Fesoterodine Accord 8 mg retard tabletta alkalmazási előírás

A GYÓGYSZER NEVE

Fesoterodine Accord 8 mg retard tabletta

MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

8 mg fezoterodin-fumarátot tartalmaz retard tablettánként, ami 6,2 mg fezoterodinnak felel meg.

Ismert hatású segédanyagok

0,3 mg szójalecitint és 70 mg laktózt tartalmaz 8 mg-os retard tablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

GYÓGYSZERFORMA

Retard tabletta

Kék színű, ovális filmbevonatú tabletta, az egyik oldalán „F ׀׀” mélynyomású jelöléssel ellátva, a másik oldala sima. A tabletta mérete körülbelül 13,2 × 6,65 mm.

KLINIKAI JELLEMZŐK

Terápiás javallatok

A Fesoterodine Accord felnőttek számára javallott a hiperaktív hólyag szindróma esetén előforduló tünetek (gyakori és/vagy sürgető vizelési inger és/vagy késztetéses inkontinencia) kezelésére.

Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Felnőttek (beleértve az időseket)

A javasolt kezdő adag naponta egyszer 4 mg. A 4 mg-os javasolt kezdő adaghoz más készítmények érhetők el. Az egyedi választól függően a dózis napi egyszeri 8 mg-ra növelhető. A maximális napi adag 8 mg.

A teljes terápiás hatást a 2. és 8. hét között figyelték meg. Ezért 8 hetes kezelés után javasolt a hatásosságot az egyes betegeknél újraértékelni.

Normális vese- és májfunkciójú betegeknél, akik egyidejűleg erős CYP3A4-gátlókat szednek, a Fesoterodine Accord maximális napi adagja 4 mg kell, hogy legyen, naponta egyszer (lásd 4.5 pont).

Különleges betegcsoportok

Vese- és májkárosodás

Az alábbi táblázatban a károsodott vese- és májfunkciójú betegek számára javasolt napi adagolási útmutató látható, közepesen erős vagy erős CYP3A4-gátlók nélkül, vagy azok jelenlétében (lásd 4.3, 4.4, 4.5 és 5.2 pont).

A Fesoterodine Accord ellenjavallt súlyos májkárosodásban szenvedő egyéneknél (lásd 4.3 pont).

Gyermekek és serdülők

A Fesoterodine Accord biztonságosságát és hatásosságát 6 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

A Fesoterodine Accord biztonságosságát és hatásosságát 6 és betöltött 18. életév közötti gyermekek esetében nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok az 5.1 és 5.2 pontban szerepelnek, de az adagolást illetően nem tehető javaslat.

Az alkalmazás módja

A tablettát naponta egyszer, folyadékkal, egészben lenyelve kell bevenni. A Fesoterodine Accord étkezés során vagy étkezéstől függetlenül is bevehető.

Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával, földimogyoróval vagy szójával, illetve a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Vizeletretenció.

Gyomorürülési zavar.

Nem megfelelően kezelt zárt zugú glaucoma.

Myasthenia gravis.

Súlyos májbetegség (Child Pugh C).

Erős CYP3A4-gátlók egyidejű alkalmazása közepesen súlyos vagy súlyos máj- és vesebetegség fennállása esetén.

Súlyos colitis ulcerosa.

Toxicus megacolon.

Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A Fesoterodine Accord óvatosan alkalmazandó az alábbi esetekben:

Klinikailag jelentős hólyagürülési zavar, mely a vizeletretenció kockázatával jár (pl. benignus prostata hyperplasia okozta, klinikailag jelentős prostata megnagyobbodás, lásd 4.3 pont).

Gastrointestinalis obstructiv zavarok (pl. pylorus stenosis).

Gastro-oesophagealis reflux és/vagy olyan gyógyszerek (pl. orális biszfoszfonátok) szedése, amelyek oesophagitist okozhatnak vagy ronthatják azt.

Csökkent gastrointestinalis motilitás.

Vegetatív neuropathia.

Kielégítően kezelt zárt zugú glaucoma.

