhabdomyolysissé alakulhat. Ez egy potenciálisan életveszélyes állapot, amelyet jelentősen emelkedett kreatin‑foszfokináz (CPK) szint (> 10×ULN), myoglobinaemia és myoglobinuria jellemez, amely veseelégtelenséghez vezethet.

Néhány esetben beszámoltak arról, hogy a sztatinok de novo myasthenia gravist vagy ocularis myastheniát okoztak, illetve súlyosbították ezeket, ha már korábban is fennálltak (lásd 4.8 pont). Az Ezetimibe/Atorvastatin 1 A Pharma alkalmazását le kell állítani, ha a tünetek súlyosbodnak. Beszámoltak a tünetek kiújulásáról, miután a beteg (ismét) alkalmazni kezdte ugyanazt vagy egy másik sztatint.

A kezelés megkezdése előtt

Az Ezetimibe/Atorvastatin 1 A Pharma felírásakor körültekintően kell eljárni olyan betegek esetében, akiknél fennállnak a rhabdomyolysisre hajlamosító tényezők. Az alábbi esetekben meg kell határozni a CPK-szintet a kezelés megkezdése előtt:

​ vesekárosodás,

​ hypothyreosis,

​ az egyéni vagy családi anamnézisben szereplő örökletes izombetegség,

​ korábban izomtoxicitás fellépte sztatin vagy fibrát alkalmazásakor,

​ májbetegség az anamnézisben és/vagy túlzott alkoholfogyasztás esetén,

​ időseknél (70 év felett) a CPK‑érték mérésének szükségességét egyéb rhabdomyolysisre hajlamosító tényezők megléte alapján kell mérlegelni,

​ olyan helyzetekben, amikor a plazmaszintek megemelkedhetnek, például interakciók (lásd 4.5 pont) és különleges betegcsoportok esetén, beleértve a genetikai szubpopulációkat is (lásd 5.2 pont).

Ilyen esetekben a kezelés kockázatát mérlegelni kell a lehetséges előnnyel szemben, illetve javasolt a klinikai monitorozás.

Amennyiben a kiinduláskor jelentősen emelkedettek a CPK-szintek (> 5×ULN), a kezelést nem szabad elkezdeni.

Kreatin-foszfokináz-szint mérés

A kreatin‑foszfokináz (CPK) szint mérését nem szabad kimerítő testmozgás vagy bármely olyan egyéb lehetséges CPK-szint-emelkedést kiváltó tényező megléte esetén elvégezni, amely megnehezíti az értékek értelmezését. Amennyiben a kiinduláskor a CPK-szintek jelentősen emelkedettek (> 5×ULN), az eredmények megerősítése érdekében a szintet 5‑7 nappal később újra kell mérni.

A kezelés alatt

​ A betegeket meg kell kérni, hogy azonnal jelezzék, ha izomfájdalmat, ‑görcsöket vagy ‑gyengeséget tapasztalnak, különösen, ha ezekhez rossz közérzet vagy láz társul, vagy ha az izmokat érintő jelek és tünetek az Ezetimibe/Atorvastatin 1 A Pharma-kezelés abbahagyása után is fennmaradnak.

​ Ha ilyen tünetek fordulnak elő az Ezetimibe/Atorvastatin 1 A Pharma‑kezelés alatt, meg kell mérni a beteg CPK‑szintjét. Amennyiben ez a szint jelentősen emelkedett (> 5×ULN), a kezelést le kell állítani.

​ Ha az izmokat érintő tünetek súlyosak és napi szinten okoznak diszkomfortérzést, akkor abban az esetben is meg kell fontolni a kezelés leállítását, ha a CPK-szint ≤ 5×ULN.

​ Ha a tünetek elmúlnak és a CPK-szint normalizálódik, meg lehet fontolni az Ezetimibe/Atorvastatin 1 A Pharma‑kezelés újbóli elkezdését vagy egyéb sztatin bevezetését a legalacsonyabb dózisban, szoros megfigyelés mellett.

​ Az Ezetimibe/Atorvastatin 1 A Pharma‑kezelést le kell állítani a CPK-szint klinikailag jelentős emelkedése esetén (> 10×ULN), illetve rhabdomyolysis diagnosztizálása vagy gyanúja esetén.

​ Nagyon ritkán előfordult immunmediált nekrotizáló myopathia (IMNM) bizonyos sztatinokkal való kezelés alatt vagy után. Az IMNM‑t tartós proximális izomgyengeség és emelkedett szérum kreatin-kináz-értékek jellemzik, amelyek a sztatin‑kezelés megszakítása ellenére fennmaradnak.

Az Ezetimibe/Atorvastatin 1 A Pharma atorvasztatin komponense miatt nagyobb a rhabdomyolysis kockázata az Ezetimibe/Atorvastatin 1 A Pharma olyan gyógyszerekkel történő együttes alkalmazása esetén, amelyek megnövelhetik az atorvasztatin plazmakoncentrációját, mint például a CYP3A4 vagy a transzportfehérjék erős gátlószerei (pl. ciklosporin, telitromicin, klaritromicin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, pozakonazol, és HIV‑proteáz‑gátlók, beleértve a ritonavirt, lopinavirt, atazanavirt, indinavirt, darunavirt, tipranavirt/ritonavirt stb.). A myopathia kockázata szintén fokozódhat a gemfibrozil és egyéb fibrinsav‑származékok, a hepatitis C (HCV) kezelésére szolgáló vírusellenes gyógyszerek (boceprevir, telaprevir, elbasvir/grazoprevir), eritromicin vagy niacin együttadásával. Amennyiben lehetséges, meg kell fontolni a fenti gyógyszerek helyett egyéb (interakciót nem okozó) kezelések alkalmazását (lásd 4.8 pont).

Azokban az esetekben, amikor a fenti gyógyszereket szükséges az Ezetimibe/Atorvastatin 1 A Pharma-val együtt adni, az egyidejű kezelés előnyét, illetve kockázatát alaposan mérlegelni kell. Amikor a betegek olyan gyógyszereket kapnak, amelyek megnövelik az atorvasztatin plazmakoncentrációját, alacsonyabb maximális Ezetimibe/Atorvastatin 1 A Pharma dózis ajánlott. Erős CYP3A4-gátlószerek esetén meg kell fontolni továbbá az alacsonyabb Ezetimibe/Atorvastatin 1 A Pharma kezdődózis alkalmazását, illetve ezen betegek megfelelő klinikai monitorozása javasolt (lásd 4.5 pont).

Az atorvasztatint tilos szisztémás fuzidinsavval egyidejűleg, vagy a fuzidinsav‑kezelés abbahagyása után 7 napon belül alkalmazni. Azoknál a betegeknél, akiknél a szisztémás fuzidinsav‑kezelés elengedhetetlen, a sztatin‑kezelést fel kell függeszteni a fuzidinsav‑kezelés teljes időtartamára. Azoknál a betegeknél, akik fuzidinsavat és sztatint kaptak kombinációban, rhabdomyolysist (beleértve néhány halálos kimenetelűt) jelentettek (lásd 4.5 pont). Javasolni kell a betegeknek, hogy azonnal forduljanak orvoshoz, ha az izomfájdalom, -érzékenység vagy -gyengeség bármilyen tünetét tapasztalják.

A sztatin‑kezelést újra lehet kezdeni a fuzidinsav utolsó dózisa után 7 nappal.

Kivételes esetekben, amikor a szisztémás fuzidinsav tartós alkalmazása szükséges (pl. súlyos fertőzések kezelésekor), szükségessé válhat az Ezetimibe/Atorvastatin 1 A Pharma és a fuzidinsav együttes alkalmazása, melynek mindig egyedi elbírálás alapján és szigorú orvosi felügyelet mellett kell megvalósulnia.

Daptomicin

HMG‑CoA-reduktáz-inhibitorok (pl. atorvasztatin és ezetimib/atorvasztatin) és daptomicin együttes alkalmazásakor myopathia és/vagy rhabdomyolysis eseteket jelentettek. Óvatosan kell eljárni HMG‑CoA-reduktáz-gátlók daptomicinnel történő együttes felírásakor, mivel ezen hatóanyagok bármelyike önmagában adva is myopathiát és/vagy rhabdomyolysist okozhat. A daptomicin‑kezelésben részesülő betegeknél fontolóra kell venni az Ezetimibe/Atorvastatin 1 A Pharma szedésének ideiglenes felfüggesztését, kivéve, ha az egyidejű alkalmazás előnye meghaladja a kockázatot. Olvassa el a daptomicin alkalmazási előírását, hogy további információhoz jusson a HMG‑CoA-reduktáz-gátlókkal (pl. atorvasztatin és ezetimib/atorvasztatin) való lehetséges kölcsönhatásokról és további iránymutatást kapjon a monitorozással kapcsolatban (lásd 4.5 pont).

Májenzimek

Az ezetimib és atorvasztatin kombinációs alkalmazásával végzett kontrollos vizsgálatokban ismételt transzaminázszint‑emelkedést (≥ 3×ULN) figyeltek meg (lásd 4.8 pont).

Ajánlott májfunkciós vizsgálatokat végezni a kezelés megkezdése előtt, valamint a későbbiekben is rendszeresen. Májfunkciós vizsgálatokat kell végezni azoknál a betegeknél, akiknél májkárosodásra utaló jelek vagy tünetek jelennek meg. Azokat a betegeket, akiknél a szérum transzaminázszintek emelkednek, az eltérés(ek) megszűnéséig monitorozni kell. Ha a transzaminázszintek emelkedése tartósan meghaladja a normál tartomány felső határértékének háromszorosát, az Ezetimibe/Atorvastatin 1 A Pharma dózisának csökkentése vagy a gyógyszer adásának felfüggesztése javasolt.

Az Ezetimibe/Atorvastatin 1 A Pharma-t körültekintően kell alkalmazni az olyan betegek esetén, akik túlzott mennyiségű alkoholt fogyasztanak és/vagy anamnézisükben májkárosodás szerepel.

Májkárosodás

Mivel a közepesen súlyos és súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem ismertek a megnövekedett ezetimib-expozíció hatásai, az Ezetimibe/Atorvastatin 1 A Pharma alkalmazása esetükben nem ajánlott (lásd 5.2 pont).

Fibrátok

Az ezetimib biztonságosságát és hatásosságát a fibrátokkal való együttes alkalmazás esetén nem igazolták, ezért az Ezetimibe/Atorvastatin 1 A Pharma és a fibrátok együttes alkalmazása nem javasolt (lásd 4.5 pont).

Ciklosporin

Körültekintően kell elkezdeni az Ezetimibe/Atorvastatin 1 A Pharma adását ciklosporin mellett. A ciklosporin‑koncentrációt monitorozni kell azoknál a betegeknél, akik Ezetimibe/Atorvastatin 1 A Pharma-t és ciklosporint kapnak egyidejűleg (lásd 4.5 pont).

Antikoagulánsok

Ha az Ezetimibe/Atorvastatin 1 A Pharma-t warfarinnal, egyéb kumarin antikoagulánssal vagy fluindionnal alkalmazzák együtt, a nemzetközi normalizált arányt (INR) megfelelően monitorozni kell (lásd 4.5 pont).

SPARCL vizsgálat (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels)

Egy stroke-altípusokra vonatkozó post hoc elemzésben, melyben koszorúér‑betegség (CHD; coronary heart disease) jelenléte nélkül a közelmúltban stroke-ot vagy tranziens ischaemiás attack-ot (TIA) elszenvedő betegeket vizsgáltak, a haemorrhagiás stroke incidenciája magasabb volt a 80 mg atorvasztatint kapók esetében, a placebót kapókéhoz viszonyítva. A magasabb kockázatot különösen a vizsgálat kezdetét megelőzően haemorrhagiás stroke‑ot vagy lacunaris infarctust elszenvedetteknél figyelték meg. Az olyan betegeknél, akinek korábban haemorrhagiás stroke‑ja vagy lacunaris infarctusa volt, a 80 mg‑os atorvasztatin-kezelés előny/kockázat egyensúlya bizonytalan, és a kezelés megkezdése előtt a haemorrhagiás stroke potenciális kockázatát körültekintően tekintetbe kell venni (lásd 5.1 pont).

