Fluconazole B. Braun 2 mg/ml oldatos infúzió alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Fluconazole B. Braun 2 mg/ml oldatos infúzió

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

50 ml oldatos infúzió 100 mg flukonazolt tartalmaz.

100 ml oldatos infúzió 200 mg flukonazolt tartalmaz.

200 ml oldatos infúzió 400 mg flukonazolt tartalmaz.

Milliliterenként 2 mg flukonazolt tartalmaz.

Ismert hatású segédanyag:

Milliliterenként tartalmaz még 0,15 mmol (3,5 mg) nátriumot.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Oldatos infúzió.

Tiszta, színtelen, steril vizes oldat.

pH: 4,0 – 8,0

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Fluconazole B. Braun az alábbi gombás fertőzésekben javallt (lásd 5.1 pont).

A Fluconazole B. Braun felnőttek számára az alábbiak kezelésére javallt:

●​ Cryptococcus‑meningitis (lásd 4.4 pont).

●​ Coccidioidomycosis (lásd 4.4 pont).

●​ Invazív candidiasis.

●​ Nyálkahártya candidiasis (például az oropharyngealis és az oesophagealis candidiasis, candiduria és krónikus mucocutan candidiasis).

●​ Krónikus orális atrophiás candidiasis (műfogsor okozta szájpenész), amennyiben a dentális higiénia során alkalmazott helyi kezelés nem kielégítő.

A Fluconazole B. Braun felnőttek számára az alábbiak megelőzésére javallt:

●​ Cryptococcus‑meningitis relapszusa nagy relapszus kockázattal rendelkező betegek esetében.

●​ Oropharyngealis, illetve oesophagealis candidiasis relapszusának megelőzése nagy relapszus kockázattal rendelkező, HIV‑fertőzött betegeknél.

●​ Elhúzódó neutropeniában szenvedő betegeknél a Candida fertőzés megelőzésére (például malignus hematológiai betegség miatt kemoterápiában részesülő, illetve haemopoeticus őssejttranszplantáción átesett betegek esetében) (lásd 5.1 pont).

A Fluconazole B. Braun 0 és betöltött 18. életév közötti, terminusra született újszülöttek, csecsemők, kisgyermekek, gyermekek és serdülőkorúak számára javallt:

A Fluconazole B. Braun a nyálkahártya candidiasis (oropharyngealis, oesophagealis), invazív candidiasis, Cryptococcus‑meningitis kezelésére, valamint károsodott immunrendszerű betegeknél a Candida fertőzések megelőzésére szolgál. A Fluconazole B. Braun fenntartó kezelésként alkalmazható olyan gyermekek Cryptococcus‑meningitis relapszusának megelőzésére, akiknél nagy a relapszus kockázata (lásd 4.4 pont).

A kezelés megkezdhető a tenyésztés, illetve más laboratóriumi vizsgálatok eredményének ismerete előtt, azonban, amikor az eredmények ismertté válnak, a fertőzés elleni kezelést annak megfelelően módosítani kell.

A készítmény alkalmazásakor figyelembe kell venni az antifungalis készítmények megfelelő használatára vonatkozó hivatalos útmutatásokat.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Az adagolást a gombás fertőzés jellege és súlyossága alapján kell meghatározni. A többszörös dózist igénylő fertőzések kezelését addig kell folytatni, ameddig a klinikai paraméterek vagy a laboratóriumi eredmények egyértelműen nem igazolják, hogy a gombás fertőzés már nem áll fenn. A nem megfelelő időtartamú terápiás periódus az aktív fertőzés visszatéréséhez vezethet.

Felnőttek:

Javallatok		Adagolás	A kezelés időtartama
Cryptococcosis	Cryptococcus‑meningitis kezelése	Telítő dózis: 400 mg az 1. napon Az azt követő dózis: naponta 200‑400 mg	Általában legalább 6‑8 hét. Életveszélyes fertőzések esetében a napi adag 800 mg‑ra növelhető.
	A Cryptococcus‑meningitis relapszusának megelőzésére szolgáló fenntartó kezelés a nagy relapszus kockázattal rendelkező betegek számára	naponta 200 mg	Meghatározatlan ideig naponta 200 mg.
Coccidioidomycosis		200‑400 mg	A betegtől függően 11‑ 24 hónapig vagy tovább. Napi 800 mg megfontolandó bizonyos fertőzések, különösen meningitis esetén.
Invazív candidiasis		Telítő dózis: 800 mg az 1. napon Az azt követő dózis: naponta 400 mg	A candidaemia kezelés javasolt időtartama általában az első negatív hemokultúra eredménytől, illetve a candidaemia tüneteinek megszűnésétől számított két hét.
Nyálkahártya candidiasis kezelése	Oropharyngealis candidiasis	Telítő dózis: 200 mg‑400 mg az 1. napon Az azt követő dózis: naponta 100‑200 mg	7‑21 nap (az oropharyngealis candidiasis remissziójáig). Súlyosan legyengült immunrendszerű betegeknél hosszabb ideig is tarthat.
	Oesophagealis candidiasis	Telítő dózis: 200 mg‑400 mg az 1. napon Az azt követő dózis: naponta 100‑200 mg	14‑30 nap (az oesophagealis candidiasis remissziójáig). Súlyosan legyengült immunrendszerű betegeknél hosszabb ideig is tarthat.
	Candiduria	naponta 200 mg‑400 mg	7‑21 nap. Súlyosan legyengült immunrendszerű betegeknél hosszabb ideig is tarthat.
	Krónikus atrophiás candidiasis	naponta 50 mg	14​ nap
	Krónikus mucocutan candidiasis	naponta 50 mg‑100 mg	Legfeljebb 28 napig. A fertőzés súlyosságától, az immunrendszer fennálló gyengeségétől, illetve a fertőzéstől függően hosszabb ideig is tarthat.
Nyálkahártya candidiasis relapszusának megelőzésére olyan HIV fertőzött betegeknél, akiknél nagy a relapszus kialakulásának kockázata	Oropharyngealis candidiasis	100 mg‑200 mg naponta vagy 200 mg naponta vagy 200 mg hetente 3‑szor	Krónikusan immunszupprimált betegek esetén meghatározatlan ideig.
	Oesophagealis candidiasis	100 mg‑200 mg naponta vagy 200 mg hetente 3‑szor	Krónikusan immunszupprimált betegek esetén meghatározatlan ideig.
Candida fertőzések megelőzése tartósan neutropeniás betegeknél		200 mg‑400 mg	A kezelést több nappal a neutropenia várható megjelenése előtt kell megkezdeni, és a neutrophilszám 1000 sejt/mm3 fölé történő emelkedését követő neutropeniából történő felépülést követően még 7 napig folytatni kell.

Különleges betegcsoportok

Idősek

Az adagot a vesefunkció alapján kell beállítani (lásd a „Vesekárosodás” című pontot).

Vesekárosodás

A Fluconazole B. Braun főként a vizelettel választódik ki változatlan formájú hatóanyagként. Egyszeri adaggal végzett kezelés esetén nincs szükség az adag módosítására. Csökkent vesefunkciójú betegeknél (beleértve a gyermekgyógyászati betegeket is), többszöri dózisú flukonazol‑kezelés esetén 50‑400 mg‑os kezdő dózist kell adni, az indikáció esetén ajánlott napi dózis alapján. A kezdő telítő dózist követően a napi dózist (a javallatnak megfelelően) az alábbi táblázat alapján kell megállapítani:

Kreatinin‑clearance (ml/perc)	Az ajánlott dózis mértéke százalékban kifejezve
> 50	100%
≤ 50 (dialízis nélkül)	50%
Rendszeres dialízis esetén	100% minden dialízis után

A rendszeresen dializált betegek a javasolt adag 100%‑át meg kell kapniuk minden dialízis után. A dialízis nélküli napokon a betegeknek a kreatinin‑clearance alapján meghatározott csökkentett adagot kell kapniuk.

Májkárosodás

Májkárosodásban szenvedő betegek köréből korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre, ezért a májműködési zavarban szenvedő betegeknél a flukonazolt körültekintéssel kell alkalmazni (lásd 4.4 és 4.8 pontok).

Gyermekek és serdülők

Gyermekeknél és serdülőknél a napi maximális 400 mg‑os dózist nem szabad túllépni.

Mint a felnőtteknél előforduló hasonló fertőzések esetén, a kezelés időtartama gyermekeknél is a klinikai és mycologiai választól függ. A Fluconazole B. Braun napi egyszeri adagban alkalmazandó.

