1. A GYÓGYSZER NEVE
Flutiform 50 mikrogramm /5 mikrogramm /adag túlnyomásos inhalációs szuszpenzió
Flutiform 125 mikrogramm/5 mikrogramm /adag túlnyomásos inhalációs szuszpenzió
Flutiform 250 mikrogramm/10 mikrogramm /adag túlnyomásos inhalációs szuszpenzió
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
Az egyes kimért (a készülékből kijutó) dózisok tartalma
50 mikrogramm flutikazon-propionát és 5 mikrogramm formoterol-fumarát-dihidrát Ez körülbelül 46 mikrogramm flutikazon-propionát /4,5 mikrogramm formoterol-fumarát-dehidrát egy leadott (a készülékből kijutó) dózisának felel meg
125 mikrogramm flutikazon-propionát és 5 mikrogramm formoterol-fumarát-dihidrát. Ez körülbelül 115 mikrogramm flutikazon-propionát / 4,5 mikrogramm formoterol-fumarát-dehidrát egy leadott (a készülékből kijutó) dózisának felel meg
250 mikrogramm flutikazon-propionát és 10 mikrogramm formoterol-fumarát-dihidrát. Ez körülbelül 230 mikrogramm flutikazon-propionát / 9,0 mikrogramm formoterol-fumarát-dehidrát egy leadott (a készülékből kijutó) dózisának felel meg
Ismert hatású segédanyag
Pumpanyomásonként 1 mg etanolt tartalmaz.
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1. pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Túlnyomásos inhalációs szuszpenzió
A palack fehér vagy törtfehér szuszpenziót tartalmaz. A palack egy fehér működtetőben található, amelybe szürke dózisjelző és világosszürke szívókafedél van beépítve.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1. Terápiás javallatok
A rögzített dózisú flutikazon-propionát és formoterol-fumarát (Flutiform) az asztma fenntartó kezelésére javallt olyan esetekben, amikor kombinált készítmény (inhalációs kortikoszteroid és hosszú hatástartamú β2-agonista) alkalmazásra van szükség:
inhalációs kortikoszteroiddal és szükség szerint alkalmazott rövid hatású béta2‑adrenoceptor‑agonistával nem megfelelően kontrollált betegek esetében,
vagy
azoknál a betegeknél, akiket inhalációs kortikoszteroiddal és hosszú hatású béta2‑adrenoceptor‑agonistával már megfelelően kezelnek.
A Flutiform pumpanyomásként 50 mikrogramm /5 mikrogramm dózisú készítmény felnőttek, serdülők, valamint legalább 5 éves gyermekek számára javallt.
A Flutiform pumpanyomásként 125 mikrogramm/5 mikrogramm dózisú készítmény a felnőttek és legalább 12 éves serdülők számára javallt.
A Flutiform pumpanyomásként 250 mikrogramm /10 mikrogramm dózisú készítmény kizárólag felnőttek számára javallt.
4.2. Adagolás és alkalmazás
Adagolás
A betegeknek útmutatást kell adni az inhalátor használatáról, továbbá az asztmájukat orvosnak rendszeresen felül kell vizsgálnia, így az aktuálisan kapott Flutiform erőssége optimális marad, és azon kizárólag orvosi tanácsra kell változtatni. A dózist arra a legalacsonyabb szintre kell beállítani, amely mellett a tünetek hatékony kontrollja fenntartható. Amikor az asztma szabályozását a Flutiform legalacsonyabb erősségével, naponta kétszeri adagolás mellett sikerül elérni, a kezelést felül kell vizsgálni, és meg kell fontolni, hogy a betegek visszaálljanak kizárólag inhalációs kortikoszteroidokra. Általános alapelvként a dózist arra a legalacsonyabb dózisra kell titrálni, amely mellett a tünetek hatékony kontrollja fenntartható. A kezelés fokozatos csökkentése során a betegek rendszeres felülvizsgálata rendkívül fontos.
Nincs adat a Flutiform COPD betegségben szenvedő betegeknél történő alkalmazására. A Flutiform nem szabad COPD-s betegeknél használni.
A betegeknek a megfelelő flutikazon-propionát dóziserősségű Flutiform készítményt kell adni a betegség súlyosságától függően. Megjegyzés: A Flutiform pumpanyomásonkénti 50 mikrogramm/ 5 mikrogramm erőssége nem megfelelő súlyos asztmában szenvedő felnőttek és serdülők esetén. A készítményt felíróknak tisztában kell lenniük azzal, hogy asztmás betegeknél a flutikazon-propionát akkor olyan hatékony, mint más inhalált szteroidok, ha körülbelül a teljes napi dózis fele kerül adagolásra (mikrogrammokban). Ha konkrét beteg számára az ajánlott dózistartományon kívül eső dózis szükséges, a megfelelő dózisú β2-agonistát és különálló inhalátorban inhalált kortikoszteroidot, esetleg önmagában megfelelő dózisú, inhalált kortikoszteroidot kell felírni.
A Flutiform készítményt olyan nyomással működtethető, túlnyomásos, adagolószelepes dózisinhalátorban (pMDI) adják át, amely egy beépített dózisindikátort is tartalmaz. Minden egyes inhalátor legalább 120 pumpanyomnyi mennyiséget (60 dózis) biztosít.
Csak a Flutiform 50 mikrogramm/5 mikrogramm pumpanyomásonként, túlnyomásos inhalációs szuszpenzió esetében
Felnőtteknek, serdülőknek, valamint legalább 5 éves gyermekeknek:
a Flutiform pumpanyomásonként 50 mikrogramm/5 mikrogramm túlnyomásos inhalációs szuszpenzió – két inhaláció (puff) naponta kétszer, általában reggel és este adagolva egy dózist.
Felnőtteknek és serdülőknek
Ha a beteg asztmája nem megfelelően szabályozott, az inhalált kortikoszteroid teljes napi dózisát meg lehet emelni az ilyen kombinációs készítmény nagyobb hatáserősségben történő alkalmazásával – azaz a Flutiform pumpanyomásonként 125 mikrogramm/5 mikrogramm túlnyomásos inhalációs szuszpenzió napi kétszeri inhalálásával (két puff). Ez az erősség 12 éven aluli gyermekek esetében nem alkalmazható.
Kizárólag felnőtteknek:
Ha a beteg asztmája továbbra sem megfelelően szabályozott, a teljes napi dózist tovább lehet emelni az ilyen kombinációs készítmény legnagyobb hatáserősségben történő alkalmazásával – azaz a Flutiform pumpanyomásonként 250 mikrogramm/10 mikrogramm túlnyomásos inhalációs szuszpenzió napi kétszeri inhalálásával (két puff). A legmagasabb hatáserősség kizárólag felnőttek esetén alkalmazandó; nem használható serdülőknél és gyermekeknél.
5 éves kornál fiatalabb gyermekek:
A 5 éves kornál fiatalabb gyermekek esetében tapasztalat korlátozott (lásd a 4.4., 4.8., 5.1. és 5.3. pontokat). A Flutiform túlnyomásos inhalációs szuszpenzió alkalmazása semmilyen hatáserősségben nem javallt 5 évesnél fiatalabb gyermekeknél; a Flutiform készítményt nem szabad használni ebben a fiatal korcsoportban.
Csak aFlutiform 125 mikrogramm/5 mikrogramm pumpanyomásonként, túlnyomásos inhalációs szuszpenzió esetében
Felnőttek és legalább 12 éves serdülők
a Flutiform pumpanyomásonként 125 mikrogramm/5 mikrogramm túlnyomásos inhalációs szuszpenzió – két inhaláció (puff) naponta kétszer, általában reggel és este adagolva egy dózist.
A betegek átállíthatók az adott kombinációs készítmény legkisebb hatáserősségére, azaz a Flutiform pumpanyomásonként 50 mikrogramm/5 mikrogramm dózisára, amennyiben az asztma megfelelően kontrollált. A beteg dózisát arra a legalacsonyabb dózisra kell titrálni, amely mellett a tünetek hatékony szabályozása fenntartható.
Kizárólag felnőtteknek:
Ha a beteg asztmája továbbra sem megfelelően kontrollált, a teljes napi dózist tovább lehet emelni az ilyen kombinációs készítmény legnagyobb hatáserősségben történő alkalmazásával – azaz a Flutiform pumpanyomásonként 250 mikrogramm/10 mikrogramm túlnyomásos inhalációs szuszpenzió napi kétszeri inhalálásával (két puff). A legmagasabb hatáserősség kizárólag felnőttek esetén alkalmazandó; nem használható legalább 12 éves életkorú serdülőknél.
12 éves kornál fiatalabb gyermekek:
A Flutiform e hatáserősségére nem állnak rendelkezésre adatok gyermekek esetében. A 12 éves kornál fiatalabb gyermekek esetében tapasztalat a legkisebb hatáserősségre (50 mikrogramm/5 mikrogramm) korlátozott (lásd a 4.4., 4.8., 5.1. és 5.3. pontokat). A Flutiform túlnyomásos inhalációs szuszpenzió alkalmazása ebben a hatáserősségben (125 mikrogramm/5 mikrogramm) nem javallt 12 évesnél fiatalabb gyermekeknél; a Flutiform készítményt pumpanyomásonként 125 mikrogramm/5 mikrogramm dózisban nem szabad használni ebben a fiatal korcsoportban.
