Ezetimibe/Atorvastatin Sandoz 10 mg/10 mg filmtabletta
Ezetimibe/Atorvastatin Sandoz 10 mg/20 mg filmtabletta
Ezetimibe/Atorvastatin Sandoz 10 mg/40 mg filmtabletta
Ezetimibe/Atorvastatin Sandoz 10 mg/80 mg filmtabletta
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
Ezetimibe/Atorvastatin Sandoz 10 mg/10 mg filmtabletta
10 mg ezetimibet és 10 mg atorvasztatint (kalcium‑trihidrát formájában) tartalmaz filmtablettánként.
Ezetimibe/Atorvastatin Sandoz 10 mg/20 mg filmtabletta
10 mg ezetimibet és 20 mg atorvasztatint (kalcium‑trihidrát formájában) tartalmaz filmtablettánként.
Ezetimibe/Atorvastatin Sandoz 10 mg/40 mg tabletta
10 mg ezetimibet és 40 mg atorvasztatint (kalcium‑trihidrát formájában) tartalmaz filmtablettánként.
Ezetimibe/Atorvastatin Sandoz 10 mg/80 mg filmtabletta
10 mg ezetimibet és 80 mg atorvasztatint (kalcium‑trihidrát formájában) tartalmaz filmtablettánként.
Ismert hatású segédanyagok:
Ezetimibe/Atorvastatin Sandoz 10 mg/10 mg filmtabletta
2,74 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz filmtablettánként.
Ezetimibe/Atorvastatin Sandoz 10 mg/20 mg filmtabletta
3,76 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz filmtablettánként.
Ezetimibe/Atorvastatin Sandoz 10 mg/40 mg filmtabletta
5,81 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz filmtablettánként.
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Filmtabletta.
Ezetimibe/Atorvastatin Sandoz 10 mg/10 mg tabletta
Fehér, kerek, mindkét oldalán domború, megközelítőleg 8,1 mm átmérőjű filmtabletta.
Ezetimibe/Atorvastatin Sandoz 10 mg/20 mg tabletta
Fehér, ovális alakú, mindkét oldalán domború, megközelítőleg 11,6 × 7,1 mm méretű filmtabletta.
Ezetimibe/Atorvastatin Sandoz 10 mg/40 mg tabletta
Fehér, kapszula alakú, mindkét oldalán domború, megközelítőleg 16,1 × 6,1 mm méretű filmtabletta.
Ezetimibe/Atorvastatin Sandoz 10 mg/80 mg tabletta
Sárga, hosszúkás, mindkét oldalán domború, megközelítőleg 19,1 × 7,6 mm méretű filmtabletta.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
Az Ezetimibe/Atorvastatin Sandoz a diéta kiegészítéseként adva primaer (heterozigóta familiaris és nem familiaris) hypercholesterinaemia vagy kevert hyperlipidaemia szubsztitúciós kezelésére javallott olyan felnőttek számára, akiknek betegsége már eddig is kontrollálható volt a fix dózisú kombinációval megegyező dózisban, de különálló készítményekként egyidejűleg alkalmazott atorvasztatinnal és ezetimibbel.
Homozigóta familiaris hypercholesterinaemia (HoFH)
Az Ezetimibe/Atorvastatin Sandoz diéta mellett adva HoFH-ban szenvedő felnőtt betegek adjuváns, szubsztitúciós kezelésére javallott. A betegek egyéb kiegészítő kezelést is kaphatnak (pl. alacsony sűrűségű lipoprotein- [LDL] apheresis).
4.2 Adagolás és alkalmazás
Adagolás
Az Ezetimibe/Atorvastatin Sandoz ajánlott adagja naponta 1 filmtabletta.
Az Ezetimibe/Atorvastatin Sandoz maximális ajánlott adagja naponta 10 mg/80 mg.
A betegnek már a kezelést megelőzően megfelelő lipidcsökkentő diétát kell tartania, amit az Ezetimibe/Atorvastatin Sandoz‑kezelés alatt is folytatnia kell.
Az Ezetimibe/Atorvastatin Sandoz kezdő terápiának nem alkalmas. A kezelés elkezdését vagy az adag módosítását – ha ez szükséges – kizárólag az egyedi monokomponensekkel szabad elvégezni, majd a megfelelő dózisok beállítása után lehet átállni a megfelelő hatáserősségű, fix dózisú kombinációra.
Idősek
Idős betegeknél nincs szükség az adag módosítására (lásd 5.2 pont).
Gyermekek és serdülők
Az Ezetimibe/Atorvastatin Sandoz biztonságosságát és hatásosságát gyermekeknél és serdülőknél nem állapították meg (lásd 5.2 pont). Nem állnak rendelkezésre adatok.
Májkárosodásban szenvedő betegek
Az Ezetimibe/Atorvastatin Sandoz nem ajánlott közepes fokú vagy súlyos fokú májkárosodásban (Child‑Pugh pontszám > 7, lásd 4.4 és 5.2 pont) szenvedő betegeknek. Az Ezetimibe/Atorvastatin Sandoz ellenjavallt az aktív májbetegségben szenvedők számára (lásd 4.3 pont).
Vesekárosodásban szenvedő betegek
Vesekárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség az adag módosítására (lásd 5.2 pont).
Egyidejű alkalmazás epesav szekvesztránsokkal
Az Ezetimibe/Atorvastatin Sandoz-t vagy az epesav szekvesztráns alkalmazása előtt ≥ 2 órával, vagy az epesav szekvesztráns alkalmazása után ≥ 4 órával kell bevenni.
Egyidejű alkalmazás egyéb gyógyszerekkel
Az atorvasztatinnal egyidejűleg hepatitis C elleni elbasvir/grazoprevir antivirális szereket vagy cytomegalovirus‑fertőzés megelőzésére letermovirt szedő betegeknél az atorvasztatin adagja nem haladhatja meg a 20 mg/nap dózist (lásd 4.4 és 4.5 pont).
Az atorvasztatin alkalmazása nem javasolt azon betegek számára, akik ciklosporinnal együtt adott letermovirt szednek (lásd 4.4 és 4.5 pont).
Az alkalmazás módja
Az Ezetimibe/Atorvastatin Sandoz-t szájon át kell szedni. A tablettát megfelelő mennyiségű folyadékkal (pl. egy pohár vízzel) kell lenyelni.
Az Ezetimibe/Atorvastatin Sandoz egyszeri dózisban bevehető a nap bármely (de lehetőleg mindig ugyanazon) időszakában, étkezés közben vagy attól függetlenül is.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Az Ezetimibe/Atorvastatin Sandoz-zal végzett kezelés ellenjavallt terhesség és szoptatás alatt, valamint azoknál a fogamzóképes nőknél, akik nem alkalmaznak megfelelő fogamzásgátló módszert (lásd 4.6 pont).
Az Ezetimibe/Atorvastatin Sandoz ellenjavallt aktív májbetegségben szenvedő betegeknél, illetve a szérum transzaminázok tisztázatlan eredetű, tartós, a normálérték felső határának (upper limit of normal [ULN]) háromszorosát meghaladó emelkedése esetén.
Továbbá hepatitis C elleni antivirális gyógyszerrel, glecaprevirrel/pibrentasvirrel kezelt betegek számára.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Myopathia/Rhabdomyolysis
Az ezetimib forgalomba hozatalát követően beszámoltak myopathia és rhabdomyolysis eseteiről. A legtöbb beteg, akinél rhabdomyolysis alakult ki, az ezetimibbel egyidejűleg sztatint is szedett. Nagyon ritka esetekben azonban ezetimib‑monoterápia mellett is jelentettek rhabdomyolysist, továbbá nagyon ritkán olyan esetekben, amikor az ezetimibet egyéb, a rhabdomyolysis kialakulásának ismerten fokozott kockázatával összefüggő gyógyszerek mellé adták.
A többi HMG‑CoA‑reduktáz‑gátlókhoz hasonlóan az atorvasztatin ritka esetekben hatással lehet a vázizomzatra és myalgiát, myositist, valamint myopathiát okozhat, ami rhabdomyolysisig, egy potenciálisan életveszélyes, jelentős kreatin‑foszfokináz (CPK)-szint emelkedéssel (a normálérték felső határának > 10‑szerese), myoglobinaemiával és myoglobinuriával járó állapotig progrediálhat, ami veseelégtelenséghez vezethet.
Nagyon ritkán előfordult immunmediált nekrotizáló miopátia (IMNM) bizonyos sztatinokkal való kezelés alatt vagy után. Az IMNM-t tartós proximális izomgyengeség és emelkedett szérum kreatin-kináz értékek jellemzik, amelyek a sztatin-kezelés megszakítása ellenére fennmaradnak.
Néhány esetben beszámoltak arról, hogy a sztatinok de novo myasthenia gravist vagy ocularis myastheniát okoztak, illetve súlyosbították ezeket, ha már korábban is fennálltak (lásd 4.8 pont). Az Ezetimibe/Atorvastatin Sandoz alkalmazását le kell állítani, ha a tünetek súlyosbodnak. Beszámoltak a tünetek kiújulásáról, miután a beteg (ismét) alkalmazni kezdte ugyanazt vagy egy másik sztatint.
A kezelést megelőzően
Az Ezetimibe/Atorvastatin Sandoz rendelésekor körültekintően kell eljárni azon betegeknél, akiknél rhabdomyolysisre hajlamosító tényezők állnak fenn. A kezelés megkezdése előtt a CPK‑szint mérése szükséges a következő esetekben:
• vesekárosodás;
• hypothyreosis;
• az egyéni vagy a családi anamnézisben szereplő örökletes izombetegségek;
• anamnézisben szereplő izomtoxicitás előfordulása sztatin, illetve fibrát alkalmazásakor;
• anamnézisben szereplő májbetegség és/vagy jelentős mértékű alkoholfogyasztás;
• idős kor (> 70 éves életkor), a mérés szükségességét a rhabdomyolysisre hajlamosító egyéb tényezők jelenlétének függvényében kell megfontolni;
• olyan helyzetek, amelyekben a plazmaszintek emelkedése fordulhat elő, például kölcsönhatások (lásd 4.5 pont) és különleges populációk, beleértve ebbe a genetikai alpopulációkat is (lásd 5.2 pont).
Ilyen helyzetekben a kezelés kockázatát kell összevetni a lehetséges előnyökkel, továbbá klinikai monitorozás ajánlott.
Amennyiben a kiinduláskor a CPK-szint jelentősen emelkedett (a normálérték felső határának > 5‑szöröse), a kezelést nem szabad elkezdeni.
A kreatin‑foszfokináz‑szint mérése
A kreatin‑foszfokináz (CPK)‑szint mérését nem szabad kimerítő fizikai terhelést követően végezni, vagy akkor, ha bármilyen egyéb oka lehet a CPK‑szint emelkedésének, mert az megnehezíti a kapott adatok kiértékelését. Ha a kiindulási CPK‑szint jelentősen emelkedett (a normálérték felső határának több mint 5‑szöröse), akkor az eredmények megerősítése érdekében a mérést 5‑7 nappal később meg kell ismételni.