Interstitialis tüdőbetegség

Interstitialis tüdőbetegség kivételes eseteit jelentették néhány sztatinnal kapcsolatban, különösen hosszú távú alkalmazáskor (lásd 4.8 pont). Kialakulását jelezheti dyspnoe, improduktív köhögés, és általános állapotromlás (kimerültség, fogyás és láz). Ha gyanítható, hogy a betegnél interstitialis tüdőbetegség alakult ki, a sztatin-kezelést abba kell hagyni.

Diabetes mellitus

A rendelkezésre álló információk alapján a sztatinok megnövelik a vércukorszintet, valamint azoknál a betegeknél, akik a későbbi diabetes kialakulása szempontjából nagy kockázatnak vannak kitéve, hyperglykaemiát okozhatnak, antidiabetikus kezelést téve szükségessé. Ezt a kockázatot azonban meghaladja a sztatinok vascularis betegségek kockázatainak csökkentéséből származó előnye, ezért a hyperglykaemia kialakulásának kockázata nem indokolja a sztatinokkal való kezelés leállítását. A kockázatnak kitett beteget (éhomi glükózszint 5,6‑6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, megnövekedett trigliceridszint, hypertonia) a nemzeti irányelveknek megfelelően klinikai és biokémiai szempontból monitorozni kell.

Segédanyagok

Ezetimibe/Atorvastatin 1 A Pharma 10 mg/10 mg, 10 mg/20 mg, 10 mg/40 mg filmtabletta

A készítmény laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz-intoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

Ezetimibe/Atorvastatin 1 A Pharma 10 mg/10 mg, 10 mg/20 mg, 10 mg/40 mg, 10 mg/80 mg filmtabletta

A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Többféle mechanizmus járulhat hozzá a HMG-CoA-reduktáz-gátlókkal való lehetséges interakciókhoz. Bizonyos enzimeket (pl. CYP3A4) és/vagy transzporter utakat (pl. OATP1B) gátló gyógyszerek vagy gyógynövénykészítmények növelhetik az atorvasztatin plazmakoncentrációit, ami a myopathia/rhabdomyolysis fokozott kockázatához vezethet.

További információkért kérjük, olvassa el az együtt alkalmazott gyógyszerek alkalmazási előírásában az ezen gyógyszerek és az atorvasztatin lehetséges gyógyszerkölcsönhatásairól, és/vagy az enzimek vagy transzporterek működését megváltoztató hatásairól, valamint az adagolásban és az adagolási sémában szükséges változtatásokról szóló részt!

Farmakodinámiás kölcsönhatások

Az atorvasztatint a citokróm P450 3A4 (CYP3A4) metabolizálja, emellett májtranszporterek, az 1B1 (OATP1B1) és 1B3 (OATP1B3) szervesanion-transzportáló polipeptid transzporter szubsztrátja. Az atorvasztatin metabolitjai szintén az OATP1B1 szubsztrátjai. Az atorvasztatint a multidrog‑rezisztencia fehérje 1 (MDR1) és az emlőrákrezisztencia-fehérje (BCRP) szubsztrátjaként is azonosították, ami korlátozhatja az atorvasztatin felszívódását és epe-clearance‑ét (lásd 5.2 pont).

A CYP3A4‑et vagy a transzportfehérjéket gátló gyógyszerek egyidejű alkalmazása az atorvasztatin plazmakoncentrációjának emelkedéséhez és a myopathia kockázatának növekedéséhez vezethet. Ennek kockázatát az Ezetimibe/Atorvastatin 1 A Pharma és más, myopathiát potenciálisan kiváltó gyógyszerek, többek között fibrinsav-származékok és ezetimib egyidejű alkalmazása szintén fokozhatja (lásd 4.4 pont).

Farmakokinetikai kölcsönhatások

Ezetimibe/Atorvastatin 1 A Pharma

Az ezetimib és atorvasztatin együttes alkalmazásakor klinikailag jelentős farmakokinetikai interakciót nem figyeltek meg.

Egyéb gyógyszerek hatása az Ezetimibe/Atorvastatin 1 A Pharma-ra

Ezetimib

Antacidok: Antacidokkal együtt adva az ezetimib felszívódásának üteme lassúbb, azonban az ezetimib biohasznosíthatósága nem változik. A felszívódási sebesség csökkenésének feltehetően nincs klinikai jelentősége.

Kolesztiramin: Kolesztiraminnal való együttes alkalmazás körülbelül 55%‑kal csökkentette az ezetimib-specieszek (ezetimib + ezetimib-glükuronid) AUC átlagértékét. Az Ezetimibe/Atorvastatin 1 A Pharma és a kolesztiramin együttadásakor várható járulékos alacsony sűrűségű lipoproteinszint- (LDL-C) csökkenés ezen interakció miatt csökkenhet (lásd 4.2 pont).

Ciklosporin: Nyolc vesetranszplantált (kreatinin‑clearance  50 ml/perc), állandó dózisú ciklosporinnal kezelt beteggel végzett vizsgálatban, az ezetimib egyszeri 10 mg-os dózisának alkalmazását követően az ezetimib-specieszek AUC átlagértéke a 3,4‑szerese (2,3‑7,9‑szeres tartományban) volt egy másik vizsgálatban résztvevő, ezetimibet önmagában kapó egészséges kontroll-populációban (n = 17) mért értéknek. Egy másik vizsgálatban, egy vesetranszplantált, súlyos vesekárosodásban szenvedő, ciklosporinnal és több egyéb gyógyszerrel is kezelt betegnél az ezetimib-specieszek expozíciója 12‑szer nagyobb volt, mint az ezetimibet önmagában szedő párhuzamos kontrolloknál. Egy kétszakaszos keresztezett vizsgálatban 12 egészséges alany 8 napon át napi 20 mg ezetimibet kapott, a 7. napon pedig egyetlen, 100 mg dózisú ciklosporint. A vizsgálat során a ciklosporin AUC értéke (10%‑os csökkenés és 51%‑os növekedés tartományban) átlagosan 15%‑kal nőtt a kizárólag egyetlen 100 mg dózisú ciklosporinnal történt kezeléshez viszonyítva. Az egyidejűleg alkalmazott ezetimibnek a ciklosporin‑expozícióra kifejtett hatását értékelő kontrollos vizsgálatot veseátültetés után lévő betegeknél még nem végeztek. Az Ezetimibe/Atorvastatin 1 A Pharma ciklosporinnal történő együttes adása óvatosságot igényel. A ciklosporin‑koncentráció monitorozása szükséges az Ezetimibe/Atorvastatin 1 A Pharma-t és ciklosporint szedő betegek esetében (lásd 4.4 pont).

Fibrátok: A fenofibrát, valamint a gemfibrozil egyidejű alkalmazása megemelte az ezetimib-specieszek koncentrációját, kb. 1,5-szeresére a fenofibrát, és kb. 1,7-szeresére a gemfibrozil esetén. Bár ez a növekedés nem tekinthető klinikailag szignifikánsnak, az Ezetimibe/Atorvastatin 1 A Pharma fibrátokkal való együttadása nem javasolt (lásd 4.4 pont).

Atorvasztatin

CYP3A4‑gátlók: Kimutatták, hogy az erős CYP3A4‑gátlók jelentősen növelik az atorvasztatin koncentrációját (lásd 1. táblázat és alábbi specifikus információk). Az erős CYP3A4-inhibitorok (pl. ciklosporin, telitromicin, klaritromicin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, pozakonazol, a HCV kezelésére alkalmazott egyes antivirális gyógyszerek (pl. elbasvir/grazoprevir) és HIV-proteáz-inhibitorok, köztük a ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir stb.) egyidejű alkalmazását lehetőség szerint kerülni kell. Azokban az esetekben, amikor ezeknek a gyógyszereknek az Ezetimibe/Atorvastatin 1 A Pharma-val való együttes alkalmazása elkerülhetetlen, meg kell fontolni az Ezetimibe/Atorvastatin 1 A Pharma kezdő és maximális dózisának csökkentését, és a betegek megfelelő klinikai monitorozása javasolt (lásd 1. táblázat).

A közepesen erős CYP3A4-inhibitorok (pl. eritromicin, diltiazem, verapamil és flukonazol) növelhetik az atorvasztatin plazmakoncentrációját (lásd 1. táblázat). Az eritromicin sztatinokkal kombinációban történő alkalmazásakor a myopathia emelkedett kockázatát észlelték. Az amiodaron vagy verapamil atorvasztatinra gyakorolt hatásait értékelő interakciós vizsgálatokat nem végeztek. Mind az amiodaronról, mind a verapamilról ismert, hogy gátolják a CYP3A4-aktivitást, és az Ezetimibe/Atorvastatin 1 A Pharma-val való együttadásuk az atorvasztatin expozíciójának növekedését okozhatja. Ezért közepesen erős CYP3A4‑gátlókkal való együttadáskor meg kell fontolni az Ezetimibe/Atorvastatin 1 A Pharma maximális dózisának csökkentését, és javasolt a beteg megfelelő klinikai monitorozása. Megfelelő klinikai monitorozás javasolt az inhibitor-kezelés kezdetén vagy az adagolás módosítását követően.

Emlőrákrezisztencia-fehérje- (BCRP) gátlók: Olyan gyógyszerek együttes alkalmazása, amelyek a BCRP gátlószerei (pl. elbasvir és grazoprevir), az atorvasztatin plazmakoncentrációjának emelkedéséhez és a myopathia kockázatának növekedéséhez vezethet, ezért az atorvasztatin dózisának módosítására lehet szükség az előírt dózistól függően. Az elbasvir, illetve a grazoprevir együttes alkalmazása atorvasztatinnal 1,9‑szeresére növeli az atorvasztatin plazmakoncentrációját (lásd 1. táblázat). Emiatt az Ezetimibe/Atorvastatin 1 A Pharma napi dózisa nem haladhatja meg a 10 mg/20 mg‑ot azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg elbasvir- vagy grazoprevir-tartalmú gyógyszereket kapnak (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Citokróm P450 3A4-induktorok: Az atorvasztatin és citokróm P450 3A4-induktorok (pl. efavirenz, rifampicin, közönséges orbáncfű) együttes alkalmazása az atorvasztatin plazmakoncentrációjának változó mértékű csökkenéséhez vezethet. A rifampicin kettős interakciós mechanizmusa (citokróm P450 3A4-indukció és OATP1B1 hepatocyta uptake transzporter-gátlás) következtében az Ezetimibe/Atorvastatin 1 A Pharma rifampicinnel történő együttes alkalmazásakor azok egyidejű adása javasolt, mert ha az atorvasztatin bevétele a rifampicin bevétele után később történt, akkor az az atorvasztatin plazmakoncentrációjának jelentős csökkenésével járt. A rifampicinnek az atorvasztatin hepatocytákban lévő koncentrációjára gyakorolt hatása azonban nem ismert, és ha az együttes alkalmazás elkerülhetetlen, akkor a betegeknél a hatásosságot gondosan monitorozni kell.

Transzport-inhibitorok: A transzportfehérjék inhibitorai (pl. ciklosporin) növelhetik az atorvasztatin szisztémás expozícióját (lásd 1. táblázat). A hepatocyta uptake transzporterek gátlásának az atorvasztatin hepatocytákban lévő koncentrációjára gyakorolt hatása nem ismert. Ha az egyidejű alkalmazás nem kerülhető el, akkor javasolt az Ezetimibe/Atorvastatin 1 A Pharma dózis csökkentése és a hatásosság klinikai monitorozása (lásd 1. táblázat).

Gemfibrozil/fibrinsav-származékok: A fibrátok monoterápiában történő alkalmazását esetenként izomrendszeri eseményekkel, köztük rhabdomyolysissel hozták összefüggésbe. Ezeknek az eseményeknek a kockázata növekedhet fibrinsav-származékok és atorvasztatin együttadásakor.