Óvatosság ajánlott a fezoterodin rendelésénél, illetve az adag emelésénél azoknál a betegeknél, akiknél az aktív metabolit (lásd 5.1 pont) fokozott expozíciója várható:

Májkárosodás (lásd 4.2, 4.3 és 5.2 pont)

Vesekárosodás (lásd 4.2, 4.3 és 5.2 pont)

Erős vagy közepesen erős CYP3A4-gátlók egyidejű alkalmazása (lásd 4.2 és 4.5 pont)

Erős CYP2D6-gátlók egyidejű alkalmazása (lásd 4.5 és 5.2 pont).

Az adag emelése

Azoknál a betegeknél, akiknél ezen tényezők egyidejűleg fordulnak elő, az expozíció további növekedése várható. Dózisfüggő antimuszkarin jellegű mellékhatások valószínűleg megjelennek. Azoknál a betegcsoportoknál, ahol a dózis napi egyszeri 8 mg-ra emelhető, előzetesen értékelni kell az egyéni választ és tolerabilitást.

Az antimuszkarin típusú gyógyszerekkel történő bármilyen kezelés mérlegelése előtt ki kell zárni a szervi okokat. Neurogén eredetű detrusor hiperaktivitású betegeknél a biztonságosságot és hatásosságot még nem igazolták.

A fezoterodin-kezelés elkezdése előtt a gyakori vizelés egyéb okait is (szívelégtelenség kezelése vagy vesebetegség) ki kell vizsgálni. Húgyúti infekció esetén megfelelő gyógyszeres/antibiotikus kezelést kell elkezdeni.

Angiooedema

A fezoterodinnal kapcsolatban angiooedemáról számoltak be, ami néhány esetben az első dózis alkalmazása után fordult elő. Ha angiooedema jelentkezik, akkor a fezoterodinnal történő kezelést abba kell hagyni, és azonnal megfelelő kezelést kell nyújtani.

Erős CYP3A4-induktorok

Nem javasolt a fezoterodin és valamely erős CYP3A4-induktor (pl. karbamazepin, rifampicin, fenobarbitál, fenitoin, közönséges orbáncfű [Hypericum perforatum]) egyidejű alkalmazása (lásd 4.5 pont).

QT-szakasz megnyúlása

A Fesoterodine Accord-ot óvatosan kell alkalmazni olyan betegeknél, akiknél a QT-megnyúlás veszélye (pl. hypokalaemia, bradycardia és a QT-intervallumot meghosszabbító gyógyszerek együttes szedése) és meglévő szívbetegség áll fenn (pl. myocardialis ischaemia, arrhythmia, pangásos szívelégtelenség) (lásd 4.8 pont). Ez különösen igaz erős CYP3A4-gátlók szedésekor (lásd 4.2, 4.5 és 5.1 pont).

Laktóz

A Fesoterodine Accord retard tabletta laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz intoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Farmakológiai interakciók

Óvatosság ajánlott a fezoterodinnak más antimuszkarinokkal és antikolinerg hatású szerekkel (pl. amantadin, triciklusos antidepresszánsok, egyes neuroleptikumok) történő egyidejű alkalmazásakor, mivel kifejezettebbek lehetnek a terápiás- és a mellékhatások (pl. székrekedés, szájszárazság, álmosság, vizeletretenció).

A fezoterodin csökkentheti a hatását azoknak a gyógyszereknek, melyek a tápcsatorna motilitását serkentik, mint pl. a metoklopramid.

Farmakokinetikai interakciók

In vitro adatok azt mutatják, hogy klinikailag releváns plazmakoncentrációk mellett a fezoterodin aktív metabolitja nem gátolja a CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 és 3A4, illetve nem indukálja a CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19 és 3A4 enzimeket, tehát nem valószínű, hogy a fezoterodin megváltoztatná az ezen enzimek által metabolizált gyógyszerek clearance-ét.