Monitorozás a kezelés alatt
• A betegeket meg kell kérni arra, hogy haladéktalanul jelentsék az izomfájdalmat, ‑görcsöt vagy izomgyengeséget, különösen, ha ezeket rossz közérzet vagy láz kíséri, illetve ha az izmokat érintő ilyen jelek, valamint tünetek az Ezetimibe/Atorvastatin Sandoz leállítása után is fennmaradnak.
• Amennyiben ilyen tünetek jelentkeznek amíg a beteg Ezetimibe/Atorvastatin Sandoz‑kezelést kap, a CPK‑szintet meg kell mérni. Ha a szint jelentősen emelkedett (a normálérték felső határának > 5‑szöröse), a kezelést le kell állítani.
• Amennyiben az izomtünetek súlyosak és napi szinten okoznak kellemetlenséget, fontolóra vehető a kezelés leállítása, még akkor is, ha a CPK‑szint emelkedése a normálérték felső határának ≤ 5‑szöröse.
• Ha a tünetek megszűnnek és a CPK‑szint visszatér a normál értékre, meg lehet fontolni az Ezetimibe/Atorvastatin Sandoz újraindítását vagy más sztatin-tartalmú gyógyszer alkalmazásának elkezdését, a legalacsonyabb adagban és szoros monitorozás mellett.
• Az Ezetimibe/Atorvastatin Sandoz-t le kell állítani, ha a CPK‑szint klinikailag jelentős emelkedése (a normálérték felső határának > 10‑szerese) következik be vagy rhabdomyolysist diagnosztizálnak, illetve feltételeznek.
Egyéb készítményekkel végzett egyidejű kezelés
Az Ezetimibe/Atorvastatin Sandoz atorvasztatin összetevője miatt fokozott a rhabdomyolysis kockázata, amikor az atorvasztatint olyan gyógyszerekkel adják együtt, amelyek megemelhetik az atorvasztatin plazmakoncentrációját, úgymint a CYP3A4 erős inhibitorai vagy transzportfehérjék (pl. ciklosporin, telitromicin, klaritromicin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, pozakonazol, letermovir és HIV‑proteáz‑gátlók, beleértve a ritonavirt, lopinavirt, atazanavirt, indinavirt, darunavirt, tipranavirt/ritonavirt stb.). A myopathia kockázata ugyancsak megnövekedhet gemfibrozil és más fibrinsav‑származékok, hepatitis C (HCV) kezelésére szolgáló vírusellenes szerek (boceprevir, telaprevir, elbasvir/grazoprevir), eritromicin vagy ezetimib egyidejű alkalmazásakor. Amennyiben lehetséges alternatív (kölcsönhatást nem előidéző) terápiákat kell megfontolni ezen gyógyszerek helyett.
Azokban az esetekben, amikor ezen gyógyszerek és az Ezetimibe/Atorvastatin Sandoz egyidejű alkalmazása szükséges, alaposan fel kell mérni az egyidejű kezelés előnyeit és kockázatait. Amikor a betegek az atorvasztatin plazmakoncentrációját növelő gyógyszert is kapnak, az Ezetimibe/Atorvastatin Sandoz alacsonyabb maximális adagjának alkalmazása javasolt. Ezen kívül erős CYP3A4‑inhibitorok együttadásakor megfontolandó az Ezetimibe/Atorvastatin Sandoz alacsonyabb kezdő adagja, továbbá az ilyen betegek megfelelő klinikai monitorozása javasolt (lásd 4.5 pont).
Az Ezetimibe/Atorvastatin Sandoz nem adható együtt szisztémásan alkalmazott fuzidinsavval vagy a fuzidinsav‑kezelés leállítását követően 7 napon belül. Azoknál a betegeknél, akiknél a szisztémás fuzidinsav‑kezelés nélülözhetetlen, a sztatin‑kezelést a fuzidinsav‑kezelés időtartamára le kell állítani. Rhabdomyolyisisről számoltak be (néhány esetben halálos kimenetellel) olyan betegeknél, akik sztatin és fuzidinsav kombinációját kapták (lásd 4.5 pont). A beteget figyelmeztetni kell, hogy amennyiben bármilyen izomgyengeséget, izomfájdalmat vagy izomérzékenységet tapasztal, haladéktalanul keresse fel kezelőorvosát.
A sztatin‑kezelést újra lehet kezdeni hét nappal a fuzidinsav utolsó adagját követően.
Kivételes esetekben, amikor a szisztémás fuzidinsav tartós alkalmazása szükséges, pl. súlyos fertőzések kezelésekor, az Ezetimibe/Atorvastatin Sandoz és fuzidinsav együttadásának szükségességét minden egyes esetben külön‑külön, egyénenként kell megfontolni, és szoros orvosi megfigyelés alatt kell végezni.
Daptomicin
Myopathia és/vagy rhabdomyolysis eseteit jelentették, amikor HMG‑CoA‑reduktáz‑gátlókat (pl. atorvasztatin és ezetimib/atorvasztatin) adtak együtt daptomicinnel. Kellő elővigyázatosság szükséges, amikor a HMG‑CoA‑reduktáz‑gátlókat daptomicinnel együtt rendelik, mivel mindkét gyógyszer önmagában adva is okozhat myopathiát és/vagy rhabdomyolysist. A daptomicint szedő betegeknél megfontolandó az Ezetimibe/Atorvastatin Sandoz átmeneti felfüggesztése, kivéve, ha az egyidejű alkalmazás előnyei felülmúlják a kockázatot. El kell olvasni a daptomicin alkalmazási előírását, annak érdekében, hogy további információkat lehessen kapni erről, a HMG‑CoA‑reduktáz‑gátlókkal (pl. atorvasztatin és ezetimib/atorvasztatin) létrejövő lehetséges kölcsönhatásról, valamint a monitorozásra vonatkozó további ajánlásokról (lásd 4.5 pont).
Májenzimek
Az ezetimibet és egy sztatint egyidejűleg kapó betegek bevonásával végzett kontrollos vizsgálatokban ismételt (a normálérték felső határának 3‑szorosát elérő vagy ezt meghaladó) transzaminázszint‑emelkedést figyeltek meg (lásd 4.8 pont).
Májfunkciós vizsgálatokat a kezelés megkezdése előtt, majd ezt követően időszakosan kell végezni. Májfunkciós vizsgálatokat kell végezni azoknál a betegeknél, akiknél májkárosodásra utaló bármilyen jel vagy tünet alakul ki. Az emelkedett szérum transzamináz‑szinttel rendelkező betegeket a kóros értékek megszűnéséig monitorozni kell. Ha a transzamináz‑szintek emelkedése tartósan meghaladja a normálérték felső határának háromszorosát, az Ezetimibe/Atorvastatin Sandoz adagjának csökkentése vagy a gyógyszer leállítása javasolt.
Az Ezetimibe/Atorvastatin Sandoz-t körültekintően kell alkalmazni a jelentős mennyiségű alkoholt fogyasztó betegeknél és/vagy azoknál, akiknek anamnézisében májbetegség szerepel.
Májkárosodás
Mivel a közepes fokú, illetve súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél nem ismertek a megnövekedett ezetimib‑expozíció hatásai, ezen betegeknél nem ajánlott az Ezetimibe/Atorvastatin Sandoz alkalmazása (lásd 5.2 pont).
Fibrátok
A fibrátokkal együtt adott ezetimib biztonságossága és hatásossága nem megállapított. Ezért az Ezetimibe/Atorvastatin Sandoz-zal végzett egyidejű kezelés nem ajánlott (lásd 4.5 pont).
Ciklosporin
Elővigyázatosság szükséges, ha az Ezetimibe/Atorvastatin Sandoz-t ciklosporin mellett kezdik alkalmazni. A ciklosporin koncentrációt monitorozni kell azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg kapnak Ezetimibe/Atorvastatin Sandoz-t és ciklosporint (lásd 4.5 pont).
Antikoagulánsok
Ha az Ezetimibe/Atorvastatin Sandoz-t warfarinnal, más kumarin antikoagulánssal vagy fluindionnal alkalmazzák együtt, a nemzetközi normalizált arányt (INR) megfelelően monitorozni kell (lásd 4.5 pont).
Stroke prevenciója agresszív koleszterinszint csökkentéssel (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels [SPARCL])
Egy, a stroke altípusainak post‑hoc analízisében, amelyben olyan, szívkoszorúér betegségben nem szenvedő betegeket értékeltek, akik a közelmúltban stroke-on vagy tranziens ischaemiás attakon (TIA) estek át, a hemorrhagiás stroke nagyobb előfordulási arányát találták a 80 mg atorvasztatint szedőknél, a placebóval összehasonlítva. A fokozott kockázat kiváltképpen megfigyelhető volt azoknál a betegeknél, akik a vizsgálatba beválasztás előtt hemorrhagiás stroke‑on vagy lacunaris infarctuson estek át. Az előzőleg hemorrhagiás stroke‑on vagy lacunaris infarctuson átesett betegek esetében a 80 mg‑os atorvasztatin kockázat és előny egyensúlya bizonytalan, ezért a hemorrhagiás stroke potenciális kockázatát alaposan mérlegelni kell a kezelés elindítása előtt (lásd 5.1 pont).
Interstitialis tüdőbetegség
Interstitialis tüdőbetegség kivételes eseteit jelentették néhány sztatinnal kapcsolatban, különösen hosszú távú terápia során (lásd 4.8 pont). Kialakulását jelezheti többek között a dyspnoe, improduktív köhögés és általános állapotromlás (kimerültség, fogyás és láz). Ha gyanítható, hogy a betegnél interstitialis tüdőbetegség alakult ki, a sztatin‑terápiát abba kell hagyni.
Diabetes mellitus
Néhány bizonyíték arra utal, hogy a sztatinok, mint gyógyszerosztály megnövelik a vércukorszintet, valamint azoknál a betegeknél, akik a későbbi diabetes kialakulása szempontjából nagy kockázatnak vannak kitéve, olyan hyperglykaemiát okozhatnak, amely antidiabetikus kezelést tesz szükségessé.
A sztatin‑kezelés leállítása azonban nem indokolt, mivel a sztatinok vascularis betegségek kockázatainak csökkentéséből származó előnye meghaladja ezt a kockázatot. A kockázatnak kitett betegeket (éhomi glükóz 5,6‑6,9 mmol/l, BMI > 30 ttkg/m2, megnövekedett trigliceridszint, hypertonia) a nemzeti irányelveknek megfelelően mind klinikai, mind biokémiai szempontból monitorozni kell.
Az Ezetimibe/Atorvastatin Sandoz laktózt tartalmaz.
Ritkán előforduló, örökletes galaktóz‑intoleranciában, teljes laktáz‑hiányban vagy glükóz‑galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.
Az Ezetimibe/Atorvastatin Sandoz nátriumot tartalmaz.
Ez a gyógyszer kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz gyakorlatilag „nátrummentes”.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Farmakodinámiás kölcsönhatások
A HMG Co‑A‑reduktáz‑gátlókkal létrejövő lehetséges interakciókhoz számos mechanizmus hozzájárulhat. Bizonyos enzimeket (pl. CYP3A4) és/vagy transzport (pl. OATP1B) útvonalakat gátló gyógyszerek vagy gyógynövénykészítmények megnövelhetik az atorvasztatin plazmakoncentrációját, ami a myopathia/rhabdomyolysis fokozott kockázatához vezethet.