A vesekárosodásban szenvedő gyermekekre és serdülőkre vonatkozó adagolást lásd a „Vesekárosodás” című pontban. A flukonazol farmakokinetikáját veseelégtelenségben szenvedő gyermekeknél és serdülőknél nem vizsgálták (a gyakran primeren éretlen veseműködésű „terminusra született újszülöttekre” vonatkozó részt lásd alább).

Csecsemők, kisgyermekek és gyermekek (28 napostól betöltött 12 éves korig):

Javallat	Adagolás	Ajánlások
-​ Nyálkahártya candidiasis	Kezdő adag: 6 mg/ttkg Az azt követő adag: naponta 3 mg/ttkg	A kezdő adag a dinamikus egyensúlyi állapotú szint gyorsabb elérése érdekében alkalmazható az első nap
-​ Invazív candidiasis -​ Cryptococcus‑meningitis	Adag: naponta 6 ‑ 12 mg/ttkg	A betegség súlyosságától függően
-​ Nagy relapszus kockázattal rendelkező gyermekeknél a Cryptococcus‑meningitis relapszusának megelőzésére szolgáló fenntartó kezelés	Adag: naponta 6 mg/ttkg	A betegség súlyosságától függően
-​ Candida fertőzés profilaxisa károsodott immunrendszerű betegeknél	Adag: naponta 3 ‑ 12 mg/ttkg	A kialakult neutropenia mértékétől és időtartamától függően (lásd a felnőttekre vonatkozó adagolást)

Serdülők (12-től betöltött 18 éves korig):

A felíró orvosnak a testtömeg és a pubertáskori fejlődési állapot alapján kell eldöntenie, hogy melyik adagolás (felnőtt vagy gyermek) a leginkább megfelelő. A klinikai adatok alapján a flukonazol clearance‑e gyermekeknél nagyobb, mint felnőtteknél. A felnőtteknek adott 100, 200 és 400 mg‑os adag és gyermekeknél a 3,6 és 12 mg/ttkg‑os adag hasonló szisztémás expozíciót eredményez.

Terminusra született újszülöttek (0-tól 27 napos korig):

Az újszülöttek lassan választják ki a flukonazolt.

A terminusra született újszülöttek esetén van néhány farmakokinetikai adat, ami az alábbi adagolást támasztja alá (lásd 5.2 pont).

Korcsoport	Adagolás	Ajánlások
Terminusra született újszülöttek (0‑14 nap)	A csecsemők, kisgyermekek és gyermekek adagjával megegyező mg/ttkg‑os adag alkalmazandó 72 óránként	A 72 óránkénti 12 mg/ttkg‑os maximális adagot nem szabad túllépni.
Terminusra született újszülöttek (15‑27 nap)	A csecsemők, kisgyermekek és gyermekek adagjával megegyező mg/ttkg‑os adag alkalmazandó 48 óránként	A 48 óránkénti 12 mg/ttkg‑os maximális adagot nem szabad túllépni

Az alkalmazás módja

Intravénás alkalmazás.

A flukonazol per os és intravénás infúzió formájában is alkalmazható. A beadás módja a beteg klinikai állapotától függ. Az intravénásról az orális beadási módra történő vagy a fordított irányú váltás esetén nem szükséges a napi adag módosítása.

Az intravénás infúzió sebessége nem haladhatja meg a 10 ml/perc sebességet. A Fluconazole B. Braun 9 mg/ml-es (0,9%) nátrium‑klorid oldatos infúzióban feloldott gyógyszerforma, 200 mg‑onként (100 ml‑es üveg) 15 mmol Na+ és 15 mmol Cl‑ iont tartalmaz. Mivel a Fluconazole B. Braun híg nátrium‑klorid oldatot tartalmaz, ezért olyan beteg esetében, akiknél csökkentett nátrium‑, illetve folyadékbevitel szükséges, figyelemmel kell lenni a folyadékbevitel sebességére.

A gyógyszer alkalmazás előtti kezelésére vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával, egyéb azolokkal vagy bármely, a 6.1 pontban felsorolt segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Egy többszöri dózisú interakciós vizsgálat alapján a többszöri napi 400 mg‑os vagy magasabb Fluconazole B. Braun adaggal kezelt betegek számára a terfenadin egyidejű alkalmazása ellenjavallt.

A flukonazollal kezelt betegeknél az olyan, egyéb gyógyszerek egyidejű alkalmazása, amelyek megnyújtják a QT-intervallumot, és amelyek a citokróm P450 (CYP) 3A4 enzimen keresztül metabolizálódnak, mint például a ciszaprid, az asztemizol, a pimozid, a kinidin és az eritromicin, ellenjavallt (lásd 4.4 és 4.5 pontok).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Tinea capitis

A flukonazolt a tinea capitis kezelésében gyermekek körében vizsgálták. Hatása nem bizonyult jobbnak a grizeofulvinénál, és a sikeres kezelés teljes aránya kevesebb volt, mint 20%. Ezért a Fluconazole B. Braun a tinea capitis kezelésére nem alkalmazható.

Cryptococcosis

Az egyéb helyeken jelentkező cryptococcosis (pl. pulmonalis és cutan cryptococcosis) esetén a flukonazol‑kezelés hatásosságára vonatkozóan korlátozott számú bizonyíték áll rendelkezésre, ami miatt nem lehet az adagolásra vonatkozó ajánlásokat tenni.

Mély endémiás mycosisok

Az endémiás mycosisok egyéb formáinak, például a paracoccidioidomycosis, a lymphocutan sporotrichosis és a histoplasmosis kezelésével kapcsolatosan a flukonazol hatásosságára vonatkozóan korlátozott számú bizonyíték áll rendelkezésre, ami miatt nem lehet az adagolásra vonatkozó ajánlásokat tenni.

Vese

A Fluconazole B. Braun körültekintéssel alkalmazandó veseműködési zavarban szenvedő betegek esetén (lásd 4.2 pont).

Mellékvese‑elégtelenség

Ismert, hogy a ketokonazol mellékvese‑elégtelenséget okozhat, ami – bár ritkán észlelték – a flukonazol esetében is előfordulhat. A prednizon egyidejű alkalmazásával összefüggő mellékvese‑elégtelenség leírása a 4.5 pont „A flukonazol egyéb gyógyszerekre gyakorolt hatásai” bekezdésében található.

Hepatobiliaris rendszer

A flukonazol körültekintéssel alkalmazandó májműködési zavarban szenvedő betegek körében.

A flukonazollal kapcsolatban ritka esetekben súlyos – akár halálos – májtoxicitásról számoltak be, elsősorban olyan betegeknél, akik súlyos alapbetegségekben szenvedtek. A hepatotoxicitás és a flukonazol teljes napi dózisa, a terápia időtartama, a betegek neme és kora között nem figyeltek meg egyértelmű összefüggést. A kezelés leállítását követően a flukonazol okozta hepatotoxicitás rendszerint reverzibilis volt.

Azokat a betegeket, akiknél a flukonazol-terápia során kóros májfunkciós vizsgálati eredményeket állapítottak meg, szorosan monitorozni kell az esetleg kialakuló még súlyosabb májmegbetegedés megjelenését illetően.

A beteget tájékoztatni kell a súlyos hepatikus hatásokra utaló tünetekről (kifejezett gyengeség, étvágytalanság, tartós hányinger, hányás és sárgaság). A flukonazol-kezelést azonnal meg kell szakítani, és a betegnek azonnal orvoshoz kell fordulni.

Cardiovascularis rendszer

Bizonyos azolokat, például a flukonazolt is, összefüggésbe hozták a QT‑intervallum elektrokardiogramon látható megnyúlásával. A forgalomba hozatalt követő surveillance során a flukonazollal kezelt betegek körében nagyon ritka esetekben a QT‑intervallum megnyúlását, illetve torsades de pointes kialakulását figyelték meg. Ezek a jelentések olyan súlyos betegekről számolnak be, akiknél több zavaró kockázati tényező is fennállt, például strukturális szívbetegség, elektrolit rendellenesség és olyan egyidejűleg alkalmazott kezelés, amely hozzájárulhatott a hatás kialakulásához.

A flukonazolt fokozott elővigyázatossággal kell alkalmazni ilyen lehetséges proaritmiás állapotokban.

A QT‑intervallumot ismerten megnyújtó hatással rendelkező gyógyszerek, valamint a citokróm P450 (CYP) 3A4 enzimen keresztül metabolizálódó gyógyszerek egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 és 4.5 pontok).

Halofantrin

A halofantrinról kimutatták, hogy a javasolt terápiás dózisban megnyújtja a QTc‑intervallumot, és a CYP3A4 enzim szubsztrátja. Ezért a flukonazol és a halofantrin egyidejű alkalmazása nem javasolt (lásd 4.5 pont).