CYP3A4-gátlók

Erős CYP3A4-gátlók

A naponta kétszer 200 mg dózisban adagolt ketokonazol hatására kialakult CYP3A4-gátlás következtében a fezoterodin aktív metabolitjának Cmax-értéke 2,0‑szeresére, AUC‑értéke 2,3‑szorosára emelkedett erős CYP2D6-metabolizálóknál, és 2,1‑szeresére illetve 2,5‑szörösére emelkedett gyenge CYP2D6-metabolizálóknál. Ezért erős CYP3A4-gátlók (pl. atazanavir, klaritromicin, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon, nelfinavir, ritonavir [és az összes ritonavirral támogatott proteáz-inhibitor-protokollok], szakvinavir és telitromicin) egyidejű alkalmazása esetén a fezoterodin maximális adagja nem lehet több mint 4 mg (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Közepesen erős CYP3A4-gátlók

Két napon át naponta kétszer 200 mg flukonazol, a CYP3A4 közepesen erős gátlójának egyidejű alkalmazása után kialakult CYP3A4-gátlást követően a fezoterodin aktív metabolitjának Cmax-értéke körülbelül 19%-kal és AUC-értéke körülbelül 27%-kal emelkedett. Közepesen erős CYP3A4-gátlók (pl. eritromicin, flukonazol, diltiazem, verapamil és grépfrútlé) alkalmazása mellett dózismódosítás nem javasolt.

Gyenge CYP3A4-gátlók

Bár a gyenge CYP3A4-gátlók (pl. cimetidin) hatását nem vizsgálták, nem valószínű, hogy ez meghaladná a közepesen erős gátlószerek hatását.

CYP3A4-induktorok

A naponta egyszer 600 mg dózisban egyidejűleg adagolt rifampicin hatására kialakult CYP3A4-indukció következtében a fezoterodin aktív metabolitjának Cmax- és AUC-értéke kb. 70%-kal illetve 75%-kal csökkent, 8 mg fezoterodin per os adása után.

A CYP3A4 indukciója szubterápiás plazmaszintet eredményezhet. A CYP3A4-induktorok (pl. karbamazepin, rifampicin, fenobarbitál, fenitoin, közönséges orbáncfű [Hypericum perforatum]) egyidejű alkalmazása nem javasolt (lásd 4.4 pont).

CYP2D6-gátlók

A CYP2D6-gátlókkal való interakciókat klinikailag nem vizsgálták. Az aktív metabolit átlagos Cmax-értéke 1,7-szer és az AUC-értéke 2-szer nagyobb a gyenge CYP2D6-metabolizálóknál, mint az erősen metabolizálóknál. Egy erős CYP2D6-gátló egyidejű szedésekor megnőhet az expozíció és a nemkívánatos események előfordulási gyakorisága. Szükség lehet az adag 4 mg-ra való lecsökkentésére (lásd 4.4 pont).

Orális fogamzásgátlók

A fezoterodin nem befolyásolja az orális hormonális fogamzásgátlás által előidézett ovulációgátlást. A fezoterodin jelenlétében nem változik az etinilösztradiolt és levonorgesztrelt tartalmazó kombinált orális fogamzásgátlók plazmakoncentrációja.

Warfarin

Egészséges önkénteseken végzett klinikai vizsgálatban napi egyszeri 8 mg fezoterodin nem gyakorolt jelentős hatást az egyszeri adagban alkalmazott warfarin farmakokinetikájára vagy antikoaguláns hatására.

Gyermekek és serdülők

Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A fezoterodin terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre elegendő információ. Fezoterodinnal végzett állatkísérletek során enyhe mértékű reprodukciós toxicitást igazoltak. Állatokkal végzett reprodukciós vizsgálatokban a vemhes egereknek és nyulaknak az organogenezis során per os adott fezoterodin toxikus volt a magzatokra a maximálisan javasolt emberi dózist (MRHD) az AUC alapján 6-szorosan, illetve 3-szorosan meghaladó anyai expozíció esetén (lásd 5.3 pont). A humán vonatkozású potenciális kockázat nem ismert. A Fesoterodine Accord nem javasolt terhesség alatt.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a fezoterodin vagy a fezoterodin metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe, ezért a Fesoterodine Accord-dal való kezelés alatt a szoptatás nem javasolt.

Termékenység

A fezoterodin humán termékenységre gyakorolt hatására vonatkozóan nem végeztek klinikai vizsgálatokat. Az MRHD körülbelül 5-19-szeresének megfelelő expozíciónak kitett egerekkel végzett vizsgálatok a női termékenységet befolyásoló hatást mutatnak, azonban ezeknek az állatkísérletes eredményeknek a klinikai jelentősége nem ismert (lásd 5.3 pont). A fogamzóképes nőket tájékoztatni kell a humán termékenységi adatok hiányáról, és a Fesoterodine Accord-ot csak az egyéni kockázatok és előnyök értékelését figyelembe véve lehet alkalmazni.

