Fludarabin Sandoz 25 mg/ml koncentrátum oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Fludarabin Sandoz 25 mg/ml koncentrátum oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

A 2 ml-es injekciós üveg 50 mg fludarabin‑foszfátot tartalmaz.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Koncentrátum oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz.

A Fludarabin Sandoz 2 ml‑es injekciós üveg tartalma: tiszta, színtelen vagy majdnem színtelen oldat.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

Terápiás javallatok

Megfelelő csontvelőtartalékkal rendelkező betegek B‑sejtes, krónikus lymphoid leukaemiájának (CLL) kezelése.

A Fludarabin Sandoz első vonalbeli kezelésként kizárólag a betegség előrehaladott, Rai III/IV (Binet C), vagy Rai I/II (Binet A/B) stádiumában szenvedő betegeknél indítható el, amikor a betegségre jellemző tünetek alakulnak ki, vagy a betegség progressziójára utaló bizonyítékok tapasztalhatók.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Felnőttek

A Fludarabin Sandoz javasolt adagja 25 mg/m²/nap intravénásan, 5 egymást követő napon keresztül (= egy ciklus), 28 napos időközönként ismételve.

A szükséges (a beteg testfelszíne alapján kiszámított) adagot fecskendőbe kell felszívni. Intravénás bolus injekcióhoz ezt az adagot 10 ml 0,9%‑os nátrium‑klorid oldatos injekcióval kell tovább hígítani. A másik lehetőségként alkalmazható infúzió elkészítéséhez a szükséges dózist 100 ml 0,9%‑os nátrium‑klorid oldatos injekcióval lehet hígítani és intravénás infúzió formájában, hozzávetőleg 30 perc alatt kell beadni (lásd még 6.6 pont).

A kezelés optimális időtartamát még nem határozták meg egyértelműen. A kezelés időtartama a terápia hatásosságától és a gyógyszer tolerálhatóságától függ.

A Fludarabin Sandoz ‑t a terápiás hatás eléréséig (általában 6 cikluson keresztül) javasolt adni, majd a gyógyszer alkalmazását le kell állítani.

Májkárosodás

A Fludarabin Sandoz májkárosodásban szenvedő betegeknél történő alkalmazására vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok. Ebben a betegcsoportban a Fludarabin Sandoz körültekintően alkalmazandó.

Vesekárosodás

Károsodott vesefunkciójú betegeknél az adag módosítása szükséges. Ha a kreatinin‑clearance 30‑70 ml/perc közötti érték, az adagot legfeljebb 50%‑kal kell csökkenteni, és a toxicitás felmérése érdekében a beteg szoros hematológiai monitorozása szükséges (lásd 4.4 pont). A Fludarabin Sandoz ‑kezelés ellenjavallt, ha a kreatinin‑clearance értéke 30 ml/perc alatti (lásd 4.3 pont).

Gyermekek és serdülők

A Fludarabin Sandoz alkalmazása 18 évesnél fiatalabb gyermekeknél és serdülőknél nem javasolt, a biztonságosságra és/vagy hatásosságra vonatkozó adatok hiánya miatt.

Idősek

Csupán korlátozottan állnak rendelkezésre adatok a fludarabin‑foszfát időseknél (75 év felett) történő alkalmazására vonatkozóan, ezért megfelelő körültekintés szükséges, amikor a fludarabin‑foszfátot ezeknek a betegeknek adják.

Az alkalmazás módja

A Fludarabin Sandoz kizárólag a daganatellenes kemoterápiában jártas szakorvos felügyeletével alkalmazható.

Kifejezetten javasolt a Fludarabin Sandoz készítmény kizárólag intravénás alkalmazása. Bár nem számoltak be arról, hogy a fludarabin paravénás adása súlyos, lokális mellékhatásokat idézett volna elő, el kell kerülni a Fludarabin Sandoz készítmény véletlen paravénás alkalmazását.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység,

Károsodott veseműködés: kreatinin‑clearance <30 ml/perc,

Dekompenzált haemolyticus anaemia,

Szoptatás.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Neurotoxicitás

Akut leukaemiában szenvedő betegekkel végzett dózistartomány vizsgálatokban a nagy adagokban alkalmazott intravénás fludarabin‑foszfát súlyos neurológiai szövődményeket, többek között vakságot, kómát és halált okozott. A tünetek az utolsó dózis után 21‑60 nappal jelentkeztek. Ez a súlyos központi idegrendszeri toxicitás a javasolt dózis hozzávetőleg négyszeresével (96 mg/m²/nap 5‑7 napon keresztül) kezelt betegek 36%‑ánál jelentkezett. A krónikus lymphoid leukaemia kezelésére javasolt dózistartományon belüli adagokkal kezelt betegeknél súlyos központi idegrendszeri toxicitás ritkán (kóma, görcsrohamok és izgatottság), vagy nem gyakran (zavartság) fordult elő (lásd 4.8 pont). A betegeket szorosan monitorozni kell a neurológiai mellékhatások tüneteire figyelve.