Dermatológiai reakciók

A betegeknél ritkán exfoliatív bőrreakciókat, például Stevens–Johnson-szindrómát és toxikus epidermalis necrolysist, figyeltek meg a flukonazol-kezelés során. Eozinofíliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakciót (DRESS) jelentettek. Az AIDS‑es betegeknél sok gyógyszerrel szemben nagyobb a hajlam súlyos bőrreakciók kialakulására.

Amennyiben a felületes gombás fertőzésben szenvedő betegeknél a flukonazol‑kezelés során olyan bőrkiütések jelentkeznek, amelyek a flukonazolnak tulajdoníthatók, a kezelést abba kell hagyni. Amennyiben olyan betegeknél jelentkezik bőrkiütés, akiket invazív/szisztémás gombafertőzéssel kezeltek, a betegek szoros monitorozása szükséges, és a flukonazol‑kezelést meg kell szakítani, ha hólyagos bőrelváltozások, illetve erythema multiforme alakul ki.

Túlérzékenység

Ritkán anaphylaxiás reakciókról számoltak be (lásd 4.3 pont).

Candidiasis:

A vizsgálatok a Candida-fajok (kivéve Candida albicans) általi fertőzések növekvő prevalenciájáról számoltak be. Ezek gyakran eredendően rezisztensek (pl. C. krusei és C. auris) vagy kisebb érzékenységet mutatnak a flukonazolra (C. glabrata). Az ilyen fertőzéseknél sikertelen kezelés esetén alternatív gombaellenes terápiára lehet szükség. Ezért javasolt, hogy a gyógyszert rendelők vegyék figyelembe az egyes Candida-speciesek flukonazol-rezisztenciájának prevalenciáját.

Citokróm P450

A flukonazol egy erős CYP2C9‑inhibitor, és közepesen erős inhibitora a CYP3A4‑nek. A flukonazol a CYP2C19‑nek is inhibitora. Azokat a betegeket, akiknél a Fluconazole B. Braun-kezeléssel egyidejűleg a CYP2C9, a CYP2C19 és a CYP3A4 által metabolizált szűk terápiás intervallumú gyógyszereket alkalmaznak, monitorozni kell (lásd 4.5 pont).

Terfenadin

Napi legfeljebb 400 mg flukonazol és terfenadin egyidejű alkalmazása esetén a beteget szorosan monitorozni kell (lásd 4.3 és 4.5 pontok).

Segédanyagok

Ez a gyógyszer milliliterenként 3,54 mg nátriumot tartalmaz. Az 50 ml, 100 ml vagy 200 ml oldatot tartalmazó infúziós üvegek 177 mg, 354 mg vagy 709 mg nátriumot tartalmaznak, az említett sorrendben, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 8,9%-ának, 17,7%-ának vagy 35,5%-ának, az említett sorrendben, felnőtteknél.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Az alábbi egyéb gyógyszerekkel történő egyidejű alkalmazás ellenjavallt:

●​ Ciszaprid:

Cardialis eseményekről, például torsades de pointes‑ról számoltak be azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg részesültek flukonazol- és ciszaprid-kezelésben. Egy kontrollos vizsgálatban a napi egyszer 200 mg flukonazol és a napi négyszer 20 mg ciszaprid egyidejű alkalmazása a ciszaprid jelentősen megemelkedett plazma szintjéhez és a QTc-intervallum megnyúlásához vezetett. A flukonazollal és ciszapriddal történő egyidejű kezelés ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

●​ Terfenadin:

Mivel a QTc-intervallum megnyúlásának következtében súlyos szívritmuszavarok jelentkeztek azoknál a betegeknél, akik a terfenadinnal együtt azol‑típusú antifungalis szereket kaptak, interakciós vizsgálatok elvégzésére került sor. Egy vizsgálatban naponta 200 mg flukonazol egyidejű adása esetén a QTc-intervallum megnyúlása nem volt kimutatható. Egy másik vizsgálatban naponta 400 mg, ill. 800 mg flukonazol egyidejű alkalmazása során kimutatták, hogy napi 400 mg vagy azt meghaladó dózisú flukonazol egyidejű alkalmazása esetén a terfenadin plazmakoncentrációja jelentősen megemelkedik. Napi 400 mg‑os vagy ezt meghaladó flukonazol terfenadinnal történő egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). A 400 mg napi dózist meg nem haladó flukonazol terfenadinnal történő egyidejű alkalmazása esetén a betegek gondos monitorozása szükséges.

●​ Asztemizol:

Az asztemizol és a flukonazol egyidejű alkalmazása csökkentheti az asztemizol clearance‑ét. Az ennek következtében megnövekedett asztemizol‑plazmakoncentráció a QT-intervallum megnyúlásához és ritkán torsades de pointes kialakulásához vezethet. Az asztemizol és a flukonazol egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

●​ Pimozid:

Bár in vitro, illetve in vivo nem vizsgálták, a flukonazol és a pimozid egyidejű alkalmazása a pimozid metabolizmusának gátlásával járhat. A pimozid plazmakoncentrációjának megemelkedése következtében előfordulhat a QT-intervallum megnyúlása, és ritkán torsades de pointes is. A flukonazol és a pimozid egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

●​ Kinidin:

Bár in vitro, illetve in vivo nem vizsgálták, a flukonazol és a kinidin egyidejű alkalmazása a kinidin metabolizmusának gátlásával járhat. A kinidin alkalmazása során előfordult a QT‑intervallum megnyúlása és ritkán torsades de pointes is. A flukonazol és a kinidin egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

●​ Eritromicin:

A flukonazol és az eritromicin egyidejű alkalmazása során nőhet a cardiotoxicitás (megnyúlt QT‑intervallum, torsades de pointes) és ennek következtében a hirtelen szívhalál kockázata. A flukonazol és az eritromicin egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Az alábbi egyéb gyógyszerekkel történő egyidejű alkalmazás nem javasolható:

●​ Halofantrin:

A flukonazol a CYP3A4 enzimet gátló hatása következtében növelheti a halofantrin plazmakoncentrációját. A flukonazol és a halofantrin egyidejű alkalmazása fokozhatja a cardiotoxicitás (QT-intervallum megnyúlása, torsades de pointes) és ezáltal a hirtelen szívhalál kockázatát. Ez a kombináció kerülendő (lásd 4.4 pont).

●​ Amiodaron:

Flukonazol együttadása amiodaronnal QT-megnyúlással járhat. Ezért óvatosság szükséges, amikor a két gyógyszert kombinálva alkalmazzák, különösen nagy dózisú (800 mg) flukonazol esetén.

Az alábbi gyógyszerek egyidejű alkalmazása során óvintézkedéseket kell tenni, és az adag módosítására van szükség:

Egyéb gyógyszerek flukonazolra gyakorolt hatása

●​ Hidroklorotiazid:

Egy farmakokinetikai interakciós vizsgálatban hidroklorotiazid ismételt dózisainak együttes alkalmazása flukonazollal kezelt egészséges önkénteseknél 40%‑kal növelte a flukonazol plazmakoncentrációját. Ilyen nagyságrendű hatás nem teszi szükségessé a flukonazol adagolási rendjének módosítását egyidejűleg diuretikummal kezelt betegeknél.

●​ Rifampicin:

Flukonazol és rifampicin egyidejű alkalmazása a flukonazol AUC‑értékét 25%‑kal, felezési idejét 20%‑kal csökkentette. Rifampicin egyidejű alkalmazása esetén fontolóra kell venni a flukonazol dózisának emelését.

Interakciós vizsgálatok során kimutatták, hogy a flukonazol étellel, cimetidinnel, illetve antacidumokkal történő egyidejű, valamint csontvelő‑transzplantációval kapcsolatos egésztest‑besugárzást követően történő per os alkalmazása nem okozza a flukonazol abszorpciójának klinikailag jelentős mértékű csökkenését.

A flukonazol egyéb gyógyszerekre gyakorolt hatásai

A flukonazol erős inhibitora a citokróm P450 (CYP) 2C9 izoenzimnek, és közepesen erős inhibitora a CYP3A4 izoenzimnek. A flukonazol a CYP2C19 izoenzimnek is inhibitora. Az alábbi megfigyelt/dokumentált interakciókon kívül a flukonazollal történő egyidejű alkalmazás esetén fennáll a CYP2C9, CYP2C19 és a CYP3A4 enzimek által metabolizált vegyületek plazmakoncentráció‑emelkedésének kockázata. Ezért e kombinációk alkalmazásakor körültekintően kell eljárni, és a betegeket gondosan monitorozni kell. A flukonazol enzimgátló hatása a flukonazol hosszú felezési ideje miatt a kezelés felfüggesztése után még 4‑5 napig fennáll (lásd 4.3 pont).