A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Fesoterodine Accord kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

Egyes mellékhatások, mint homályos látás, szédülés és aluszékonyság esetleges megjelenése miatt óvatosság ajánlott gépjárművezetés vagy gépek kezelése közben (lásd 4.8 pont).

Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A fezoterodin biztonságosságát összesen 2859 hiperaktív hólyagműködésben szenvedő beteget magában foglaló placebokontrollos vizsgálatokban értékelték. A betegek közül 780 részesült placebo-kezelésben.

A fezoterodin farmakológiai tulajdonságai miatt a kezelés enyhe – közepes mértékű antimuszkarin hatásokat, mint szájszárazságot, szemszárazságot, dyspepsiát és székrekedést okozhat. Nem gyakran vizeletretenció alakulhat ki.

A szájszárazság, az egyetlen nagyon gyakori mellékhatás a fezoterodin-csoportban, a betegek 28,8%-ában fordult elő, míg a placebocsoportban ez az arány 8,5% volt. A mellékhatások döntő része a kezelés első hónapjában jelentkezett, kivéve a vizeletretenciónak vagy a vizelés után a hólyagban 200 ml-nél több vizelet visszamaradásának minősített eseteket, amely hosszútávú kezelés után is kialakulhat, és gyakoribb volt férfiaknál, mint nőknél.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

Az alábbi táblázat a placebokontrollos vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően észlelt, kezeléssel összefüggő mellékhatásokat mutatja. A táblázatban felsorolt mellékhatások a következő gyakorisági kategóriák szerint vannak feltüntetve: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 – <1/100) és ritka (≥1/10 000 – <1/1000).

Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

Egyes mellékhatások leírása

A fezoterodin klinikai vizsgálataiban, egyes esetekben a májenzimek jelentős emelkedéséről számoltak be, de ennek gyakorisága nem különbözött a placebocsoportban észleltektől. Nem ismert, hogy ez összefügg-e a fezoterodin-kezeléssel.

Elektrokardiográfiát végeztek 782 4 mg, 785 8 mg és 222 12 mg fezoterodinnal valamint 780 placebóval kezelt betegnél. A szívfrekvenciára korrigált QT-távolság nem különbözött a fezoterodinnal és a placebóval kezelt betegek között. A vizsgálat megkezdése után 500 ms vagy annál hosszabb QTc-távolság, illetve 60 ms vagy nagyobb mértékű növekedést mutató QTc-szakasz előfordulási gyakorisága 1,9% volt a 4 mg, 1,3% volt a 8 mg, 1,4% volt a 12 mg fezoterodint szedő és 1,5% volt a placebocsoportban. Az eredmények klinikai jelentősége függ az egyes betegek rizikófaktoraitól és érzékenységétől (lásd 4.4 pont).

A forgalomba hozatalt követően katéterezést igénylő vizeletretenció eseteit írták le, általában a fezoterodin-kezelés első hetében. Ez főleg az idős (≥ 65 év) férfi betegeket érintette, akik anamnézise benignus prostata hyperplasiára utalt (lásd 4.4 pont).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

Túladagolás

Az antimuszkarinok, mint a fezoterodin túladagolása súlyos antikolinerg hatásokat okozhat. A kezelés tüneti és szupportív. Túladagolás esetén javasolt az EKG monitorozás és a QT-távolság megnyúlásának kezelésére standard szupportív eljárásokat kell alkalmazni. Klinikai vizsgálatokban a fezoterodint 28 mg-ot is elérő adagokban is biztonságosnak találták.

Fezoterodin-túladagolás esetén gyomormosást kell alkalmazni és aktív szenet kell beadni. A tüneteket az alábbiak szerint kell kezelni:

Súlyos centrális antikolinerg hatások (pl. hallucinációk, rendkívüli izgatottság): fizosztigmin adása

Convulsiok vagy kifejezett izgatottság: benzodiazepinek adása

Légzési elégtelenség: mesterséges lélegeztetés

Tachycardia: béta-blokkolók adása

Vizeletretenció: katéter behelyezése

Mydriasis: pilokarpin szemcseppek adása és/vagy a szoba elsötétítése.

FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Urológiai készítmények, Urológiai görcsoldók, ATC kód: G04BD11.