Ezetimib: Az ezetimib önmagában történő alkalmazását összefüggésbe hozták izomeredetű eseményekkel, beleértve a rhabdomyolysist is. Ezért az ilyen események kockázata növekedhet az ezetimib és atorvasztatin együttadása esetén. Ezen betegek megfelelő klinikai monitorozása javasolt.

Kolesztipol: Kolesztipol atorvasztatinnal való együttadásakor az atorvasztatin és aktív metabolitjainak plazmakoncentrációja alacsonyabb volt (hozzávetőlegesen 25%‑kal). Ugyanakkor a lipidszintekre gyakorolt hatás nagyobb mértékű volt az atorvasztatin és a kolesztipol együttes alkalmazásakor, mint amikor bármelyik gyógyszert önmagában adták.

Fuzidinsav: A myopathia kockázata, beleértve a rhabdomyolysist is, növekedhet szisztémás fuzidinsav és sztatinok együttes alkalmazásakor. Ezen kölcsönhatás mechanizmusa (farmakodinámiás vagy farmakokinetikai-e, vagy mindkettő) még nem ismert. Rhabdomyolysist (beleértve néhány halálos kimenetelű esetet) jelentettek azoknál a betegeknél, akik ezt a kombinációt kapták.

Ha szükséges a szisztémás fuzidinsav‑kezelés, az atorvasztatin‑kezelést fel kell függeszteni a fuzidinsav‑kezelés teljes időtartamára. Lásd még 4.4 pont.

Kolchicin: Bár nem végeztek gyógyszerinterakciós vizsgálatokat atorvasztatinnal és kolchicinnel, myopathiát jelentettek atorvasztatin és kolchicin együttes alkalmazása során, ezért óvatossággal kell eljárni az atorvasztatin kolchicinnel való felírásakor.

Daptomicin: HMG‑CoA-reduktáz-inhibitorok és daptomicin együttes alkalmazásakor a myopathia és/vagy rhabdomyolysis kockázata emelkedhet. A daptomicin‑kezelésben részesülő betegeknél fontolóra kell venni az Ezetimibe/Atorvastatin 1 A Pharma szedésének ideiglenes felfüggesztését, kivéve, ha az egyidejű alkalmazás előnye meghaladja a kockázatot (lásd 4.4 pont).

Boceprevir: Az atorvasztatin expozíciója fokozódott boceprevirrel történő együttes alkalmazáskor. Amikor az Ezetimibe/Atorvastatin 1 A Pharma-val való együttadás szükséges, a lehető legalacsonyabb Ezetimibe/Atorvastatin 1 A Pharma kezdő dózis adását kell megfontolni, amely a kívánt klinikai hatás eléréséig, legfeljebb 10 mg/20 mg napi dózisig titrálható a biztonságosság monitorozása mellett. A jelenleg Ezetimibe/Atorvastatin 1 A Pharma-t szedő betegeknél az Ezetimibe/Atorvastatin 1 A Pharma napi dózisa nem haladhatja meg a napi 10 mg/20 mg dózist boceprevirrel történő együttes alkalmazáskor.

Az Ezetimibe/Atorvastatin 1 A Pharma hatása egyéb gyógyszerek farmakokinetikájára

Ezetimib

Preklinikai vizsgálatokban kimutatták, hogy az ezetimib nem indukálja a citokróm P450 gyógyszermetabolizáló enzimeket. Az ezetimib és a különféle ismert, a citokróm P450 1A2, 2D6,

2C8, 2C9, és 3A4 izoenzimeken, illetve az N-acetil-transzferáz enzimen keresztül metabolizálódó gyógyszerek között klinikailag szignifikáns interakciót nem észleltek.

Antikoagulánsok: Napi egyszeri 10 mg ezetimib együttes adása nem volt hatással a warfarin biohasznosíthatóságára és a protrombinidőre egy 12 egészséges, felnőtt férfin végzett vizsgálatban. A forgalomba hozatalt követően azonban beszámoltak a nemzetközi normalizált arány (INR) növekedéséről olyan betegek esetében, akiknél ezetimibet warfarinnal vagy fluindionnal együtt alkalmaztak. Amennyiben az Ezetimibe/Atorvastatin 1 A Pharma-t wafarinnal, egyéb kumarin típusú véralvadásgátlóval vagy fluindionnal adják együtt, az INR-értéket megfelelően ellenőrizni kell (lásd 4.4 pont).

Atorvasztatin

Digoxin: A digoxin többszöri dózisa és 10 mg atorvasztatin együttadásakor a digoxin egyensúlyi koncentrációja enyhén megnőtt. A digoxint szedő betegeket megfelelő módon ellenőrizni kell.

Orális fogamzásgátlók: Atorvasztatin és orális fogamzásgátló együttadása a noretiszteron és az etinilösztradiol plazmakoncentrációjának növekedését okozta.

Warfarin: Egy krónikus warfarin-terápiában részesülő betegekkel végzett klinikai vizsgálatban napi 80 mg atorvasztatin warfarinnal való együttadása az adagolás első 4 napján a protrombinidő kismértékű csökkenését (kb. 1,7 másodperc) okozta, ami 15 napon át tartó atorvasztatin-kezelés alatt helyreállt. Bár klinikailag szignifikáns antikoaguláns interakciónak csak nagyon ritka eseteit jelentették, kumarin-antikoagulánsokat szedő betegeknél meg kell határozni a protrombinidőt az Ezetimibe/Atorvastatin 1 A Pharma adásának megkezdése előtt, és a kezelés kezdeti időszakában megfelelő gyakorisággal, annak biztosítására, hogy a protrombinidőben ne jelentkezzen jelentős eltérés. Ha már stabilizálódott protrombinidőt dokumentálnak, a protrombinidő meghatározása a kumarin-antikoagulánsokat szedő betegeknek általában javasolt intervallumonként történhet. Ugyanígy kell eljárni az Ezetimibe/Atorvastatin 1 A Pharma dózisának módosításakor vagy a kezelés felfüggesztésekor. Az antikoagulánsokat nem szedő betegeknél az atorvasztatin-kezelés nem társult vérzéssel vagy a protrombinidő eltéréseivel.

1. táblázat: Az együttadott gyógyszereknek az atorvasztatin farmakokinetikájára gyakorolt hatása

Együttadott gyógyszer és adagolási rend	Atorvasztatin		Ezetimibe/Atorvastatin 1 A Pharma
	Dózis (mg)	Az AUC változása&	Klinikai javaslat#
Tipranavir 500 mg naponta kétszer/ Ritonavir 200 mg naponta kétszer 8 napig (a 14. naptól a 21. napig)	40 mg az 1. napon,10 mg a 20. napon	↑ 9,4-szeres	Azokban az esetekben, amikor szükséges az Ezetimibe/Atorvastatin 1 A Pharma-val való együttadás, az Ezetimibe/Atorvastatin 1 A Pharma napi dózisa ne haladja meg a 10 mg/10 mg-ot. Javasolt ezeknek a betegeknek a klinikai monitorozása.
Ciklosporin 5,2 mg/ttkg/nap, állandó dózis	10 mg naponta egyszer 28 napig	↑ 8,7-szeres
Lopinavir 400 mg naponta kétszer/Ritonavir 100 mg naponta kétszer 14 napig	20 mg naponta egyszer 4 napig	↑ 5,9-szeres	Azokban az esetekben, amikor szükséges az Ezetimibe/Atorvastatin 1 A Pharma-val való együttadás, az Ezetimibe/Atorvastatin 1 A Pharma kisebb fenntartó dózisa javasolt. Az Ezetimibe/Atorvastatin 1 A Pharma 10 mg/20 mg‑ot meghaladó dózisai esetén javasolt ezeknek a betegeknek a klinikai monitorozása.
Klaritromicin 500 mg naponta kétszer, 9 napig	80 mg naponta egyszer 8 napig	↑ 4,4-szeres
Szakvinavir 400 mg naponta kétszer/Ritonavir az 5‑7. naptól 300 mg naponta kétszer, a 8. napon naponta kétszer 400 mg-ra emelve; 5‑18. napig, 30 perccel az atorvasztatin adása után	40 mg naponta egyszer 4 napig	↑ 3,9-szeres	Azokban az esetekben, amikor szükséges az Ezetimibe/Atorvastatin 1 A Pharma-val való együttadás, az Ezetimibe/Atorvastatin 1 A Pharma kisebb fenntartó dózisa javasolt. Az Ezetimibe/Atorvastatin 1 A Pharma 10 mg/40 mg‑ot meghaladó dózisai esetén javasolt ezeknek a betegeknek a klinikai monitorozása.
Darunavir 300 mg naponta kétszer/Ritonavir 100 mg naponta kétszer 9 napig	10 mg naponta egyszer 4 napig	↑ 3,3-szeres
Itrakonazol 200 mg naponta egyszer 4 napig	40 mg, egyszeri dózis	↑ 3,3-szeres
Fozamprenavir 700 mg naponta kétszer / Ritonavir 100 mg naponta kétszer 14 napig	10 mg naponta egyszer 4 napig	↑ 2,5-szeres
Fozamprenavir 1400 mg naponta kétszer 14 napig	10 mg naponta egyszer 4 napig	↑ 2,3-szeres
Nelfinavir 1250 mg naponta kétszer 14 napig	10 mg naponta egyszer 28 napig	↑ 1,7-szeres^	Nincs specifikus javaslat.
Grépfrútlé, 240 ml, naponta egyszer *	40 mg, egyszeri dózis	↑ 37%	Nagy mennyiségű grépfrútlé fogyasztása és Ezetimibe/Atorvastatin 1 A Pharma egyidejű bevétele nem javasolt.
Diltiazem 240 mg naponta egyszer 28 napig	40 mg, egyszeri dózis	↑ 51%	A diltiazem alkalmazásának elkezdése vagy dózisának módosítása után ezeknek a betegeknek a megfelelő klinikai monitorozása javasolt.
Eritromicin 500 mg naponta négyszer 7 napig	10 mg, egyszeri dózis	↑ 33%^	Alacsonyabb maximális dózis és ezeknek a betegeknek a klinikai monitorozása javasolt.
Amlodipin 10 mg egyszeri dózis	80 mg, egyszeri dózis	↑ 18%	Nincs specifikus javaslat.
Cimetidin 300 mg naponta négyszer 2 hétig	10 mg naponta egyszer 4 hétig	↓ kevesebb mint 1%^	Nincs specifikus javaslat.
Magnézium- és alumínium-hidroxid antacid szuszpenziók, 30 ml naponta négyszer, 2 hétig	10 mg naponta egyszer 4 hétig	↓ 35%^	Nincs specifikus javaslat.
Efavirenz 600 mg naponta egyszer 14 napig	10 mg 3 napig	↓ 41%	Nincs specifikus javaslat.
Rifampicin 600 mg naponta egyszer 7 napig (együtt adva)	40 mg egyszeri dózis	↑ 30%	Ha az egyidejű alkalmazás nem kerülhető el, akkor az Ezetimibe/Atorvastatin 1 A Pharma rifampicinnel egyidőben történő együttes alkalmazása klinikai monitorozás mellett javasolt.
Rifampicin 600 mg naponta egyszer 5 napig (különválasztott dózisok)	40 mg egyszeri dózis	↓ 80%
Gemfibrozil 600 mg naponta kétszer 7 napig	40 mg egyszeri dózis	↑ 35%	Nem javasolt.
Fenofibrát 160 mg naponta egyszer, 7 napig	40 mg egyszeri dózis	↑ 3%	Nem javasolt.
Boceprevir 800 mg naponta háromszor 7 napig	40 mg egyszeri dózis	↑ 2,3-szeres	Kisebb maximális kezdődózis és a betegek klinikai monitorozása javasolt. Az Ezetimibe/Atorvastatin 1 A Pharma dózisa nem haladhatja meg a 10 mg/20 mg napi dózist boceprevirrel való együttadás esetén.
Elbasvir 50 mg naponta egyszer/Grazoprevir 200 mg naponta egyszer 13 napig	10 mg egyszeri dózis	↑ 1,94-szoros	Az Ezetimibe/Atorvastatin 1 A Pharma napi dózisa nem haladhatja meg a 10 mg/20 mg‑ot elbasvirt vagy grazoprevirt tartalmazó gyógyszerek egyidejű alkalmazása esetén.
Glekaprevir 400 mg naponta egyszer/Pibrentaszvir 120 mg naponta egyszer 7 napig	10 mg naponta egyszer 7 napig	↑ 8,3-szeres	A glekaprevirt vagy pibrentaszvirt tartalmazó gyógyszerek egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

& „x-szeres” változás értéke az együttadás és az önmagában adott atorvasztatin közötti egyszerű arányszám (azaz: 1‑szeres = nincs változás). A százalékos változásként megadott adat az atorvasztatin önmagában való alkalmazásához képest relatív százalékos különbséget jelenti (azaz: 0% = nincs változás).