●​ Alfentanil:

A flukonazol (400 mg) és az intravénás alfentanil (20 mikrogramm/ttkg) egészséges önkénteseknél történt egyidejű alkalmazása esetén az alfentanil AUC10‑értéke, feltehetőleg a CYP3A4-gátlás miatt a kétszeresére nőtt. Szükség lehet az alfentanil dózisának módosítására.

●​ Amitriptilin, nortriptilin:

A flukonazol fokozza az amitriptilin és a nortriptilin hatását. Az 5‑nortriptilin és/vagy az S‑amitriptilin koncentrációja mérhető a kombinációs kezelés kezdetén, majd egy hét múlva. Szükség esetén az amitriptilin/nortriptilin dózisát módosítani kell.

●​ Amfotericin B:

A flukonazol és az amfotericin B egészséges és immunszuppresszált fertőzött egereknél történő egyidejű alkalmazása során az alábbi eredmények mutatkoztak: szisztémás C. albicans fertőzés esetén kismértékű additív antifungális hatás volt tapasztalható, intracranialis Cryptococcus neoformans fertőzés esetén nem volt interakció, szisztémás Aspergillus fumigatus fertőzés esetén pedig a két gyógyszer antagonista hatású volt. E vizsgálatok eredményének klinikai jelentősége nem ismert.

●​ Antikoagulánsok:

Mint egyéb azol-típusú gombaellenes szerek esetén is, a forgalomba hozatalt követően vérzéses eseményekről (véraláfutás, orrvérzés, gastrointestinalis vérzés, haematuria és melaena), valamint a prothrombin idő növekedéséről számoltak be flukonazol és warfarin egyidejű alkalmazása esetén. Flukonazol és warfarin egyidejű alkalmazása esetén a prothrombin idő kétszeresére nőtt. Ez feltehetőleg a warfarin CYP2C9 által gátolt metabolizmusának köszönhető. A prothrombin időt szigorúan monitorozni kell olyan betegeknél, akiknél egyidejűleg kerül alkalmazásra a flukonazol kumarin-típusú vagy indandion antikoagulánsokkal. Szükség lehet az antikoaguláns adagjának módosítására.

●​ Benzodiazepinek (rövid hatásúak, pl. midazolám, triazolám):

A midazolám orális alkalmazását követően adott flukonazol a midazolám koncentrációjának növekedését és pszichomotoros hatásokat okozott. Flukonazol (200 mg) és midazolám (7,5 mg) orális dózisainak egyidejű alkalmazása esetén a midazolám AUC értéke a 3,7‑szeresére, felezési ideje 2,2‑szeresére nőtt.

Flukonazol (naponta 200 mg) és triazolám (0,25 mg) egyidejű, orális alkalmazása esetén a triazolám AUC értéke 4,4‑szeresére, felezési ideje 2,3‑szeresére emelkedett. Flukonazollal történő egyidejű alkalmazás során a triazolám hatásának megnyúlását és potencírozódását is megfigyelték. Amennyiben flukonazollal kezelt betegnél egyidejű benzodiazepin-kezelésre van szükség, akkor csökkentett benzodiazepin adag alkalmazását kell megfontolni, és a beteget megfelelően monitorozni kell.

●​ Karbamazepin:

A flukonazol gátolja a karbamazepin metabolizmusát és a szérum karbamazepin‑koncentrációjának 30%‑os emelkedését figyelték meg. Fennáll a karbamazepin‑toxicitás kialakulásának kockázata. A koncentrációmérés/hatás alapján szükséges lehet a karbamazepin dózisának módosítása.

●​ Kalciumcsatorna-blokkolók:

Bizonyos kalciumcsatorna-blokkolók (nifedipin, izradipin, amlodipin, verapamil és felodipin) a CYP3A4 enzim által metabolizálódnak. A flukonazol fokozhatja a kalciumcsatorna-blokkolók szisztémás expozícióját. Javasolt a nemkívánatos események gyakori monitorozása.

●​ Celekoxib:

Napi 200 mg flukonazollal és 200 mg celekoxibbal történő egyidejű kezelés során a celekoxib Cmax értéke 68%‑kal, az AUC értéke 134%‑kal emelkedett. Flukonazollal történő kombinált kezelés során a celekoxib dózis felére lehet szükség.

●​ Ciklofoszfamid:

A ciklofoszfamid és flukonazol kombinált kezelés a szérum bilirubin- és a szérum kreatinin szintjének növekedésével jár. A kombináció akkor alkalmazható, ha fokozottan figyelembe veszik a szérum bilirubin‑ és kreatininszint emelkedésének kockázatát.

●​ Fentanil:

A lehetséges fentanil‑flukonazol interakció kapcsán egy esetben számoltak be halálos kimenetelű fentanil-intoxikációról. Ezen kívül egészséges önkéntesek körében kimutatták, hogy a flukonazol jelentősen késlelteti a fentanil eliminációját. Az emelkedett fentanil‑koncentráció légzésdepresszióhoz vezethet. A betegeket a légzésdepresszió potenciális kockázata miatt szorosan monitorozni kell. Szükség lehet a fentanil dózisának módosítására.

●​ HMG‑CoA-reduktáz-inhibitorok:

A myopathia és a rhabdomyolysis kockázata megnő, amennyiben a HMG‑CoA‑reduktáz‑inhibitorok flukonazollal egyidejűleg kerülnek alkalmazásra, amelyeket a CYP3A4 enzim metabolizál, mint pl. az atorvasztatin és a szimvasztatin, ill. amelyeket a CYP2C9 enzim metabolizál, mint pl. a fluvasztatin. Amennyiben egyidejű alkalmazás szükséges, a betegeknél a myopathiára, rhabdomyolysisre utaló jeleket és a kreatinin‑kináz‑szintet monitorozni kell. Meg kell szüntetni a HMG‑CoA-kezelést, ha a kreatinin‑kináz-szint jelentősen emelkedik, ill. ha fennáll a myopathia vagy a rhabdomyolysis gyanúja, vagy ezen betegségeket diagnosztizálták.

Immunszuppresszív szerek (ciklosporin, everolimusz, szirolimusz, takrolimusz):

●​ Ciklosporin:

A flukonazol jelentősen növeli a ciklosporin koncentrációját és AUC‑értékét. Napi 200 mg flukonazollal és napi 2,7 mg/ttkg ciklosporinnal történő egyidejű kezelés során a ciklosporin AUC‑értéke az 1,8‑szeresére emelkedett. Ez a kombináció a ciklosporin adagjának a koncentráció függvényében történő csökkentésével alkalmazható.

●​ Everolimusz:

Bár in vivo, illetve in vitro vizsgálatokat nem végeztek, a flukonazol a CYP3A4 gátlásán keresztül fokozhatja az everolimusz szérumkoncentrációját.

●​ Szirolimusz:

A flukonazol, feltehetően a szirolimusz CYP3A4 enzim és P‑glikoprotein segítségével történő metabolizációjának gátlásán keresztül növeli a szirolimusz plazmakoncentrációját. Ez a kombináció a szirolumusz adagjának a hatás/koncentrációmérés függvényében történő módosításával alkalmazható.

●​ Takrolimusz:

A flukonazol a takrolimusz metabolizmusának a bélben található CYP3A4 enzimen keresztül történő gátlása következtében akár az 5‑szörösére növelheti az orálisan alkalmazott takrolimusz szérumkoncentrációját. Intravénásan alkalmazott takrolimusz esetén nem figyeltek meg jelentős farmakokinetikai változásokat. Az emelkedett takrolimuszszint nephrotoxicitással járt. Az orálisan alkalmazott takrolimusz adagját a takrolimusz-koncentráció függvényében csökkenteni kell.

●​ Lozartán:

A flukonazol gátolja a lozartán aktív metabolittá (E‑3174) való átalakulását, amely a legtöbb angiotenzin-II-receptor-gátló hatásáért felelős, ami a lozartán-terápia során jelenik meg. A betegeknek folyamatosan ellenőrizniük kell a vérnyomásukat.

●​ Metadon:

A flukonazol megemelheti a metadon szérumkoncentrációját. Szükséges lehet a metadon adagjának módosítása.

●​ Nem-szteroid gyulladáscsökkentő szerek:

A flukonazollal egyidejűleg alkalmazott flurbiprofén Cmax‑ és AUC‑értéke sorrendben 23%‑kal és 81%‑kal nőtt az önmagában alkalmazott flurbiprofén esetében tapasztalt értékekhez képest. A farmakológiailag aktív izomer az [S‑(+)‑ibuprofén] Cmax‑ és AUC‑értéke szintén sorrendben 15%‑kal és 82%‑kal nőtt az önmagában alkalmazott racém ibuprofénhez képest, ha a racém ibuprofént (400 mg) flukonazollal egyidejűleg alkalmazták.