Minden egyidejűleg alkalmazott gyógyszer alkalmazási előírását el kell olvasni annak érdekében, hogy további információkat lehessen kapni ezen gyógyszerek és az atorvasztatin közötti lehetséges kölcsönhatásokról és/vagy az enzimek, illetve transzporterek potenciális eltéréseiről, továbbá az adagok, valamint az adagolási rend lehetséges módosításairól.
Farmakokinetikai kölcsönhatások
Ezetimib és atorvasztatin együttadásakor nem figyeltek meg klinikailag jelentős farmakokinetikai kölcsönhatást.
Egyéb gyógyszerek hatása az Ezetimibe/Atorvastatin Sandoz-ra
Ezetimib
Antacidok: antacidok egyidejű alkalmazása lelassította az ezetimib felszívódásának ütemét, az ezetimib biohasznosulására azonban nem volt hatással. A felszívódási sebesség csökkenése nem tekinthető klinikailag jelentősnek.
Kolesztiramin: a kolesztiraminnal együttes alkalmazás körülbelül 55%‑kal csökkentette az össz-ezetimibre (ezetimib + ezetimib‑glükuronid) vonatkozó görbe alatti terület (AUC) átlagértékét. A kolesztiraminhoz adott ezetimib miatt bekövetkező alacsony sűrűségű lipoprotein koleszterin (LDL‑C) járulékos csökkenése ezen interakció miatt mérséklődhet (lásd 4.2 pont).
Ciklosporin: nyolc, veseátültetés után lévő, állandó dózisú ciklosporinnal kezelt, > 50 ml/perc kreatitin‑clearance‑szel rendelkező beteggel végzett vizsgálatban az ezetimib 10 mg‑os dózisának egyszeri alkalmazását követően az összezetimib AUC átlagértéke a 3,4‑szerese (2,3‑7,9‑szeres tartományban) volt egy másik vizsgálatban részt vevő, ezetimibet önmagában kapó egészséges kontrollcsoportban (n= 17) mért értéknek. Egy másik vizsgálatban, veseátültetés után súlyos vesekárosodásban szenvedő, ciklosporinnal és több egyéb gyógyszerrel kezelt beteg összezetimib expozíciója 12‑szer nagyobb volt, mint az ezetimibet önmagában szedő párhuzamos kontrolloké. Egy kétszakaszos keresztezett vizsgálatban tizenkét egészséges alany kapott 8 napon át napi 20 mg ezetimibet, a 7. napon pedig egyetlen, 100 mg dózisú ciklosporint, ami a ciklosporin AUC értékének átlagosan 15%‑os növekedését idézte elő (10%‑os csökkenés és 51%‑os növekedés között) a kizárólag egyetlen 100 mg dózisú ciklosporinnal kezelt betegekhez viszonyítva. Az egyidejűleg alkalmazott ezetimib ciklosporin‑expozícióra kifejtett hatását értékelő kontrollos vizsgálatot veseátültetés után lévő betegekkel még nem végeztek. Elővigyázatosság szükséges, ha az Ezetimibe/Atorvastatin Sandoz-t ciklosporin mellett kezdik alkalmazni. A ciklosporin koncentrációt monitorozni kell azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg kapnak Ezetimibe/Atorvastatin Sandoz-t és ciklosporint (lásd 4.4 pont).
Fibrátok: fenofibráttal vagy gemfibrozillal együtt adva az összezetimib‑koncentrációk enyhe, 1,5‑, illetve 1,7‑szeres növekedést mutattak. Bár ezen növekedéseknek feltehetően nincs klinikai jelentőségük, az Ezetimibe/Atorvastatin Sandoz és fibrátok együttes alkalmazása nem ajánlott.
Atorvasztatin
Az egyidejűleg adott gyógyszerek atorvasztatinra gyakorolt hatása
Az atorvasztatint a citokróm P450 3A4 (CYP3A4) metabolizálja, emellett májtranszporterek, az 1B1 (OATP1B1) és 1B3 (OATP1B3) szervesanion‑transzportáló polipeptid‑transzporter szubsztrátja. Az atorvasztatin metabolitjai szintén az OATP1B1 szubsztrátjai. Az atorvasztatint a multidrog‑rezisztencia‑1‑fehérje (MDR1) és a mellrák‑rezisztencia‑fehérje (breast cancer resistance protein, BCRP) szubsztrátjaként is azonosították, ami korlátozhatja az atorvasztatin felszívódását és epe clearance‑ét (lásd 5.2 pont).
A CYP3A4‑et vagy a transzportfehérjéket gátló gyógyszerek egyidejű alkalmazása az atorvasztatin plazmakoncentrációjának emelkedéséhez és a myopathia kockázatának növekedéséhez vezethet. Magasabb lehet a kockázat az atorvasztatin egyéb, olyan gyógyszerekkel történő egyidejű alkalmazásakor is, amelyek myopathiát idézhetnek elő, mint például a fibrinsav‑származékok és az ezetimib (lásd 4.3 és 4.4 pont).
CYP3A4‑inhibitorok
Kimutatták, hogy az erős CYP3A4‑inhibitorok jelentősen megnövekedett atorvasztatin koncentrációhoz vezetnek (lásd 1. táblázat és specifikus információk, alább). Az erős CYP3A4‑inhibitorok (pl. ciklosporin, telitromicin, klaritromicin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, pozakonazol, a HCV kezelésére alkalmazott egyes antivirális szerek [pl. elbasvir/grazoprevir] és HIV‑proteáz‑gátlók, köztük a ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir stb.) együttes alkalmazását lehetőség szerint kerülni kell. Azokban az esetekben, amikor ezen gyógyszerek és az atorvasztatin együttes adása elkerülhetetlen, meg kell fontolni egy alacsonyabb kezdő és maximális atorvasztatin dózis alkalmazását, továbbá a betegek megfelelő klinikai monitorozása javasolt (lásd 1. táblázat).
A közepesen erős CYP3A4‑inhibitorok (pl. eritromicin, diltiazem, verapamil és flukonazol) megnövelhetik az atorvasztatin plazmakoncentrációját (lásd 1. táblázat). Az eritromicin sztatinokkal kombinációban történő alkalmazásakor a myopathia fokozott kockázatát észlelték. Az amiodaron vagy verapamil atorvasztatinra gyakorolt hatásait értékelő interakciós vizsgálatokat nem végeztek. Mind az amiodaronról, mind a verapamilról ismert, hogy gátolják a CYP3A4‑aktivitást, és atorvasztatinnal egyidejű alkalmazásuk az atorvasztatin‑expozíció növekedését eredményezheti. Ezért közepesen erős CYP3A4‑inhibitorokkal egyidejű alkalmazáskor megfontolandó az atorvasztatin alacsonyabb maximális adagjának alkalmazása és javasolt a beteg megfelelő klinikai monitorozása. Megfelelő klinikai monitorozás javasolt a kezelés kezdetén vagy az inhibitor adagjának módosítását követően.
Mellrák‑rezisztencia‑fehérje (BCRP) inhibitorok
BCRP‑inhibitor készítmények (pl. elbasvir és grazoprevir) egyidejű alkalmazása megnövekedett atorvasztatin plazmakoncentrációkhoz és a myopathia fokozott kockázatához vezethet, ezért megfontolandó az atorvasztatin adagjának a rendelt dózis függvényében történő módosítása. Elbasvir és grazoprevir atorvasztatinnal egyidejű alkalmazása 1,9‑szeresre növeli az atorvasztatin plazmakoncentrációt (lásd 1. táblázat), ezért az Ezetimibe/Atorvastatin Sandoz adagja nem haladhatja meg a naponta 10/20 mg adagot azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg elbasvirt vagy grazoprevirt tartalmazó gyógyszereket kapnak (lásd 4.2 és 4.4 pont).
Citokróm, P450 3A4-induktorok: atorvasztatin és citokróm P450 3A4‑induktorok (pl. efavirenz, rifampicin, közönséges orbáncfű) egyidejű alkalmazása az atorvasztatin plazmakoncentrációjának változó mértékű csökkenéséhez vezethet. A rifampicin kettős interakciós mechanizmusa (citokróm P450 3A4‑indukció és a hepaticus uptake transzporter OATP1B1 gátlása) következtében az atorvasztatin rifampicinnel egyidejű alkalmazásakor azok egyszerre történő adása javasolt, mert ha az atorvasztatint késleltetve, a rifampicin után adták, az atorvasztatin plazmakoncentrációja jelentős mértékben csökkent. Nem ismert azonban a rifampicin hatása a hepatocyták atorvasztatin koncentrációjára, ezért, ha az egyidejű alkalmazás elkerülhetetlen, akkor a betegnél a hatásosságot gondosan monitorozni kell.
Transzport-inhibitorok
A transzportfehérje-inhibitorok (pl. a ciklosporin, letermovir) megemelhetik az atorvasztatin szisztémás expozícióját (lásd 1. táblázat). Nem ismert a hepaticus uptake transzporterek gátlásának hatása a hepatocyták atorvasztatin koncentrációjára. Ha az egyidejű alkalmazás nem kerülhető el, akkor adagcsökkentés és a hatásosság klinikai monitorozása javasolt (lásd 1. táblázat).
Az atorvasztatin alkalmazása nem javasolt letermovirt és ciklosporint együttesen szedő betegeknél (lásd 4.4 pont).
Gemfibrozil/fibrinsav-származékok:a fibrátok monoterápiában történő alkalmazása esetenként izomrendszeri eseményekkel, köztük rhabdomyolysissel hozható összefüggésbe. Ezeknek az eseményeknek a kockázata fibrinsav‑származékok és atorvasztatin egyidejű alkalmazásakor növekedhet.
Ezetimib: az ezetimib monoterápiában történő alkalmazása összefüggésbe hozható izomrendszeri eseményekkel, köztük rhabdomyolysissel. Ezért ezeknek az eseményeknek a kockázata ezetimib és atorvasztatin egyidejű alkalmazásával növekedhet. Az ilyen beteg megfelelő klinikai monitorozása javasolt.
Kolesztipol: az atorvasztatin és aktív metabolitjainak plazmakoncentrációja alacsonyabb volt (az atorvasztatin koncentrációjának aránya: 0,74), amikor a kolesztipolt atorvasztatinnal adták egyidejűleg. Ugyanakkor a lipidcsökkentő hatások az atorvasztatin és a kolesztipol egyidejű alkalmazásakor nagyobbak voltak, mint amikor ezeket a gyógyszereket önmagukban adták.
Fuzidinsav: a szisztémás fuzidinsav és sztatinok együttes alkalmazása megnövelheti a myopathia kockázatát, beleértve a rhabdomyolysist is. A kölcsönhatás mechanizmusa (farmakodinámiás vagy farmakokinetikai, esetleg mindkettő) még nem ismert. Az ezt a kombinációt kapó betegeknél (néhány esetben halálos kimenetelű) rhabdomyolysisről számoltak be. Amennyiben a szisztémás fuzidinsav‑kezelés szükséges, az atorvasztatin alkalmazását a fuzidinsav‑kezelés teljes időtartamára fel kell függeszteni (lásd 4.4 pont).