# A klinikai jelentőséget lásd a 4.4 és a 4.5 pontban.

* Egy vagy több CYP3A4-gátló összetevőt tartalmaz, és megnövelheti a CYP3A4 által metabolizált gyógyszerek plazmakoncentrációit. Egy pohárnyi, 240 ml grépfrútlé elfogyasztása az aktív ortohidroxi-metabolit AUC értékének a 20,4%‑os csökkenését is okozta. Nagy mennyiségű grépfrútlé (több mint napi 1,2 liter, 5 napon keresztül) az atorvasztatin AUC értékét 2,5‑szeresére és az aktív (atorvasztatin és metabolitok) AUC értéket növelte.

^ Összes, atorvasztatin-ekvivalens aktivitás

A „↑” növekedést, a „↓” csökkenést jelez.

2. táblázat: Az atorvasztatinnak az együttadott gyógyszerek farmakokinetikájára gyakorolt hatása

Atorvasztatin és adagolási rend	Együttadott gyógyszer		Ezetimibe/Atorvastatin 1 A Pharma
	Gyógyszer / dózis (mg)	Az AUC változása&	Klinikai javaslat
80 mg naponta egyszer 10 napig	Digoxin 0,25 mg naponta egyszer 20 napig	↑ 15%	A digoxint szedő betegeket megfelelő módon monitorozni kell.
40 mg naponta egyszer 22 napig	Orális fogamzásgátló, naponta egyszer, 2 hónapig - noretiszteron 1 mg - etinilösztradiol 35 mikrogramm	↑ 28% ↑ 19%	Nincs specifikus javaslat.
80 mg naponta egyszer 15 napig	* Fenazon 600 mg egyszeri dózis	↑ 3%	Nincs specifikus javaslat.
10 mg naponta egyszer 4 napig	Fozamprenavir 1400 mg naponta kétszer 14 napig	↓ 27%	Nincs specifikus javaslat.

& A százalékos változásként megadott adat az atorvasztatin önmagában való alkalmazásához képest relatív százalékos különbséget jelenti (azaz: 0% = nincs változás).

* Az atorvasztatin többszöri dózisának a fenazonnal való együttes alkalmazása csekély vagy nem kimutatható hatást gyakorolt a fenazon-clearance-re.

A „↑” növekedést, a „↓” csökkenést jelez.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők

Fogamzóképes nőknek megfelelő fogamzásgátló módszereket kell alkalmazniuk a kezelés alatt (lásd 4.3 pont).

Terhesség

Az atherosclerosis krónikus folyamat, a lipidszintcsökkentő gyógyszerek terhesség alatti felfüggesztésnek hatása a primaer hypercholesterinaemiával összefüggő hosszú távú kockázatára kismértékű.

Ezetimibe/Atorvastatin 1 A Pharma

Az Ezetimibe/Atorvastatin 1 A Pharma ellenjavallt terhesség alatt (lásd 4.3 pont). Az Ezetimibe/Atorvastatin 1 A Pharma terhesség idején történő alkalmazásáról nincsenek rendelkezésre álló klinikai adatok. Az Ezetimibe/Atorvastatin 1 A Pharma-t nem szabad alkalmazni olyan nők esetében, akik terhesek, teherbe kívánnak esni, vagy akiknél fennáll a terhesség gyanúja. Az Ezetimibe/Atorvastatin 1 A Pharma‑kezelést a terhesség idejére, illetve mindaddig, amíg be nem bizonyosodik, hogy nem áll fenn terhesség, fel kell függeszteni (lásd 4.3 pont).

Vemhes patkányoknál az ezetimib és az atorvasztatin együttadása a vizsgálati anyaggal összefüggésbe hozható vázrendszeri deformitást; „a szegycsont tökéletlen összecsontosodása” növekedését mutatta a magas dózisú ezetimib/atorvasztatin-csoportban. Ez esetleg összefüggésben lehet az észlelt csökkent magzati testtömeggel. Vemhes nyulaknál kis incidenciával vázrendszeri deformitást (összenőtt szegycsont, összenőtt caudalis csigolyák, aszimmetrikus szegycsont variációk) figyeltek meg.

Atorvasztatin

Biztonságosságát terhes nőknél nem igazolták. Terhes nőknél nem végeztek kontrollos klinikai vizsgálatokat az atorvasztatinnal. HMG-CoA-reduktáz-gátlók intrauterin expozícióját követően ritkán veleszületett rendellenesség eseteit jelentették. Állatkísérletek során reprodukciós toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). A terhesség alatt alkalmazott atorvasztatin lecsökkentheti a mevalonát (ami a koleszterin‑bioszintézis prekurzora) szintjét a magzatban.

Ezetimib

Az ezetimib terhesség idején való alkalmazásáról nincsenek rendelkezésre álló klinikai adatok. Az ezetimib monoterápiában történő alkalmazásával kapcsolatos állatkísérletek nem mutattak ki közvetlen vagy közvetett káros hatást a terhességre, az embrionális/magzati fejlődésre, a születésre vagy a postnatalis fejlődésre (lásd 5.3 pont).

Szoptatás

Az Ezetimibe/Atorvastatin 1 A Pharma alkalmazása ellenjavallt a szoptatás ideje alatt. A súlyos mellékhatások előfordulásának lehetősége miatt az Ezetimibe/Atorvastatin 1 A Pharma-t szedő nők nem szoptathatnak. Patkányokkal végzett vizsgálatok azt mutatják, hogy az ezetimib kiválasztódik az anyatejbe. Patkányoknál az atorvasztatin és aktív metabolitjainak plazmakoncentrációja hasonló a patkányok anyatejében mérthez. Nem ismert, hogy az Ezetimibe/Atorvastatin 1 A Pharma hatóanyagai kiválasztódnak‑e a humán anyatejbe (lásd 4.3 pont).

Termékenység

Az ezetimib/atorvasztatinnal nem végeztek termékenységi vizsgálatokat.

Atorvasztatin

Állatkísérletekben az atorvasztatin nem volt hatással a hím vagy nőstény termékenységre.

Ezetimib

Az ezetimib nem volt hatással a hím és nőstény patkányok termékenységére.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az Ezetimibe/Atorvastatin 1 A Pharma csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Gépjárművezetés vagy gépek kezelése közben azonban figyelembe kell venni, hogy a készítmény alkalmazása során beszámoltak szédülésről.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

Az ezetimib/atorvasztatin (vagy az ezetimib és az atorvasztatin együttadása, ami egyenértékű az ezetimib/atorvasztatin fix kombinációval) biztonságosságát 7 klinikai vizsgálatban, több mint 2400 betegnél vizsgálták.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

Az ezetimib/atorvasztatin (vagy ezetimib és atorvasztatin együttes alkalmazása, ami egyenértékű az ezetimib/atorvasztatin fix kombinációval), önmagában az ezetimib vagy önmagában az atorvasztatin klinikai vizsgálatai során során észlelt mellékhatásokat, illetve az ezetimib/atorvasztatin, önmagában az ezetimib vagy önmagában az atorvasztatin forgalomba hozatalát követően jelentett mellékhatásokat a 3. táblázat tartalmazza szervrendszerek szerinti besorolás és gyakoriság szerint.

A gyakoriságot a következőképpen határozták meg: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 – < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

3. táblázat: Mellékhatások

Szervrendszer Gyakoriság	Mellékhatás
Fertőző betegségek és parazitafertőzések
Nem gyakori	influenza
Nem ismert	nasopharyngitis
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
Nem ismert	thrombocytopenia
Immunrendszeri betegségek és tünetek
Nem ismert	túlérzékenység, beleértve az anaphylaxiát, angiooedemát, kiütést, és urticariát
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek
Nem ismert	csökkent étvágy; anorexia; hyperglykaemia; hypoglykaemia
Pszichiátriai kórképek
Nem gyakori	depresszió; álmatlanság; alvási zavarok
Nem ismert	rémálmok
Idegrendszeri betegségek és tünetek
Nem gyakori	szédülés; dysgeusia; fejfájás; paraesthesia
Nem ismert	hypoesthesia; amnézia; perifériás neuropathia; myasthenia gravis
Szembetegségek és szemészeti tünetek
Nem ismert	homályos látás; látászavar; ocularis myasthenia
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei
Nem ismert	tinnitus; halláscsökkenés
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek
Nem gyakori	sinus bradycardia
Érbetegségek és tünetek
Nem gyakori	hőhullám
Nem ismert	hypertensio
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek
Nem gyakori	dyspnoea
Nem ismert	köhögés; pharyngolaryngealis fájdalom; epistaxis
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Gyakori	hasmenés
Nem gyakori	hasi diszkomfort érzés; puffadás; hasi fájdalom; alhasi fájdalom; gyomortáji fájdalom; székrekedés; dyspepsia; flatulencia; gyakori bélmozgások; gastritis; hányinger; gyomorpanaszok
Nem ismert	pancreatitis, gastrooesophagealis refluxbetegség; böfögés; hányás; szájszárazság
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek
Nem ismert	hepatitis, cholelithiasis; cholecystitis; cholestasis; halálos és nem halálos májelégtelenség
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
Nem gyakori	acne; urticaria
Nem ismert	alopecia; bőrkiütés; pruritus; erythema multiforme; angioneuroticus oedema; bullosus dermatitis, beleértve az erythema multiformét, a Stevens–Johnson-szindrómát és a toxicus epidermalis necrolysist
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei
Gyakori	myalgia
Nem gyakori	arthralgia; hátfájás; izomfáradtság; izomgörcsök; izomgyengeség; végtagfájdalom
Nem ismert	myopathia/rhabdomyolysis; izomszakadás, tendinopathia, amely néha ruptúrával súlyosbodik; nyakfájdalom; ízületi duzzanat; myositis; lupusz‑szerű szindróma; immunmediált nekrotizáló myopathia (lásd 4.4 pont)
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek
Nem ismert	gynaecomastia
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
Nem gyakori	gyengeség; fáradtság; rossz közérzet; oedema
Nem ismert	mellkasi fájdalom; fájdalom; perifériás oedema; pyrexia
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei
Nem gyakori	megnövekedett GPT (ALAT)- és/vagy GOT (ASAT)‑szint; emelkedett alkalikusfoszfatáz-szint; megnövekedett kreatin-foszfokináz (CPK) vérszint; megnövekedett gamma‑glutamiltranszferáz-szint; emelkedett májenzimszintek; a májfunkciós vizsgálatok eltérései; testtömeg-növekedés
Nem ismert	fehérvérsejtek a vizeletben

Laboratóriumi eredmények:

Kontrollos klinikai vizsgálatokban a szérum transzaminázszintek (GPT [ALAT] és/vagy GOT [ASAT]) ≥ 3 ULN, ismételten] klinikailag jelentős növekedésének incidenciája 0,6% volt az ezetimib/atorvasztatinnal kezelt betegeknél. Ezek az emelkedések általában tünetek nélkül jelentkeztek, nem társultak cholestasisszal, és a kezelés során vagy a kezelés megszakítását követően visszaálltak a kiindulási értékekre (lásd 4.4 pont).