Bár specifikus vizsgálatokat nem végeztek, a flukonazol fokozhatja a CYP2C9 enzim által metabolizált más NSAID‑ok (pl. naproxén, lornoxikám, meloxikám, diklofenák) szisztémás expozícióját. Javasolt az NSAID‑okkal kapcsolatos nemkívánatos események és a toxicitás gyakori monitorozása. Szükség lehet az NSAID adagjának módosítására.

●​ Fenitoin:

A flukonazol gátolja a fenitoin májban történő metabolizmusát. 200 mg flukonazol és 250 mg fenitoin egyidejű, ismételt, intravénás beadása esetén a fenitoin AUC24‑értéke 75%‑kal, a Cmin‑értéke pedig 128%‑kal emelkedett. Kombinált terápia esetén, a fenitoin toxicitásának elkerülése érdekében, a fenitoin plazmakoncentrációját monitorozni kell.

●​ Prednizon:

Egy prednizon‑kezelés alatt álló, májátültetésen átesett beteg esetében akut mellékvesekéreg‑elégtelenség lépett fel egy 3 hónapos flukonazol-terápia befejezését követően. A flukonazol leállítása feltehetőleg a CYP3A4-aktivás megemelkedését okozta, aminek következtében a prednizon lebomlása fokozódott. A hosszú távú flukonazol- és prednizon‑terápiában részesülő betegeknél a flukonazol‑terápia leállítása esetén gondosan monitorozni kell az akut mellékvesekéreg‑elégtelenségre utaló jeleket.

●​ Rifabutin:

A flukonazol fokozza a rifabutin szérumkoncentrációját, a rifabutin AUC‑értéke akár 80%‑kal is megemelkedhet. Egyidejű flukonazol- és rifabutin-kezelésben részesülő betegek körében uveitisről számoltak be. Kombinált terápia esetén a rifabutin-toxicitás tüneteit figyelembe kell venni.

●​ Szakvinavir:

A flukonazol a szakvinavirnak a májban, a CYP3A4 enzim és P‑glikoprotein segítségével történő metabolizációjának gátlásán keresztül sorrendben körülbelül 50%‑kal, illetve 55%‑kal fokozza a szakvinavir AUC‑ és Cmax‑értékét. A szakvinavirral/ritonavirral fennálló interakciót nem vizsgálták, és kifejezettebb is lehet. Szükség lehet a szakvinavir adagjának módosítására.

●​ Szulfonilureák:

Egészséges önkénteseknél kimutatták, hogy a flukonazol megnyújtja az egyidejűleg per os adott szulfonilureák (pl. klórpropamid, glibenklamid, glipizid, tolbutamid) szérum felezési idejét.

Egyidejű alkalmazás esetén a vércukorszint monitorozása és a szulfonilurea adagjának megfelelő csökkentése javasolt.

●​ Teofillin:

200 mg flukonazol 14 napon át történő alkalmazása a teofillin plazma clearance 18%‑os csökkenését okozta. Azok a betegeket, akik nagy dózisú teofillin-kezelésben részesülnek, ill. akiknél magasabb a teofillin‑toxicitás kockázata, a flukonazol-terápia alatt megfigyelés alatt kell tartani a teofillin-toxicitásra utaló jeleket illetően, valamint amennyiben erre utaló tünetek jelentkeznek, a terápiás dózisokat módosítani kell.

●​ Vinka-alkaloidok:

Bár nem vizsgálták, a flukonazol fokozhatja a vinka-alkaloidok (pl. vinkrisztin és vinblasztin) plazmaszintjét, és neurotoxicitáshoz vezethet, ami feltehetőleg a CYP3A4‑re gyakorolt gátló hatás következménye.

●​ A‑vitamin:

Egy prednizon‑kezelés alatt álló, májátültetésen átesett beteg esetében az egyidejű ATRA (all‑trans‑retinoid acid, transz‑retinoidsav, az A‑vitamin savas formája) és flukonazol‑kezelés következtében a központi idegrendszert érintő nemkívánatos hatások alakultak ki, pseudotumor cerebri formájában, amely a flukonazol‑kezelés felfüggesztését követően eltűnt. Ez a kombináció alkalmazható, azonban a központi idegrendszert érintő nemkívánatos hatások előfordulására gondolni kell.

●​ Vorikonazol (CYP2C9‑, CYP2C19- és CYP3A4‑inhibitor):

Orálisan adott vorikonazol (12 óránként 400 mg 1 napig, majd 12 óránként 200 mg 2,5 napig) és az egyidejűleg orálisan alkalmazott flukonazol (400 mg az 1. napon, majd 24 óránként 200 mg 4 napon keresztül) 8 egészséges férfi vizsgálati alanynál a vorikonazol Cmax‑értékének átlagosan 57%‑os (90%‑os CI: 20%, 107%) és AUCτ‑értékének átlagosan 79%‑os (90%‑os CI: 40%, 128%) emelkedését okozta. A vorikonazol és a flukonazol dózisára és/vagy az adagolás gyakoriságára vonatkozó, és ezt a hatást kiküszöbölő csökkentés mértékét nem állapították meg. Amennyiben a vorikonazolt a flukonazol alkalmazását követően adagolják, akkor javasolt a vorikonazollal kapcsolatos nemkívánatos események monitorozása.

●​ Zidovudin:

A flukonazol 84, illetve 74%‑kal növeli a zidovudin Cmax- és AUC-értékeit a zidovudin clearance‑ének körülbelül 45%‑os csökkentése következtében. A zidovudin felezési ideje ehhez hasonlóan körülbelül 128%‑kal megnő a flukonazollal történő kombinált kezelést követően. A kombinált kezelésben részesülő betegeket monitorozni kell a zidovudinnal kapcsolatos mellékhatások tekintetében. Megfontolható a zidovudin dózisának csökkentése.

●​ Azitromicin:

Egy nyílt, randomizált, háromféleképpen keresztezett elrendezésű, 18 egészséges alannyal végzett vizsgálat keretében értékelték az orálisan alkalmazott, egyszeri 1200 mg‑os adag azitromicinnek az orálisan alkalmazott, egyszeri 800 mg-os flukonazol dózis farmakokinetikájára, valamint a flukonazolnak az azitromicin farmakokinetikájára gyakorolt hatásait. A flukonazol és az azitromicin között nem volt jelentős farmakokinetikai interakció.

●​ Orális fogamzásgátlók:

Két farmakokinetikai vizsgálatot végeztek kombinált orális fogamzásgátlók és ismételt dózisú flukonazol egyidejű alkalmazásával. Az 50 mg flukonazollal végzett vizsgálatban nem voltak a hormonszintre gyakorolt jelentős hatások, míg a napi 200 mg‑os csoportban 40%‑kal emelkedett az etinilösztradiol, 24%‑kal pedig a levonorgesztrel AUC‑értéke. A flukonazol ismételten alkalmazott ezen dózisai következésképpen valószínűleg nincsenek hatással a kombinált orális fogamzásgátlók hatásosságára.

●​ Ivakaftor:

Az ivakaftorral, amely egy cisztás fibrózis transzmembrán konduktancia regulátor (CFTR) potencírozó vegyület, egyidejűleg történő alkalmazás esetén az ivakaftor expozíciója 3‑szorosra, a hidroximetil-ivakaftor (M1) expozíciója pedig 1,9‑szeresre emelkedett. Az ivakaftor adagjának napi egyszeri 150 mg-ra történő csökkentése javasolt azoknál a betegeknél, akik közepesen erős CYP3A‑gátlót is – pl. flukonazolt, ill. eritromicint – szednek egyidejűleg.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Egy megfigyeléses vizsgálat eredményei a spontán abortuszok kockázatának növekedésére utalnak a terhesség első harmadában flukonazollal kezelt nők esetében.

Több ezer, a terhesség első trimeszterében ≤150 mg kumulatív dózisú flukonazollal kezelt terhes nő adatai alapján a flukonazol nem növeli a magzat fejlődési rendellenességeinek kumulatív kockázatát. Egy nagy volumenű megfigyeléses kohorszvizsgálatban, az első trimeszterben alkalmazott oralis flukonazol expozícióját összefüggésbe hozták a vázizomrendszeri fejlődési rendellenességek kockázatának kismértékű emelkedésével, ami – a topikális azolkezelésben részesülő nőkhöz képest – körülbelül 1 további esetnek felel meg ≤450 mg kumulatív dózissal kezelt 1000 nőbetegenként, illetve körülbelül 4 további esetnek felel meg ≥450 mg kumulatív dózissal kezelt 1000 nőbetegenként. A módosított relatív kockázat értéke 1,29 (95%-os CI: 1,05–1,58) 150 mg per os flukonazol-dózis, illetve 1,98 (95%-os CI: 1,23–3,17) 450 mg-ot meghaladó flukonazol-dózis esetén.