Csak a Flutiform 250 mikrogramm/10 mikrogramm pumpanyomásonként, túlnyomásos inhalációs szuszpenzió esetében
Felnőttek
a Flutiform pumpanyomásonként 250 mikrogramm/10 mikrogramm túlnyomásos inhalációs szuszpenzió – két inhaláció (két puff) naponta kétszer, általában reggel és este adagolva egy dózist.
A betegek átállíthatók az adott kombinációs készítmény kisebb hatáserősségére, azaz a Flutiform pumpanyomásonként 125 mikrogramm/5 mikrogramm dózisára vagy végső soron a Flutiform pumpanyomásonként 50 mikrogramm/5 mikrogramm dózisára, amennyiben az asztma megfelelően kontrollált. A beteg dózisát arra a legalacsonyabb dózisra kell titrálni, amely mellett a tünetek hatékony szabályozása fenntartható.
18 éves kornál fiatalabb serdülők és gyermekek:
A Flutiform ezen hatáserősségére nem állnak rendelkezésre adatok gyermekek vagy serdülők esetében. A gyermekek esetében tapasztalat a legkisebb hatáserősségre (50 mikrogramm/5 mikrogramm) korlátozott (lásd a 4.4., 4.8., 5.1. és 5.3. pontokat). A Flutiform túlnyomásos inhalációs szuszpenzió alkalmazása ebben a hatáserősségben (250 mikrogramm/10 mikrogramm) nem javallt serdülőknél és gyermekeknél; a Flutiform készítményt pumpanyomásonként 250 mikrogramm/10 mikrogramm dózisban nem szabad használni ebben a fiatal korcsoportban.
A Flutiform pumpanyomásonként 250 mikrogramm/10 mikrogramm dózisát nem szabad serdülők vagy gyermekek esetében alkalmazni. Ugyanakkor rendelkezésre állnak kisebb hatáserősségek, azaz pumpanyomásonként 50 mikrogramm/5 mikrogramm, amely használható gyermekek vagy serdülők esetében, illetve pumpanyomásonként 125 mikrogramm/5 mikrogramm, amely serdülőknél alkalmazható.
Különleges betegcsoportok:
Nincs szükség a dózis módosítására idősek esetén.
Nem állnak adatok rendelkezésre a májkárosodásban vagy vesekárosodásban szenvedő betegek Flutiform készítménnyel történő kezelésével kapcsolatban (lásd az 5.2. pontot). Ezeket a betegeket orvosnak kell rendszeresen monitoroznia annak biztosítása érdekében, hogy azt a legalacsonyabb dózist kapja a beteg, amely mellett a tünetek hatékony kontrollja fenntartható. Mivel a szisztémás keringésbe bejutó flutikazon- és a formoterolfrakciókat elsősorban a hepatikus anyagcsere eliminálja, a súlyosfokú májkárosodásban szenvedő betegek esetében ezen anyagoknak történő magasabb kitettség várható.
Általános tájékoztatás:
A kizárólagosan alkalmazott, inhalált kortikoszteroidok jelentik az elsővonalbeli kezelést a legtöbb betegnek. A Flutiform nem ajánlott az enyhe asztma kezdeti kezelésére. Súlyos asztmában szenvedő betegek esetén az inhalált kortikoszteroid terápiát kell először beállítani a rögzített dózisú kombinációs készítmény felírása előtt.
A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy a Flutiform készítményt naponta kell használni az optimális hatás érdekében, még tünetmentesen is.
A Flutiform készítményt használó betegeknek nem szabad egyéb hosszú hatástartamú β2-agonistát használniuk. Ha az asztma tünetei a dózisok közötti időszakokban jelentkeznek, egy inhalált, rövid hatástartamú β2-agonistát kell alkalmazni az azonnali tünetenyhítés érdekében.
Azok a betegek, akik aktuálisan közepestől a magas dózisig terjedő, inhalált kortikoszteroid terápiában részesülnek, és akiknél a betegség súlyossága egyértelműen szavatolja a kezelést két fenntartó kezeléssel, az ajánlott kezdő dózis két inhalálás, naponta kétszer, a Flutiform pumpanyomásonként 125 mikrogramm/5 mikrogramm készítményből.
Távtartó eszköz használata javasolt a Flutiform készítménnyel az olyan betegeknél, akiknek nehézséget okoz, hogy az aeroszol inhalálóval összehangolt belégzés. A javasolt arcmaszkkal történő használata (AeroChamber Plus® Flow-Vu® ).
A betegeknek meg kell tanítani az inhaláló illetve az arcmaszk helyes használatát és gondos kezelését, és az inhalációs technikájukat ellenőrizni kell, hogy biztosítsuk a belélegzett gyógyszer optimális bejutását a tüdőbe. A arcmaszk használatát követően minden esetben alkalmazzon ismételt titrálást a legalacsonyabb hatékony dózisra.
Az alkalmazás módja
Inhalációs használatra.
A gyógyszer megfelelő beadása érdekében egy orvosnak vagy egészségügyi szakembernek meg kell mutatnia a betegnek, hogyan használja helyesen az inhalátort. A túlnyomásos, adagolószelepes dózisinhalátor (pMDI) helyes használata kulcsfontosságú a sikeres kezelés érdekében. A betegnek azt kell tanácsolni, hogy figyelmesen olvassa el a betegtájékoztatót, továbbá kövesse a használati útmutatóban leírtakat és az útmutató piktogramjait.
A működtetőben van egy beépített számláló, amely visszafelé számlálja a hátralévő pumpanyomásokat (puffokat). Ez a számláló színkódolással is el van látva. Kezdetben a szín zöld, majd amikor már kevesebb, mint 50 puff (pumpanyomás) van hátra, a szín sárgára vált, illetve amikor 30 pumpanyomásnál kevesebb maradt, pirosra változik. A számláló 10-es lépésekben 120-ról 60-ig, majd 5-ös lépésekben 60-ról 0-ig számlál visszafelé. Amikor a számláló a nullához közelít, a beteg számára javasolt, hogy felkeresse a készítmény felíróját egy újabb inhalátorért. Az inhalátort nem szabad használni, miután a dózisjelző eléri a „0”-t.
Az inhalátor feltöltése
Ha első alkalommal használja az inhalátort, ha az inhalátort legalább 3 napja nem használta, esetleg az fagyhatásnak vagy hűtésnek volt kitéve (lásd a 6.4. pontot) az inhalátort használat előtt fel kell tölteni:
Távolítsa el a szívóka fedelét, és jól rázza fel az inhalátort.
Az inhalátort az arctól elfelé tartva működtesse (a pumpa megnyomásával). Ezt a lépést 4 alkalommal kell elvégezni.
Az inhalátort közvetlenül használat előtt mindig fel kell rázni.
Lehetőség szerint a betegeknek állniuk vagy egyenesen kell ülniük az inhalátorból való belégzés közben.
Az inhalátor használata során követendő lépések:
1. Távolítsa el a szívóka fedelét, és ellenőrizze, hogy a szívóka tiszta, portól és szennyeződésektől mentes.
2. Az inhalátort fel kell rázni közvetlenül minden pumpanyomás (puff) előtt, hogy az inhalátor tartalma egyenletesen összekeveredjen.
3. Lélegezzen ki a lehető legkényelmesebben, illetve lassan, és amilyen mélyen csak tud.
4. Tartsa a palackot függőlegesen úgy, hogy a palacktest felfelé álljon, és helyezze az ajkait a szívókára. Tartsa az inhalátort felfelé, a hüvelykujja(i) a szívóka alaptestén, míg mutatóujja(i) az inhalátor tetején legyen(ek). Ne harapjon rá a szívókára.
5. Lassan és mélyen lélegezzen be a száján keresztül. A belégzés megkezdése után nyomja le az inhalátor tetejét, hogy kiengedjen egy pumpanyomásnyi készítményt (puffot), majd egyenletesen és mélyen folytassa a belégzést (optimálisan körülbelül 2–3 másodpercig gyermekek, illetve 4–5 másodpercig felnőttek esetében).
6. Miközben a lélegzetét benntartja, vegye el az inhalátort a szájától. A betegeknek addig kell benntartaniuk a levegőt, amíg az nem válik kényelmetlenné. Ne lélegezzen ki az inhalátorba.
7. A második pumpanyomáshoz (puffhoz) tartsa az inhalátort függőleges helyzetben, majd ismételje meg a 2–6. lépéseket.
8. A használatot követően cserélje ki a szívóka fedelét.
FONTOS: A 2–6. lépéseket ne végezze túlságosan gyorsan.
A betegek számára ajánlott lehet a technika tükör előtti gyakorlása. Ha a belégzést követően ködszerű anyag távozik az inhalátorból vagy a szájszélnél, a műveletet a 2. lépéstől meg kell ismételni.