A fludarabin‑foszfát tartós alkalmazásának központi idegrendszerre gyakorolt hatása nem ismert. Mindazonáltal a betegek jól tolerálták a javasolt dózist, egyes vizsgálatokban viszonylag hosszú ideig (akár 26 cikluson keresztül).

A forgalomba hozatalt követő tapasztalatok alapján arról számoltak be, hogy a neurotoxicitás előbb vagy később jelentkezett, mint a klinikai vizsgálatok során.

A fludarabin alkalmazása leukoencephalopathia (LE), akut toxicus leukoencephalopathia (ATL) vagy reverzíbilis posterior leukoencephalopathia szindróma (RPLS) kialakulásával hozható összefüggésbe.

Ezek bekövetkezhetnek:

- az ajánlott adagok mellett

amikor a fludarabint olyan gyógyszerek után vagy azokkal egyidejűleg adják, amelyek ismerten leukoencephalopathiát (LE), akut toxicus leukoencephalopathiát (ATL) vagy reverzíbilis posterior leukoencephalopathia szindrómát (RPLS) okoznak, vagy

ha a fludarabint olyan betegeknek adják, akiknél egyéb kockázati tényezők állnak fenn, pl. koponya‑ vagy teljestest irradiáció, hematopoieticus őssejt-transzplantáció, graft versus host betegség, vesekárosodás vagy hepaticus encephalopathia.

az ajánlottnál nagyobb adagok mellett

Az LE, ATL vagy RPLS tünetei közé tartozhat a fejfájás, hányinger és hányás, görcsrohamok, látászavarok, mint pl. látásvesztés, megváltozott érzékelés és a fokális neuológiai tünetei. További hatás lehet többek között az opticus neuritis és papillitis, zavartság, somnolentia, nyugtalanság, paraparesis/quadriparesis, izommerevség és inkontinencia.

Az LE/ATL/RPLS irreverzíbilis, életveszélyes vagy fatális is lehet.

LE, ATL vagy RPLS kialakulásának gyanújakor a fludarabin‑kezelést le kell állítani. A beteget monitorozni kell és az agy képalkotó eljárással, lehetőleg MRI‑vel végzett vizsgálatát kell elrendelni. Ha a diagnózis megerősítésre kerül, a fludarabin‑terápiát végleg le kell állítani.

Károsodott egészségi állapot

Megromlott egészségi állapotú betegeknél a fludarabin‑foszfát kellő körültekintés mellett és az előnyök/kockázatok gondos mérlegelése után alkalmazható. Ez különösen érvényes a súlyos csontvelő‑károsodásban (thrombocytopenia, anaemia, és/vagy granulocytopenia), illetve immunhiányos állapotokban szenvedő betegekre, vagy ha a kórelőzményben opportunista fertőzés szerepel.

Vesekárosodás

Az elsődleges plazma metabolit 2‑F‑ara‑A teljestest‑clearance‑e összefüggést mutat a kreatinin‑clearance‑szel, ami a vesén keresztüli kiválasztási útvonal fontosságát bizonyítja a vegyület eliminációja során. Csökkent veseműködésű betegeknél nagyobb a szisztémás gyógyszer‑expozíció (a 2‑F‑ara‑A AUC értéke). Károsodott veseműködésű (kreatinin‑clearance <70 ml/perc) betegekre vonatkozóan csupán korlátozottan állnak rendelkezésre klinikai adatok.

A fludarabin‑foszfátot körültekintően kell alkalmazni veseelégtelenségben szenvedő betegeknél. Közepesen súlyos vesekárosodásban (kreatinin clearance 30‑70 ml/perc között) a dózist legfeljebb 50%‑kal kell csökkenteni és a beteg szoros monitorozása szükséges (lásd 4.2 pont). A fludarabin‑foszfát‑kezelés ellenjavallt, ha a kreatinin clearance értéke 30 ml/perc alatti (lásd 4.3 pont).