Multiplex congenitalis rendellenességekről (beleértve a brachycephalia, füldysplasia, megnagyobbodott fonticulus anterior, femoralis deformatio és radiohumeralis synostosis is) számoltak be. Azon anyák csecsemőinél, akiket a terhességük alatt 3 hónapig vagy ennél hosszabb ideig kezeltek coccidioidomycosis miatt nagy dózisú (400‑800 mg naponta) flukonazollal, többszörös congenitalis fejlődési rendellenességről (köztük brachycephaliáról, füldiszpláziáról, óriás elülső kutacsról, femurmeghajlásról és radio‑humeralis synostosisról) számoltak be. Az összefüggés ezen esetek és a flukonazol alkalmazása között nem tisztázott.

Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont).

Standard dózisú és rövid távú flukonazol kezelés a terhesség ideje alatt nem alkalmazható, kivéve, ha erre egyértelműen szükség van.

A flukonazol nagy dózisokban és/vagy hosszan tartó kezelésként a terhesség alatt nem alkalmazható, kivéve a potenciálisan életveszélyes fertőzésekben.

Szoptatás

A flukonazol átjut az anyatejbe, és alacsonyabb koncentrációt ér el, mint a plazmában. A 200 mg‑os standard vagy ennél alacsonyabb flukonazol dózis egyszeri alkalmazását követően a szoptatás folytatható. Ismételt vagy magas flukonazol dózisok alkalmazása után a szoptatás nem ajánlott.

Termékenység

A flukonazol nem befolyásolta a hím és a nőstény patkányok termékenységét (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Fluconazole B. Braun‑nak a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. A betegeket figyelmeztetni kell, hogy a Fluconazole B. Braun alkalmazása során szédülés, illetve görcsrohamok jelentkezhetnek (lásd 4.8 pont), és azt kell nekik tanácsolni, hogy ha e tünetek bármelyike jelentkezik, ne vezessenek gépjárművet, illetve ne kezeljenek gépeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása:

Eozinofíliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakciót (DRESS) jelentettek a flukonazol-kezeléssel összefüggésben (lásd 4.4 pont).

A leggyakrabban (>1/10) jelentett mellékhatások a fejfájás, a hasi fájdalom, a hasmenés, a hányinger, a hányás, a glutamát-piruvát-transzamináz‑, a glutamát-oxálacetát-transzamináz‑, illetve az alkalikus‑foszfatázszint emelkedése, valamint a bőrkiütés.

A flukonazol‑kezelés során az alábbi mellékhatásokat figyelték meg és jelentették, az alábbi gyakorisággal:

Nagyon gyakori (≥1/10)

Gyakori (1/100 ‑ <1/10)

Nem gyakori (1/1000 ‑ <1/100)

Ritka (1/10 000 ‑ <1/1000)

Nagyon ritka (≥1/10 000)

Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Szervrendszerek	Gyakori	Nem gyakori	Ritka	Nem ismert
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek		Anaemia	Agranulocytosis, leukopenia, neutropenia, thrombocytopenia
Immunrendszeri betegségek és tünetek			Anaphylaxia
Anyagcsere‑ és táplálkozási betegségek és tünetek		Csökkent étvágy	Hypercholesterinaemia, hypertriglyceridaemia, hypokalaemia
Pszichiátriai kórképek		Aluszékonyság, álmatlanság,
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Fejfájás	Convulsiok, paraesthesia, szédülés, megváltozott ízérzés	Remegés
A fül és az egyensúly‑érzékelő szerv betegségei és tünetei		Vertigo
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek			Torsades de pointes) (lásd 4.4 pont), QT‑intervallum megnyúlása (lásd 4.4 pont)
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Hasi fájdalom, hányás, diarrhoea, hányinger	Obstipatio, dyspepsia, flatulencia, szájszárazság
Máj‑ és epebetegségek, illetve tünetek	Glutamát-piruvát-transzamináz‑ (lásd 4.4 pont), glutamát-oxálacetát-transzamináz‑ (lásd 4.4 pont), alkalikus‑foszfatázszint emelkedése (lásd 4.4 pont)	Cholestasis (lásd 4.4 pont), sárgaság (lásd 4.4 pont), a bilirubinszint emelkedése	Májelégtelenség (lásd 4.4 pont), hepatocellularis necrosis (lásd 4.4 pont), hepatitis (lásd 4.4 pont), hepatocellularis károsodás (lásd 4.4 pont)
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	Bőrkiütés (lásd 4.4 pont)	Gyógyszer exanthema* (lásd 4.4 pont), urticaria (lásd 4.4 pont), pruritus, fokozott izzadás	Toxikus epidermalis necrolysis (lásd 4.4 pont), Stevens–Johnson szindróma (lásd 4.4 pont), akut generalizált exanthematosus pustulosis (lásd 4.4 pont), exfoliatív dermatitis, angiooedema, arcoedema, alopecia	Eozinofíliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció (DRESS)
A csont‑ és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei		Myalgia
Általános tünetek és az alkalmazás helyén fellépő reakciók		Kimerültség, rossz közérzet, asthenia, láz

*beleértve a fix gyógyszer-exanthemát

Gyermekek és serdülők

Gyermekek és serdülők körében végzett klinikai vizsgálatok során feljegyzett mellékhatások jellege és előfordulási gyakorisága a felnőttek körében tapasztalthoz hasonló.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Tünetek

Beszámoltak olyan flukonazol‑túladagolási esetekről, amelyekben egyidejűleg hallucinációk és paranoid viselkedés jelentkeztek.

Kezelés

Túladagolás esetén tüneti kezelés (amennyiben szükséges, szupportív terápia és gyomormosás) elegendő lehet.

A flukonazol jórészt a vizeleten keresztül választódik ki: a forszírozott diurézis feltehetőleg növeli a kiürülés sebességét. Egy 3 órás hemodialízis‑kezelés kb. 50%‑kal csökkenti a plazmaszinteket.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Szisztémás gombaellenes szerek, triazol‑származékok

ATC kód: J02A C01

Hatásmechanizmus

A flukonazol egy triazol‑típusú antifungalis szer. Elsődleges hatásmechanizmusa a gomba citokróm P450 által mediált 14‑alfa‑lanoszterol demetiláció, a gombák ergoszterol bioszintézise esszenciális lépésének gátlása. A 14‑alfa‑metil‑szterolok felhalmozódásával párhuzamosan csökken a gomba sejtmembránjának ergoszterol tartalma, ami felelős lehet a flukonazol antmikotikus hatásáért. A flukonazolról kimutatták, hogy szelektívebben hat a gombák citokróm P450 enzimeire, mint más, különböző emlős citokróm P450 enzimrendszerekre.

Kimutatták, hogy napi 50 mg flukonazol 28 napon keresztül alkalmazva nem befolyásolja a férfiak tesztoszteron plazmakoncentrációját, illetve a fogamzóképes nők szteroidkoncentrációját. Egészséges férfi önkénteseknél a napi 200‑400 mg flukonazol nincs klinikailag jelentős hatással az endogén szteroidszintekre, illetve az ACTH által stimulált válaszreakcióra. Az antipirinnel végzett interakciós vizsgálatok azt mutatják, hogy az 50 mg flukonazol egyszeri vagy több dózisa nem befolyásolta az antipirin metabolizmusát.

In vitro érzékenység

A flukonazol in vitro a legtöbb, a klinikumban gyakran előforduló Candida species (pl. C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis) ellen rendelkezik antimikotikus hatással. A C. glabrata csökkent érzékenységet mutat a flukonazolra, míg a C. krusei és C. auris rezisztens a flukonazolra.

A flukonazol in vitro szintén hatásos a Cryptococcus neoformans, a Cryptococcus gattii, valamint az endémiás penészgombák, a Blastomyces dermatiditis, a Coccidioides immitis, a Histoplasma capsulatum és a Paracoccidoides brasiliensis ellen.

Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggések

Állatkísérletekben a MIC‑érték és a Candida speciesek által kísérletesen okozott mycosisokra gyakorolt hatás között összefüggés mutatkozik. Klinikai vizsgálatokban majdnem 1:1 arányú lineáris összefüggés van az AUC‑érték és a flukonazol dózisa között. Szintén közvetlen, bár nem tökéletes összefüggés van az AUC vagy a dózis és az orális candidiasis, és kisebb mértékben a candidaemia kezelésre adott sikeres klinikai válasza között. Ennek megfelelően a gyógyulás kevésbé valószínű a flukonazolra nézve nagyobb MIC‑értékkel rendelkező törzsek okozta fertőzések esetén.