Hatásmechanizmus

A fezoterodin egy kompetitív, specifikus muszkarin-receptor antagonista. A fezoterodint a nem specifikus plazmaészterázok gyorsan és közel teljes mértékben fő aktív metabolitjává, az 5‑hidroximetil származékká hidrolizálják, és az a fezoterodin aktív farmakológiai hatásáért nagyrészt felelős.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

A fezoterodin 4 mg és 8 mg fix adagjainak hatásosságát két III. fázisú randomizált, kettős vak, placebokontrollos, 12-hetes vizsgálatban értékelték. A beválasztott nő- (79%) és férfibetegek (21%) átlag életkora 58 év volt (19-91 év). Összesen a betegek 33%-a volt 65 éves vagy idősebb, és 11%-a 75 éves vagy idősebb.

A fezoterodinnal kezelt betegek esetén a 24 órán belüli vizelések és a késztetéses inkontinenciával járó epizódok átlagos száma a kezelés végére a placebóval összehasonlítva statisztikailag szignifikáns mértékben csökkent. Hasonlóképpen a válaszarány szignifikánsan nőtt a fezoterodin-csoportban a placebocsoporttal összehasonlítva (azon betegek százalékos aránya, akik állapotukat „jelentősen javult”-nak vagy „javult”-nak ítélték meg a 4-pontos „Kezeléssel járó előny” skálán). Továbbá, fezoterodin hatására javult a vizelésenként ürített vizeletmennyiség átlagos változása, valamint a heti kontinens napok számának átlagos változása (lásd alább, 1. táblázat).

1. táblázat: Az elsődleges és egyes másodlagos végpontok átlagos változása a vizsgálat megkezdése és a kezelés vége között

# elsődleges végpontok

Szív-elektrofiziológia

Egy kettős vak, randomizált, placebo- és aktív-kontrollos (moxifloxacin 400 mg), párhuzamos csoportú, 261 férfi és nőbetegnek (45-65 év) 3 napon át naponta egyszer adagolt 4 mg és 28 mg fezoterodinnal végzett vizsgálatban részletesen értékelték a fezoterodin QT-szakaszra kifejtett hatását. A Fridericia-féle korrekciós módszerrel kiszámított QTc-szakasz kiinduláshoz viszonyított változása nem különbözött az aktívan kezelt és a placebocsoport között.

Gyermekek és serdülők

A fezoterodint egy randomizált, nyílt elrendezésű vizsgálatban értékelték, amely egy 12 hetes, hatásosságra irányuló vizsgálati szakaszból, és egy azt követő, 12 hetes kiterjesztett biztonságossági vizsgálati szakaszból állt, amelyet 6 és betöltött 18. életév közötti, neurogén eredetű detrusor hiperaktivitással élő gyermek- és serdülőkorú betegeknél végeztek. Két kohorszot értékeltek. Az 1-es kohorszban 124 beteg, akiknek a testtömege meghaladta a 25 kg-ot, napi egyszer 4 mg vagy 8 mg fix dózisú fezoterodin-tablettát vagy aktív összehasonlító készítményként oxibutinin XL tablettát kapott. A kiterjesztett biztonságossági szakaszban az aktív összehasonlító tablettát kapó csoportba randomizált betegeket 4 mg vagy 8 mg fezoterodin-tartalmú tablettára állították át (a vizsgálatvezető osztotta be őket). A 2-es kohorszban 57 beteg, akiknek a testtömege legfeljebb 25 kg volt, napi egyszer 2 mg vagy 4 mg fix dózisú fezoterodin vizsgálati készítményt kapott, gyöngyöket tartalmazó kapszula (beads-in capsule, BIC) formájában. A kiterjesztett biztonságossági szakaszban a betegek továbbra is ugyanazt a fezoterodin-dózist kapták, amelyre korábban randomizálták őket. A betegek akkor voltak bevonhatóak a vizsgálatba, ha stabil neurológiai betegség és klinikailag vagy urodinámiás szempontból igazolt neurogén eredetű detrusor hiperaktivitás állt fenn náluk (lásd 4.2 pont).