Csontvelő‑szuppresszió

Fludarabin‑foszfáttal kezelt betegeknél súlyos csontvelő‑szuppresszió, anaemia, thrombocytopenia és neutropenia kialakulásáról számoltak be. Egy, szolid‑tumoros felnőtt betegekkel végzett, intravénás, fázis I vizsgálatban a mélypont (nadir) eléréséig eltelt idő medián értéke 13 nap (tartomány: 3‑25 nap) volt a granulocytaszám, és 16 nap (tartomány: 2‑32 nap) a thrombocytaszám esetében. A legtöbb betegnél már a kiinduláskor jelen volt hematológiai károsodás, amit vagy a betegség okozott, vagy korábbi myelosuppressiv kezelés következménye volt. Kumulatív myelosuppressio bekövetkezhet. Bár a kemoterápia által okozott myelosuppressio gyakran reverzíbilis, a fludarabin‑foszfát alkalmazása körültekintő hematológiai monitorozást igényel.

A fludarabin‑foszfát erős hatású daganatellenes hatóanyag, mely potenciálisan jelentős toxikus mellékhatásokat is előidézhet. A kezelt betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani a vérképzőszervi és egyéb szervrendszeri toxicitás tüneteinek tekintetében. A perifériás vérsejtszámok rendszeres időközönkénti ellenőrzése ajánlott, az anaemia, a neutropenia és a thrombocytopenia kialakulásának felismerése érdekében.

Felnőtt betegeknél számos esetben számoltak be mindhárom sejtvonal hypoplasiájáról vagy aplasiájáról, ami pancytopeniát eredményezett, és esetenként halált okozott. A klinikailag jelentős cytopenia időtartama a jelentett esetekben körülbelül 2 hónap és mintegy 1 év között volt. Ilyen epizódok korábban kezelt, illetve korábban nem kezelt betegeknél is előfordultak.

Egyéb citosztatikumokhoz hasonlóan a fludarabin‑foszfátot is körültekintően kell alkalmazni, ha további haemopoieticus őssejt‑levételt terveznek.

Transzfúzió által okozott graft‑versus‑host betegség

Nem sugárkezelt vér beadása után transzfúzió által okozott graft‑versus‑host betegséget (a transzfundált, immunkompetens lymphocyták okozta reakciót) észleltek fludarabin‑foszfáttal kezelt betegeknél. A betegség következményeként fatális kimenetelt nagy gyakorisággal jelentettek. Ezért, a transzfúzió által okozott graft‑versus‑host betegség veszélyének minimalizálása érdekében, a transzfúzióra szoruló és transzfúzióban részesülő, fludarabin‑foszfát‑kezelés alatt álló vagy korábban kezelt betegek kizárólag sugárkezelt vért kaphatnak.

Bőrkarcinóma

Egyes betegeknél a fludarabin‑foszfát‑kezelés során vagy azt követően a régebb óta fennálló bőrkarcinómás elváltozások súlyosbodását vagy fellángolását, illetve új bőrdaganatok kialakulását észlelték.

Tumor‑lízis szindróma

Nagy tumorterhelés esetén tumor‑lízis szindrómáról számoltak be a CLL-es betegeknél. Mivel a fludarabin‑foszfát hatása már a kezelés első hetében felléphet, elővigyázatossági intézkedéseket kell tenni azoknál a betegeknél, akiknél fennáll a tumor‑lízis szindróma kockázata, ezért a betegek hospitalizációja ajánlott lehet a kezelés első ciklusa alatt.

Autoimmun betegségek

A kórelőzményben szereplő bármilyen autoimmun folyamattól, valamint a beteg Coombs‑teszt státuszától függetlenül, a fludarabin‑foszfáttal végzett kezelés során, vagy azt követően életveszélyes, esetenként halált okozó autoimmun reakciókról (pl. autoimmun haemolyticus anaemia, autoimmun thrombocytopenia, thrombocytopeniás purpura, pemphigus, Evans‑szindróma) számoltak be. Azon betegek többségénél, akiknél már előfordult haemolyticus anaemia a fludarabin‑foszfát ismételt alkalmazása után a haemolyticus folyamat kiújult. A fludarabin‑foszfáttal kezelt betegeknél szorosan monitorozni kell a haemolysis tüneteit.

Haemolysis bekövetkezésekor a fludarabin‑foszfát‑kezelés leállítása ajánlott. Az autoimmun haemolyticus anaemia leggyakrabban alkalmazott gyógymódjai a (sugárkezelt) vértranszfúzió (lásd előbb) és a mellékvesekéreg‑hormon készítmények adása.

Idősek

Mivel idősek (75 év felettiek) fludarabin‑foszfát‑kezelésére vonatkozóan csupán korlátozottan állnak rendelékezésre adatok, ezért kellő körültekintés szükséges, ha a fludarabin‑foszfátot ezeknél a betegeknél alkalmazzák (lásd még 4.2 pont).

65 éves vagy idősebb betegeknél a kreatinin clearance‑t a kezelés előtt meg kell határozni (lásd 4.2 pont).