Az alábbi nemkívánatos mellékhatásokat jelentették néhány sztatinnal:

​ szexuális diszfunkció

​ interstitialis tüdőbetegség kivételes esetei, különösen hosszú távú kezelésnél (lásd 4.4 pont)

​ diabetes mellitus: gyakorisága a kockázati tényezők jelenlététől vagy hiányától függ (éhomi vérglükózszint ≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, emelkedett trigliceridszint, hypertonia az anamnézisben)

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Ezetimibe/Atorvastatin 1 A Pharma

Ha túladagolás fordul elő, a beteget tünetileg és támogató beavatkozásokkal kell kezelni. Májfunkciós vizsgálatokat kell végezni és ellenőrizni kell a szérum CPK‑szintet.

Ezetimib

Klinikai vizsgálatokban 15 egészséges vizsgálati alanynál 14 napon át, napi 50 mg ezetimib, illetve 18 primaer hyperlipidaemiában szenvedő betegnél 56 napon át, napi 40 mg ezetimib általában jól tolerált volt. Néhány esetben beszámoltak túladagolásról; többségük nem társult nemkívánatos eseménnyel. A jelentett nemkívánatos események nem voltak súlyosak. Állatkísérletek során nem figyeltek meg toxicitást patkányoknál és egereknél egyszeri, per os, 5000 mg/ttkg ezetimib, és kutyáknál egyszeri, per os, 3000 mg/ttkg ezetimib alkalmazásakor.

Atorvasztatin

Az atorvasztatin nagy arányban kötődik a plazmafehérjékhez, ezért nem várható, hogy a haemodialysis nagymértékben gyorsítaná az atorvasztatin-clearance-et.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Lipidszintet módosító anyagok, HMG-CoA-reduktáz-inhibitorok kombinációban más lipidszintet módosító anyagokkal, ATC kód: C10BA05

Az Ezetimibe/Atorvastatin 1 A Pharma (ezetimib/atorvasztatin) egy lipidszintcsökkentő gyógyszer, amely szelektíven gátolja a koleszterin és a rokon növényi szterinek (szterolok) bélből való felszívódását és gátolja a koleszterin endogén szintézisét.

Hatásmechanizmus

Ezetimibe/Atorvastatin 1 A Pharma

A koleszterin bélből való felszívódás és endogén szintézis révén jut a plazmába. Az Ezetimibe/Atorvastatin 1 A Pharma ezetimibet és atorvasztatint, két olyan lipidszint‑csökkentő összetevőt tartalmaz, amelyek hatásmechanizmusa egymást kiegészíti. Az Ezetimibe/Atorvastatin 1 A Pharma a koleszterinfelszívódás és ‑szintézis együttes gátlása révén csökkenti az emelkedett összkoleszterinszintet, LDL‑C‑szintet, apolipoprotein B‑ (Apo B) szintet, triglicerid‑ (TG) szintet és a nem nagy sűrűségű lipoprotein‑koleszterin‑ (non‑HDL‑C) szintet, valamint növeli a nagy sűrűségű lipoprotein‑koleszterin‑ (HDL‑C) szintet.

Ezetimib

Az ezetimib gátolja a koleszterin bélből való felszívódását. Az ezetimib per os alkalmazva aktív, és a koleszterincsökkentő vegyületek más típusaitól (pl. sztatinok, epesavkötő gyanták, fibrinsav‑származékok és növényi sztanolok) eltérő hatásmechanizmussal rendelkezik. Az ezetimib célmolekulája a Niemann–Pick C1-Like 1 (NPC1L1) szterin-transzporter, ami a koleszterin és a fitoszterol bélcsatornából történő felvételéért felelős.

Az ezetimib a vékonybél kefeszegélyébe jutva gátolja a koleszterin felszívódását, ami a májba jutó koleszterin mennyiségének csökkenéséhez vezet; a sztatinok csökkentik a májban folyó koleszterinszintézist, és e két eltérő mechanizmus együttesen eredményez koleszterincsökkenést. Egy kéthetes, 18 hypercholesterinaemiás beteggel végzett klinikai vizsgálatban az ezetimib a placebóhoz képest 54%‑kal csökkentette a koleszterin bélből való felszívódását.

Számos preklinikai vizsgálatot végeztek annak érdekében, hogy felmérjék az ezetimib koleszterinfelszívódást gátló hatásának szelektivitását. Az ezetimib úgy gátolta a 14C‑koleszterin abszorpcióját, hogy közben nem befolyásolta a trigliceridek, zsírsavak, epesavak, progeszteron, etinilösztradiol, illetve a zsíroldékony A‑ és D‑vitamin felszívódását.

Atorvasztatin

Az atorvasztatin a 3-hidroxi-3-metil-glutaril-koenzim-A mevalonáttá (a szterolok, beleértve a koleszterint is, prekurzorává) történő átalakulásának sebesség-meghatározó lépését katalizáló enzim, a HMG-CoA-reduktáz szelektív, kompetitív inhibitora. A májban a trigliceridek és a koleszterin beépülnek a nagyon alacsony sűrűségű lipoproteinbe (VLDL) és a perifériás szövetekhez történő továbbszállítás céljából a plazmába kerülnek. Az alacsony sűrűségű lipoprotein (LDL) a VLDL-ből képződik és elsődlegesen a nagy LDL-affinitású receptorok (LDL-receptorok) révén bomlik le.

Az atorvasztatin a HMG-CoA-reduktáz és a májban folyó koleszterinszintézis gátlása révén csökkenti a plazmában a koleszterin- és a lipoprotein szérumkoncentrációját és növeli a májban a sejtfelszíni LDL-receptorok számát, ami gyorsítja az LDL felvételét és lebomlását.

Az atorvasztatin csökkenti az LDL-képződést és az LDL-részecskék számát. Az atorvasztatin az LDL‑receptoraktivitás kifejezett és tartós növekedését váltja ki, a keringő LDL‑részecskék minőségének kedvező változtatásával párosítva. Az atorvasztatin csökkenti az LDL‑koleszterin-szintet homozygota familiaris hypercholesterinaemiás betegeknél. A betegek ezen csoportja általában nem reagált a lipidszintcsökkentő gyógyszerekre.

Egy dózis-hatás tanulmányban kimutatták, hogy az atorvasztatin csökkenti az összkoleszterinszintet (30% – 46%), az LDL-koleszterin-szintet (41% – 61%), az apolipoprotein B‑szintet (34% – 50%) és a trigliceridszintet (14% – 33%), és egyidejűleg, változó mértékben növeli a HDL‑koleszterin-szintet és az apolipoprotein A1-szintet. Ezek az eredmények azonos mértékben vonatkoznak heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában, a hypercholesterinaemia nem familiaris formájában és kevert hyperlipidaemiában szenvedő betegekre, beleértve a nem inzulinfüggő diabetes mellitusban szenvedő betegeket is.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Kontrollos klinikai vizsgálatokban az ezetimib/atorvasztatin szignifikáns mértékben csökkentette az összkoleszterin‑, az LDL-koleszterin‑ (LDL-C), az apolipoprotein B‑ (Apo B), és a triglicerid‑ (TG) szinteket és növelte a HDL-koleszterin‑ (HDL-C) szintet a hypercholesterinaemiában szenvedő betegeknél.

Primaer hypercholesterinaemia

Egy placebokontrollos vizsgálatban 628 hyperlipidaemiában szenvedő beteget randomizáltak placebo, ezetimib (10 mg), atorvasztatin (10 mg, 20 mg, 40 mg, vagy 80 mg) vagy együttadott ezetimib és atorvasztatin (10 mg/10 mg, 10 mg/20 mg, 10 mg/40 mg, és 10 mg/80 mg Ezetimibe/Atorvastatin 1 A Pharma-nak megfelelő dózisban) legfeljebb 12 hétig való alkalmazására.

Az ezetimib/atorvasztatin valamennyi dózisát kapó betegeket hasonlították azokhoz, akik az atorvasztatin valamennyi dózisát kapták. Az ezetimib/atorvasztatin az önmagában adott atorvasztatinhoz képest szignifikánsan nagyobb mértékben csökkentette az összkoleszterin‑ (Össz-C), az LDL-koleszterin‑ (LDL-C), az apolipoprotein B‑ (Apo B), a triglicerid‑ (TG) és a non‑HDL‑C‑szintet és növelte a HDL‑koleszterin‑ (HDL-C) szintet (lásd 4. táblázat).

4. táblázat: Az ezetimib/atorvasztatin‑kezelésre adott válasz primaer hyperlipidaemiában szenvedő betegeknél (Átlagosa százalékos változás, kezeletlen betegeknél mért kiindulási értékekhezb viszonyítva a 12. héten)

Kezelés (Napi dózis)	n	Össz-C	LDL‑C	Apo B	TGa	HDL‑C	Nem-HDL-C
Összesített adatok (az összes ezetimib/atorvasztatin-dózis)c	255	–41	–56	–45	–33	+7	–52
Összesített adatok (az összes atorvasztatin-dózis)c	248	–32	–44	–36	–24	+4	–41
Ezetimib 10 mg	65	–14	–20	–15	–5	+4	–18
Placebo	60	+4	+4	+3	–6	+4	+4
Ezetimib/atorvasztatin dózisonként
10 mg/10 mg	65	–38	–53	–43	–31	+9	–49
10 mg/20 mg	62	–39	–54	–44	–30	+9	–50
10 mg/40 mg	65	–42	–56	–45	–34	+5	–52
10 mg/80 mg	63	–46	–61	–50	–40	+7	–58
Atorvasztatin dózisonként
10 mg	60	–26	–37	–28	–21	+6	–34
20 mg	60	–30	–42	–34	–23	+4	–39
40 mg	66	–32	–45	–37	–24	+4	–41
80 mg	62	–40	–54	–46	–31	+3	–51

a A trigliceridek esetében: medián százalékos változás a kiindulási értékhez képest

b Kiindulási érték – lipidszint-csökkentő gyógyszerek nélkül

c Az összesített adatok alapján az ezetimib/atorvasztatin dózisai (10 mg/10 mg – 10 mg/80 mg) az atorvasztatinhoz viszonyítva szignifikánsan csökkentették az össz‑C-, LDL‑C-, Apo B-, TG-, nem‑HDL‑C-, és szignifikánsan növelték a HDL‑C‑szintet.

Egy kontrollos vizsgálatban (TEMPO vizsgálat, Titration of Atorvastatin vs. Ezetimibe Add‑on to Atorvastatin in Patients with Hypercholesterolaemia), 184 beteg, akiknek az LDL‑C-szintje ≥ 2,6 mmol/l – ≤ 4,1 mmol/l volt és akiknél a koszorúér‑betegség (CHD) kialakulásának közepes kockázata volt, randomizáció előtt 20 mg atorvasztatint kaptak legalább 4 hétig. Azokat a betegeket, akiknek az LDL‑C-szintje nem 2,6 mmol/l alatt volt, 10 mg/20 mg ezetimib/atorvasztatinnak megfelelő ezetimib és atorvasztatin együttadására, vagy 40 mg atorvasztatin adására randomizálták 6 hétig.

A 10 mg/20 mg ezetimib/atorvasztatin jelentősen hatásosabb volt, mint a 40 mg atorvasztatin dózisának megkétszerezése, tovább csökkentve az összkoleszterinszintet (-20% szemben a -7%‑kal), az LDL‑C‑szintet (-31% szemben a -11%‑kal), az Apo B‑szintet (-21% szemben a -8%‑kal) és a non‑HDL‑C‑szintet (-27% szemben a -10%‑kal). A két kezelési csoport eredményei között nem volt jelentős különbség a HDL‑C‑ és a TG‑szintekben. Szignifikánsan több 10 mg/20 mg ezetimib/atorvasztatint kapó beteg érte el az LDL‑C < 2,6 mmol/l szintet (84%), mint a 40 mg atorvasztatint kapó betegek (49%).

Egy kontrollos vizsgálatban, (EZ-PATH vizsgálat, The Ezetimibe Plus Atorvastatin vs. Atorvastatin Titration in Achieving Lower LDL-C Targets in Hypercholesterolaemic Patients), 556 magas cardiovascularis kockázatú beteg, akiknek az LDL‑C-szintje ≥1,8 mmol/l és ≤ 4,1 mmol/l között volt, randomizáció előtt legalább 4 hétig 40 mg atorvasztatint kapott. Azokat a betegeket, akiknek az LDL‑C‑szintje nem 1,8 mmol/l alatt volt, 10 mg/40 mg ezetimib/atorvasztatinnak megfelelő ezetimib és atorvasztatin együttadására, vagy 80 mg atorvasztatin adására randomizálták 6 hétig.