Az elsődleges hatásossági végpont mindkét kohorsz esetében a cisztometriával mért maximális hólyagkapacitásnak (maximum cystometric bladder capacity, MCBC) a kiinduláshoz viszonyított átlagos változása volt a 12. héten. Az 1-es kohorsz gyermek- és serdülőkorú betegeinél az elsődleges hatásossági végpont, az MCBC tekintetében a fezoterodin 4 mg vagy 8 mg tartalmú tablettával történő kezelés javulást eredményezett a 12. hétre a kiinduláshoz képest, és a fezoterodin 8 mg tabletta számszerűleg magasabb értékű változást eredményezett a kiinduláshoz képest, mint a fezoterodin 4 mg tabletta. A 2-es kohorsz gyermek- és serdülőkorú betegeinél az elsődleges hatásossági végpont, az MCBC tekintetében a fezoterodin 2 mg és 4 mg tartalmú BIC készítményei javulást eredményeztek a 12. hétre a kiinduláshoz képest, és a fezoterodin 4 mg BIC készítmény számszerűleg magasabb értékű változást eredményezett a kiinduláshoz képest, mint a fezoterodin 2 mg BIC készítmény.

2. táblázat: A cystometriai vizsgálattal mért maximális hólyagkapacitás (ml) kiinduláskori átlaga és átlagos változása a 12. hétre

Rövidítések: BIC = beads-in-capsule (gyöngyöket tartalmazó kapszula); CI = konfidenciaintervallum;

Fezo = fezoterodin, N = azon betegek száma, akiknél minden kiindulási mérés megtörtént; vs = versus.

A kiindulás meghatározás szerint a kezelés megkezdése előtt történt utolsó elérhető mérési érték.

a. A kezelési csoportra, a cisztometriával mért maximális kiinduláskori hólyagkapacitásra és kiinduláskori testtömegre vonatkozó terminusok kovariancia-modell elemzése alapján. A hiányzó értékek imputációjakor az utolsó továbbvitt megfigyelést/a kiindulási megfigyelést használták fel.

b. A 2-es kohorsz esetében nem terveztek hipotézis-ellenőrzést, ezért nem szerepelnek p-értékek.

Másodlagos végpontok

A fezoterodin 4 mg vagy 8 mg tablettával történő kezelés statisztikailag szignifikáns javulást eredményezett a másodlagos végpont, az első akaratlan detrusor kontrakciókor urodinámiás vizsgálattal mért hólyagvolumen vonatkozásában.

A hatásossági szakaszban a hasmenés, a szájszárazság, a székrekedés, a hasi fájdalom (ideértve a gyomortáji fájdalmat), illetve a fejfájás voltak a leggyakrabban jelentett mellékhatások. Ezek az enyhe vagy közepesen súlyos mellékhatások összhangban vannak a fezoterodin farmakológiás, antimuszkarin jellegű tulajdonságaival. A Fesoterodine Accord‑ot kapó betegeknél szívfrekvencia-emelkedést is megfigyeltek, amelyhez nem társultak klinikai tünetek. Összességében a neurogén eredetű detrusor-hiperaktivitással élő gyermek- és serdülőkorú betegeknél megfigyelt biztonságossági profil hasonló volt ahhoz, amit a hiperaktív hólyag szindrómával élő felnőtteknél figyeltek meg.

Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

Per os adagolás után a nem-specifikus plazmaészterázok által végrehajtott gyors, és nagymértékű hidrolízis miatt a fezoterodin nem mutatható ki a plazmában.

Az aktív metabolit biohasznosulása 52%. A fezoterodin egyszeri vagy ismételt 4 – 28 mg közötti adagokban történő per os adagolása során az aktív metabolit plazmakoncentrációja arányos az adaggal. Az egészséges felnőtt alanyoknál a naponta egyszer adott 4 mg és 8 mg fezoterodin tabletták bevételét követő, az 5-HMT dinamikus egyensúlyi állapotú (steady-state) expozíciójának összefoglalása a 3. táblázatban látható.

3. táblázat: Az aktív metabolitra vonatkozó, egészséges felnőtt, 18–50 éves alanyokban, a fezoterodin steady‑state adagolását követően meghatározott farmakokinetikai paraméterek geometriai átlagának [% CV] összefoglalója

Rövidítések: AUCtau,ss = dinamikus egyensúlyi koncentráció–idő görbe alatti terület a 24 órás adagolási intervallum során; Cmax,ss = dinamikus egyensúlyi maximális plazmakoncentráció; CV = variációs koefficiens; N = farmakokinetikai adatokkal rendelkező betegek;

A maximális plazmaszint kb. 5 óra múlva alakul ki. A terápiás plazmaszint a fezoterodin első adagja után kialakul. Nem alakul ki akkumuláció ismételt adagolás során.