Kolhicin: annak ellenére, hogy atorvasztatinnal és kolhicinnel nem végeztek interakciós vizsgálatokat, beszámoltak myopathiás esetekről, amikor az atorvasztatint és a kolhicint egyidejűleg alkalmazták, ezért elővigyázatosság szükséges, ha az atorvasztatint kolhicinnel együtt rendelik.
Daptomicin: A myopathia és/vagy rhabdomyolysis kockázata megnövekedhet a HMG‑CoA‑reduktáz‑gátlók és daptomicin egyidejű alkalmazásakor. Megfontolandó az Ezetimibe/Atorvastatin Sandoz átmeneti felfüggesztése a daptomicint szedő betegeknél, kivéve, ha az egyidejű alkalmazás előnyei felülmúlják a kockázatot (lásd 4.4 pont).
Boceprevir: Az atorvasztatin expozició megnövekedett, ha a gyógyszert boceprevirrel adták együtt. Amikor az Ezetimibe/Atorvastatin Sandoz-zal egyidejű alkalmazás szükséges, megfontolandó a lehető legalacsonyabb Ezetimibe/Atorvastatin Sandoz dózissal végzett kezdés, majd az adagot a biztonságosság monitorozása mellett a kívánt klinikai hatás eléréséig kell emelni, a 10/20 mg napi dózis túllépése nélkül. Azoknál a betegeknél, akik aktuálisan Ezetimibe/Atorvastatin Sandoz-t szednek, az Ezetimibe/Atorvastatin Sandoz adagja nem haladhatja meg a 10/20 mg‑ot a boceprevir egyidejű alkalmazása alatt.
Az Ezetimibe/Atorvastatin Sandoz hatása az egyidejűleg adott gyógyszerek farmakokinetikájára
Ezetimib
Preklinikai vizsgálatokban kimutatták, hogy az ezetimib nem indukálja a citokróm P450 gyógyszer‑metabolizáló enzimeket. Az ezetimib és az ismerten az 1A2, 2D6, 2C8, 2C9, valamint a 3A4 citokróm P450 izoenzimeken, illetve az N‑acetiltranszferáz enzimen keresztül metabolizálódó gyógyszerek között nem figyeltek meg klinikailag szignifikáns interakciót.
Klinikai interakciós vizsgálatokban, az egyidejűleg adott ezetimib nem befolyásolta a dapszon, dextrometorfán, digoxin, az orális fogamzásgátlók (etinil‑ösztradiol és levonorgesztrel), a glipizid, a tolbutamid vagy a midazolám farmakokinetikáját. Az ezetimibbel együtt adott cimetidin nem befolyásolta az ezetimib biohasznosulását.
Antikoagulánsok: ezetimib (napi egyszeri 10 mg) együttadása nem volt jelentős hatással a warfarin biohasznosulására és a protrombinidőre egy, tizenkét egészséges, felnőtt férfin végzett vizsgálatban.
A forgalomba hozatalt követően azonban beszámoltak a nemzetközi normalizált arány (INR) növekedéséről olyan betegeknél, akik egyidejűleg kaptak ezetimibet és warfarint, vagy fluindiont. Amennyiben az Ezetimibe/Atorvastatin Sandoz-t wafarinnal, egyéb kumarin‑típusú véralvadásgátlóval vagy fluindionnal egyidejűleg alkalmazzák, az INR‑értéket megfelelően ellenőrizni kell (lásd 4.4 pont).
Atorvasztatin
Digoxin: többszöri digoxin adagok és 10 mg atorvasztatin egyidejű alkalmazásakor a digoxin dinamikus egyensúlyi koncentrációja enyhén megemelkedett. A digoxint szedő betegeket megfelelő módon monitorozni kell.
Orális fogamzásgátlók: atorvasztatin orális fogamzásgátlóval történő egyidejű alkalmazása a noretindron és az etinil‑ösztradiol plazmakoncentrációjának emelkedését idézte elő.
Warfarin: krónikus warfarin‑terápiában részesülő betegekkel végzett klinikai vizsgálatban, napi 80 mg atorvasztatin warfarinnal egyidejű alkalmazása az adagolás első 4 napján a protrombinidő kismértékű csökkenését (kb. 1,7 másodperc) okozta, ami 15 napon át tartó atorvasztatin‑kezelés alatt normalizálódott.
Bár klinikailag szignifikáns antikoaguláns interakciót csak nagyon ritkán jelentettek, a kumarin antikoagulánsokat szedő betegeknél meg kell határozni a protrombinidőt az atorvasztatin‑kezelés megkezdése előtt és terápia korai szakaszában elegendő gyakorisággal ahhoz, hogy biztosítható legyen, a protrombinidő ne változzék jelentősen. Amint stabil protrombinidő mérhető, a protrombinidő monitorozása a továbbiakban történhet a kumarin antikoagulánsokat szedő betegeknél általában javasolt időközönként. Ugyanígy kell eljárni, az atorvasztatin adagjának módosításakor vagy a kezelés leállításakor. Az antikoagulánsokat nem szedő betegeknél az atorvasztatin‑kezelés nem társult vérzéssel vagy a protrombinidő megváltozásával.
1. táblázat: Az egyidejűleg adott gyógyszerek hatása az atorvasztatin farmakokinetikájára
|
Egyidejűleg adott gyógyszer |
Atorvasztatin |
||
|
és adagolási rend |
Adag (mg) |
Az AUC aránya& |
Klinikai javaslat# |
|
Naponta kétszer 500 mg tipranavir/naponta kétszer 200 mg ritonavir, 8 napig (a 14‑21 napokon) |
40 mg az 1. napon, 10 mg a 20. napon |
9,4 |
Azokban az esetekben, amikor az atorvasztatinnal való együttes alkalmazás szükséges, az atorvasztatin napi adagja ne haladja meg a 10 mg-ot. Ezeknek a betegeknek a klinikai monitorozása javasolt. |
|
750 mg telaprevir 8 óránként, 10 napig |
20 mg egyszeri adag |
7,9 |
|
|
Ciklosporin 5,2 mg/ttkg/nap, stabil dózis |
Naponta egyszer 10 mg, 28 napig |
8,7 |
|
|
Naponta kétszer 400 mg lopinavir/naponta kétszer 100 mg ritonavir, 14 napig |
Naponta egyszer 20 mg, 4 napig |
5,9 |
Azokban az esetekben, amikor az atorvasztatinnal együttes alkalmazás szükséges, alacsonyabb atorvasztatin fenntartó dózis javasolt. A 20 mg‑ot meghaladó atorvasztatin dózisok esetén ezeknek a betegeknek a klinikai monitorozása javasolt. |
|
Naponta kétszer 500 mg klaritromicin, 9 napig |
Naponta egyszer 80 mg, 8 napig |
4,5 |
|
|
Naponta kétszer 400 mg szakvinavir/ritonavir (naponta kétszer 300 mg az 5‑7 naptól, a 8. napon naponta kétszer 400 mg‑ra emelve) 4‑18 napig, 30 perccel az atorvasztatin adása után |
Naponta egyszer 40 mg, 4 napig |
3,9 |
Azokban az esetekben, amikor az atorvasztatinnal való együttes alkalmazás szükséges, alacsonyabb atorvasztatin fenntartó dózis javasolt. A 40 mg‑ot meghaladó atorvasztatin dózisok esetén ezeknek a betegeknek a klinikai monitorozása javasolt. |
|
Naponta kétszer 300 mg darunavir/naponta kétszer 100 mg ritonavir, 9 napig |
Naponta egyszer 10 mg, 4 napig |
3,4 |
|
|
Naponta egyszer 200 mg itrakonazol, 4 napig |
40 mg, egyszeri adag |
3,3 |
|
|
Naponta kétszer 700 mg fozamprenavir/naponta kétszer 100 mg ritonavir, 14 napig |
Naponta egyszer 10 mg, 4 napig |
2,5 |
|
|
Naponta kétszer 1400 mg fozamprenavir, 14 napig |
Naponta egyszer 10 mg, 4 napig |
2,3 |
|
|
Naponta kétszer 1250 mg nelfinavir, 14 napig |
Naponta egyszer 10 mg, 28 napig |
1,74 |
Nincs specifikus javaslat. |
|
Naponta egyszer 50 mg elbasvir/naponta egyszer 200 mg grazoprevir, 13 napig |
10 mg, egyszeri adag |
1,95 |
Az atorvasztatin napi adagja nem haladhatja meg a 20 mg‑ot az elbasvirt vagy grazoprevirt tartalmazó gyógyszerek egyidejű alkalmazása esetén. |
|
Naponta egyszer 480 mg letermovil, 10 napig |
20 mg, egyszeri adag |
3,29 |
Az atorvasztatin napi adagja nem haladhatja meg a 20 mg‑ot a letermovirt tartalmazó gyógyszerek egyidejű alkalmazása esetén. |
|
Naponta egyszer 400 mg glecaprevil, naponta egyszer 120 mg pibrentasvir, 7 napig |
10 mg, naponta egyszer, 7 napig |
8,3 |
Glecaprevilt és pibrentasvirt tartalmazó készítmények együttadása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). |
|
Naponta egyszer 240 ml grépfrútlé* |
40 mg, egyszeri adag |
1,37 |
Nagy mennyiségű grépfrútlé fogyasztása és atorvasztatin egyidejű bevétele nem javasolt. |
|
Naponta egyszer 240 mg diltiazem, 28 napig |
40 mg, egyszeri adag |
1,51 |
A diltiazem adagolásának elkezdése vagy módosítása után ezen betegek megfelelő klinikai monitorozása javasolt. |
|
Naponta négyszer 500 mg eritromicin, 7 napig |
10 mg, egyszeri adag |
1,33 |
Alacsonyabb maximális adag és ezen betegek klinikai monitorozása javasolt. |
|
10 mg amlodipin, egyszeri adag |
80 mg egyszeri adag |
1,18 |
Nincs specifikus javaslat. |
|
Naponta négyszer 300 mg cimetidin, 2 héten keresztül |
Naponta egyszer 10 mg, 2 héten keresztül |
1,00 |
Nincs specifikus javaslat. |
|
Naponta kétszer 10 g kolesztipol, 24 héten keresztül |
Naponta egyszer 40 mg, 8 héten keresztül |
0,74** |
Nincs specifikus javaslat. |
|
30 ml magnézium‑ és alumínium‑hidroxid antacid szuszpenzió, 17 napig |
Naponta egyszer 10 mg, 15 napig |
0,66 |
Nincs specifikus javaslat. |
|
Naponta egyszer 600 mg efavirenz, 14 napig |
10 mg, 3 napig |
0,59 |
Nincs specifikus javaslat. |
|
Naponta egyszer 600 mg rifampicin, 7 napig (együtt adva) |
40 mg, egyszeri adag |
1,12 |
Ha az egyidejű alkalmazás nem kerülhető el, akkor az atorvasztatin rifampicinnel történő együttes alkalmazása egyszerre, klinikai monitorozás mellett javasolt. |
|
Naponta egyszer 600 mg rifampicin, 5 napig (szétválasztott adagok) |
40 mg, egyszeri adag |
0,20 |
|
|
Naponta kétszer 600 mg gemfibrozil, 7 napig |
40 mg, egyszeri adag |
1,35 |
Alacsonyabb kezdő adag és ezeknek a betegeknek a klinikai monitorozása javasolt. |
|
Naponta egyszer 160 mg fenofibrát, 7 napig |
40 mg, egyszeri adag |
1,03 |
Alacsonyabb kezdő adag és ezeknek a betegeknek a klinikai monitorozása javasolt. |
|
Naponta háromszor 800 mg boceprevir, 7 napig |
40 mg, egyszeri adag |
2,3 |
Alacsonyabb kezdő adag és a betegek klinikai monitorozása javasolt. A boceprevirrel történő együttes alkalmazás során az atorvasztatin napi adagja ne haladja meg a 20 mg‑ot. |
& A kezelések arányszáma (a gyógyszer egyidejű alkalmazása atorvasztatinnal, az önmagában alkalmazott atorvasztatinnal szemben).