A gyengébb kezű betegeknek könnyebb lehet az inhalátort két kézben tartani. Ehhez a mutatóujjakat az inhalátor palackjának a tetejére kell helyezni, míg a két hüvelykujj az alaptesten legyen.
A betegeknek ki kell öblíteniük a szájukat vizzel, gargarizáljanak vagy mossanak fogat az inhaláció után, majd köpjék ki a maradékot az orális kandidázis vagy dysphonia kockázatának minimalizálása érdekében.
Tisztítás:
A betegeknek azt kell tanácsolni, hogy a tisztítási útmutatót figyelmesen olvassák el a betegtájékoztatóban:
Az inhalátort hetente egyszer ajánlott tisztítani.
Távolítsa el a szívóka fedelét.
Ne vegye ki a palackot a műanyag tokból.
Száraz ruhával vagy papírzsebkendővel törölje le a szívóka belsejét és külsejét, valamint a műanyag házat.
A helyes irányban helyezze vissza a szívóka fedelét.
A fém palackot ne rakja vízbe.
Ha a betegnek AeroChamber Plus® Flow-Vu® távtartó eszközre van szüksége, javasolt, hogy olvassa el a gyártó által mellékelt útmutatót a megfelelő tisztítás és karbantartás biztosítása érdekében.
4.3. Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1. pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
4.4. Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Az asztma kezelése általában egy lépésenkénti programot követ, és a betegek válaszreakcióit klinikailag és tüdőfunkciós tesztekkel monitorozni szükséges.
A Flutiform készítményt nem szabad az asztma akut tüneteinek kezelésére használni, amihez rövid hatástartamú bronchodilatátor szükséges. A betegeknek azt kell tanácsolni, hogy az akut asztmás rohamok kezelésére szolgáló gyógyszert mindig tartsák maguknál.
A Flutiform készítmény profilaktikus alkalmazás edzés által kiváltott asztma esetén nem vizsgálták. Érdemes megfontolni egy külön, gyors hatástartamú bronchodilatátor alkalmazását az ilyen esetekre.
A betegeket emlékeztetni kell, hogy még tünetmentesség esetén is vegyék be a Flutiform felírt fenntartó adagját.
Exacerbáció esetén, esetleg ha asztmájuk jelentősen súlyosbodik vagy akut módon rosszabbodik, a betegeknél nem szabad elkezdeni a Flutiform alkalmazását.
Súlyos asztmához köthető, nemkívánatos események vagy exacerbáció jelentkezhet a Flutiform kezelés alatt. A betegeket meg kell kérni, hogy folytassák a kezelést, de forduljanak orvoshoz, ha az asztma tünetei szabályozatlanok maradnak a Flutiform alkalmazásának a megkezdését követően.
A Flutiform készítményt nem szabad az asztma első kezeléseként használni.
Ha a rövid hatástú bronchodilatátorok fokozott használatára van szükség az asztma tüneteinek enyhítésére – amennyiben a rövid hatástartamú bronchodilatátorok kevésbé hatékonnyá vagy hatástalanná válnak, vagy az asztma tünetei továbbra is fennállnak –, a beteget a lehető legkorábbi időpontban orvosnak kell megvizsgálnia, mert ezek közül bármelyik az asztma szabályozásának romlását eredményezheti, és előfordulhat, hogy a kezelést módosítani kell.
Az asztma szabályozásának hirtelen és folyamatos romlása potenciálisan életveszélyes, és a betegen sürgősen orvosi értékelést kell végezni. Az emelt szintű kortikoszteroid-terápia alkalmazását meg kell fontolni. A betegnek orvosi felülvizsgálaton kell részt vennie, amennyiben a Flutiform aktuális dózisa nem megfelelően szabályozza az asztmát. Kiegészítő kortikoszteroid-terápia alkalmazását kell megfontolni.
Ha az asztma tünetei megfelelően szabályozottak, meg kell fontolni a Flutiform dózisának a fokozatos csökkentését. A kezelés fokozatos csökkentése során a betegek rendszeres felülvizsgálata fontos. A Flutiform legalacsonyabb hatásos dózisát kell alkalmazni (lásd a 4.2. pontot).
Az exacerbáció kockázata miatt a Flutiform alkalmazását nem szabad hirtelen abbahagyni asztmás betegeknél. A terápiát a felíró felügyelete mellett kell alacsonyabb szintre titrálni.
Az asztma klinikai tüneteinek exacerbációja bekövetkezhet akut légúti baktériumos fertőzés következtében, és a kezelés megfelelő antibiotikumok alkalmazását, az inhalált kortikoszteroidok fokozott használatát és orális adagolású kortikoszteroidok rövid távú alkalmazását is igényelheti. A gyors határtartamú, inhalált bronchodilatátorokat csak életmentő gyógyszerezésként szabad használni. A kortikoszteroidokat tartalmazó inhalált gyógyszerekhez hasonlóan a Flutiform készítményt körültekintően kell alkalmazni pulmonális tuberkulózisban, látens tuberkulózisban, illetve gombás, vírusos vagy egyéb légúti fertőzésekben szenvedő betegek esetében. Az ilyen fertőzéseket minden esetben megfelelően kell kezelni, ha aktuálisan a Flutiform készítményt alkalmazzák.
A Flutiform készítményt körültekintően kell alkalmazni tirotoxikózisban, phaeochromocytomában, diabetes mellitusban, kezeletlen hipokalémiában szenvedő beteg, valamint alacsony szintű szérum káliumszintre hajlamos, obstruktív kardiomiopátiában, idiopatikus szubvalvuláris aorta szűkületben, súlyos magas vérnyomásos betegségben, aneurizmában vagy más súlyos kardiovaszkuláris betegségben – például ischémiás szívbetegségben, kardiális aritmiában vagy súlyos szívelégtelenségben – szenvedő betegeknél.
A potenciálisan súlyos hypokalémia származhat a nagy dózisban alkalmazott β2-agonistáktól. A hypokalémiát előidéző vagy hypokalémiás hatást kiváltó gyógyszerek (mint a xantinszármazékok, szteroidok és diuretikumok) β2-agonistákkal való egyidejű alkalmazása a kezelés során fokozhatja a β2-agonisták lehetséges hipokalémiás hatásait. Külön figyelmet ajánlott fordítani az életmentő bronchodilatátorok változó mértékű alkalmazásával kezelt instabil asztmának, hiszen az akut, súlyos asztmában a kapcsolódó kockázatokat fokozhatja a hypoxia vagy egyéb állapotok, mivel a hipokalémia nemkívánatos hatásainak valószínűsége emelkedik. Ajánlott a szérum káliumszintjének monitorozása ilyen körülmények között.
Körültekintés szükséges a meglévő, megnyúlt QTc-intervallummal élő betegek kezelése során. A formoterol önmagában is előidézheti a QTc-intervallum megnyúlását.
Minden β2-agonista esetében fennáll, hogy kiegészítő vércukormérések alkalmazását javasolt megfontolni diabéteszes betegeknél.
Körültekintően kell eljárni, amikor a betegeket Flutiform terápiára állítják át, különösen, ha okkal feltételezhető, hogy a mellékvese funkciója károsodott korábbi szisztémás szteroidterápia miatt.
Más inhalációs terápiákhoz hasonlóan paradox bronchospasmus jelentkezhet a zihálás és légszomj előfordulásának fokozódásával közvetlenül az adagolás után. A paradox bronchospasmus reagál a gyors hatástartamú, inhalált bronchodilatátorokra, és azonnali kezelést igényel. A Flutiform alkalmazását haladéktalanul abba kell hagyni, a beteget meg kell vizsgálni, és szükség szerint alternatív terápiát kell beállítani.
Előfordulhat, hogy látászavarokról számolnak be szisztémás és lokális kortikoszteroid alkalmazása esetén. Ha a beteg homályos látásra vagy más látászavarra panaszkodik, megfontolandó a beteg szemészorvoshoz való beutalása a lehetséges okok értékelése érdekében, amelyek közé tartozhat a szürkehályog, a glaukóma vagy olyan ritka betegségek, mint a központi idegrendszeri korioretinopátia (CSCR), amelyekről szisztémás és lokális kortikoszteroidok alkalmazása után számoltak be.
Szisztémás hatások jelentkezhetnek bármely inhalált kortikoszteroid alkalmazásakor, különösen hosszabb időszakokra felírt, nagy dózisok esetén. Ezeknek a hatásoknak az előfordulása sokkal kevésbé valószínű, mint orális kortikoszteroidok esetén. A lehetséges szisztémás hatások között előfordulhat a Cushing-szindróma, a Cushing-szerű jegyek, mellékvese-szuppresszió, a gyermekek és serdülők körében a növekedésbeli visszamaradottság, a csontsűrűség csökkenése, szürkehályog, glaukóma, illetve ritkábban különféle pszichológiai és viselkedési hatások, mint a pszichomotoros hiperaktivitás, az alvászavarok, a szorongás, a depresszió vagy az agresszió (különösen gyermekek esetén). Ezért tehát fontos a betegek rendszeres felülvizsgálata, és az inhalált kortikoszteroid dózisát arra a legalacsonyabb dózisra kell titrálni, amely mellett a tünetek hatékony szabályozása fenntartható.