Terhesség

A fludarabin nem alkalmazható a terhesség alatt, csak ha arra egyértelműen szükség van (pl. életveszélyes állapot, nincs alternatív, biztonságosabb, a terápiás előnyt érintő kompromisszum nélküli kezelés, a kezelés nem kerülhető el). A készítmény magzati károsodást okozhat (lásd 4.6 és 5.3 pont). A gyógyszert rendelő orvosok kizárólag akkor mérlegelhetik a Fludarabin Sandoz alkalmazását, ha a várható előnyök igazolják a magzatot érintő lehetséges kockázatot.

A nőknek a Fludarabin Sandoz ‑kezelés alatt kerülniük kell a teherbeesést.

A fogamzóképes nőket fel kell világosítani a magzatot érintő lehetséges veszélyekről.

Fogamzásgátlás

A fogamzóképes nőbetegeknek, valamint a termékeny férfibetegeknek a kezelés ideje alatt, ill. a kezelés befejezése után még legalább 6 hónapon keresztül hatásos fogamzásgátlást kell alkalmazniuk (lásd 4.6 pont).

Védőoltások

A fludarabin‑foszfát‑kezelés ideje alatt és azt követően nem szabad élő vakcinát tartalmazó védőoltást beadni.

A kezdeti fludarabin‑kezelés utáni további terápiás lehetőségek

A kezdetben fludarabin‑foszfáttal kezelt, de arra nem reagáló betegeknél lehetőleg kerülni kell a klorambucilra váltást, mivel azon betegek többsége, akik rezisztensek a fludarabin‑foszfátra, rezisztenciát mutatnak a klorambucilra is.

A Fludarabin Sandoz nátriumot tartalmaz

A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz 45 mg-onként (átlagos adag), azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Egy klinikai vizsgálatban, melyben intravénás fludarabin‑foszfát és pentosztatin (deoxikoformicin) kombinációját alkalmazták refrakter krónikus lymphoid leukaemia (CLL) kezelésére, elfogadhatatlanul magas volt a halált okozó pulmonalis toxicitás gyakorisága. Ezért a fludarabin‑foszfát és pentosztatin kombináció alkalmazása nem ajánlott.

A dipiridamol és az adenozinfelvétel egyéb gátlószerei csökkenthetik a fludarabin‑foszfát terápiás hatásosságát.

A klinikai vizsgálatok és az in vitro kísérletek azt mutatták, hogy fludarabin‑foszfát és citarabin kombinációjakor az Ara‑CTP (a citarabin aktív metabolitja) intracelluláris csúcskoncentrációja és intracelluláris expozíciója nőtt a leukaemiás sejtekben. Az Ara‑C plazmaszintje és az Ara‑CTP eliminációs rátája nem változott.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Termékenység

A fogamzóképes korban levő nőket tájékoztatni kell a magzatot érintő potenciális kockázatról.

Mind a nemileg aktív férfiaknak, mind a fogamzóképes korban lévő nőknek hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk a kezelés ideje alatt és legalább 6 hónapig azt követően (lásd 4.4 pont).

Terhesség

Patkányokon végzett vizsgálatokból nyert preklinikai adatok azt igazolták, hogy a Fludarabin Sandoz és/vagy annak metabolitjai átjutnak a placentán. Patkányokon és nyulakon végzett intravénás embryotoxicitási vizsgálatok eredményei embryolethalis és teratogén potenciálra utalnak, terápiás adagok alkalmazása mellett (lásd 5.3 pont).

Terhes nőknél a Fludarabin Sandoz első trimeszterben való alkalmazásával kapcsolatban csak nagyon korlátozott mértékben állnak rendelkezésre adatok.

A Fludarabin Sandoz nem alkalmazható terhesség alatt, csak akkor, ha feltétlenül szükséges (pl. életet veszélyeztető helyzet, nincs alternatív, biztonságosabb kezelés a terápiás előnyök kockáztatása nélkül, a kezelést nem lehet elkerülni). A Fludarabin Sandoz magzatkárosító hatású lehet. A gyógyszert rendelő orvosok kizárólag akkor mérlegelhetik a Fludarabin Sandoz alkalmazását, ha a potenciális előnyök igazolják a magzatot érintő esetleges kockázatot.

Szoptatás

Nem ismert, hogy ez a gyógyszer vagy metabolitjai kiválasztódnak‑e az emberi anyatejbe vagy sem.

Preklinikai vizsgálatokból származó bizonyítékok szerint azonban a fludarabin‑foszfát és/vagy metabolitjai az anyai vérből bejutnak az anyatejbe.