# Klinikai jelentőségét lásd a 4.4 és 4.5 pontban.
* Egy vagy több, a CYP3A4-et gátló összetevőt tartalmaz, és növelheti a CYP3A4 által metabolizált gyógyszerek plazmakoncentrációit. Egy pohárnyi, 240 ml grépfrútlé elfogyasztása az aktív ortohidroxi‑metabolit AUC értékének a 20,4%‑os csökkenését is eredményezte. Nagy mennyiségű grépfrútlé (több mint napi 1,2 l öt napon keresztül) az atorvasztatin AUC-jét 2,5‑szeresére és az aktív HMG‑CoA‑reduktáz‑gátlók (atorvasztatin és metabolitok) AUC-jét 1,3-szeresére emelte.
** A beadás után 8‑16 órával történő egyszeri mintavételen alapuló arányszám.
2. táblázat: Az atorvasztatin hatása az egyidejűleg adott gyógyszerek farmakokinetikájára
|
Atorvasztatin és adagolási rend |
Egyidejűleg adott gyógyszer |
||
|
Gyógyszer/adag (mg) |
Az AUC aránya& |
Klinikai javaslat |
|
|
Naponta egyszer 80 mg, 10 napig |
Naponta egyszer 0,25 mg digoxin, 20 napig |
1,15 |
A digoxint szedő betegeket megfelelő módon monitorozni kell. |
|
Naponta egyszer 40 mg, 22 napig |
Orális fogamzásgátló, naponta egyszer, 2 hónapon keresztül - 1 mg noretindron - 35 mikrogramm etinil‑ösztradiol |
1,28 1,19 |
Nincs specifikus javaslat. |
|
Naponta egyszer 80 mg, 15 napig |
*600 mg fenazon, egyszeri adag |
1,03 |
Nincs specifikus javaslat. |
|
10 mg egyszeri adag |
Naponta kétszer 500 mg tipranavir/naponta kétszer 200 mg ritonavir, 7 napig |
1,08 |
Nincs specifikus javaslat. |
|
Naponta egyszer 10 mg, 4 napig |
Naponta kétszer 1400 mg fozamprenavir, 14 napig |
0,73 |
Nincs specifikus javaslat. |
|
Naponta egyszer 10 mg, 4 napig |
Naponta kétszer 700 mg fozamprenavir/naponta kétszer 100 mg ritonavir, 14 napig |
0,99 |
Nincs specifikus javaslat. |
& A kezelések arányszáma (a gyógyszer egyidejű alkalmazása atorvasztatinnal, az önmagában alkalmazott atorvasztatinnal szemben).
* Többszöri atorvasztatin adagok és fenazon egyidejű alkalmazása csekély vagy nem kimutatható hatást gyakorolt a fenazon clearance‑ére.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Fogamzóképes nők
A fogamzóképes nőknek megfelelő fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt (lásd 4.3 pont).
Terhesség
Az Ezetimibe/Atorvastatin Sandoz terhesség alatt ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Az Ezetimibe/Atorvastatin Sandoz terhesség alatt történő alkalmazására vonatkozóan nem állnak rendelkezésre klinikai adatok.
Atorvasztatin
Az atorvasztatin terhes nőknél történő alkalmazásának biztonságosságát nem állapították meg. Az atorvasztatinnal terhes nőknél nem végeztek kontrollos klinikai vizsgálatokat. Ritka esetekben veleszületett fejlődési rendellenességekről számoltak be intrauterin HMG‑CoA‑reduktáz‑gátló‑expozíciót követően. Az állatkísérletek reprodukcióra gyakorolt toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont).
Az anya atorvasztatin‑kezelése lecsökkentheti a mevalonátnak, a koleszterin‑bioszintézis prekurzorának a szintjét a magzatban. Az atherosclerosis krónikus folyamat, így a lipidcsökkentő gyógyszerek terhesség alatti felfüggesztésének hatása a primaer hypercholesterinaemiával összefüggő hosszú távú kockázatra kismértékű.
Ezetimib
Az ezetimib terhesség alatti alkalmazására vonatkozóan nem állnak rendelkezésre klinikai adatok. A monoterápiában alkalmazott ezetimibbel végzett állatkísérletek nem szolgáltattak bizonyítékot a terhességre, embryofoetalis fejlődésre, születésre vagy posztnatális fejlődésre gyakorolt közvetlen vagy közvetett káros hatásokra (lásd 5.3 pont).
Ezetimib és atorvasztatin egyidejű alkalmazása vemhes patkányoknál a gyógyszerrel összefüggő csontváz‑elváltozások növekedését, a „strenum‑szegmentumok csökkent mértékű ossificatióját” eredményezte a nagy dózisú ezetimibbel/atorvasztatinnal kezelt csoportban. Ez összefüggésben lehet a magzati testtömeg megfigyelt csökkenésével. Vemhes nyulaknál, alacsony előfordulási gyakorisággal csontváz deformitásokat (fúzionált sternum szegmentumok, fúzionált caudalis csigolyák és aszimmetrikus sternebrae variációk) figyeltek meg.
Szoptatás
Az Ezetimibe/Atorvastatin Sandoz alkalmazása a szoptatás ideje alatt ellenjavallt.
Atorvasztatin
Nem ismert, hogy az atorvasztatin vagy metabolitjai kiválasztódnak-e az emberi anyatejbe. Patkányokban az atorvasztatin és aktív metabolitjainak plazmakoncentrációja az anyatejben mérthez hasonló (lásd 5.3 pont). Az atorvasztatin a szoptatás alatt ellenjavallt (lásd 4.3 pont).
Ezetimib
Az ezetimibet nem szabad szoptatás alatt alkalmazni. Nem ismert, hogy az ezetimib kiválasztódik‑e a humán anyatejbe.
Termékenység
Nem állnak rendelkezésre klinikai vizsgálati adatok az Ezetimibe/Atorvastatin Sandoz humán termékenységre vonatkozó hatásairól.
Atorvasztatin
Állatkísérletes vizsgálatokban az atorvasztatin nem volt hatással a hímek vagy nőstények termékenységére.
Ezetimib
Az ezetimib nem volt hatással a hím, illetve nőstény patkányok termékenységére.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
Az Ezetimibe/Atorvastatin Sandoz elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Gépjárművezetés vagy gépek kezelése közben azonban figyelembe kell venni, hogy a készítmény alkalmazása során beszámoltak szédülésről.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A mellékhatások táblázatos felsorolása
A mellékhatások gyakoriságának meghatározása a következők alapján történt: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100‑< 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000‑< 1/100), ritka (≥ 1/10 000‑< 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatok alapján nem állapítható meg).
|
Szervrendszer |
Nemkívánatos hatás |
Gyakoriság |
||
|
Atorvasztatin |
Ezetimib |
Ezetimib + sztatin |
||
|
Fertőző betegségek és parazitafertőzések |
nasopharyngitis |
gyakori |
- |
- |
|
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek |
thrombocytopenia |
ritka |
nem ismert* |
- |
|
Immunrendszeri betegségek és tünetek |
allergiás reakciók |
gyakori |
- |
- |
|
anafilaxiás reakciók |
nagyon ritka |
- |
- |
|
|
túlérzékenység, beleértve a bőrkiütést urticariát, anafilaxist és angiooedemát |
- |
nem ismert* |
- |
|
|
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek |
hyperglykaemia |
gyakori |
- |
- |
|
hypoglykaemia, testtömeg‑növekedés, anorexia |
nem gyakori |
- |
- |
|
|
étvágycsökkenés |
- |
nem gyakori |
- |
|
|
Pszichiátriai kórképek |
rémálmok, insomnia |
nem gyakori |
- |
- |
|
alvászavarok |
- |
- |
nem gyakori |
|
|
depresszió |
- |
nem ismert* |
- |
|
|
Idegrendszeri betegségek és tünetek |
fejfájás |
gyakori |
- |
gyakori |
|
szédülés |
nem gyakori |
nem ismert* |
- |
|
|
hypesthesia, dysgeusia, amnesia |
nem gyakori |
- |
- |
|
|
paraesthesia |
nem gyakori |
nem ismert* |
nem gyakori |
|
|
perifériás neuropathia |
ritka |
- |
- |
|
|
myasthenia gravis |
nem ismert |
- |
nem ismert |
|
|
Szembetegségek és szemészeti tünetek |
homályos látás |
nem gyakori |
- |
- |
|
látászavar |
ritka |
- |
- |
|
|
ocularis myasthenia |
nem ismert |
- |
nem ismert |
|
|
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei |
tinnitus |
nem gyakori |
- |
- |
|
hallásvesztés |
nagyon ritka |
- |
- |
|
|
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek |
pharyngolaryngealis fájdalom, epistaxis |
gyakori |
- |
- |
|
köhögés |
- |
nem gyakori |
- |
|
|
dyspnoe |
- |
nem ismert* |
- |
|
|
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek |
flatulentia, hasmenés |
gyakori |
gyakori |
- |
|
obstipatio |
gyakori |
nem ismert* |
- |
|
|
hányinger, dyspepsia |
gyakori |
nem gyakori |
- |
|
|
hányás, eructatio |
nem gyakori |
- |
- |
|
|
pancreatitis |
nem gyakori |
nem ismert* |
- |
|
|
hasi fájdalom |
nem gyakori |
gyakori |
- |
|
|
gastrooesophagealis reflux‑betegség |
- |
nem gyakori |
- |
|
|
szájszárazság, gastritis |
- |
- |
nem gyakori |
|
|
hasi diszkomfort distensio |
- |
- |
nem gyakori |
|
|
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek |
hepatitis |
nem gyakori |
nem ismert* |
- |
|
cholestasis |
ritka |
- |
- |
|
|
májelégtelenség |
nagyon ritka |
- |
- |
|
|
cholelithiasis, cholecystitis |
- |
nem ismert* |
- |
|
|
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei |
urticaria, bőrkiütés, pruritus |
nem gyakori |
- |
nem gyakori |
|
alopecia |
nem gyakori |
- |
- |
|
|
angioneuroticus oedema, bullosus dermatitis, beleértve a Stevens–Johnson-szindrómát és toxikus epidermalis necrolysist is |
ritka |
- |
- |
|
|
erythema multiforme |
ritka |
nem ismert* |
- |
|
|
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei |
arthralgia, izomspazmus |
gyakori |
nem gyakori |
- |
|
ízületi duzzanat |
gyakori |
- |
- |
|
|
végtagfájdalom, hátfájás |
gyakori |
- |
nem gyakori |
|
|
izomfáradás |
nem gyakori |
- |
- |
|
|
izomgyengeség |
nem gyakori |
- |
nem gyakori |
|
|
nyaki fájdalom |
nem gyakori |
nem gyakori |
- |
|
|
myalgia |
gyakori |
nem ismert* |
gyakori |
|
|
myositis, tendinopathia (esetenként rupturával komplikálva) |
ritka |
- |
- |
|
|
immunmediált nekrotizáló myopathia |
nem ismert |
- |
- |
|
|
myopathia/ rhabdomyolysis/ izomruptúra |
ritka |
nem ismert* |
- |
|
|
lupus-szerű szindróma |
nagyon ritka |
- |
- |
|
|
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek |
gynecomastia |
nagyon ritka |
- |
- |
|
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek |
sinus bardycardia |
- |
- |
nem gyakori |
|
Érbetegségek és tünetek |
hőhullám, hypertonia |
- |
nem gyakori |
- |
|
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók |
perifériás oedema |
nem gyakori |
- |
nem gyakori |
|
asthenia |
nem gyakori |
nem ismert* |
nem gyakori |
|
|
mellkasi fájdalom |
nem gyakori |
nem gyakori |
- |
|
|
fáradtság |
nem gyakori |
gyakori |
- |
|
|
rossz közérzet, pyrexia |
nem gyakori |
- |
- |
|
|
fájdalom |
- |
nem gyakori |
- |
|
|
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei |
kóros májfunkciós vizsgálati eredmények, emelkedett kreatin‑kináz értékek a vérben |
gyakori |
- |
- |
|
fehérvérsejtek a vizeletben |
nem gyakori |
- |
- |
|
|
emelkedett GPT (ALAT) és/vagy GOT (ASAT) értékek |
- |
nem gyakori |
gyakori |
|
|
emelkedett CPK értékek a vérben, emelkedett gamma-glutamiltranszferáz‑szint, kóros májfunkciós vizsgálati eredmények |
- |
nem gyakori |
- |
|
|
emelkedett alkalikus‑foszfatáz‑szint |
- |
- |
nem gyakori |
|
|
májenzimszint-emelkedés |
- |
- |
nem gyakori |
|
* Posztmarketing tapasztalat (sztatinnal vagy anélkül)
Laboratóriumi értékek
Kontrollos klinikai vizsgálatokban a klinikailag fontos szérum transzamináz‑szint emelkedés (egymást követően a normálérték felső határát elérő vagy meghaladó GPT [ALAT] és/vagy GOT [ASAT]) ≥ 3×ULN) előfordulási aránya 0,6% volt az ezetimibe/atorvasztatinnal kezelt betegeknél. Ezek az emelkedések általában tünetmentesek voltak, nem jártak cholestasissal és spontán vagy a terápia leállítását követően visszatértek a kiindulási értékre (lásd 4.4 pont).