A betegeknél az inhalált kortikoszteroidok nagy dózisainak alkalmazása mellett végzett, tartós terápia mellékvese-szuppressziót és akut adrenális krízist eredményezhet. A nagy dózisban (jellemzően legalább 1000 mikrogramm/nap adagolásban) flutikazon-propionátot kapó gyermekek és legfeljebb 16 éves serdülők különösen veszélyeztetettek. Nagyon ritka esetben a mellékvese-szuppresszió és az akut adrenális krízis jelentkezéséről 500 mikrogramm és kevesebb, mint 1000 mikrogramm közötti dózisú flutikazon-propionát esetében is beszámoltak. Az akut adrenális krízist potenciálisan előidéző helyzetek közé tartozik a trauma, a műtét, a fertőzés vagy a dózis gyors csökkentése. A jelentkező tünetek jellemzően nem elég specifikusak; ilyenek lehetnek az anorexia, a hasi fájdalom, a súlyvesztés, a fáradtság, a fejfájás, a hányinger, a hányás, az alacsony vérnyomás, a csökkent öntudati állapot, a hipoglikémia és a rohamok. Kiegészítő szisztémás kortikoszteroid-terápia alkalmazása fontolandó meg sztresszes időszakok vagy elektív műtétek esetén.
Az inhalált flutikazon-propionát terápia előnyeinek minimalizálnia kell az orális szteroidok iránti igényt, ugyanakkor az orális szteroidokról átálló betegeknél az elégtelen mellékvese rezerv kockázata még jelentős ideig fennmaradhat. A korábban magas dózisú, vészhelyzeti kortikoszteroid-terápiát igénylő betegek esetén is fennállhat ez a kockázat. A fennmaradó károsodás lehetőségét mindig szem előtt kell tartani vészhelyzeti és elektív helyzetekben, amelyek valószínűsíthetően sztresszel járhatnak, továbbá a megfelelő kortikoszteroid-kezelés alkalmazását meg kell fontolni. A mellékvese-károsodás mértéke alapján szakember tanácsára lehet szükség elektív eljárások előtt. Az olyan helyzetekben, ahol fennáll a mellékvese-működés elégtelenségének a lehetősége, a HPA-tengely (hipotalamusz-agyalapi mirigy-mellékvesekéreg) működését rendszeresen monitorozni szükséges.
A szisztémás mellékhatások kockázata fokozott, ha a flutikazon-propionátot potens CYP3A4 inhibitorokkal kombinálják (lásd a 4.5. pontot).
A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy ez a rögzített dózisú kombinációs inhalátor profilaktikus terápiára szolgál, így az optimális előnyök eléréshez azt rendszeres kell használni, még tünetmentesség esetén is.
A távtartó alkalmazása a készítmény tüdőben való lerakodásához, valamint a szisztémás abszorpció és szisztémás nemkívánatos események fokozott előfordulásához vezethet.
Mivel a szisztémás keringésbe bejutó flutikazon- és a formoterolfrakciókat elsősorban a hepatikus anyagcsere eliminálja, a súlyos májelégtelenséggel élő betegek esetében ezen anyagoknak történő magasabb kitettség várható.
A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy a Flutiform 2 mg alkoholt (etanolt) tartalmaz adagonként (2 belégzés). A készítmény egy adagjában található alkoholmennyiség kevesebb mint 1 ml sörnek vagy 1 ml bornak felel meg. A készítményben található kis mennyiségű alkohol semmilyen észlelhető hatást nem okoz.
Gyermekek és serdülők
Ajánlott, hogy a tartós inhalált kortikoszteroid-kezelésben részesülő gyermekek testmagasságát rendszeresen mérjék. Ha a növekedés lassul, a terápiát azzal a céllal felül kell vizsgálni, hogy az inhalált kortikoszteroid dózisát lehetőség szerint arra a legalacsonyabb dózisra csökkentsék, amely mellett az asztma hatékony szabályozása fenntartható. Továbbá megfontolandó a beteg gyermekgyógyász légzésspecialistához történő beutalása.
A Flutiform egyes összetevőinek lehetséges szisztémás hatásai közé tartozik a Cushing-szindróma, a Cushing-szerű jegyek, a mellékvese-szuppresszió, valamint a gyermekek és serdülők körében a növekedésbeli visszamaradottság. A gyermekek szorongást, alvászavarokat és viselkedési változásokat is tapasztalhatnak, beleértve a hiperaktivitást és az ingerlékenységet (lásd a 4.8. pontot).
A Flutiform alkalmazásáról az 5 évesnél fiatalabb gyermekek esetében adatok korlátozottan állnak rendelkezésre. A Flutiform használata NEM ajánlott 5 évesnél fiatalabb gyermekeknél.
4.5. Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
A Flutiform készítménnyel nem végeztek formális, a gyógyszerkölcsönhatásokra vonatkozó vizsgálatokat.
A Flutiform nem farmakológiai mennyiségben tartalmaz nátrium-kromoglikátot. A betegeknek nem szabad abbahagyniuk a kromoglikáttartalmú gyógyszerek szedését.
A flutikazon-propionát, a Flutiform egyik összetevője, a CYP 3A4 szubsztrátja. A CYP3A-inhibitorokkal (például a ritonavir, atazanavir, klaritromicin, indinavir, itrakonazol, nelfinavir, szakvinavir, ketokonazol, telitromicin, kobicisztát) történő együtt kezelés várhatóan fokozza a szisztémás mellékhatások kockázatát. E kombináció alkalmazását el kell kerülni, kivéve, ha az előny felülmúlja a szisztémás kortikoszteroid mellékhatásainak fokozott kockázatát, mely esetben a betegek monitorozni kell a szisztémás kortikoszteroid-mellékhatások tekintetében.
A nem káliummegtartó diuretikumok (mint például a hurok- vagy tiazid-diuretikumok) alkalmazása nyomán az EKG-ban jelentkező változások és/vagy hypokalémia erősen rosszabbodhat a β-agonisták használata révén, különösen, ha a β-agonisták javasolt dózisát túllépik. Habár ezeknek a hatásoknak a klinikai jelentősége nem ismert, körültekintően kell eljárni a β-agonisták és a nem káliummegtartó diuretikumok együttes alkalmazása során. A xantinderivátumok és a glükokortikoszteroidok fokozhatják a β-agonisták lehetséges hipokalémiás hatását.
Továbbá az L-Dopa, az L-tiroxin, az oxitocin és az alkohol ronthatja a β2-szimpatomimetikus készítményekkel szembeni kardiális toleranciát.
A monoamin-oxidáz inhibitororokkal – beleértve a hasonló tulajdonságokkal rendelkező hatóanyagokat, mint amilyen a furazolidon és a prokarbazin – történő azonos idejű kezelés hipertenziós reakciókat válthat ki.
Az egyidejűleg halogenizált szénhidrogénekkel érzéstelenítést kapó betegek esetén az aritmia kockázata fokozódik.
Az egyéb β-adrenerg gyógyszerekkel történő egyidejű használat potenciálisan a hatások összeadódását okozhatja.
A hypokalémia emelheti az aritmiák kockázatát olyan betegeknél, akiket digitális glikozidokkal kezelnek.
A formoterol-fumarát – más β2-agonistákhoz hasonlóan – körültekintődően alkalmazandó triciklikus antidepresszánsokkal vagy monoamin-oxidáz inhibitorokkal kezelt betegek esetén, továbbá ezeknek a kezeléseknek a leállítását követő kéthetes időszakban, illetve a QTc-intervallumokat ismerten megnyújtó antipszichotikus szerekkel, (beleértve a fenotiazinokat), úgy mint a kinidin, dizopiramid, prokainamid és az antihisztaminok. A QTc-intervallumokat ismerten megnyújtó gyógyszerek emelhetik a kamrai aritmiák kockázatát (lásd a 4.4. pontot).
Ha bármilyen módon további adrenerg gyógyszereket alkalmaznak, ezeket körültekintéssel kell használni, mert az lehetővé teheti a formoterol farmakológiailag kiszámítható, szimpatikus hatások érvényesülését.
Egyidejű alkalmazásuk esetén a béta-adrenerg receptor antagonista (β-blokkolók) és a formoterol-fumarát gátolhatják egymás hatását. A bétablokkolók továbbá súlyos bronchospazmusokat okozhatnak asztmás betegnél. Ezért az asztmás betegeket rendes esetben nem szabad β-blokkolókkal kezelni ide tartoznak a glaukóma kezelésére szemcseppként használt β-blokkolók is. Ugyanakkor bizonyos körülmények között – például mint a miokardiális infarktus utáni profilaxis – elfogadható alternatívája lehet a β-blokkolók alkalmazásának asztmás betegeknél. Ilyen körülmények között a kardioszelektív β-blokkolók alkalmazását lehet megfontolni, viszont ezeket körültekintően kell alkalmazni.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség
Csak korlátozottan állnak adatok rendelkezésre Flutiform készítmény terhes nőknél való alkalmazásával kapcsolatban, ahol a flutikazon-propionátot és a formoterol-fumarátot önállóan vagy együttesesen használják külön inhalátorból, esetleg a rögzített dózisú kombinációban. Az állatkísérletek reprodukciós toxicitást mutattak (lásd az 5.3. pontot).