Eloszlás

Az aktív metabolit plazmafehérje-kötődése alacsony, kb. 50%-a kötődik albuminhoz és alfa-1-savas glikoproteinhez. Az egyensúlyi állapotra jellemző átlagos eloszlási térfogat az aktív metabolit intravénás infúziója után 169 l.

Biotranszformáció

Per os alkalmazás után a fezoterodin gyors és nagymértékű hidrolízissel aktív metabolittá alakul át. Az aktív metabolit a CYP2D6 és a CYP3A4 enzimek segítségével tovább metabolizálódik a májban karboxi, karboxi-N-dezizopropil és N-dezizopropil metabolitokká. Ezen metabolitok egyike sem járul hozzá jelentős mértékben a fezoterodin antimuszkarin hatásához. Az aktív metabolit átlagos Cmax-értéke 1,7-szer és AUC-értéke 2-szer nagyobb a gyenge CYP2D6 metabolizálókban, mint az erős CYP2D6 metabolizálókban.

Elimináció

Az aktív metabolit eliminációjában a májon keresztüli metabolizmus és a renális ürülés játszik jelentős szerepet. A fezoterodin per os adagolása után a beadott adag kb. 70%-át nyerték vissza a vizeletből aktív metabolit (16%), karboxi metabolit (34%), karboxi-N-dezizopropil metabolit (18%) és N‑dezizopropil metabolit (1%) formájában, illetve kisebb mennyiséget (7%-ban) a székletből is visszanyertek. Az aktív metabolit terminális felezési ideje per os adagolás után kb. 7 óra, és függ a felszívódás ütemétől.

Kor és nem

Nincs szükség az adag módosítására ezekben az alcsoportokban. A fezoterodin farmakokinetikáját nem befolyásolja jelentősen a kor és a nem.

Gyermekek és serdülők

Azoknál a fezoterodint kapó 6 és betöltött 18 életév közötti gyermek- és serdülőkorú betegeknél, akiknél neurogén eredetű detrusor-hiperaktivitás áll fenn, testtömegük 35 kg, és intenzív a CYP2D6‑metabolizmusuk, az 5-HMT látszólagos orális clearance-ének, eloszlási térfogatának és felszívódásiarány-állandójának átlagos értékét sorban 72 l/óra, 68 l és 0,09 óra-1 értékűnek becsülik. Az 5-HMT becsült tmax körülbelül 2,55 óra, felezési ideje körülbelül 7,73 óra. A felnőttekhez hasonlóan, a CYP2D6-on gyengén metabolizálóknál az 5-HMT-expozíciót körülbelül 2-szer nagyobbnak becsülték, mint az intenzíven metabolizálóknál.

Az 5-HMT dinamikus egyensúlyi expozíciójának post-hoc becsült értékei a naponta egyszer fezoterodin 4 mg és 8 mg tablettát kapó gyermek- és serdülőkorú betegeknél a 4. táblázatban láthatók.

4. táblázat: Az aktív metabolitra vonatkozó, NDO-ban vagy OAB-ben szenvedő gyermekgyógyászati, 25 kg-nál nagyobb testtömegű betegek esetében, a fezoterodin steady‑state adagolását követően meghatározott farmakokinetikai paraméterek geometriai átlagának [% CV] összefoglalója

1 Az adagolást naponta egyszer 4 mg-mal kezdték 4 hétig, majd ezt a következő 4 hétben naponta egyszer 8 mg‑ra emelték.

Rövidítések: AUCtau,ss = dinamikus egyensúlyi koncentráció–idő görbe alatti terület a 24 órás adagolási intervallum során; Cmax,ss = dinamikus egyensúlyi maximális plazmakoncentráció; CV = variációs koefficiens; N = farmakokinetikai adatokkal rendelkező betegek; NDO = neurogén eredetű detrusor-hiperaktivitás; OAB = hiperaktív hólyag szindróma.