Rezisztenciamechanizmusok

A Candida speciesek számos rezisztencia mechanizmust fejlesztettek ki az azol‑típusú antimikotikumokkal szemben. Azok a törzsek, amelyek e rezisztencia mechanizmusokat kifejlesztették, ismerten nagy minimális gátló koncentrációs (MIC) értékkel rendelkeznek a flukonazollal szemben, ami in vivo és klinikailag is hátrányosan befolyásolja a hatásosságot.

Non albicans Candida speciesekkel történt szuperinfekcióról szóló közlemények ismeretesek, amelyek gyakran eredendően csökkent érzékenységet mutatnak (C. glabrata) vagy rezisztensek a flukonazolra (pl. C. krusei, C. auris). Ilyen infekciók esetében alternatív gombaellenes terápiára lehet szükség.

Határértékek (az EUCAST szerint)

Farmakokinetikai/farmakodinámiás (PK/PD) adatok elemzése alapján az in vitro érzékenység és a klinikai válasz között az EUCAST‑AFST (European Committee on Antimicrobial susceptibility Testing‑subcommittee on Antifungal Susceptibility Testing) határértékeket határozott meg a flukonazol és a Candida speciesek vonatkozásában (Az EUCAST flukonazolra vonatkozó alapelvei (2007)‑2. verzió). Ezeket főleg a PK/PD adatok alapján meghatározott, és az adott species MIC‑értékének megoszlásától független, nem speciesre jellemző határértékekre, illetve a leggyakrabban humán fertőzéseket okozó speciesekre vonatkozóan speciesre jellemző határértékekre osztották. Ezek a határértékek az alábbi táblázatban találhatók:

Gombaelle-nes szer	Speciesre jellemző határértékek (É/R>)					Nem speciesre jellemző határértékek A É/R>
	Candida albicans	Candida glabrata	Candida krusei	Candida parapsilosis	Candida tropicalis
Flukonazol	2/4	EB	‑‑	2/4	2/4	2/4

É = érzékeny, R = rezisztens

A = A nem speciesre jellemző határértékeket főleg a PK/PD adatok alapján határozták meg, és függetlenek az adott species MIC‑értékének megoszlásától. Csak olyan organizmusok esetében használatosak, amelyekre nézve nem állapítottak meg specifikus határértékeket.

‑‑ = Érzékenységi vizsgálat nem javasolt, mivel a species nem jól reagál a gyógyszerre.

EB = Nem áll rendelkezésre elegendő mennyiségű bizonyíték arról, hogy a species jól reagál‑e a gyógyszerre.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A flukonazol farmakokinetikai tulajdonságai intravénás és a per os alkalmazás esetén hasonlóak.

Felszívódás

A flukonazol per os adagolást követően jól felszívódik, és a plazmaszintek (és a szisztémás biohasznosulás) meghaladja az intravénás adagolással elérhető értékek 90%‑át. Az orális felszívódást az egyidejű táplálékbevitel nem befolyásolja. Az éhgyomri plazma csúcskoncentráció a dózis beadását követően 0,5‑1,5 óra múlva alakul ki. A plazmakoncentráció arányos a dózissal. A 90%‑os steady state szint a kezelés megkezdése utáni 4‑5. napra érhető el napi többszöri dózisokkal. A szokásos napi adag kétszeresének megfelelő telítő dózis alkalmazása (az 1. napon) a 2. napra lehetővé teszi a körülbelül 90%‑os dinamikus egyensúlyi állapotú szint kialakulását.

Eloszlás

A flukonazol eloszlásának látszólagos térfogata megközelíti a teljes testfolyadék térfogatát. A plazmaproteinekhez való kötődés alacsony (11‑12%).

A flukonazol a vizsgált testnedvekbe jól penetrál. A flukonazol koncentrációja a nyálban és a köpetben hasonló a plazmakoncentrációhoz. A gombás meningitises betegeknél a cerebrospinalis folyadék (CSF) flukonazolszintje a megfelelő plazmaszint kb. 80%‑ának felel meg.

A stratum corneumban, az epidermisben, dermisben az ekkrin verejtékmirigyekben magasabb flukonazolszintek érhetők el, mint a szérumban. A flukonazol felhalmozódik a stratum corneumban. Napi egyszeri 50 mg‑os flukonazol dózissal 12 nap után a koncentráció 73 µg/g volt, és a kezelés befejezése után 7 nappal a koncentráció még mindig 5,8 µg/g volt. Heti egyszeri 150 mg‑os dózissal a flukonazol‑koncentráció a stratum corneumban a 7. nap után 23,4 µg/g volt. Hét nappal a második adag után a stratum corneum flukonazol‑koncentrációja 7,1 µg/g volt.

A flukonazol koncentrációja a körmökben heti egyszeri 150 mg‑os dózis alkalmazása után 4 hónappal 4,05 μg/g volt egészséges és 1,8 μg/g beteg körömben, és a flukonazol szintje a kezelés vége után 6 hónappal még mérhető volt a körömből vett mintákban.

Biotranszformáció

A flukonazol csekély mértékben metabolizálódik. Egy radioaktív dózis mindössze 11%‑a választódik ki metabolitok formájában a vizelettel. A flukonazol a CYP2C9 és a CYP3A4 izoenzimek szelektív inhibitora (lásd 4.5 pont). A flukonazol a CYP2C19 izoenzimet is gátolja.

Elimináció

A flukonazol felezési ideje a plazmában körülbelül 30 óra. Elsősorban a vesén keresztül választódik ki. Az alkalmazott dózis kb. 80%‑a változatlan gyógyszer formájában jelenik meg a vizeletben. A flukonazol‑clearance arányos a kreatinin‑clearance‑szel. Keringő metabolitokat nem mutattak ki.

A flukonazol hosszú plazma eliminációs felezési ideje képezi vaginalis candidiasisban az egyszeri adaggal végzett, illetve más javallatok esetében a napi, illetve heti egyszeri dózisokkal folytatott kezelés alapját.

Farmakokinetika vesekárosodás esetén

Súlyos veseelégtelenség esetén (GFR< 20 ml/perc) a felezési idő 30 óráról 98 órára nőtt. Emiatt szükséges a dózis módosítása. A flukonazol eltávolítható hemodialízissel, és kisebb mértékben peritoneális dialízissel. Három óráig tartó hemodialízis alatt a flukonazol körülbelül 50%‑a ürül ki a vérből.

Farmakokinetika gyermekeknél

A farmakokinetikai adatokat 5 vizsgálatban, 2 egyszeri dózisú vizsgálatban, 2 többszörös dózissal végzett vizsgálatban és egy éretlen újszülöttek körében végzett vizsgálatban részt vett 113 gyermek körében értékelték. Az egyik vizsgálatból származó adatok nem voltak értékelhetők, mivel a vizsgálat során megváltozott a készítmény gyártási folyamata. Egy kivételes körülményekre való tekintettel engedélyezett (ún. „compassionate use”) vizsgálatból származó további adatok állnak rendelkezésre.

9 hónap ‑ 15 év közötti gyermekeknek 2-8 mg/ttkg flukonazol alkalmazását követően az 1 mg/ttkg-os dózisegységre vonatkoztatott AUC érték 38 μg×óra/ml körül volt. A flukonazol átlagos eliminációs felezési ideje a plazmában 15‑18 óra között változik, és a megoszlási térfogat több dózis alkalmazása után körülbelül 880 ml/ttkg volt. Egyszeri adag beadása után körülbelül 24 órás plazma eliminációs felezési időt mértek. Ez hasonló volt 11 napos‑11 hónapos gyermekeknek 3 mg/ttkg egyszeri intravénás alkalmazását követően mért flukonazol plazma eliminációs felezési időhöz. A megoszlási térfogat ebben a korcsoportban 950 ml/ttkg volt.

Újszülöttek körében a flukonazollal szerzett tapasztalatok csak az éretlen újszülöttek körében végzett farmakokinetikai vizsgálatokra korlátozódnak. Az első adag beadásakor a 12 koraszülött átlagos életkora 24 óra (9‑36 óra) volt, az átlagos születési súly 0,9 kg (0,75‑1,10 kg), az átlagos gesztációs kor pedig 28 hét volt.

Hét beteg teljesítette a protokollt; 72 óránként maximum 5 alkalommal kaptak 6 mg/ttkg intravénás flukonazol infúziót. Az 1. napon az átlagos felezési idő 74 óra (tartomány 44‑185) volt, amely a 7. napra átlagosan 53 órára (tartomány 30‑131), majd a 13. napra 47 órára (tartomány 27‑68) csökkent. A görbe alatti terület (mikrogramm×óra/ml) az 1. napon 271 (tartomány 173‑385) volt, a 7. napra átlagosan 490-re (tartomány 292‑734) nőtt, majd a 13. napra átlagosan 360‑ra (tartomány 167‑566) csökkent. A megoszlási térfogat (ml/ttkg) az 1. napon 1183 volt (tartomány 1070‑1470), a 7. napra átlagosan 1184‑re (tartomány 510‑2130), majd a 13. napra átlagosan 1328‑ra (tartomány 1040‑1680) nőtt.