A Flutiform alkalmazása nem ajánlott terhesség alatt, és használatát csak abban az esetben megfontolandó, ha az anya részére az előnyök meghaladják a magzatot érintő, esetleges kockázatokat. Ez esetben azt a legalacsonyabb hatásos dózist kell alkalmazni, amely mellett az asztma megfelelő szabályozása fenntartott.
A β-agonistának a méh összehúzódására gyakorolt potenciális hatása miatt, a Flutiform használata asztma kezelésére csak olyan betegek esetén ajánlott, akiknél az előnyök felülmúlják a kockázatokat.
Szoptatás
Nem ismert, hogy a flutikazon-propionát vagy a formoterol-fumarát kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Az anyatejjel táplált gyermeknél a kockázatot nem lehet kizárni. Ezért döntést kell hozni, hogy megszüntessék-e a szoptatást, esetleg felfüggesztése/vagy a Flutiform terápiától való tartózkodás, figyelembe véve a gyermek anyatejes táplálásából származó előnyöket és a terápiából származó előnyöket a nő számára.
Termékenység
Nem állnak rendelkezésre adatok a Flutiform termékenységre gyakorolt hatásaival kapcsolatban. Az állatkísérletekben termékenységre gyakorolt hatást nem írtak le, a hatóanyagok külön-külön, klinikailag releváns dózisokban történő alkalmazását követően (lásd a 5.3. pontot).
4.7. A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A Flutiform nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A Flutiform készítménnyel a gyógyszerfejlesztés során összefüggésbe hozott, nemkívánatos mellékhatásokat az alábbi táblázat tartalmazza, szervrendszerek szerint felsorolásban. Az alábbi gyakorisági kategóriák képezik a nemkívánatos hatások osztályozásának alapját: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 és <1/10 között); nem gyakori (≥1/1000 és <1/100 között); ritka (≥1/10 000 és <1/1 000 között); nagyon ritka (<1/10 000) vagy nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). A nemkívánatos hatások minden gyakorisági csoportnál csökkenő súlyossági sorrendben kerülnek felsorolásra.
|
Szervrendszer |
Mellékhatás |
Gyakoriság |
|
Fertőző betegségek és parazitafertőzések |
Orális‑candidiasis Orális gombás fertőzés Sinusitis |
Ritka |
|
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek |
Hyperglykaemia |
Ritka |
|
Pszichiátriai kórképek |
Alvásproblémák, beleértve az álmatlanságot |
Nem gyakori |
|
Rendellenes álmok Nyugtalanság |
Ritka |
|
|
Pszichomotoros hiperaktivitás, szorongás, depresszió, agresszió, viselkedésbeli változások (főleg gyermekeknél) |
Nem ismert |
|
|
Idegrendszeri betegségek és tünetek |
Fejfájás Remegés Szédülés |
Nem gyakori |
|
Ízérzés zavara |
Ritka |
|
|
Szembetegségek |
Homályos látás |
Nem ismert |
|
A fül és az egyensúlyérzékelő szerv betegségei |
Szédülés |
Ritka |
|
Szívbetegségek |
Szívdobogásérzés Kamrai extraszisztolé |
Nem gyakori |
|
Angina pectoris Tachycardia |
Ritka |
|
|
Érbetegségek és tünetek |
Magas vérnyomás |
Ritka |
|
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek |
Asztma exacerbációja Dysphonia Torokirritáció |
Nem gyakori |
|
Dyspnoe Köhögés |
Ritka |
|
|
Emésztőrendszeri betegségek |
Szájszárazság |
Nem gyakori |
|
Hasmenés Emésztési zavar |
Ritka |
|
|
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei |
Bőrkiütés |
Nem gyakori |
|
Bőrviszketés |
Ritka |
|
|
Izom- és vázrendszeri, valamint kötőszöveti rendellenességek |
Izomgörcsök |
Ritka |
|
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók |
Perifériás ödéma Aszténia |
Ritka |
Más inhalációs terápiákhoz hasonlóan paradox bronchospasmus jelentkezhet a zihálás és légszomj előfordulásának fokozódásával közvetlenül az adagolás után. A paradox bronchospasmus reagál a gyors hatástartamú, inhalált bronchodilatátorokra, és azonnali kezelést igényel. A Flutiform alkalmazását haladéktalanul abba kell hagyni, a beteget meg kell vizsgálni, és szükség szerint alternatív terápiát kell beállítani.
Mivel a Flutiform flutikazon-propionátot és formoterol-fumarátot egyaránt tartalmaz, jelentkezhet a nemkívánatos hatások ezen anyagokkal összefüggésben leírt sémája. A következő nemkívánatos hatásokat hozták összefüggésbe a flutikazon-propionáttal és a formoterol-fumaráttal, jóllehet azokat nem tapasztalták a Flutiform klinikai fejlesztése során:
Flutikazon-propionát: Túlérzékenységi reakciók, többek között csalánkiütés, viszketés, angioödéma (elsősorban az arcon és garaton), anafilaxiás reakciók. Szisztémás hatások inhalált kortikoszteroidok alkalmazása esetén előfordulhatnak, különösen hosszabb időszakokra felírt, nagy dózisok esetén. Ezek többek között lehetnek a Cushing-szindróma, a Cushing-szerű jegyek, mellékvese-szuppresszió, a gyermekek és serdülők körében a növekedésbeli visszamaradottság, a csontsűrűség csökkenése, szürkehályog, glaukóma, zúzódás, bőratrófia és fogékonyság a fertőzésekre. A sztresszel való megküzdés képessége szintén csökkenhet. Ezeknek a szisztémás hatásoknak az előfordulása sokkal kevésbé valószínű inhalált kortikoszteroidok, mint orális kortikoszteroidok esetén. A nagy dózisú inhalált kortikoszteroidokkal végzett, tartós terápia klinikailag jelentős, mellékvese-szuppressziót és akut adrenális krízist okozhat. További szisztémás kortikoszteroidterápia alkalmazása megfontolandó sztresszes időszakok (trauma, műtét, fertőzés) során.
Formoterol-fumarát: Túlérzékenységi reakciók (beleértve az alacsony vérnyomást, csalánkiütést, angioneurotikus ödémát, viszketést, exanthemát), a QTc-intervallum megnyúlása, hypokalaemia, hányinger, myalgia, a vér laktátszintjének megemelkedése A β2 -agonistákkal – például formoterollal – való kezelés emelheti az inzulin, szabad zsírsavak, glicerol és ketontestek szintjét a vérben.
Az inhalált nátrium-kromoglikát hatóanyagot használó betegeknél túlérzékenységi reakcióról számoltak be. Bár a Flutiform csak alacsony koncentrációban tartalmaz nátrium-kromoglikátot segédanyagként, nem ismert, hogy a túlérzékenységi reakciók dózisfüggők-e.
A Flutiform készítménnyel szembeni, valószínűtlen túlérzékenységi reakció esetén a kezelést bármely túlérzékenységi reakciónál alkalmazandó, standard ellátással szükséges indítani, ami kiterjedhet az antihisztaminok és más kezelések szükség szerinti alkalmazására. Előfordulhat, hogy a Flutiform alkalmazását haladéktalanul le kell állítani, és szükség szerint alternatív asztmaterápiát kell elindítani.
A dysphoniát és a kandidiázist a készítmény használatát követően gargarizálással vagy a száj vizes átöblögetésével, esetleg fogmosással lehet enyhíteni. A tüneti kandidiázist helyi antifungális terápiával lehet kezelni a Flutiform készítménnyel való kezelés folytatása mellett.
Gyermekek és serdülők
A Flutiform egyes összetevőinek lehetséges szisztémás hatásai közé tartozik a Cushing-szindróma, a Cushing-szerű jegyek, a mellékvese-szuppresszió, valamint a gyermekek és serdülők körében a növekedésbeli visszamaradottság. A gyermekek szorongást, alvászavarokat és viselkedési változásokat is tapasztalhatnak, beleértve a hiperaktivitást és az ingerlékenységet. A Flutiform készítménnyel végzett vizsgálatok hasonló biztonsági és tolerálhatósági profilt mutattak a flutikazon monoterápiához 5–12 év közötti gyermekeknél és a flutikazon/szalmeterol terápiához 4–12 év közötti gyermeknél. A hosszú távú, Flutiform készítménnyel 24 héten keresztül, 208 gyermeknél végzett kezelés nem mutatott növekedésbeli visszamaradottságot vagy mellékvese-szuppressziót. Egy másik, 5–12 éves gyermekek körében elvégzett, farmakodinámiai vizsgálat hasonló, a térd és a sarok közötti méréssel vizsgált lábszárnövekedést jelzett a Flutiform készítménnyel való kezelést követően, a 2 hétig folytatott flutikazon monoterápiával való összehasonlításban.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
Nem állnak rendelkezésre adatok a Flutiform túladagolásával kapcsolatban végzett klinikai vizsgálatokból, azonban a két egyedi gyógyszer túladagolással összefüggő adatait az alábbiak ismertetik:
Formoterol-fumarát:
A formoterol túladagolása valószínűleg a β2-agonisták jellemző hatásainak túlzott mértékű fokozódásához vezet; ez esetben a következő nemkívánatos hatások jelentkezhetnek: angina, magas vérnyomás vagy alacsony vérnyomás, szívdobogásérzés, tachycardia, aritmia, elnyújtott QTc-intervallumok, fejfájás, remegés, idegesség, izomgörcsök, szájszárazság, álmatlanság, fáradtság, rossz közérzet, rohamok, metabolikus acidózis, hypocaelemia, hipercaelemia, hányinger és hányás.