Mivel a Fludarabin Sandoz hatására súlyos mellékhatások léphetnek fel a szoptatott csecsemőknél, ezért a Fludarabin Sandoz szoptató anyáknál ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A fludarabin‑foszfát csökkentheti a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket, mivel alkalmazása során pl. fáradtságot, gyengeséget, látászavart, zavartságot, izgatottságot és görcsöket figyeltek meg.

Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A fludarabinnal szerzett tapasztalatok alapján a leggyakoribb mellékhatások többek között a myelosupressio (neutropenia, thrombocytopenia és anaemia), fertőzések, köztük a pneumonia, köhögés, láz, kimerültség, gyengeség, hányinger, hányás és hasmenés. Egyéb gyakran jelentett mellékhatás a hidegrázás, oedema, általános rossz közérzet, perifériás neuropathia, látászavarok, étvágytalanság, mucositis, stomatitis és bőrkiütések.

A fludarabinnal kezelt betegeknél súlyos opportunista fertőzések is előfordultak. A súlyos mellékhatások következményeként fatális kimenetelű esetekről is beszámoltak.

A mellékhatások táblázatos összefoglalása

Az alábbi táblázat a MedDRA szervrendszerenként (MedDRA SOC‑k) mutatja a mellékhatásokat. Gyakoriságuk klinikai vizsgálati adatok alapján került megadásra, tekintet nélkül arra, hogy van‑e ok‑okozati összefüggés a fludarabin‑kezeléssel. A ritka mellékhatásokat leginkább a forgalomba hozatalt követő időszakban észlelték.

Nagyon gyakori (≥1/10)

Gyakori (≥1/100‑<1/10)

Nem gyakori (≥1/1000‑<1/100)

Ritka (≥1/10 000‑<1/1000)

Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg)

A felsorolt mellékhatások leírására a legmegfelelőbb MedDRA kifejezés került alkalmazásra. A szinonimák vagy társult betegségek nincsenek felsorolva, de ezeket is figyelembe kell venni. A mellékhatásokra vonatkozó kifejezések a MedDRA 12.0 változatán alapulnak.

Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

A forgalomba hozatalt követően tapasztalt mellékhatások, „Nem ismert” gyakorisággal

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Agyvérzés

Leukoencephalopathia (lásd 4.4 pont)

Akut toxikus leukoencephalopathia (lásd 4.4 pont)

Reverzíbilis posterior leukoencephalopathia szindróma (RPLS) (lásd 4.4 pont)

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

Tüdővérzés

Vese- és húgyúti betegségek és tünetek

Haemorrhagiás cystitis

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A fludarabin‑foszfát nagy dózisai leukoencephalopathiát, akut toxicus leukoencephalopathiát, vagy reverzíbilis posterior leukoencephalopathia szindrómát (RPLS) okozhatnak. A tünetek, többek között fejfájás, hányinger és hányás, görcsrohamok, látászavarok, pl. látásvesztés, megváltozott érzékelés és fokális neurológiai tünetek. További hatás lehet többek között az opticus neuritis és papillitis, zavartság, somnolentia, nyugtalanság, paraparesis/quadriparesis, izommerevség és inkontinencia, irreverzíbilis központi idegrendszeri toxicitás, melynek jellemzője a későbbiekben jelentkező vakság, kóma és halál. A fludarabin‑foszfát nagy dózisai a csontvelő‑szuppresszió miatt súlyos thrombocytopeniát és neutropeniát okozhatnak. A fludarabin‑foszfát túladagolásának nincs specifikus antidotuma. A túladagolás kezeléséhez abba kell hagyni a gyógyszer adását és szupportív terápiát kell alkalmazni.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: daganatellenes szerek; ATC kód: L01B B05.

Hatásmechanizmus

A hatóanyag, a fludarabin‑foszfát (2‑F‑Ara‑AMP) az antivirális szerként használatos vidarabin (Ara‑A, 9‑β‑D‑arabino‑furanoziladenin) vízben oldódó, fluorozott nukleotid‑analógja, mely viszonylag ellenálló az adenozin deamináz enzim általi dezaminálással szemben.

A szervezetben a fludarabin‑foszfát defoszforilációval gyorsan 2‑F‑ara‑A‑vá alakul, amit a sejtek felvesznek, majd intracellulárisan a deoxicitidin‑kináz enzimen keresztül foszforilációval aktív trifoszfáttá, 2‑F‑ara‑ATP‑vé alakul. Ez a metabolit gátolja a ribonukleotid reduktázt, a DNS‑polimeráz α,/β és ε‑t, a DNS primázt és DNS ligázt, aminek eredményeként leállítja a DNS‑szintézist. Ezen kívül, az RNS polimeráz II enzim részleges gátlása miatt a sejt fehérjeszintézise is csökken.