Néhány sztatinnál az alábbi mellékhatásokat jelentették:
szexuális diszfunkció;
depresszió;
interstitialis tüdőbetegség kivételes esetei, különösen tartós terápia mellett (lásd 4.4 pont);
diabetes mellitus: a gyakoriság a kockázati tényezők jelenlététől vagy hiányától függ (éhomi vércukorszint 5,6 mmol/l, BMI30 ttkg/m2, emelkedett trigliceridek, hypertonia az anamnézisben).
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
Túladagolás esetén tüneti és támogató kezelést kell alkalmazni. Májfunkciós vizsgálatokat kell végezni és monitorozni kell a CPK szinteket.
Ezetimib
Klinikai vizsgálatokban 15 egészséges vizsgálati alanynál a 14 napon át, napi 50 mg dózisban, illetve 18 primaer hypercholesterinaemiában szenvedő betegnél 56 napon át, napi 40 mg dózisban alkalmazott ezetimib általában jól tolerálható volt. Néhány esetben beszámoltak túladagolásról; ezen esetek többsége nem okozott mellékhatásokat. A jelentett mellékhatások nem voltak súlyosak. Állatokban, egerekben és patkányokban az egyszeri, per os alkalmazott, 5000 mg/ttkg dózisú, és kutyákban az egyszeri, per os alkalmazott 3000 mg/ttkg dózisú ezetimib mellett nem figyeltek meg toxicitást.
Atorvasztatin
Az atorvasztatin nagymértékű fehérjekötődése miatt a hemodialízis várhatóan nem segíti elő jelentős mértékben az atorvasztatin clearance‑t.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: lipidmódosító szerek, HMG-CoA‑reduktáz‑gátlók egyéb lipidszint‑csökkentőkkel kombinációban. ATC kód: C10BA05.
Hatásmechanizmus
A vér magas koleszterinszintje a koleszterin bélből való felszívódására és az endogén koleszterin bioszintézisre vezethető vissza. Az Ezetimibe/Atorvastatin Sandoz ezetimibet és atorvasztatint, két lipidszint‑csökkentő összetevőt tartalmaz, egymást kiegészítő hatásmechanizmussal.
Ezetimib
Az ezetimib a lipidcsökkentő gyógyszerek egy új osztályához, a koleszterin és a rokon növényi szterinek (szterolok) bélből való felszívódását szelektíven gátló vegyületekhez tartozik. Az ezetimib per os alkalmazva aktív, hatásmechanizmusa eltér a koleszterincsökkentő vegyületek más típusaitól (pl. sztatinok, epesav‑szekvesztránsok [gyanták], fibrinsav‑származékok és növényi sztanolok). Az ezetimib célmolekulája a Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1) szterin‑transzporter, ami a koleszterin és a fitoszterinek intestinalis felvételéért felelős.
Az ezetimib a vékonybél kefeszegélyébe jutva gátolja a koleszterin felszívódását, ami a bélből a májba jutó koleszterin mennyiségének csökkenését eredményezi; a sztatinok mérséklik a májban folyó koleszterinszintézist, és ez a két eltérő mechanizmus együttesen koleszterincsökkenést eredményez. Egy kéthetes, 18 hypercholesterinaemiás beteggel végzett klinikai vizsgálatban az ezetimib a placebóhoz képest 54%‑kal csökkentette a koleszterin bélből való felszívódását.
Egy preklinikai vizsgálatsorozatot végeztek annak érdekében, hogy felmérjék az ezetimib koleszterinfelszívódást gátló hatásának szelektivitását. Az ezetimib úgy gátolta a 14C‑koleszterin abszorpcióját, hogy közben nem befolyásolta a trigliceridek, zsírsavak, epesavak, progeszteron, etinilösztradiol, illetve a zsíroldékony A‑ és D‑vitamin felszívódását.
Atorvasztatin
Az atorvasztatin ezzel ellentétben a koleszterin bioszintézis szelektív, kompetitív inhibitora a májban. Gátolja a HMG‑CoA‑reduktázt, a 3‑hidroxi-3‑metil-glutaril-koenzim A mevalonáttá, a szterinek (szterolok), többek között a koleszterin prekurzorává történő átalakulás sebességmeghatározó enzimét A trigliceridek és a koleszterin a májban nagyon alacsony sűrűségű lipoproteinekbe (very low-density lipoproteins [VLDL]), úgynevezett transzport proteinekbe beépülve tatálhatók. Ezek a transzportfehérjék felszabadulnak a plazmába, hogy a koleszterint a perifériás szövetekhez szállítsák. Az alacsony sűrűségű lipoproteinek (low-density lipoproteins [LDL]) a VLDL‑ből keletkeznek és elsődlegesen a nagy LDL affinitással rendelkező receptoron keresztül katabolizálódnak.
Az atorvasztatin csökkenti a szérum koleszterin‑ és a lipoproteinszintjét azáltal, hogy gátolja a májban zajló koleszterin bioszintézist, továbbá megnöveli a sejt felszínén található hepaticus LDL receptorok számát és ezzel fokozza az LDL felvételt, illetve katabolizmust:
Az atorvasztatin csökkenti az LDL‑képződést és az LDL-részecskék számát. Az atorvasztatin az LDL‑receptoraktivitás kifejezett és tartós növekedését hozza létre, a keringő LDL-részecskék minőségének kedvező változásával egybekötve. Az atorvasztatin hatékonyan csökkenti az LDL‑koleszterinszintet a homozigóta familiaris hypercholesterinaemiás betegeknél, amely betegcsoport általában nem reagál a lipidszintcsökkentő gyógyszerekre.
Egy dózis‑hatás tanulmányban kimutatták, hogy az atorvasztatin csökkenti az összkoleszterin, (30‑46%), az LDL‑koleszterin (41‑61%), az apolipoprotein‑B (34‑50%) és a triglicerid (14‑33%) koncentrációkat, miközben változó mértékben emeli a HDL‑koleszterinszintet és az apolipoprotein‑A1‑szintet. Ezek az eredmények azonos mértékben vonatkoznak a heterozigóta familiaris hypercholesterinaemiában, a hypercholesterinaemia nem-familiaris formájában és kevert hyperlipidaemiában – beleértve a nem inzulinfüggő diabetes mellitust is – szenvedő betegre.
A kombinációs készítmény ezért csökkenti az emelkedett összkoleszterin‑ (össz‑C), LDL‑C‑, apolipoprotein B‑ (Apo B), triglicerid‑ (TG), és nem nagy sűrűségű lipoprotein koleszterinszintet (non‑HDL‑C), továbbá a koleszterin felszívódásának kettős gátlásán és szintézisén keresztül növeli a nagy sűrűségű lipoprotein koleszterinszintet (HDL‑C).
Klinikai hatásosság
Primer hypercholesterinaemia
Egy multicentrikus, kettős‑vak, placebokontrollos vizsgálatban összesen 148, primer hypercholesterinaemiában és szívkoszorúér betegségben (coronary heart disease [CHD]) szenvedő férfit és nőt randomizáltak 6 hétig tartó kezelésekre, melyek során vagy ezetimib (EZE) 10 mg + atorvasztatin (ATV) 10 mg (EZE + ATV; n = 72) vagy placebo/atorvasztatin 10 mg (ATV; n = 76) kezelést kaptak. Az elsődleges hatásossági változó az alacsony sűrűségű lipoprotein‑koleszterin (LDL‑C) kiindulástól a vizsgálati végpontig mért átlagos, százalékos változása volt. A 6. héten a kiinduláshoz képest az EZE + ATV szignifikánsan nagyobb korrigált, átlagos változást mutatott az LDL‑C értékekben, összehasonlítva az ATV monoterápiával (-50,5% vs. -36,5%; p < 0,0001), ami további 14,1% LDL‑C csökkenésnek felelt meg (95%‑os Cl -17,90, -10,19). Az EZE + ATV‑kezelésben részesülő betegek szignifikánsan nagyobb hányada érte el az új Egyesült Brit Társaságok (Joint British Societies [JBS 2]) által ajánlott < 2 mmol/l (62% vs. 12% csak atorvasztatinnal; p < 0,0001) LDL‑C‑szintet és a JBS 2 ajánlás szerinti kezelési minimumszintjét, a < 3 mmol/l‑t (93% vs. 79% csak atorvasztatinnal). Azok a betegek, akik EZE+ATV‑kezelést kaptak 12‑szer nagyobb valószínűséggel érték el az LDL‑C célértékeket (esélyhányados 12,1; 95% Cl 5,8, 25,1; p < 0,0001) összehasonlítva azokkal a betegekkel, akik ATV monoterápiában részesültek.