A formoterol túladagolásának kezelése a gyógyszer elhagyásából, valamint a megfelelő tüneti és/vagy támogató terápiából áll. A kardioszelektív β-receptor blokkolók körültekintő használatát érdemes megfontolni, észben tartva, hogy ezek a gyógyszerek bronchospazmust okozhatnak. Nem áll elégséges bizonyíték rendelkezésre azzal kapcsolatban, hogy a dialízis jótékony hatású-e formoterol túladagolás esetén. A kardiológiai megfigyelés javasolt.
Amennyiben a Flutiform alkalmazásával végzett terápiát meg kell szüntetni a gyógyszer β-agonista komponensének túladagolása miatt, megfelelő helyettesítő szteroidterápia biztosítása megfontolandó. A szérum káliumszintjét monitorozni kell, mivel hipokalémia fordulhat elő. A kálium pótlását meg kell fontolni.
Flutikazon-propionát:
A flutikazon-propionát akut túladagolása általában nem okoz klinikai problémát. Az egyetlen káros hatás a gyógyszer nagy dózisának rövid idő alatt történő inhalálása esetén a HPA-tengely (hipotalamusz-agyalapi mirigy-mellékvesekéreg) funkciójának szuppressziója. A HPA-tengely funkciója általában néhány nap alatt helyreáll, ahogyan azt a plazmakortizol-mérések igazolják. Az inhalált kortikoszteroidokkal történő kezelést a javasolt dózison kell folytatni az asztma szabályozásának érdekében.
Ritkán akut adrenális krízisről számolnak be. A nagy dózisban (jellemzően legalább 1000 mikrogramm/nap adagolásban) flutikazon-propionátot kapó gyermekek és legfeljebb 16 éves serdülők különösen veszélyeztetettek. A jelentkező tünetek jellemzően nem elég specifikusak (anorexia, hasi fájdalom, súlyvesztés, fáradtság, fejfájás, hányinger, hányás és alacsony vérnyomás. Az adrenális krízis tipikus tünetei a csökkent öntudati állapot, a hipoglikémia és/vagy rohamok.
Nagyon magas dózisok hosszú időn keresztül történő alkalmazása esetén bizonyos mértékű atrófia és a HPA-tengely szuppressziója fordulhat elő. A mellékvese rezerv monitorozása válhat szükségessé. Lehetséges szisztémás hatások a Cushing-szindróma, a Cushing-szerű jegyek, mellékvese-szuppresszió, a gyermekek és serdülők körében a növekedésbeli visszamaradottság, a csontsűrűség csökkenése, szürkehályog és glaukóma (lásd a 4.4. pontot).
A krónikus túladagolás kezelésében orális vagy szisztémás kortikoszteroidok válhatnak szükségesek sztresszhelyzetekben. Minden beteget, akinél krónikus túladagolást állapítottak meg, úgy kell kezelni, mintha a szisztémás kortikoszteroid megfelelő fenntartó dózisa vonatkozásában szteroidfüggő lenne. Stabilizáció után a kezelést inhalált kortikoszteroidokkal kell folytatni az ajánlott dózisban a tünetek szabályozásának érdekében.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: A elzáródott légutak kezelésére szolgáló gyógyszerek, adrenergikumok kortikoszteroidokkal kombinálva vagy más gyógyszerek az antikolinergikumok kivételével.
ATC kód: R03AK11
Hatásmechanizmus és farmakodinámiás hatások
A Flutiform flutikazon-propionátot és formoterol-fumarátot egyaránt tartalmaz. A hatásmechanizmust az egyes összetevőkre vonatkozóan az alábbiak ismertetik. Ezeket a gyógyszerek két gyógyszerosztályt képviselnek (egy szintetikus kortikoszteroidot és egy szelektív, hosszú hatástartamú β2-adrenerg receptoragonistát), és mint minden egyéb inhalált kortikoszteroid és hosszú hatástartamú β2-adrenerg agonista kombináció esetében additív hatások jelentkeznek az asztma exacerbációjának tekintetében.
Flutikazon-propionát
A flutikazon-propionát egy szintetikus, trifluorinált glükokortikoid potens gyulladásgátló hatással a tüdőben, ha azt inhalációs technikával alkalmazzák. A flutikazon-propionát csökkenti az asztma tüneteit és exacerbációját, miközben kevesebb nemkívánatos hatást okoz, mint a szisztémásan adagolt kortikoszteroidok.
Formoterol-fumarát
A formoterol-fumarát egy hosszú hatástartamú β2-adrenerg receptoragonista. Az inhalált formoterol-fumarát hatását a tüdőben, bronchodilatátorként fejti ki. A bronchodilatációs hatás kezdete gyorsan, 1–3 percen belül jelentkezik, és a hatás időtartama legalább 12 óra egy-egy dózis után.
Flutiform
12 hetes, felnőttek és serdülők körében elvégzett klinikai vizsgálatokban a flutikazon-propionáthoz formoterol-propionát hozzáadása javította az asztma tüneteit és a tüdőfunkciót, és csökkentette az exacerbációk számát. A Flutiform terápiás hatása meghaladta a kizárólag flutikazon-propionáttal biztosított terápia hatását. Nincsenek hosszú távú adatok a Flutiform flutikazon-propionáttal történő összehasonlításával kapcsolatban.
8 hetes klinikai vizsgálatban a tüdőfunkcióra kifejtett hatás a Flutiform esetében legalább egyenértékű volt a flutikazon-propionát és a formoterol-fumarát kombinációjának hatásával, amikor azokat különálló inhalátorokkal adagolták. Hosszú távú összehasonlító adatok a Flutiform és a flutikazon-propionát és formoterol-fumarát kombinációról nem érhetők el. Nem voltak jelei a Flutiform terápiás hatásaiban a gyengülésnek a legfeljebb 12 hónapig tartó, gyermek és serdülőkorú betegek részvételével elvégzett klinikai vizsgálatok esetén.
A Flutiform dózisválasz görbéi nyilvánvalóak voltak a tüneti alapú végpontokon, ahol a magas és az alacsony dózis összevetésében a fokozatosan növekvő előnyök a legnagyobb valószínűséggel a Flutiform alkalmazásakor jelentkeztek a súlyosabb asztmában szenvedő betegek esetében.
Gyermekek és serdülők
Egy 12 hetes, kettős vak klinikai vizsgálatban 512 5 és 11 éves életkor közötti gyermeket randomizáltak Flutiform (2 50/5 mikrogrammos inhaláció naponta kétszer), flutikazon/szalmeterol és a flutikazon monoterápia között. A Flutiform (2 50/5 mikrogrammos inhalációs, naponta kétszer) jobbnak bizonyult a flutikazon monoterápiánál, ugyanakkor nem volt kevésé hatásos, mint a flutikazon/szalmeterol tekintettel az alapállapotból a FEV1 dózis előtti állapoton keresztül a FEV1 dózis utáni állapotig tartó 12 hetes folyamatban, illetve a 4 órás FEV1 görbe alatti területére tekintettel a 12. héten. A Flutiform (2 50/5 mikrogrammos inhalációs, naponta kétszer) nem bizonyult jobbnak a flutikazon monoterápiánál a FEV1 dózis előtti állapotban a 12 hetes kezelés során, ugyanakkor nem volt kevésbé hatásos, mint a flutikazon/szalmeterol ebben a végpontban.
Egy második, 12 hetes, 6 hónapos hosszabbítási fázist is magában foglaló, gyermekgyógyászati klinikai vizsgálatban 210 4 és 12 éves életkor közötti gyermeket kezeltek Flutiform készítménnyel (2 50/5 mikrogrammos inhaláció, naponta kétszer) fenntartó dózisával vagy flutikazon/szalmeterollal. A Flutiform (2 50/5 mikrogrammos inhaláció, naponta kétszer) nem volt kevésé hatásos, mint a flutikazon/szalmeterol. 205 beteg ezután teljesítette a 6 hónapos hosszabbítási fázist, amely során Flutiform készítményt (2 50/5 mikrogrammos inhaláció, naponta kétszer) kaptak. A Flutiform biztonságosnak és jól tolerálhatónak bizonyult.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Flutikazon-propionát:
Felszívódás
Inhaláció után a flutikazon-propionát szisztémás felszívódása főleg a tüdőn keresztül történik, és kimutatták, hogy egyenesen arányos a dózissal az 500–2000 mikrogrammos tartományban. Az abszorpció először gyors, majd elnyújtott.