Bár a 2‑F‑ara‑ATP hatásmechanizmusának egyes vonatkozásai még tisztázatlanok, feltételezik, hogy a DNS‑, RNS‑ és fehérjeszintézisre kifejtett hatásai mind hozzájárulnak a sejtburjánzás gátlásához, de ezek közül a DNS‑szintézis gátlása a legfontosabb tényező. Ezen kívül, in vitro vizsgálatok kimutatták, hogy a CLL sejtekben 2‑F‑ara‑A expozíció nagyfokú DNS‑fragmentációval járó apoptosist indít el.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Egy fázis III, előzetesen nem kezelt, B‑sejtes lymphoid leukaemiás betegek bevonásával elvégzett vizsgálatban 195 beteget kezeltek fludarabinnal és 199 beteget klorambucillal (40 mg/m², 4 hetenként ismételve).

Az összes remisszós arány, valamint a teljes remissziók aránya statisztikailag szignifikánsan nagyobb volt, amikor a fludarabint alkalmazták elsővonalbeli kezelésként, a klorambucil‑kezeléshez képest, sorrendben 61,1% vs. 37,6% és 14,9% vs. 3,4%. A remisszió időtartama (19 hónap vs. 12,2 hónap), és a betegség progressziójáig eltelt idő is statisztikailag szignifikáns mértékben hosszabb volt (17 hónap vs. 13,2 hónap). a fludarabin‑, mint a klorambucil‑kezelés esetében. A fludarabin‑, ill. a klorambucil‑csoportok között nem volt szignifikáns különbség a túlélés medián időtartama, 56,1 hónap vs. 55,1 hónap, vagy a betegek általános állapota tekintetében. A toxicitás mértéke hasonló volt a két csoportban (89,7% a fludarabin‑foszfát és 89,9% a klorambucil esetében). Bár a hematológiai toxicitás teljes incidenciája nem különbözött számottevően, a fludarabinnal kezelt betegek szignifikánsan nagyobb hányadánál észlelték a fehérvérsejtek (p=0,0054), ill. a lymphocyták (p=0,0240) toxikus károsodását, mint a klorambucil‑csoportban. Az émelygést, hányást és hasmenést panaszoló betegek részaránya a fludarabin‑csoportban szignifikánsan alacsonyabb volt (p<0,0001, p<0,0001 és p=0,0489).

Hepatotoxicitás is szignifikánsan kisebb arányban fordult elő a fludarabin‑, mint a klorambucil csoportban (p=0,0487).

Az első ízben alkalmazott fludarabin‑foszfát kezelésre reagáló betegeknél nagyobb a valószínűsége hogy a későbbiekben is jól reagálnak a fludarabin‑foszfát monoterápiára.

A fludarabin‑foszfát, ill. ciklofoszfamid, adriamicin (CAP) [doxorubicin] és predniozolon) protokoll hatásait 208, Binet B vagy C stádiumú CLL‑ben szenvedő betegeknél összehasonlító, randomizált vizsgálat a korábban kezeletlen betegekből (n=103) álló alcsoportban a következő eredményeket mutatta: Az általános válaszarány, ill. a remisszióba kerülő betegek részaránya fludarabin‑foszfát esetében nagyobb volt, mint CAP alkalmazásakor (sorrendben 45% vs. 26%, ill. 13% vs. 6%). A terápiás válasz időtartama és az össz‑túlélés fludarabin‑foszfát, ill. CAP alkalmazásakor hasonló volt. Az előre meghatározott, 6 hónapos kezelési idő alatt a fludarabin csoportban 9, a CAP csoportban 4 haláleset történt.

A terápia elkezdését követő, legfeljebb 6 hónapos időszak adatait feldolgozó post-hoc elemzés szerint a korábban már kezelt, Binet C stádiumú betegségben szenvedők alcsoportjában a túlélési görbék CAP kezelés esetén kedvezőbben alakultak, mint fludarabin‑foszfát alkalmazásakor.

Farmakokinetikai tulajdonságok

A fludarabin (2‑F‑ara‑A) farmakokinetikája a plazmában és vizeletben

A fludarabin‑foszfát farmakokinetikai tulajdonságait malignus betegségekben szenvedő betegeknek adott fludarabin‑foszfát (2‑F‑ara‑AMP) intravénás bolus injekció, rövid időtartamú infúzió, valamint folyamatos infúzió alkalmazása után tanulmányozták.