Egy másik vizsgálatban a nagy dózisú sztatinok és ezetimib kombinációjának hatásosságát értékelték heterozigóta familiaris hypercholesterinaemiában (hFH) szenvedő betegeknél. Hetven, hFH‑ben szenvedő beteg kapott 10 mg ezetimibet az aktuálisan alkalmazott sztain-terápia kiegészítéseként, majd a betegeket legfeljebb tizenkét hónapon keresztül nyomon követték. A sztatinok és ezetimib egyidejű alkalmazása javította az összkoleszterin (p < 0,05), LDL‑C ( p < 0,05), triglicerid (p < 0,05) és apolipoprotein‑B szinteket (p < 0,05) a sztatin monoterápiával összehasonlítva.
Egy meta‑analízisben 11, 5206 résztvevő bevonásával lefolytatott, ezetimib és atorvasztatin kombinációs terápiát, valamint atorvasztatin monoterápiát alkalmazó, randomizált, paralel‑csoportos vizsgálatot elemeztek. Négy komparátor dózist is bevontak: ezetimib (10 mg) és atorvasztatin (10 mg) (E10 + A10) kombinációs terápia versus atorvasztatin (20 mg) monoterápia (A20); E10 + A10 vs. A10; E10 + A20 vs. A40; E10 + A40 vs. A80. Az atorvasztatin monoterápiával összevetve az ezetimib és atorvasztatin kombinációs terápia összesített hatásossága szignifikánsnak bizonyult az LDL‑C (MD = -15,38, 95%‑os CI: -16,17 és-14,60 között; I2 = 26,2%, n = 17), TC (MD = -9,51, 95%‑os CI: -10,28 ‑ -8,74; I2 = 33,7%, n = 17) és TG (MD = -6,42, 95%‑os CI: -7,78 ‑ -5,06; I2 = 0%, n = 15) csökkentésében és a HDL-C (MD = 0,95, 95%‑os CI: 0,34 – 1,57; I2 = 0%, n = 17) növelésében. A komparátor HDL‑C‑re gyakorolt hatásossága nagymértékben szignifikáns volt a különböző dózisok esetében. Az ezetimib és atorvasztatin kombinációs terápia LDL‑C‑, TC‑ és TG‑csökkentő összesített hatásossága és az alcsoportoknál mért hatásosság szignifikánsan jobb volt, mint az atorvasztatin monoterápia hatásossága. A kombinációs terápia HDL‑C növelésére gyakorolt összesített és az E10 + A10/A20 csoportban tapasztalt hatásossága szignifikáns mértékű volt.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
A kombinációs készítmény igazoltan bioekvivalens az egyidejűleg adott ezetimib és az atorvasztatin megfelelő dózisaival.
Felszívódás
Ezetimib
Per os bevételt követően az ezetimib gyorsan felszívódik, és jelentős mértékben farmakológiailag aktív fenolos glükuroniddá (ezetimib‑glükuronid) konjugálódik. Az átlagos maximális plazmakoncentráció (Cmax) az ezetimib‑glükuronid esetén 1‑2 óra, az ezetimib esetén 4‑12 óra alatt alakul ki. Az ezetimib abszolút biohasznosulását nem lehet meghatározni, mivel a vegyület gyakorlatilag oldhatatlan minden injektálható vizes közegben.
Egyidejű étkezés (zsírban gazdag, illetve zsírt nem tartalmazó étrend) nem befolyásolta a 10 mg‑os tablettában adott ezetimib orális biohasznosulását.
Atorvasztatin
Az atorvasztatin per os bevételt követően gyorsan felszívódik, a maximális plazmakoncentrációt (Cmax) 1‑2 óra alatt éri el. A felszívódás mértéke az atorvasztatin adaggal arányosan növekszik. Per os beadást követően az atorvasztatin tabletta biohasznosulása 95‑99%‑a a belsőleges oldaténak. Az atorvasztatin abszolút biohasznosulása megközelítően 12% és a szisztémásan hasznosuló, HMG‑CoA‑reduktáz‑gátló aktivitás kb. 30%. Az alacsony szisztémás hasznosulás a gastrointestinalis mucosában lezajló preszisztémás clearance‑nek és/vagy a májban lezajló first‑pass metabolizmusnak tulajdonítható.
Eloszlás
Ezetimib
Az ezetimib 99,7%‑ban, az ezetimib‑glükuronid 88 ‑ 92%‑ban kötődik a humán plazmafehérjékhez.
Atorvasztatin
Az atorvasztatin átlagos eloszlási térfogata kb. 381 l. Az atorvasztatin ≥ 98%‑ban kötődik plazmafehérjéhez.
Biotranszformáció
Ezetimib
Az ezetimib elsősorban a vékonybélben és a májban, glükuronid‑konjugációval (II. fázisú reakció) metabolizálódik, melyet epével történő kiválasztás követ. Minimális oxidatív metabolizmus (I‑es fázisú reakció) volt megfigyelhető a vizsgált állatfajok mindegyikében. A plazmában kimutatható, a beadott gyógyszerből származó két fő vegyület az ezetimib és az ezetimib‑glükuronid, melyek a plazmában kimutatott, az alkalmazott gyógyszerből származó összes vegyület sorrendben 10–20%-át, illetve 80‑90%‑át teszik ki. Mind az ezetimib, mind az ezetimib‑glükuronid lassú plazma eliminációt és jelentős enterohepaticus cirkulációt mutat. Az ezetimib és ezetimib‑glükuronid felezési ideje körülbelül 22 óra.
Atorvasztatin
Az atorvasztatint a citokróm P450 3A4 orto- és parahidroxilált származékokká és különböző béta‑oxidációs termékekké metabolizálja. Egyéb metabolikus utak mellett ezek a termékek glükuronidáció útján tovább metabolizálódnak. In vitro a HMG‑CoA‑reduktázt az atorvasztatinnal azonos mértékben gátolják az orto‑ és a parahidroxilált származékok. A HMG‑CoA‑reduktázra irányuló keringő gátló aktivitás mintegy 70%‑a az aktív metabolitoknak tulajdonítható.
Elimináció
Ezetimib
Humán alanyoknak adott 20 mg 14C‑ezetimib per os alkalmazását követően a plazmában mérhető teljes radioaktivitás körülbelül 93%‑át lehetett az összezetimibhez rendelni. A beadott radioaktivitás körülbelül 78%‑a volt visszanyerhető a székletben, 11%‑a pedig a vizeletben, 10 napos mintagyűjtés alatt. 48 óra eltelte után a radioaktivitás szintje a plazmában a detektálási határ alá csökkent.
Atorvasztatin
Az atorvasztatin a májtranszporterek, az 1B1 (OATP1B1) és 1B3 (OATP1B3) szervesanion‑transzportáló polipeptid‑transzporter szubsztrátja. Az atorvasztatin metabolitjai szintén az OATP1B1 szubsztrátjai. Az atorvasztatint két efflux transzporter, a multidrog‑rezisztencia-1‑fehérje (MDR1) és a mellrák‑rezisztencia‑fehérje (BCRP) szubsztrátjaként is azonosították, ami korlátozhatja az atorvasztatin felszívódását és epe clearance‑ét. Az atorvasztatin hepaticus és/vagy extrahepaticus átalakulását követően főleg az epével választódik ki. Ennek ellenére úgy tűnik, hogy az atorvasztatin nem vesz részt jelentős enterohepaticus körforgásban. Az atorvasztatin átlagos eliminációs felezési ideje a plazmából, emberben, kb. 14 óra. A HMG‑CoA‑reduktázt gátló aktivitás felezési ideje kb. 20‑30 óra, mivel a biológiailag aktív metabolitok is hozzájárulnak a gátló hatáshoz.
Gyermekek és serdülők
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint az Ezetimibe/Atorvastatin Sandoz vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől.
Ezetimib
Az ezetimib felszívódása és metabolizmusa hasonló gyermekekben és serdülőkben (10‑18 éves korig), valamint felnőttekben. Az összezetimib‑szintek alapján a farmakokinetika nem különbözik serdülők és felnőttek esetében. A 10 évesnél fiatalabb gyermekek csoportjára vonatkozóan nem állnak rendelkezésre farmakokinetikai adatok.
Atorvasztatin
Egy nyílt, 8 hetes, Tanner 1‑es stádiumú (n = 15) és Tanner ≥ 2‑es stádiumú (n = 24), heterozigóta familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő (6–17 éves), ≥ 4 mmol/l kiindulási LDL‑koleszterinszintű gyermekekkel végzett vizsgálatban, a résztvevőket naponta egyszer 5 vagy 10 mg atorvasztatin rágótablettával, illetve 10 vagy 20 mg atorvasztatin tablettával kezelték. Az atorvasztatin‑populáció farmakokinetikai modelljében csak a testtömeg volt az egyetlen, jelentős kovariáns.
Az atorvasztatin látszólagos orális clearance‑e a gyermekgyógyászati betegeknél a felnőttekéhez hasonlónak tűnt, ha a testtömeggel allometrikusan arányosították. Az atorvasztatin és az o‑hidroxi‑atorvasztatin expozíciós tartományában az LDL‑koleszterin‑ és a trigliceridszint egyenletes csökkenését észlelték.
Idősek
Ezetimib
Időskorú (≥ 65 év) betegekben az összezetimib plazmakoncentrációja körülbelül kétszerese a fiatalokban (18‑45 év) mérhető szintnek. Az LDL‑C‑szint csökkenésének mértéke és a biztonságossági profil hasonló az ezetimibbel kezelt idős és fiatal betegek esetén.
Atorvasztatin
Az atorvasztatin és aktív metabolitjainak plazmakoncentrációja magasabb egészséges idős egyéneknél, mint fiatal felnőttekben; ugyanakkor a lipidekre gyakorolt hatása megegyező a fiatal egyéneknél tapasztaltakkal.
Májkárosodás
Ezetimib
Az ezetimib 10 mg‑os dózisának egyszeri alkalmazását követően az összezetimibre vonatkozó AUC átlagértéke mintegy 1,7‑szeresre növekedett az enyhe májkárosodásban (Child‑Pugh pontszám: 5‑6) szenvedőknél, az egészséges egyénekkel összehasonlítva. Egy 14 napos, ismételt dózisokat (napi 10 mg) alkalmazó, közepesen súlyos májkárosodásban (Child‑Pugh pontszám: 7–9) szenvedő betegekkel végzett vizsgálatban az összezetimibre vonatkozó átlag AUC az 1. és a 14. napon körülbelül 4‑szerese volt az egészséges egyéneknél mért értékeknek. Enyhe májkárosodásban nincs szükség az adagolás módosítására. Mivel a közepesen súlyos és súlyos májkárosodásban (Child‑Pugh pontszám: > 9) szenvedő betegek esetében nem ismertek a megnövekedett ezetimib-expozíció hatásai, az ezetimib alkalmazása ilyen betegeknél nem ajánlott (lásd 4.2 és 4.4 pont).