A címkézett és címkézetlen, orális gyógyszert alkalmazó, közzétett tanulmányok rámutattak, hogy a flutikazon-propionát abszolút orális szisztémás biohasznosulása elhanyagolható (<1%) a gasztrointesztinális traktusból való nem teljes felszívódás és a nagymértékű first pass metabolizmus miatt.
Eloszlás
Az intravénás adagolást követően a flutikazon-propionát nagymértékben eloszlik a szervezetben. A flutikazon-propionát kezdeti diszpozíciós szakasza gyors, és összhangban áll a készítmény nagy lipidoldékonyságának és szöveti kötődésének. Az eloszlási térfogat átlagosan 4,2 l/kg. Az emberi plazmafehérjékhez kötött flutikazon-propionát százalékos aránya átlagosan 91%. A flutikazon-propionát gyengén és reverzibilisen kötődik a vörösvérsejtekhez, illetve nem kötődik jelentős mértékben az emberi transzkortinhoz.
Biotranszformáció
A flutikazon-propionát teljes clearance értéke magas (átlagosan 1093 ml/perc), a vese clearance értéke a teljes értékből kevesebb, mint 0,02%. A rendkívül magas clearance érték számottevő máj clearance értéket jelez. Az egyetlen keringő metabolit, amelyet emberben azonosítottak, a flutikazon-propionát 17β-karboxilsav savszármazéka, amely a citokróm P450 3A4 izoforma (CYP 3A4) útvonalon termelődik. Ennek metabolitnak kisebb (körülbelül 1/2000) az affinitása, mint az alapgyógyszernek az emberi tüdő citoszol glükokortikoid receptorai tekintetében in vitro körülmények között. Más, in vitro kimutatott metabolitokat tenyésztett emberi hepatómasejtekben nem figyeltek meg.
Elimináció
Az orálisan alkalmazott dózis 87–100%-a a széklettel távozik, akár 75% anyavegyület formájában. Nem aktív metabolit formában is létezik.
Intravénás adagolást követően a flutikazon-propionát poliexponenciális kinetikát követ, és terminális eliminációs felezési ideje körülbelül 7,8 óra. A radioaktívan megjelölt dózis kevesebb, mint 5%-a választódik ki a vizeletben, a maradék pedig a székletben kerül kiválasztásra anyagyógyszer és metabolitok formájában.
Formoterol-fumarát:
A formoterol plazma farmakokinetikájának adatait egészséges önkénteseken gyűjtötték össze a javasoltnál magasabb dózis inhalációja után, illetve COPD-s betegeknél a terápiás dózis inhalálását követően.
Felszívódás
Miután az egészséges önkéntesek egyszeri, 120 mikrogrammos formoterol-fumarát dózist inhaláltak, a formoterol gyorsan felszívódott a plazmába, és elérte a 91,6 pg/ml maximális koncentrációt
az inhalációtól számított 5 percen belül. A COPD-s betegeknél a formoterol-fumarát kezelés 12 hétig tartott, 12 vagy 24 mikrogramm dózis alkalmazása mellett naponta kétszer; ekkor a formoterol plazmakoncentráció 4,0–8,9 pg/ml és 8,0–17,3 pg/ml között mozgott az inhaláció után 10 perccel, 2 órával, illetve 6 órával.
A formoterol és/vagy annak (RR) és (SS)-enantiomereinél a kumulatív vizeletben történő kiválasztását értékelő vizsgálatok,
amelyeket száraz por (12–96 mikrogramm) vagy aeroszol
(12–96 mikrogramm) készítményformák inhalációja után végeztek, azt mutatták, hogy az abszorpció egyenes arányban emelkedett a dózissal.
12 vagy 24 mikrogramm formoterolpor 12 hétig tartó, napi kétszeri adagolása után, a változatlan formoterol vizeletben történő kiválasztása asztmás felnőtt betegek esetében 63–73%-kal, COPD-s felnőtt betegeknél 19–38%-kal és gyermekek esetében 18–84%-kal emelkedett, amely mérsékelt és önkorlátozó formoterolakkumulációra enged következtetni a plazmában többszörös adagolás után.
Eloszlás
A formoterol plazmafehérjékhez való kötődésének mértéke 61–64% (34%-a főleg az albuminhoz kötődik).
A kötőhelyek nem telítődtek a terápiás dózis által elért koncentrációs tartományban.
A plazma fehérjékhez való kötődésének értékelésében használt formoterolkoncentrációk magasabbak voltak, mint a plazmában elért koncentrációk a 120 mikrogrammos, egyszeri dózis inhalációja után.
Biotranszformáció
A formoterolt elsősorban az anyagcsere eliminálja, a közvetlen glükuronidáció a biotranszformáció legfőbb útvonala, míg a másik útvonal az O-demetiláció, amit további glükuronidáció követ. A kevésbé jelentős útvonalak közé tartozik a formoterol szulfát-konjugációja, valamint a deformilációm amit a szulfát-konjugáció követ. Számos enzim katalizálja a formoterol glükuronidációját (UGT1A1, 1A3, 1A6, 1A7, 1A8, 1A9, 1A10, 2B7 és 2B15) és O-demetilációját (CYP 2D6, 2C19, 2C9 és 2A6), következésképpen a metabolikus gyógyszer és gyógyszer közötti kölcsönhatások esélye kicsi. A formoterol nem gátolja a citokróm P450 izoenzimeket terápiás koncentrációkban. A formoterol kinetikája hasonló egyszeri és ismételt adagolást követően, és nem mutat önindukálást vagy anyagcseregátlást.
Elimináció
A 12 héten át 12 vagy 24 mikrogramm formoterol-fumaráttal, naponta kétszer kezelt asztmás és COPD-s betegeknél, a dózis körülbelül 10%-a, illetve 7%-a jelent meg a vizeletben változatlan formoterol formájában. Asztmás gyermekekben a dózis körülbelül 6%-a jelent meg a vizeletben változatlan formoterol formájában 12 és 24 mikrogrammos dózis többszöri adagolása után. Az (R,R)- és (S,S)-enantiomerek a változatlan formában lévő formoterol vizeletbeli megjelenésének 40, illetve 60%-át adták egyszeres dózis (12–120 mikrogramm) adagolása után egészséges önkéntesekben, valamint egyszeres és többszörös adagolás után asztmás betegekben.
A 3H-formoterol egyszeres orális dózisának adagolása után, a dózis 59–62%-a megjelent a vizeletben és 32–34%-a a székletben. A formoterol vese clearance értéke 150 ml/perc.
Inhalálás után a plazma formoterol kinetikája és vizeletben történő kiválasztási rátája egészséges önkéntesekben bifázisos eliminációt mutat, a terminális eliminációs felezési ideje az (R,R)- és (S,S)-enantiomereknek 13,9, illetve 12,3 óra. A csúcskiválasztás hamar, 1,5 órán belül megtörténik.
A dózis körülbelül 6,4–8%-a jelenik meg a vizeletben változatlan formoterol formájában, az (R, R)- és (S, S)-enantiomerek ennek 40%-át, illetve 60%-át teszik ki.
Flutiform – (flutikazon-propionát/formoterol-fumarát kombinációja)
Számos vizsgálat értékelte a Flutiform készítményből származó flutikazon-propionát és formoterol-fumarát farmakokinetikai jellemzőit az egyes összetevők együttes és egyedi hatásaival össuehasonlításban.
Bár számottevő eltérések tapasztalhatók az egyes farmakokinetikai vizsgálatokon belül és azok között, általánosságban véve a flutikazonnak és a formoterolnak való szisztémás kitettség trendszerűen kisebb a flutikazon-propionát és formoterol-fumarát e rögzített kombinációja esetén, mint amikor az egyedi összetevőket együtt alkalmazzák.
A Flutiform és az összetevők monotermékei közötti farmakokinetikai ekvivalencia nincs igazolva. Hosszú távú összehasonlító adatok a Flutiform és a flutikazon-propionát és formoterol-fumarát kombinációról nem érhetők el (lásd az 5.1. pontot).
Felszívódás
Flutiform – flutikazon-propionát
Egészséges önkénteseknél egyszeri 250 mikrogramm dózisú flutikazon-propionátnak a Flutiform 125 mikrogramm/5 mikrogramm készítmény 2 pumpanyomásból történő inhalálását követően a flutikazon-propionát gyorsan abszorbeálódott a plazmába, a plazmában az átlagos legnagyobb, 32,8 pg/ml flutikazonkoncentráció az inhalálástól számított 45 percen belül jelentkezett. A Flutiform készítményből a flutikazon-propionát egyszeri dózisait kapó asztmás betegeknél az átlagos legnagyobb, 15,4 pg/ml és 27,4 pg/ml értékű koncentráció 20 percen, illetve 30 percen belül jelentkezett a 100 mikrogramm/10 mikrogramm (2 pumpanyomásnyi Flutiform 50 mikrogramm/5 mikrogramm készítmény) és 250 mikrogramm/10 mikrogramm (2 pumpanyomásnyi Flutiform 125 mikrogramm/5 mikrogramm) dózisok mellett.