A 10 mg/40 mg ezetimib/atorvasztatin jelentősen hatásosabb volt, mint a 80 mg atorvasztatin dózisának megkétszerezése, tovább csökkentve az összkoleszterinszintet (-17% szemben a -7%‑kal), az LDL‑C‑szintet (-27% szemben a -11%‑kal), az Apo B‑szintet (-18% szemben a -8%‑kal), a TG‑szintet (-12% szemben a -6%‑kal) és a non-HDL‑C‑szintet (-23% szemben a -9%‑kal). A két kezelési csoport eredményei között nem volt jelentős különbség a HDL‑C‑ és a TG‑szintekben. Szignifikánsan több 10 mg/40 mg ezetimib/atorvasztatint kapó beteg érte el az LDL‑C < 1,8 mmol/l szintet (74%), mint a 80 mg atorvasztatint kapó beteg (32%).

Egy placebokontrollos, 8 hetes vizsgálatban, 308 hypercholesterineamiás, atorvasztatint szedő, az NCEP (National Cholesterol Education Program) szerint meghatározott LDL‑C-célértéket (a kiindulási LDL‑C‑szint és a CHD kockázati státusz alapján meghatározott LDL‑C-célérték) el nem érő beteget randomizáltak 10 mg ezetimibre vagy placebóra a fennálló atorvasztatin‑kezelésük kiegészítésére.

Azon betegek körében, akik kiinduláskor nem érték el az LDL‑C-célértéket (~83%), szignifikánsan több ezetimibet atorvasztatinnal együtt kapó beteg (67%) érte el az LDL-célértéket, mint amennyi placebót atorvasztatinnal kapó beteg (19%). Az ezetimibbel kiegészített atorvasztatin‑kezelés szignifikánsan nagyobb mértékben csökkentette az LDL‑C‑szintet (25%), mint a placebóval kiegészített atorvasztatin‑kezelés (4%). Az ezetimibbel kiegészített atorvasztatin‑kezelés szignifikánsan csökkentette az összkoleszterinszintet, az Apo B‑szintet és a TG‑szintet is a placebóval kiegészített atorvasztatin‑kezeléshez képest.

Egy 12 hetes, kontrollos, kétfázisú vizsgálatban, 1539, 2,6 és 4,1 mmol/l közötti LDL‑C-szintű, napi 10 mg atorvasztatint kapó, magas cardiovascularis kockázatú beteget randomizáltak 20 mg atorvasztatin, 10 mg rozuvasztatin, vagy 10 mg/10 mg ezetimib/atorvasztatin szedésére. 6 hét kezelést követően (1‑es fázis), azokat a betegeket, akik 20 mg atorvasztatin szedése mellett nem érték el a < 2,6 mmol/l LDL‑C‑szintet, 40 mg atorvasztatin vagy 10 mg/20 mg ezetimib/atorvasztatin szedésére állították át 6 hétig (2‑es fázis), illetve a hasonló betegeket, akik az 1‑es fázis során 10 mg rozuvasztatint kaptak, 20 mg rozuvasztatinra vagy 10 mg/20 mg ezetimib/atorvasztatin szedésére állították át. Az LDL‑C‑szintek csökkenését valamint az ezetimib/atorvasztatin‑csoport és a többi vizsgált terápiás csoportok összevetését az 5. táblázat szemlélteti.

5. táblázat: Az ezetimib/atorvasztatinra adott válasz a 2,6 és 4,1 mmol/l közötti LDL‑C-szintű, magas kockázatú, kiinduláskor napi 10 mg atorvasztatint kapó betegek körében

Kezelés	n	Százalékos változás a kiinduláshoz képest†
		Össz-C	LDL-C	Apo B	TG‡	HDL-C	Nem-HDL-C
I. fázis 10 mg atorvasztatinról átállítva
10 mg/10 mg ezetimib/atorvasztatinra	120	–13,5	–22,2	–11,3	–6,0	+0,6	–18,3
20 mg atorvasztatinra	480	–6,4§	–9,5§	–6,0¶	–3,9	–1,1	–8,1§
10 mg rozuvasztatinra	939	–7,7§	–13,0§	–6,9#	–1,1	+1,1	–10,6§
II. fázis 20 mg atorvasztatinról átállítva
10 mg/20 mg ezetimib/atorvasztatinra	124	–10,7	–17,4	–9,8	–5,9	+0,7	–15,1
40 mg atorvasztatinra	124	–3,8Þ	–6,9Þ	–5,4	–3,1	+1,7	–5,8Þ
10 mg rozuvasztatinról átállítva
10 mg/20 mg ezetimib/atorvasztatinra	231	–11,8	–17,1	–11,9	–10,2	+0,1	–16,2
20 mg rozuvasztatinra	205	–4,5Þ	–7,5Þ	–4,1Þ	–3,2ß	+0,8	–6,4Þ

* Ezetimib és atorvasztatin együttadva, ami megfelel 10 mg/10 mg ezetimib/atorvasztatinnak vagy a 10 mg/20 mg ezetimib/atorvasztatinnak

† M-becslések (Huber-módszer alapján; a 95%-os CI-t és p-értéket a kezelési és a kiindulási értékekre illesztett robusztus regressziós modellből kapták)

‡ A TG-szintek kiinduláshoz képest mért százalékos változásának geometriai vissza‑transzformálással számították ki a modell alapú legkisebb négyzetek átlagainak hatványozásával, és a (geometriai átlag – 1) 100-zal történt szorzataként fejezték ki.

§ p < 0,001 vs 10 mg/10 mg ezetimib/atorvasztatin

¶ p < 0,01 vs 10 mg/10 mg ezetimib/atorvasztatin

# p < 0,05 vs 10 mg/10 mg ezetimib/atorvasztatin

Þ p < 0,001 vs 10 mg/20 mg ezetimib/atorvasztatin

ß p < 0,05 vs 10 mg/20 mg ezetimib/atorvasztatin

Az 5. táblázat nem tartalmaz adatokat a 10 mg/10 mg vagy 10 mg/20 mg ezetimib/atorvasztatin hatásának a 40 mg-nál nagyobb atorvasztatin- vagy a 20 mg-nál nagyobb rozuvasztatin-dózisok hatásával való összehasonlításáról.

Egy placebokontrollos vizsgálatban (MIRACL vizsgálat, Myocardial Ischaemia Reduction with Aggressive Cholesterol‑Lowering), akut coronaria szindrómában szenvedő betegeket (Q‑hullám nélküli miocardialis infarctus vagy instabil angina) randomizáltak napi 80 mg atorvasztatinra (n = 1538) vagy placebóra (n = 1548). A 16 hetes kezelést az akut fázis alatt kezdték meg a kórházi felvételt követően. A napi 80 mg atorvasztatin 16%-kal (p = 0,048) csökkentette az összetett elsődleges végpont kockázatát: bármilyen okból bekövetkezett halál, nem halálos myocardialis infarctus (MI), újraélesztéses szívmegállás, vagy hospitalizációt igénylő angina pectoris diagnosztizált myocardialis ischaemiával. Ez elsősorban a myocardialis ischaemiával járó angina pectoris miatti újbóli hospitalizáció 26%‑os csökkenéséből adódott (p = 0,018).

Az Ezetimibe/Atorvastatin 1 A Pharma atorvasztatint tartalmaz. Egy placebokontrollos vizsgálatban (ASCOT-LLA vizsgálat, Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid‑Lowering Arm), a 10 mg atorvasztatin hatását vizsgálták a halálos és nem halálos CHD-ra, 10 305 hypertoniában szenvedő, 40‑80 éves betegnél, akiknek összkoleszterin‑szintje ≤ 6,5 mmol/l volt és legalább három cardiovascularis kockázati tényezőjük állt fenn. A betegek követésének medián hossza 3,3 év volt. A 10 mg atorvasztatin szignifikánsan (p < 0,001) csökkentette: a halálos CHD és a nem halálos MI relatív kockázatát 36%‑kal (abszolút kockázatcsökkenés = 1,1%); az összes cardiovascularis esemény és a revaszkularizációs beavatkozások relatív kockázatát 20%‑kal (abszolút kockázatcsökkenés = 1,9%); valamint az összes coronaria-esemény relatív kockázatát 29%‑kal (abszolút kockázatcsökkenés = 1,4%).

Egy placebokontrollos vizsgálatban (CARDS vizsgálat, Collaborative Atorvastatin Diabetes Study), a 10 mg atorvasztatin hatását vizsgálták a cardiovascularis betegségek végpontjaira 2838, 40‑75 éves, legalább egy cardiovascularis kockázati tényezővel érintett, 2‑es típusú diabeteses betegnél, akik LDL‑szintje ≤ 4,1 mmol/l és TG‑szintje ≤ 6,8 mmol/l volt. A betegek követésének medián értéke 3,9 év volt. A 10 mg atorvasztatin jelentősen (p < 0,05) csökkentette: a jelentős cardiovascularis események gyakoriságát 37%‑kal (abszolút kockázatcsökkenés = 3,2%); a stroke kockázatát 48%‑kal (abszolút kockázatcsökkenés = 1,3%); valamint az MI kockázatát 42%‑kal (abszolút kockázatcsökkenés = 1,9%).

Cardiovascularis események megelőzése

Egy ezetimib/szimvasztatin, multicentrikus, randomizált, kettős vak, aktív kontrollos vizsgálatba 18 144 beteget vontak be az akut coronaria szindróma (ACS; vagy akut myocardialis infarctus [MI] vagy instabil angina [IA]) következtében történő hospitalizáció után legfeljebb 10 nappal. Az összes beteget 1:1 arányban randomizálták vagy 10/40 mg ezetimib/szimvasztatint (n = 9067) vagy 40 mg szimvasztatint (n = 9077) kapó csoportokba, és medián értékben 6 évig követték őket.

A betegek átlagéletkora 63,6 év volt; a betegek 76%‑a férfi volt, 84%‑a volt fehér bőrű, és 27%‑a volt diabeteses. Az átlag LDL-C-érték a vizsgálatot kvalifikáló eseménykor 80 mg/dl (2,1 mmol/l) volt azoknál, akik lipidszintcsökkentő kezelésben részesültek (n = 6390) és 101 mg/dl (2,6 mmol/l) volt azoknál, akik korábban nem részesültek lipidszintcsökkentő kezelésben (11 594). Az akut coronaria szindróma miatt történő hospitalizációt megelőzően a betegek 34%‑a részesült sztatin-kezelésben. Az első évnél az átlag LDL-C 53,2 mg/dl (1,4 mmol/l) volt a folyamatos kezelésben részesülő betegeknél az ezetimib/szimvasztatin-csoportban és 69,9 mg/dl (1,8 mmol/l) volt a szimvasztatin monoterápiás csoportban.

Az elsődleges összetett végpont a cardiovascularis halálozás, a súlyos coronaria események (MCE = major cardiovascular events; melyet nem halálos myocardialis infarctusként, hospitalizációt igénylő instabil anginaként, vagy a randomizált kezelés után legalább 30 nappal jelentkező bármilyen coronaria revaszkularizációs beavatkozásként határoztak meg) és a nem halálos stroke együttese volt. A vizsgálat bizonyította, hogy az ezetimib/szimvasztatin-kezelés előnyösen járult hozzá az elsődleges összetett végpont, a cardiovascularis halálozás, az MCE és a nem halálos stroke csökkenéséhez (6,4% relatív kockázatcsökkenés, p = 0,016), a szimvasztatinnal szemben. Az elsődleges végpont a 9067 betegből 2572‑nél fordult elő (7 éves Kaplan–Meier [KM] arány 32,72%) az ezetimib/szimvasztatin-csoportban és 9077 betegből 2742‑nél fordult elő (7 éves [KM] arány 34,67%) a csak szimvasztatincsoportban (lásd 1. ábra és 6. táblázat). Ez az inkrementális előny várhatóan hasonló lesz ezetimib és atorvasztatin együttadásakor is. A teljes mortalitás változatlan volt ebben a magas kockázati csoportban.