Vesekárosodás

Egészséges személyekkel összehasonlítva enyhe – közepesen súlyos vesekárosodás (GFR 30 – 80 ml/perc) esetén az aktív metabolit Cmax-értéke 1,5-szörösére és AUC-értéke 1,8-szorosára nő. Súlyos vesekárosodás (GFR < 30 ml/perc) esetén a Cmax-érték 2,0-szeresére, az AUC-érték 2,3-szorosára nő.

Májkárosodás

Egészséges személyekkel összehasonlítva közepesen súlyos májkárosodás esetén (Child Pugh B) az aktív metabolit Cmax-értéke 1,4-szeresére, AUC-értéke 2,1-szeresére nő. A fezoterodin farmakokinetikáját nem vizsgálták súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél.

A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A nem klinikai biztonságossági farmakológiai, általános toxicitási, genotoxicitási és karcinogenitási vizsgálatok során klinikailag jelentős hatást nem figyeltek meg, kivéve olyat, ami a hatóanyag farmakológiai hatásával kapcsolatos.

Reprodukciós vizsgálatok enyhe fokú embriotoxicitást mutattak az anyára toxikus adagokhoz közeli adagok mellett (nagyobb számú rezorpció, pre-implantációs és poszt-implantációs veszteség).

Kimutatták, hogy a fezoterodin aktív metabolitja a terápiás dózist meghaladó koncentrációban gátolja a K+-áramlást a klónozott humán ‘ether-à-go-go-related’ gén (hERG) csatornákban, és kutyából származó izolált Purkinje-rostokban megnyújtja az akciós potenciál tartamát (70% és 90% repolarizáció). Azonban napi egyszeri 8 mg fezoterodin adását követően az erősen metabolizálóknál kialakuló átlagos szabad plazma-csúcskoncentrációt legalább 33-szorosan, a gyenge CYP2D6-metabolizálóknál kialakulót pedig legalább 21-szeresen meghaladó aktív metabolit plazmaexpozíció sem befolyásolta éber kutyákban a QT- és a QTc-szakaszt.

Egy, az egerek termékenységéről és korai embrionális fejlődéséről szóló vizsgálatban a fezoterodinnak nem volt hatása a hím egerek reprodukciós működésére vagy termékenységére 45 mg/ttkg/napig terjedő dózisok mellett. 45 mg/ttkg/nap adagolás mellett a sárgatestek, a beágyazódási helyek és az életképes magzatok számának csökkenését figyelték meg olyan nőstény egereknél, amelyek a párzás előtti 2 hétben, majd a 7. gesztációs napig folyamatosan fezoterodint kaptak. Az anyai nem megfigyelhető hatásszint (No-Observed-Effect Level (NOEL) és a szaporodási, valamint korai embrionális fejlődésre vonatkozó NOEL mindkét esetben 15 mg/ttkg/nap volt. A maximális javasolt humán dózis (MRHD) mellett, az AUC (görbe alatti terület) alapján a szisztémás terhelés 0,6-1,5-szeres volt egerekben az emberekhez képest, míg a plazma csúcskoncentrációk tekintetében a terhelés 5-9-szer volt magasabb egerek esetében.

GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

Segédanyagok felsorolása

Tablettamag

Mikrokristályos cellulóz (E460)

Hipromellóz (E464)

Laktóz

Szilícium-dioxid (E551)

Magnézium-sztearát (E572)

Filmbevonat

Részlegesen hidrolizált poli(vinil-alkohol)

Titán-dioxid (E171)

Talkum (E553b)

Szójalecitin (E322)

Xantán gumi (E415)

Indigókármin alumínium lakk (E132)

Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

Felhasználhatósági időtartam

2 év.

Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

Csomagolás típusa és kiszerelése

A Fesoterodine Accord 8 mg retard tabletta kiszerelése:

14, 28, 30, 56, 84 vagy 100 db tabletta Al/Al buborékcsomagolásban és dobozban, illetve

90 db tabletta gyermekbiztos polipropilén kupakkal lezárt HDPE tartályban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés: (egy keresztes)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.

ul. Taśmowa 7

02-677, Varsó

Lengyelország

A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-23894/01 28× Al/Al buborékcsomagolás

A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2021. június 11.

A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2023. augusztus 12.