Egészséges önkénteseken többszörös dózissal végzett vizsgálatokban a Flutiform 100 mikrogramm/10 mikrogramm, 250 mikrogramm/10 mikrogramm és 500 mikrogramm/20 mikrogramm dózisai 21,4 pg/ml, 25,9 pg/ml és 34,2 pg/ml közötti, illetve 178 pg/ml átlagos legnagyobb flutikazonkoncentrációt eredményeztek a plazmában. A 100 mikrogramm/10 mikrogramm és a 250 mikrogramm/10 mikrogramm dózisokra vonatkozó adatok az eszköz távtartó nélküli alkalmazásával, míg az 500 mikrogramm/20 mikrogramm dózisra vonatkozó adatok az eszköz távtartóval való alkalmazásával kapcsolatos. Az AeroChamber Plus® távtartó használata egészséges önkéntesek esetében 35%-kal fokozza a flutikazon átlagos szisztémás biohasznosulását (amely megfelel a pulmonális abszorpciónak) a Flutiform kizárólag pMDI-n keresztüli alkalmazásával összevetve.
Flutiform - formoterol-fumarát
Egészséges önkénteseknél, a Flutiform egyszeri dózisát követően a Flutiform 250 mikrogramm/10 mikrogramm készítményből 2 pumpanyomási, 20 mikrogramm formoterol-fumarát dózis alkalmazása a plazmában 9,92 pg/ml értékű átlagos legnagyobb formoterolkoncentrációt eredményezett az inhalálástól számított 6 percen belül. Több dózist követően a Flutiform 250 mikrogramm/10 mikrogramm készítményből 2 pumpanyomási, 20 mikrogramm formoterol-fumarát dózis alkalmazása a plazmában 34,4 pg/ml értékű átlagos legnagyobb formoterolkoncentrációt eredményezett.
Az AeroChamber Plus® távtartó használata egészséges önkéntesek esetében 25%-kal csökkenti a formoterol átlagos szisztémás biohasznosulását a Flutiform kizárólag pMDI-n keresztüli alkalmazásával összevetve. Ez valószínűleg a gasztrointesztinális traktusból való, csökkent mértékű felszívódásnak köszönhető a távtartó alkalmazása mellett, ami ellensúlyozza a pulmonális abszorpció ezzel egyidejű fokozódását.
Eloszlás
Jelenleg a Flutiform készítményből származó flutikazon-propionáttal vagy formoterol-fumaráttal összefüggésben nincs plazmafehérje-kötődéssel kapcsolatos információ.
Biotranszformáció
Jelenleg nincsenek kifejezetten a <kitalált termék> inhalációjából származó flutikazon-propionát vagy a formoterol-fumarát metabolizmusával kapcsolatos adatok.
Elimináció
Flutikazon-propionát
2 pumpanyomásnyi Flutiform 250 mikrogramm/10 mikrogramm készítményből flutikazon-propionát inhalálását követően, a flutikazon-propionát terminális eliminációs felezési ideje körülbelül 14,2 óra.
Formoterol-fumarát
2 pumpanyomásnyi Flutiform 250 mikrogramm/10 mikrogramm készítményből formoterol-fumarát inhalálását követően, a formoterol-fumarát terminális eliminációs felezési ideje körülbelül 6,5 óra. A Flutiform készítményből egyetlen dózis formoterol-fumarát kevesebb, mint 2%-a választódik ki a vizeletben.
5.3. A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A kombinációban vagy önállóan alkalmazott formoterol-fumaráttal és flutikazon-propionáttal összefüggésben, állatkísérletekben megfigyelt toxicitás elsősorban a túlzott farmakológiai aktivitás hatásaiban nyilvánult meg. A kardiovaszkuláris rendszerre gyakorolt hatások a formoterol alkalmazásával kapcsolatosak, és kiterjednek a vérbőségre, a tachycardiára, aritmiákra és miokardiális léziókra. Sem a toxicitás fokozódása, sem váratlan események nem jelentkeztek a kombináció alkalmazása során.
A Flutiform patkányokkal és nyulakkal végzett, reprodukciós vizsgálatai megerősítették a két különálló összetevő ismert, embriókat és magzatokat érintő hatásait, beleértve a növekedésbeli visszamaradottságot, a hiányos csontképzést, az embrióhalált, szájpadhasadékot, az ödémát és csontrendszeri elváltozásokat. Ezeket a hatásokat a klinikailag ajánlott legnagyobb dózisnál alacsonyabb kitettségek mellett figyelték meg. A hím patkányok esetén valamelyest csökkent termékenységet tapasztaltak a formoterolnak való nagyon magas kitettség esetén.
Sem a formoterol-fumarát, sem a flutikazon-propionát tekintetében nem állapítottak meg genotoxikusságot standard in vitro és in vivo vizsgálatokban, amikor azokat külön vizsgálták. A kombinációval kapcsolatos carcinogenitási vizsgálatokat nem végeztek. A flutikazon-propionát esetében nem azonosítottak carcinogén potenciált. A jóindulatú tumorok előfordulásában enyhe növekedést figyeltek meg a nőstény egerek és patkányok reproduktív traktusába formoterol adagolását követően. Ez a hatás a rágcsálók tekintetében fennálló osztályhatásnak tekinthető a β2-agonisták magas dózisainak való hosszú távú kitettség esetén, és ez nem jelent potenciális carcinogenitást emberben.
A HFA 227-tel kapcsolatos preklinikai vizsgálatok nem utalnak speciális, embereket érintő veszélyre a ismételt dózisú toxicitást, genotoxicitást, carcinogenitást és reprodukciós toxicitást értékelő vizsgálatok alapján.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1. Segédanyagok felsorolása
Nátrium-kromoglikát
Vízmentes alkohol
HFA 227 apaflurán
6.2. Inkompatibilitások
Nem releváns
6.3. Felhasználhatósági időtartam
2 év
Felhasználhatósági idő: 3 hónap a fóliatasak felbontása után.
6.4. Különleges tárolási előírások
Ne tárolja 25 °C hőmérséklet felett. Ne hűtse vagy fagyassza. Ha az inhalátort fagynak teszi ki, a betegnek azt kell tanácsolni, hogy hagyja az inhalátort szobahőmérsékleten 30 percig, aztán ismét töltse fel az inhalátort (lásd a 4.2. pontot).
A tartály túlnyomás alatt álló folyadékot tartalmaz. Ne tegye ki 50 °C-nál magasabb hőmérséklet hatásának. Ne lyukassza ki, törje el vagy égesse el akkor sem, ha látszólag üres.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
Inhalátoronként 120 pumpanyomás
A szuszpenzió egy alumíniumból készült, túlnyomásos tartályban van, amely adagolószeleppel van lezárva. A tartály fehér színű adagolókészülékben van, amely szürke beépített adagszámlálóval és világosszürke szájfeltét-kupakkal van ellátva (mindkettő polipropilén). Az adagszámláló mutatja, hogy hány adag gyógyszer maradt még. Egy túlnyomásos tartály 120 adagot tartalmaz. Az összeszerelt készülék laminált alumínium fóliatasakban és dobozban van
Kiszerelési méretek:
1 inhalátor (120 pumpanyomás)
3 x 1 inhalátort tartalmazó multipack kiszerelés (120 pumpanyomás)
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6. A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk
A megsemmisítésre különleges előírások nem vonatkoznak.
A gyógyszer használatára vonatkozó részletes előírásokat lásd a 4.2. pontban.
Megjegyzés: (egy keresztes)
Osztályozás: II. csoport
Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Mundipharma Gesellschaft mbH
Wiedner Gürtel 13, Turm 24, OG 15, Vienna 1100, Ausztria
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
Flutiform 50 mikrogramm/5 mikrogramm/adag túlnyomásos inhalációs szuszpenzió
OGYI-T-23691/01 1x120 adag túlnyomásos alumínium tartály adagolókészülékben
OGYI-T-23691/02 3x120 adag túlnyomásos alumínium tartály adagolókészülékben
Flutiform 125 mikrogramm/5 mikrogramm/adag túlnyomásos inhalációs szuszpenzió
OGYI-T-23691/03 1x120 adag túlnyomásos alumínium tartály adagolókészülékben
OGYI-T-23691/04 3x120 adag túlnyomásos alumínium tartály adagolókészülékben
Flutiform 250 mikrogramm/10 mikrogramm/adag túlnyomásos inhalációs szuszpenzió
OGYI-T-23691/05 1x120 adag túlnyomásos alumínium tartály adagolókészülékben
OGYI-T-23691/06 3x120 adag túlnyomásos alumínium tartály adagolókészülékben
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2020. június 25.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
2021.06.11.