A stroke típusaira általában előnyös volt; jóllehet a haemorrhagiás stroke enyhén, nem szignifikánsan emelkedett az ezetimib/szimvasztatin-csoportban a csak szimvasztatincsoporthoz képest. A haemorrhagiás stroke kockázatát ezetimib és nagyobb potenciállal rendelkező sztatin együttadásakor hosszú távú, végpontos vizsgálatokban nem értékelték.

Az ezetimib/szimvasztatin-kezelés hatása általában összhangban volt a nem, a kor, a rassz, a diabetes mellitus anamnézis, a kiindulási lipidszint, a korábbi sztatin-kezelés, a korábbi stroke és a hypertonia szerinti számos alcsoportot érintő átfogó eredményekkel.

1. ábra: Az ezetimib/szimvasztatin hatása az elsődleges összetett végpontra: a cardiovascularis halálozásra, a súlyos coronaria eseményre vagy a nem halálos stroke-ra

6. táblázat: Súlyos cardiovascularis események kezelési csoportonként minden randomizált betegnél az IMPROVE-IT vizsgálatban

Kimenetel	Ezetimib/Szimvasztatin 10/40 mg* (n = 9067)		Szimvasztatin 40 mg† (n = 9077)		Relatív hazárd (95%-os CI)	p-érték
	n	K-M %‡	n	K-M %‡
Elsődleges összetett hatásossági végpont
(CV halál, súlyos coronaria események és nem halálos stroke)	2572	32,72%	2742	34,67%	0,936 0,887-0,988)	0,016
Az elsődleges összetett végpont összetevői és kiválasztott hatásossági végpontok (meghatározott esemény első előfordulása bármely időpontban)
Cardiovascularis halálozás	537	6,89%	538	6,84%	1,000 (0,887–1,127)	0,997
Súlyos coronaria esemény:
Nem halálos MI	945	12,77%	1083	14,41%	0,871 (0,798–0,950)	0,002
Instabil angina, ami hospitalizációt igényelt	156	2,06%	148	1,92%	1,059 (0,846‑1,326)	0,618
Coronaria-revaszkularizáció 30 nap után	1690	21,84%	1793	23,36%	0,947 (0,886‑1,012)	0,107
Nem halálos stroke	245	3,49%	305	4,24%	0,802 (0,678–0,949)	0,010

* 6%-nál az ezetimib/szimvasztatin dózist 10/80 mg-ra emelték.

† 27%-nál a szimvasztatin dózist 80 mg-ra emelték.

‡ Kaplan–Meier-féle becslés a 7. évnél.

Homozygota familiaris hypercholesterinaemia (HoFH)

Egy kettős vak, randomizált, 12 hetes vizsgálatba a klinikai és/vagy genotipizáláson alapuló diagnózis szerint HoFH-ban szenvedő betegeket vontak be. A kiinduláskor 40 mg atorvasztatint kapó betegek (n = 36) alcsoportjából nyert adatokat elemezték. A 40 mg-os atorvasztatin-dózis 80 mg-ra való emelése (n = 12) a kiinduláskor 40 mg atorvasztatint kapók LDL‑C-szintjének 2%-os csökkenését eredményezte. Az ezetimib és az atorvasztatin együttes alkalmazása, amely megfelel az ezetimib/atorvasztatinnak (10 mg/40 mg és 10 mg/80 mg összesítve, n = 24), a kiinduláskor 40 mg atorvasztatint kapó betegek LDL‑C-szintjének 19%‑os csökkenését eredményezte. Azoknál a betegeknél, akik együtt kaptak ezetimibet és atorvasztatint, ami megfelel az ezetimib/atorvasztatinnak (10 mg/80 mg, n = 12), a kiinduláskor 40 mg atorvasztatint kapó betegeknél az LDL‑C-szint 25%-os csökkenését eredményezte.

A 12 hetes vizsgálat befejezését követően a kiinduláskor 40 mg atorvasztatint kapó, beválasztható betegeket (n = 35) 10 mg/40 mg ezetimib/atorvasztatinnak megfelelő ezetimib és atorvasztatin együttes alkalmazására állították át, legfeljebb további 24 hónapig. Legalább 4 hetes kezelést követően, az atorvasztatin dózisát megkétszerezhették, maximum 80 mg-ra. A 24 hónap végén az ezetimib/atorvasztatin (10 mg/40 mg és 10 mg/80 mg összesítve) a 12 hetes vizsgálat eredményének megfelelő mértékű LDL‑C-szint-csökkenést eredményezett.

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint az ezetimib/atorvasztatin-tartalmú referenciakészítmény vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől hypercholesterinaemia és kevert hyperlipidaemia indikációkban (lásd 4.2 pont a gyermekgyógyászati alkalmazásról).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Ezetimib/atorvasztatin

Az ezetimib/atorvasztatin bioekvivalensnek bizonyult az egyező dózisú ezetimib és atorvasztatin tabletta együttes alkalmazásával.

Felszívódás

Ezetimib/atorvasztatin

Egy magas zsírtartalmú étkezés hatása az ezetimib/atorvasztatin tablettaként adott ezetimib és atorvasztatin farmakokinetikájára hasonló az egyes hatóanyagokat külön tartalmazó tablettáknál jelentetthez.

Ezetimib

Per os alkalmazást követően az ezetimib gyorsan felszívódik és jelentős mértében a farmakológiailag aktív fenolos glükuroniddá (ezetimib-glükuronid) konjugálódik. Az átlagos maximális plazmakoncentráció (Cmax) ezetimib-glükuronid esetén 1-2, ezetimib esetén 4-12 óra alatt alakul ki. Az ezetimib abszolút biohasznosulását nem lehet meghatározni, mivel a vegyület gyakorlatilag oldhatatlan valamennyi injektálható vizes közegben.

Egyidejű étkezés (zsírban gazdag, illetve zsírt nem tartalmazó étrend) nem befolyásolta a 10 mg‑os tablettaként adott ezetimib orális biohasznosíthatóságát.

Atorvasztatin

Az atorvasztatin per os alkalmazást követően gyorsan felszívódik. A maximális plazmakoncentrációt (Cmax) 1‑2 óra alatt éri el. A felszívódás mértéke az atorvasztatin dózisával arányosan növekszik. Per os alkalmazást követően az atorvasztatin filmtabletta biohasznosulása 95‑99% a belsőleges oldathoz képest. Az atorvasztatin abszolút biohasznosulása megközelítően 12%, és a szisztémásan hasznosuló, HMG-CoA-reduktázt gátló aktivitás kb. 30%. Az alacsony szisztémás hasznosulás a gastrointestinalis mucosában lezajló preszisztémás clearance-szel és/vagy a májban lezajló first‑pass metabolizmussal magyarázható.

Eloszlás

Ezetimib

Az ezetimib 99,7%-ban, az ezetimib-glükuronid 88‑92%-ban kötődik a humán plazmafehérjékhez.

Atorvasztatin

Az atorvasztatin átlagos eloszlási térfogata kb. 381 l. Az atorvasztatin ≥ 98%-ban kötődik plazmafehérjékhez.

Biotranszformáció

Ezetimib

Az ezetimib elsősorban a vékonybélben és a májban, glükuronid-konjugációval (2. fázisú reakció) metabolizálódik, melyet epével történő kiválasztás követ. Minimális oxidatív metabolizmus (1. fázisú reakció) volt megfigyelhető a vizsgált állatfajok mindegyikénél.

Az ezetimib és az ezetimib‑glükuronid a plazmában kimutatható legfőbb gyógyszerszármazék, a plazmában található specieszek teljes mennyiségének 10‑20%-át (ezetimib), illetve 80‑90%‑át (ezetimib‑glükuronid) teszik ki. Mind az ezetimib, mind az ezetimib‑glükuronid lassan eliminálódik a plazmából és jelentős enterohepaticus körforgást mutat. Az ezetimib és ezetimib-glükuronid felezési ideje körülbelül 22 óra.

Atorvasztatin

Az atorvasztatint a citokróm P450 3A4 orto- és parahidroxilált származékokká és különböző béta‑oxidációs termékekké metabolizálja. Egyéb metabolikus utakon kívül ezek a termékek glükuronidáció útján tovább metabolizálódnak. In vitro a HMG-CoA-reduktázt az orto- és a parahidroxilált származékok és az atorvasztatin azonos mértékben gátolják. A HMG-CoA-reduktázra irányuló keringő gátló aktivitás mintegy 70%-a aktív metabolitoknak tulajdonítható.

Elimináció

Ezetimib

Humán alanyoknak adott 20 mg 14C-ezetimib per os alkalmazását követően a plazmában mérhető teljes radioaktivitás körülbelül 93%-át lehetett az ezetimib-specieszekhez rendelni. Az alkalmazott radioaktivitás körülbelül 78%-a volt visszanyerhető a székletben, illetve 11%-a vizeletben a 10 napos mintagyűjtés alatt. A beadás után 48 órával a plazmában a radioaktivitás szintje a detektálási határ alá csökkent.

Atorvasztatin

Az atorvasztatin hepaticus és/vagy extrahepaticus metabolizmusát követően főleg az epével választódik ki. Ennek ellenére úgy látszik, hogy a gyógyszer nem vesz részt jelentős enterohepaticus körforgásban. Az atorvasztatin átlagos eliminációs felezési ideje a plazmából emberben kb. 14 óra. A HMG‑CoA‑reduktázt gátló aktivitás felezési ideje kb. 20‑30 óra, ami arra vezethető vissza, hogy a biológiailag aktív metabolitok is hozzájárulnak a gátló hatáshoz.

Az atorvasztatin májtranszporterek, az 1B1 (OATP1B1) és 1B3 (OATP1B3) szervesanion‑transzportáló polipeptid-transzporter szubsztrátja. Az atorvasztatin metabolitjai szintén az OATP1B1 szubsztrátjai. Az atorvasztatint két efflux transzporter, a multidrog-rezisztencia fehérje 1 (MDR1) és az emlőrákrezisztencia-fehérje (BCRP) szubsztrátjaként is azonosították, ami korlátozhatja az atorvasztatin felszívódását és epe-clearance-ét.

Gyermekek és serdülők

Ezetimib

Az ezetimib farmakokinetikája hasonló a 6 éves vagy idősebb gyermekeknél és serdülőknél, mint a felnőtteknél. A 6 évesnél fiatalabb gyermekek csoportjára vonatkozó farmakokinetikai adatok nem állnak rendelkezésre. A klinikai tapasztalat gyermekek és serdülők esetében a HoFH‑ban, heterozygota familiaris hypercholesterinaemia-ban (HeFH‑ban) vagy sitosterinaemiában szenvedő betegekre terjed ki.

Atorvasztatin

Egy nyílt elrendezésű, 8 hetes vizsgálatban, Tanner 1‑es stádiumú (n = 15) és Tanner 2‑es stádiumú (n = 24) heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermekeket és serdülőket (6‑17 éves), akiknek a kiindulási LDL‑koleszterin-szintje ≥ 4 mmol/l volt, naponta egyszer egyenként 5 mg vagy 10 mg atorvasztatin rágótablettával, illetve 10 mg vagy 20 mg atorvasztatin filmtablettával kezeltek. Az atorvasztatin‑populáció PK-modelljében a testtömeg volt az egyetlen jelentős kovariáns. Az atorvasztatin látszólagos oralis clearance‑e a gyermekeknél és serdülőknél a felnőttekéhez hasonlónak tűnt, ha a testtömeggel allometrikusan arányosították. Az atorvasztatin és az o‑hidroxi-atorvasztatin expozíciós tartományában az LDL-koleszterin- és a trigliceridszint egyenletes csökkenését észlelték.