Farmakokinetika idős betegeknél

Egyszeri 50 mg‑os orálisan alkalmazott flukonazol adaggal végeztek farmakokinetikai vizsgálatot 22, legalább 65 éves beteg körében. A betegek közül tízen egyidejűleg diuretikum-kezelésben részesültek. A Cmax 1,54 µg/ml volt, és az adagolás után 1,3 órával alakult ki. Az átlagos AUC 76,4 ± 20,3 µg×óra/ml, az átlagos terminális felezési idő 46,2 óra volt. E farmakológiai paraméterek értékei meghaladják az egészséges, fiatal férfi önkéntesek körében tapasztalható analóg értékeket. A diuretikumok egyidejű alkalmazása nem változtatta meg jelentősen az AUC, illetve a Cmax értékeket. Ezek mellett a kreatinin‑clearance (74 ml/perc), a vizeletből változatlan formában visszanyert gyógyszer százalékos mennyisége (0‑24 óra alatt, 22%) és a flukonazol becsült renális clearance‑e (0,124 ml/perc/ttkg) az időseknél általában alacsonyabb volt, mint fiatalabb önkéntesek körében. Ennek alapján úgy tűnik, hogy a flukonazol megváltozott eloszlása időseknél az e csoportra jellemző csökkent vesefunkcióval hozható kapcsolatba.

5.3. A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A nem klinikai jellegű vizsgálatok során csak a humán adagot nagymértékben meghaladó dózisok esetén észleltek hatásokat, amelyeknek klinikai jelentősége kicsi.

Karcinogenezis

A 24 hónapon keresztül 2,5, ill. 5 vagy 10 mg/ttkg/nap (a javasolt humán adag kb. 2‑7‑szerese) per os adaggal kezelt egereknél és patkányoknál a flukonazol nem mutatott karcinogén potenciálra utaló bizonyítékot. Hím patkányoknál 5 és 10 mg/ttkg/nap adag esetén nőtt a hepatocellularis adenoma előfordulási gyakorisága.

Mutagenezis

A flukonazol metabolikus aktiválással vagy anélkül nem mutatott mutagenitást sem a Salmonella typhimurium 4 törzsében, sem az L5178Y egér lymphoma rendszerben. In vivo citogenetikai vizsgálatok (rágcsáló csontvelő sejtek flukonazol orális adása után), valamint in vitro (1000 μg/ml flukonazollal kezelt emberi lymphocyták) nem mutatták kromoszóma mutáció jeleit.

Reprodukciós toxicitás

A flukonazol napi 5,10, illetve 20 mg/ttkg‑os orális dózis, illetve 5,25 vagy 75 mg/ttkg parenterális dózis alkalmazása esetén nem befolyásolta a hím, illetve nőstény patkányok termékenységét.

Öt, illetve 10 mg/ttkg‑os adag esetén nem tapasztaltak a magzatra gyakorolt hatást. A 25 és 50 mg/ttkg‑os, illetve nagyobb adagok esetén fokozódott a magzati anatómiai variánsok (számfeletti bordák, vesemedence‑tágulat) megjelenésének gyakorisága, és megfigyelték az ossificatio késését. A 80‑320 mg/ttkg‑os adagok esetén patkányoknál megnőtt az embriók halálozási aránya, és kóros magzati eltérések, például lengőbordák, szájpadhasadék és kóros craniofacialis csontosodás jelentek meg.

A vajúdás kezdetének kismértékű késése volt megfigyelhető orálisan alkalmazott 20 mg/ttkg‑os adag esetén, és néhány anyaállatnál 20 és 40 mg/ttkg‑os intravénás adag esetén dystocia, illetve az ellés elhúzódása jelentkezett. Az elléssel kapcsolatos zavarok a halva született utódok számának kismértékű növekedésében és az újszülöttek túlélésének csökkenésében nyilvánultak meg e dózisok alkalmazása során. Az ellésre gyakorolt hatások a nagy dózisban alkalmazott flukonazol fajra jellemző ösztrogéncsökkentő tulajdonsága következtében jönnek létre. Ilyen hormonszint változásokat flukonazollal kezelt nőknél nem figyeltek meg (lásd 5.1 pont).

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZÕK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Nátrium‑klorid

Injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Bontatlanul

2 év

Felbontást követően

A készítményt a tartály felbontását követően azonnal fel kell használni. Lásd a 6.6 pontot.

A hígított gyógyszerre vonatkozó tárolási előírások

A 6.6 pontban felsorolt oldatokkal készített keverékek kémiai és fizikai stabilitása 25 °C-on 72 órán át bizonyított.

Mikrobiológiai szempontból a hígított oldatot azonnal fel kell használni. Amennyiben mégsem használják fel azonnal, akkor a felhasználó felelőssége, hogy a megbontott gyógyszert mennyi ideig és milyen körülmények között tárolja, de ez semmiképpen sem haladhatja meg a 24 órás 2 °C – 8 °C-on történő tárolást, kivéve, ha a hígítás ellenőrzött és validált aszeptikus körülmények között történt.

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 25 °C-on tárolandó.

Nem fagyasztható!

Felbontást/hígítást követően:

A gyógyszer hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

A Fluconazole B. Braun 2 mg/ml alacsony sűrűségű polietilén (LDPE) tartályban kerül kiszerelésre.

50 ml, 100 ml, 200 ml infúziós oldat LDPE tartályban.

Kiszerelések: 10, 20 vagy 50 tartály dobozonként.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Egyszer használatos készítmény. Használat után a tartály és a termékmaradványok megsemmisítendők. Tilos a megkezdett, részben felhasznált palackokat újra bekötni!

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladék anyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

A készítményt beadás előtt szabad szemmel meg kell vizsgálni, és ellenőrizni kell, hogy nem tartalmaz‑e részecskéket, és nem látható‑e elszíneződés. Kizárólag a részecskementes oldatok használhatók fel!

Sérült tartály nem használható!

Ne kösse össze a tartályokat! A tartályok összekötése még a második tartály lefolyása előtt az első tartályban megrekedt levegőnek köszönhetően légembóliát okozhat.

Az oldat beadása steril felszerelés és megfelelő aszeptikus technika alkalmazásával történjék. A levegő rendszerbe kerülésének megakadályozására a felszerelésnek telítődnie kell az oldattal.

A Fluconazole B. Braun 2 mg/ml intravénás infúzió formájában adandó, 10 ml/perc‑et meg nem haladó sebességben.

A Fluconazole B. Braun 2 mg/ml a következő oldatokkal együttesen alkalmazható:

a) 200 mg/ml glükóz oldatos infúzió (amennyiben rendelkezésre áll)

b) Ringer oldatos infúzió

c) Hartmann oldat, Ringer‑laktát oldat (amennyiben rendelkezésre áll)

d) 20 mEq/l kálium‑klorid oldat 50 mg/ml glükózban (amennyiben rendelkezésre áll)

e) 84 mg/ml (8,4%) nátrium‑bikarbonát oldatos infúzió (amennyiben rendelkezésre áll)

g) 9 mg/ml (0,9%) nátrium‑klorid oldatos infúzió

h) Ringerfundin (Sterofundin ISO) oldatos infúzió (amennyiben rendelkezésre áll)

A flukonazol beadható a fent felsorolt oldatok egyikével együtt, egy, már meglévő szereléken keresztül. Bár specifikus inkompatibilitásokat nem észleltek, a gyógyszer más gyógyszerekkel történő keverése az infúzió beadása előtt nem javasolt.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

B. Braun Melsungen AG

Carl‑Braun‑Straße 1,

34212 Melsungen,

Németország

Levelezési cím:

34209 Melsungen, Németország

Tel: +49‑5661‑71‑0

Telefax: +49‑5661‑71‑45 67

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI‑T‑21734/01    10×50 ml

OGYI‑T‑21734/02    20×50 ml

OGYI‑T‑21734/03    50×50 ml

OGYI‑T‑21734/04    10×100 ml

OGYI‑T‑21734/05    20×100 ml

OGYI‑T‑21734/06    50×100 ml

OGYI‑T‑21734/07    10×200 ml

OGYI‑T‑21734/08    20×200 ml

OGYI‑T‑21734/09    50×200 ml

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2011. június 9.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2013. december 17.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2021. április 23.