Eloszlás és biotranszformáció

A 2‑F‑ara‑AMP vízben egy oldódó előanyag („prodrug”), mely az emberi szervezetben gyorsan és teljes mértékben, rövid idő alatt defoszforilációval átalakul fludarabin nukleoziddá (2‑F‑ara‑A). Amikor daganatos betegeknek 25 mg/m² egyszeri dózis fludarabin‑foszfátot (2‑F‑ara‑A) adtak 30 perces infúzióban, a 2‑F‑ara‑A az infúzió beadásának végére érte el a 3,5‑3,7 µM átlagos, maximális plazmakoncentrációt. A 2‑F‑ara‑A‑szint mérsékelt akkumulációt mutatott az ötödik dózis beadása után, melynek átlagos maximális értéke 4,4‑4,8 µM volt az infúzió végén. Az 5 napos kezelés ideje alatt a 2‑F‑ara‑A legalacsonyabb (mélyponti) plazmakoncentrációja megközelítőleg a kétszeresére nőtt. A több kezelési cikluson keresztül alkalmazott 2‑F‑ara‑A akkumulációja kizárható. A csúcsérték elérése után a 2‑F‑ara‑A szint három diszpozíciós fázisban csökkent, melynek kezdeti fázisában a felezési idő kb. 5 perc, középső fázisában 1‑2 óra, és terminális fázisában megközelítőleg 20 óra volt.

A 2‑F‑ara‑A különböző vizsgálatok során meghatározott farmakokinetikáját összehasonlítva az átlagos, teljes plazma‑clerarance (CL) 79±40 ml/perc/m² (2,2±1,2 ml/perc/kg), az átlagos eloszlási térfogat (VSS) 83±55 l/m² (2,4±1,6 l/kg) volt. Az adatok a nagymértékű egyének közötti eltérést mutattak. A 2‑F‑ara‑A plazmaszintje és a plazmaszint‑idő görbe alatti területe (AUC) a gyógyszeradaggal lineárisan nőtt, míg a felezési idő, a plazma‑clearance és az eloszlási térfogat értékek a dózis nagyságától függetlenül állandók maradtak, ami dózis‑lineáris farmakokinetikára utal.

A neutropenia és a hematokrit változások jelentkezése alapján a fludarabin‑foszfát csontvelő‑szuppressziót okozó citotoxikus hatása dózisfüggő.

Elimináció

A 2‑F‑ara‑A főként a vesén keresztül ürül ki a szervezetből. Az intravénásan adott dózis 40‑60%‑a választódik ki a vizelettel. A H3‑2‑F‑ara‑AMP‑vel kezelt kísérleti állatokon elvégzett tömeg‑egyensúlyi vizsgálatok azt igazolták, hogy az izotóppal jelzett anyag teljes mennyisége kiválasztódott a vizeletbe. A 2‑F‑ara‑hipoxantin, amely kutyáknál a legfőbb metabolit, az emberi szervezetben csupán csekély mennyiségben mutatható ki. Mivel károsodott veseműködésű betegeknél csökken a 2‑F‑ara‑A teljestest‑clearance‑e, ilyen esetekben a dózis csökkentése szükséges. Emberi vérplazmával végzett in vitro vizsgálatok kimutatták, hogy a 2‑F‑ara‑A kevéssé kötődik fehérjékhez.

A fludarabin‑trifoszfát celluláris farmakokinetikája

A 2‑F‑ara‑A aktív transzporttal kerül a leukaemiás sejtekbe, ahol mono‑, majd di‑, végül trifoszfáttá re‑foszforilálódik. A legfőbb intracelluláris metabolit a fludarabin‑trifoszfát, 2‑F‑ara‑ATP, amely az egyetlen, bizonyítottan citotoxikus aktivitással bíró metabolit. Krónikus lymphoid leukaemiában szenvedő betegek leukaemiás lymphocytáiban a fludarabin beadása után körülbelül 4 óra múlva figyelték meg a maximális 2‑F‑ara‑ATP‑szintet, amely jelentős ingadozást mutatott a megközelítőleg kb. 20 µM medián csúcskoncentráció körül. A leukaemiás sejtekben mért 2‑F‑ara‑ATP‑szint mindenkor jelentősen meghaladta a vérplazma maximális 2‑F‑ara‑A koncentrációját, ami a célsejtekben végbemenő akkumulációra utal. Leukaemiás lymphocytákat in vitro inkubálva lineáris összefüggést mutattak ki az extracelluláris 2‑F‑ara‑A expozíció (a 2‑F‑ara‑A koncentráció és az inkubáció időtartamának szorzata) és a 2‑F‑ara‑ATP intracelluláris felhalmozódása között. A 2‑F‑ara‑ATP célsejtekből történő eliminációjának átlagos felezési ideje 15‑23 óra.