Idősek

Ezetimib

Időseknél (≥ 65 év) az ezetimib-specieszek plazmakoncentrációja körülbelül kétszerese a fiatal (18‑45 év) felnőttekben mért szintnek. Az LDL-C-szint csökkenésének mértéke és biztonságossági profilja hasonló az ezetimibbel kezelt idős és fiatalabb betegeknél.

Atorvasztatin

Az atorvasztatin és aktív metabolitjainak plazmakoncentrációja magasabb egészséges idős egyéneknél, mint fiatal felnőtteknél; ugyanakkor a lipidekre gyakorolt hatása megegyező a fiatal betegcsoportoknál tapasztaltakkal.

Májkárosodás

Ezetimib

Az ezetimib 10 mg‑os dózisának egyszeri alkalmazását követően az ezetimib-specieszekre vonatkozó AUC átlagértéke mintegy 1,7‑szer nagyobb volt enyhe májkárosodásban (Child–Pugh pontszám: 5‑6), mint egészséges egyénekben. Egy 14 napos, ismételt dózisú (napi 10 mg), közepesen súlyos májkárosodásban (Child–Pugh pontszám: 7–9) szenvedő betegekkel végzett vizsgálatban az ezetimib-specieszekre vonatkozó átlag AUC az 1. és a 14. napon körülbelül 4‑szerese volt az egészséges egyénekben mért értékeknek. Enyhe májkárosodásban nincs szükség az adagolás módosítására. Mivel a közepesen súlyos és súlyos májkárosodásban (Child–Pugh pontszám: > 9) szenvedő betegek esetében nem ismertek a megnövekedett ezetimib-expozíció hatásai, az ezetimib alkalmazása ilyen betegeknél nem ajánlott (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Atorvasztatin

Krónikus alkoholos májbetegségben (Child–Pugh B) az atorvasztatin és aktív metabolitjainak plazmakoncentrációja lényegesen megnőtt (Cmax kb. 16‑szorosára és az AUC kb. 11‑szeresére).

Vesekárosodás

Ezetimib

Az ezetimib 10 mg-os dózisának egyszeri alkalmazását követően az ezetimib-specieszekre vonatkozó AUC-érték átlaga mintegy 1,5-ször nagyobb volt súlyos vesebetegségben (n = 8; átlagos kreatinin‑clearance < 30 ml/perc/1,73 m2), mint az egészséges egyéneknél (n = 9).

A fenti vizsgálatban egy további (veseátültetés után lévő, több gyógyszerrel, egyebek mellett ciklosporinnal is kezelt) beteg ezetimib-specieszek expozíciója 12-szeresre nőtt.

Atorvasztatin

A vesebetegség nem befolyásolja az atorvasztatinnak és aktív metabolitjainak plazmakoncentrációját és a lipidekre gyakorolt hatását.

Nem

Ezetimib

Az ezetimib-specieszek plazmakoncentrációja kismértékben (kb. 20%-kal) nagyobb nőknél, mint férfiaknál. Az LDL-C‑szint csökkenésének mértéke és a biztonságossági profil hasonló az ezetimibbel kezelt férfi és nőbetegek esetén.

Atorvasztatin

Az atorvasztatin és aktív metabolitjainak plazmakoncentrációja nőknél különbözik (nők: általában 20%‑kal magasabb Cmax, és 10%‑kal alacsonyabb AUC) a férfiaknál mérttől.

Mivel a lipidcsökkentő hatás mértékében nincs klinikailag szignifikáns különbség férfiak és nők között, ezeknek a különbségeknek nincs klinikai jelentőségük.

SLOC1B1 polimorfizmus

Atorvasztatin

Minden HMG-CoA‑reduktáz-inhibitor, köztük az atorvasztatin májba történő felvétele az OATP1B1 traszporter segítségével történik. Az SLCO1B1 polimorfizmusban szenvedő betegeknél fennáll a fokozott atorvasztatin-expozíció kockázata, amely a rhabdomyolysis fokozott kockázatához vezethet (lásd 4.4 pont). Az OATP1B1-et kódoló gén polimorfizmusa (SLCO1B1 c.521CC) esetén az atorvasztatin-expozíció (AUC) 2,4-szer magasabb, mint azoknál az egyéneknél, akiknél nincs jelen ez a genotípus-variáns (c.521TT). Ezeknél a betegeknél az atorvasztatin májba történő felvétele genetikailag is csökkent lehet. A hatásosságra vonatkozó lehetséges következmények nem ismertek.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Ezetimib/atorvasztatin

Az ezetimib és atorvasztatin együttadásának hatásait értékelő, patkányokon és kutyákon végzett 3 hónapos vizsgálatok során a megfigyelt toxikus hatások lényegében tipikusan a sztatinokhoz társított hatások voltak. A sztatinszerű hisztopatológiás eredmények a májra korlátozódtak. Némely toxikus hatás kifejezettebb volt a csak sztatinokkal végzett kezelés során tapasztaltnál. Ez az egyidejű alkalmazás során fellépő farmakokinetikai és/vagy farmakodinámiás interakcióknak tulajdonítható.

Vemhes patkányoknál az ezetimib és az atorvasztatin együttadása a vizsgálati anyaggal összefüggésbe hozható vázrendszeri deformitás; „a szegycsont tökéletlen összecsontosodása” növekedését mutatta a magas dózisú (1000/108,6 mg/ttkg) ezetimib/atorvasztatin-csoportban. Ez esetleg összefüggésben lehet az észlelt csökkent magzati testtömeggel. Vemhes nyulaknál kis incidenciával vázrendszeri deformitást (összenőtt szegycsont, összenőtt caudalis csigolyák, aszimmetrikus szegycsont-variációk) figyeltek meg.

Számos in vivo és in vitro vizsgálatban, az önmagában, vagy atorvasztatinnal egyidejűleg alkalmazott ezetimib genotoxikus hatásoktól mentesnek bizonyult.

Ezetimib

Az ezetimib krónikus toxicitását vizsgáló állatkísérletekben egyetlen szervet sem azonosítottak a toxikus hatások célszerveként. Négy héten át ezetimibbel kezelt (≥ 0,03 mg/ttkg/nap) kutyáknál az epehólyagban lévő epe koleszterinkoncentrációja 2,5‑3,5-szeres növekedést mutatott.

Ugyanakkor, a kutyákon végzett, a napi 300 mg/ttkg dózis alkalmazását is elérő egyéves vizsgálatban a cholelithiasis, vagy egyéb hepatobiliaris hatások incidenciája nem növekedett. A fenti adatok humán relevanciája nem ismert. Az ezetimib terápiás alkalmazásához kapcsolódó kőképződés veszélye nem zárható ki.

Az ezetimibbel végzett, hosszú távú karcinogenitási tesztek negatívak voltak.

Az ezetimib nem befolyásolta a hím és nőstény patkányok fertilitását, nem mutatott teratogén hatást patkányon és nyúlon, és nem befolyásolta a pre‑ és postnatalis fejlődést. A napi 1000 mg/ttkg ismételt dózisokkal kezelt vemhes patkányoknál és nyulaknál az ezetimib átjutott a placentán.

Atorvasztatin

Az atorvasztatin 4 in vitro és 1 in vivo vizsgálatból álló vizsgálatsorozatban nem mutatott mutagén és klasztogén potenciált. Az atorvasztatint patkányoknál nem találták karcinogénnek, de egereknél a nagy dózisok (amelyek az embereknél a javasolt legnagyobb dózis mellett elért AUC0-24h 6-11‑szeresét eredményezték) a hímeknél hepatocellularis adenomák és nőstényeknél hepatocellularis carcinomák kialakulásához vezettek. Vannak állatkísérletekből származó bizonyítékok arra, hogy a HMG‑CoA‑reduktáz-gátlók befolyásolhatják az embryók és a foetusok fejlődését. Patkányoknál, nyulaknál és kutyáknál az atorvasztatin nem volt hatással a fertilitásra, és nem volt teratogén, ugyanakkor patkányoknál és nyulaknál az anyára toxikus dózisok mellett foetalis toxicitást észleltek. Az anyaállatokat ért nagy dózisú atorvasztatin-expozíció alatt a patkány utódok fejlődése késett, és a postnatalis túlélés csökkent. Patkányoknál bizonyíték van a placentaris transzferre. Patkányoknál az atorvasztatin plazmakoncentrációja hasonló az anyatejben lévő koncentrációhoz. Nem ismert, hogy az atorvasztatin vagy annak metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag

mikrokristályos cellulóz (101-es típus) (E 460)

mannit (E 421)

kalcium‑karbonát (E 170)

kroszkarmellóz‑nátrium (E 468)

hidroxipropilcellulóz (E 463)

poliszorbát 80 (E 433)

sárga vas‑oxid (E 172)

magnézium‑sztearát (E 470b)

povidon K29/32 (E 1201)

nátrium‑lauril-szulfát (E 487)

Filmbevonat

Ezetimibe/Atorvastatin 1 A Pharma 10 mg/10 mg, 10 mg/20 mg, 10 mg/40 mg filmtabletta

Opadry White OY-L28900, amely az alábbiakat tartalmazza:

laktóz‑monohidrát

hipromellóz 2910 (E 464)

titán‑dioxid (E 171)

makrogol 4000 (E 1521)

Ezetimibe/Atorvastatin 1 A Pharma 10 mg/80 mg filmtabletta

DrCoat FCU, amely az alábbiakat tartalmazza:

hipromellóz 2910

titán‑dioxid (E 171)

talkum (E 553b)

makrogol 400

sárga vas‑oxid (E 172)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Ezetimibe/Atorvastatin 1 A Pharma 10 mg/10 mg, 10 mg/20 mg, 10 mg/40 mg filmtabletta

30 db, 90 db vagy 100 db filmtabletta OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban és dobozban.

30×1, 90×1 és 100×1 db filmtabletta adagonként perforált OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban és dobozban.

Ezetimibe/Atorvastatin 1 A Pharma 10 mg/80 mg filmtabletta

30 db, gyűjtőcsomagolásban 90 db (2 db, egyenként 45 db filmtablettát tartalmazó doboz) vagy gyűjtőcsomagolásban 100 db (2 db, egyenként 50 db filmtablettát tartalmazó doboz) filmtabletta OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban és dobozban.

30×1 db, gyűjtőcsomagolásban 90×1 db (2 db, egyenként 45×1 db filmtablettát tartalmazó doboz) vagy gyűjtőcsomagolásban 100×1 db (2 db, egyenként 50×1 db filmtablettát tartalmazó doboz) filmtabletta adagonként perforált OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban és dobozban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés: (egy keresztes)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

1 A Pharma GmbH

Industriestraße 18,

83607 Holzkirchen

Németország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI

Ezetimibe/Atorvastatin 1 A Pharma 10 mg/10 mg filmtabletta

OGYI-T-24408/01 30× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24408/02 30×1 OPA/Al/PVC//Al adagonként perforált buborékcsomagolásban

OGYI-T-24408/03 90× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24408/04 90×1 OPA/Al/PVC//Al adagonként perforált buborékcsomagolásban

Ezetimibe/Atorvastatin 1 A Pharma 10 mg/20 mg filmtabletta

OGYI-T-24408/05 30× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24408/06 30×1 OPA/Al/PVC//Al adagonként perforált buborékcsomagolásban

OGYI-T-24408/07 90× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24408/08 90×1 OPA/Al/PVC//Al adagonként perforált buborékcsomagolásban

Ezetimibe/Atorvastatin 1 A Pharma 10 mg/40 mg filmtabletta

OGYI-T-24408/09 30× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24408/10 30×1 OPA/Al/PVC//Al adagonként perforált buborékcsomagolásban

OGYI-T-24408/11 90× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24408/12 90×1 OPA/Al/PVC//Al adagonként perforált buborékcsomagolásban

Ezetimibe/Atorvastatin 1 A Pharma 10 mg/80 mg filmtabletta

OGYI-T-24408/13 30× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24408/14 30×1 OPA/Al/PVC//Al adagonként perforált buborékcsomagolásban

OGYI-T-24408/15 90× (2×45) OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24408/16 90×1 (2×45) OPA/Al/PVC//Al adagonként perforált buborékcsomagolásban

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2024. június 20.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2024. június 20.