Atorvasztatin
Krónikus alkoholos májbetegségben (Child-Pugh B) az atorvasztatin és aktív metabolitjainak plazmakoncentrációja lényegesen emelkedett (a Cmax kb. 16‑szorosára és az AUC kb. 11‑szeresére nő).
Vesekárosodás
Ezetimib
Az ezetimib 10 mg‑os dózisának egyszeri alkalmazását követően az összezetimibre vonatkozó AUC átlaga kb. 1,5‑szörösére növekedett a súlyos veseelégtelenségben szenvedő betegeknél (n = 8; átlagos kreatinin‑clearance < 30 ml/perc), mint az egészséges egyénekben (n = 9).
A fenti vizsgálatban egy további (veseátültetés után lévő, több gyógyszerrel, egyebek mellett ciklosporinnal is kezelt) beteg összezetimib expozíciója 12‑szeresre nőtt.
Atorvasztatin
A vesebetegség nem befolyásolja az atorvasztatinnak és aktív metabolitjainak plazmakoncentrációját vagy lipidekre gyakorolt hatását.
Nem
Ezetimib
Az összezetimib plazmakoncentrációja kismértékben (kb. 20%) nagyobb nőkben, mint férfiakban. Az LDL‑C‑szint csökkenésének mértéke és a biztonságossági profil hasonló az ezetimibbel kezelt férfi és női betegek esetén.
Atorvasztatin
Az atorvasztatin és aktív metabolitjainak koncentrációi eltérőek a nőknél és a férfiaknál (a nők esetében körülbelül 20%‑kal magasabb a Cmax és megközelítőleg 10%‑kal alacsonyabb az AUC). Ezeknek a különbségeknek nincs klinikai jelentőségük, nem eredményeznek klinikailag szignifikáns eltérést a lipidekre gyakorolt hatás tekintetében a férfiaknál, illetve nőknél.
SLOC1B1 polimorfizmus
Atorvasztatin
Minden HMG‑CoA‑reduktáz‑inhibitor, köztük az atorvasztatin, májba történő felvétele az OATP1B1 transzporter közvetítésével történik. Az SLCO1B1 polimorfizmusban szenvedő betegeknél fennáll a fokozott atorvasztatin‑expozíció kockázata, ami a rhabdomyolysis megnövekedett kockázatához vezethet (lásd 4.4 pont). Az OATP1B1‑et kódoló gén polimorfizmusa (SLCO1B1 c.521CC) esetén az atorvasztatin‑expozíció (AUC) 2,4‑szer magasabb, mint azoknál az egyéneknél, akiknél nincs jelen ez a genotípus variáns (c.521TT). Ezeknél a betegeknél az atorvasztatin májba történő felvétele genetikailag is csökkent lehet. A hatásosságra vonatkozó lehetséges következmények nem ismertek.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
Ezetimib
Az ezetimib krónikus toxicitását vizsgáló állatkísérletekben egyetlen szervet sem azonosítottak a toxikus hatások célszerveként. Négy héten át ezetimibbel (≥ 0,03 mg/ttkg/nap) kezelt kutyákban az epehólyagban lévő epe koleszterinkoncentrációja 2,5‑3,5‑szeresre nőtt. Ugyanakkor a kutyákon végzett, a napi 300 mg/ttkg dózis alkalmazását is elérő egyéves vizsgálatban nem figyelték meg a cholelithiasis, vagy egyéb hepatobiliaris hatások előfordulási gyakoriságának növekedését. Ezen adatok humán relevanciája nem ismert. Az ezetimib terápiás alkalmazásához kapcsolódó kőképződés veszélye nem zárható ki. Az ezetimiben végzett, hosszú távú karcinogenitási tesztek negatívak voltak. Az ezetimib nem befolyásolta a hím és nőstény patkányok fertilitását, nem mutatott teratogén hatást patkányon és nyúlon, és nem befolyásolta a pre‑, illetve postnatalis fejlődést. A napi 1000 mg/ttkg ismételt dózisokkal kezelt vemhes patkányokban és nyulakban az ezetimib átjutott a placentán.
Atorvasztatin
Az atorvasztatin 4, in vitro és 1 in vivo vizsgálatból álló vizsgálatsorozatban nem mutatott mutagén és klasztogén potenciált. Az atorvasztatint patkányoknál nem találták karcinogénnek, de egereknél a magas dózisok (amelyek az embereknél a javasolt legmagasabb dózis mellett elért AUC0-24h 6‑11‑szeresét eredményezték) a hímeknél hepatocellularis adenomák, a nőstényeknél pedig hepatocellularis carcinomák kialakulásához vezettek. Rendelkezésre állnak állatkísérletekből származó bizonyítékok arra vonatkozóan, hogy a HMG‑CoA‑reduktáz‑inhibitorok befolyásolhatják az embriók vagy a magzatok fejlődését. Patkányoknál, nyulaknál és kutyáknál az atorvasztatin nem volt hatással a fertilitásra, és nem volt teratogén, ugyanakkor patkányoknál és nyulaknál az anyára toxikus dózisok mellett foetalis toxicitást észleltek. Az anyaállatokat ért nagy dózisú atorvasztatin‑expozíció alatt a patkány utódok fejlődése késett, és csökkent a postnatalis túlélés. Patkányoknál bizonyíték van a placentális transzferre. Patkányoknál az atorvasztatin plazmakoncentrációja hasonló az anyatejben lévő koncentrációhoz. Nem ismert, hogy az atorvasztatin vagy annak metabolitjai kiválasztódnak‑e a humán anyatejbe.
Ezetimib és együttadott sztatin
Az ezetimib és sztatinok (többek között atorvasztatin) együttadásának hatásait értékelő vizsgálatok során megfigyelt toxikus hatások lényegében jellemzően a sztatinokhoz kapcsolódó hatások voltak. Némely toxikus hatás kifejezettebb volt, mint amit a csak sztatinokkal végzett kezelés során tapasztaltak. Ez a kombinációs kezelés során fellépő farmakokinetikai és/vagy farmakodinámiás interakcióknak tulajdonítható. Ehhez hasonló interakciókat a klinikai vizsgálatok során nem figyeltek meg. Myopathia csak a humán terápiás dózist többszörösen meghaladó (körülbelül 20‑szor nagyobb AUC‑szint az atorvasztatinra és 500‑2000‑szer nagyobb AUC‑szint az aktív metabolitokra nézve) dózisnak kitett patkányokban jelentkezett. Egy sor in vivo és in vitro esszében az ezetimib sztatinnal együtt adva nem mutatott gonotoxikus potenciált. Ezetimib és sztatinok együttadása patkányokban nem volt teratogén. Vemhes nyulakban kis számban csontváz‑deformitásokat (fúzionált thoracalis és caudalis csigolyák és caudalis csigolyák csökkent száma) figyeltek meg. Ezetimib és lovasztatin egyidejű alkalmazása embryolethalis hatásokkal járt.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Tablettamag:
mikrokristályos cellulóz, 101
mannit
kalcium‑karbonát
kroszkarmellóz‑nátrium
hidroxipropilcellulóz
poliszorbát 80
sárga vas‑oxid (E172)
magnézium‑sztearát
povidon K29/32
nátrium‑laurilszulfát
Tablettabevonat
Ezetimibe‑Atorvastatin Sandoz 10 mg/10 mg, 10 mg/20 mg, 10 mg/40 mg filmtabletta - Opadry White OY-L28900, amely az alábbiakat tartalmazza:
laktóz‑monohidrát
hipromellóz 2910 (E464)
titán‑dioxid (E171)
makrogol 4000 (E1521)
Ezetimibe‑Atorvastatin Sandoz 10 mg/80 mg filmtabletta - DrCoat FCU, amely az alábbiakat tartalmazza:
hipromellóz 2910
titán‑dioxid (E171)
talkum (E553b)
makrogol 400
sárga vas‑oxid (E172)
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
2 év
6.4 Különleges tárolási előírások
Az eredeti csomagolásban tárolandó. Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
Ezetimibe‑Atorvastatin Sandoz 10 mg/10 mg, 10 mg/20 mg, 10 mg/40 mg filmtabletta
OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás, amely 10, 30, 90 és 100 db filmtablettát tartalmaz.
Adagonként perforált OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás, amely 10 × 1, 30 × 1, 90 × 1 és 100 × 1 db filmtablettát tartalmaz.
Ezetimibe‑Atorvastatin Sandoz 10 mg/80 mg filmtabletta
OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás, amely 10, 30 db, gyűjtőcsomagolásban 90 db (2 db 45 tablettás csomag) és gyűjtőcsomagolásban 100 db (2 db 50 tablettás csomag) filmtablettát tartalmaz.
OPA/Al/PVC//Al adagonként perforált buborékcsomagolás, amely 10 × 1, 30 × 1, gyűjtőcsomagolásban 90 × 1 (2 db 45 tablettás csomag) és gyűjtőcsomagolásban 100 × 1 (2 db 50 tablettás csomag) filmtablettát tartalmaz.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
Megjegyzés: (egy keresztes)
Osztályozás: II. csoport
Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Sandoz Hungária Kft.
1114 Budapest, Bartók Béla út 43-47.
Magyarország
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI
Ezetimibe/Atorvastatin Sandoz 10 mg/10 mg filmtabletta
OGYI-T-23955/01 30× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás
OGYI-T-23955/02 30×1 OPA/Al/PVC//Al adagonként perforált buborékcsomagolás
OGYI-T-23955/03 90× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás
OGYI-T-23955/04 90×1 OPA/Al/PVC//Al adagonként perforált buborékcsomagolás
Ezetimibe/Atorvastatin Sandoz 10 mg/20 mg filmtabletta
OGYI-T-23955/05 30× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás
OGYI-T-23955/06 30×1 OPA/Al/PVC//Al adagonként perforált buborékcsomagolás
OGYI-T-23955/07 90× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás
OGYI-T-23955/08 90×1 OPA/Al/PVC//Al adagonként perforált buborékcsomagolás
Ezetimibe/Atorvastatin Sandoz 10 mg/40 mg filmtabletta
OGYI-T-23955/09 30× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás
OGYI-T-23955/10 30×1 OPA/Al/PVC//Al adagonként perforált buborékcsomagolás
OGYI-T-23955/11 90× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás
OGYI-T-23955/12 90×1 OPA/Al/PVC//Al adagonként perforált buborékcsomagolás
Ezetimibe/Atorvastatin Sandoz 10 mg/80 mg filmtabletta
OGYI-T-23955/13 30× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás
OGYI-T-23955/14 30×1 OPA/Al/PVC//Al adagonként perforált buborékcsomagolás
OGYI-T-23955/15 90× (2×45) OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás
OGYI-T-23955/16 90×1 (2×45) OPA/Al/PVC//Al adagonként perforált buborékcsomagolás
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2021. október 12.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA:
2023. április 6.