A 2‑F‑ara‑A farmakokinetikája és a daganatos betegeknél mutatkozó terápiás hatásossága között nem találtak egyértelmű összefüggést.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A kísérleti állatokon elvégzett akut, ill. ismételt‑dózis toxicitás vizsgálatok kimutatták, hogy a toxicitás elsődleges célszervei a csontvelő, a nyirokszervek, a gyomor‑, bélrendszeri nyálkahártya, a vesék, és a hímivarszervek voltak. Neurotoxicitás nagy dózisok alkalmazásakor volt észlelhető.

A fludarabin‑foszfát állatoknál teratogén hatásúnak bizonyult, és a terápiás dózisnak megfelelő vagy annál kisebb adagban alkalmazva csontváz‑rendellenességeket, illetve külső deformitásokat idézett elő.

A genotoxicitási vizsgálatok során a fludarabin‑foszfát génmutációs assay‑kben és az egéren elvégzett domináns letális tesztben nem fejtett ki károsító hatást, ugyanakkor klasztogén hatást indukált a kínai aranyhörcsög petefészek sejtjein elvégzett, aktiválatlan kromoszóma‑aberrációs tesztben és az in vivo egér micronucleus tesztben.

A hatásmechanizmus és a mutagenitási vizsgálatok eredményei alapján azonban felmerül a fludarabin‑foszfát tumorkeltő potanciálja.

Karcinogenitási vizsgálatokat nem végeztek.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

dinátrium‑hidrogén‑foszfát‑dihidrát,

nátrium‑hidroxid,

injekcióhoz való víz.

6.2 Inkompatibilitások

Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető..

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Értékesítésre szánt csomagolásban:

3 év.

Hígítás utáni eltarthatóság

A 6.6 pontban felsorolt infúziós oldatok legalább 28 napon át megőrzik fizikai és kémiai stabilitásukat, hűtőszekrényben (2C ‑8C), fénytől védve, és szobahőmérsékleten (20C‑25°C) fényben vagy fénytől védve tárolva.

Mikrobiológiai szempontból a készítményt azonnal fel kell használni. Amennyiben nem használják fel azonnal, a felhasználó a felelős a felhasználásig eltelt tárolási időért és körülményekért, amely általában legfeljebb 24 óra lehet 2C‑8°C‑on, kivéve, ha a hígítást kontrollált és validált aszeptikus körülmények között végezték.

6.4 Különleges tárolási előírások

Értékesítésre szánt csomagolásban:

Hűtőszekrényben (2‑8°C) tárolandó.

A gyógyszer feloldás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 A csomagolás típusa és kiszerelése

Átlátszó, I-es típusú injekciós üveg, szürke fluoropolimerrel bevont klórbutil gumidugóval, védő műanyag borítással vagy anélkül (ONCO-SAFE).

Kiszerelések: 1 × 2 ml, 5 × 2 ml, 10 × 2 ml injekciós üveg.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Hígítás

A szükséges (a beteg testfelszíne alapján kiszámított) adagot fecskendőbe kell felszívni.

Intravénás bolus injekció alkalmazásakor ezt az adagot 10 ml 0,9%‑os nátrium‑klorid oldatos injekcióval kell tovább hígítani. A másik lehetőségként alkalmazható infúziós oldat elkészítéséhez a szükséges adagot 100 ml 0,9%‑os nátrium‑klorid oldatos injekcióval lehet hígítani és hozzávetőleg 30 perc alatt kell beadni.

Az oldat vizsgálata beadás előtt

Kizárólag tiszta, színtelen, lebegő részecskéktől mentes oldat használható fel. A készítmény nem használható fel, ha a csomagolás sérült.

Kezelés és megsemmisítés

Terhes nők nem kezelhetik a fludarabin‑foszfát készítményt. A megfelelő kezelésre és megsemmisítésre vonatkozó előírásokat kell követni, tekintetbe véve a citosztatikumok kezelésére és megsemmisítésére érvényes helyi előírásokat. Bármilyen, kiömlött vagy fel nem használt anyagot elégetéssel kell megsemmisíteni.

A fludarabin‑foszfát oldat kezelése és elkészítése során körültekintően kell eljárni. Védőkesztyű és védőszemüveg viselése ajánlott az injekciós üveg eltörése vagy az oldat egyéb okú, véletlen kiömlése esetén bekövetkező expozíció elkerülése érdekében. Amennyiben az oldat a bőrre vagy nyálkahártyára kerül, az érintett területet szappanos vízzel alaposan le kell mosni.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (két keresztes)

Osztályozás: II./3 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. Törvény 3. §‑ának a) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Sandoz Hungária Kft.

Bartók Béla út 43-47.

1114 Budapest

Magyarország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T- 20 660/01 1×

OGYI-T- 20 660/02 5×

OGYI-T- 20 660/03 10×

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2008. 11. 03.

A forgalomba hozatali engedély megújításának dátuma: 2020. május 18.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2020. november 17.