Foradil 12 mikrogramm inhalációs por kemény kapszulában alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Foradil 12 mikrogramm inhalációs por kemény kapszulában

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

12 mikrogramm mikronizált formoterol‑fumarát-dihidrátot tartalmaz kemény kapszulánként.

Ismert hatású segédanyag:

25 mg laktóz‑monohidrát (tejfehérjét is tartalmazhat) kemény kapszulánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Inhalációs por kemény kapszulában.

3‑as méretű, színtelen, átlátszó, CG és FXF felirattal ellátott kemény zselatin kapszulába töltött 25 mg töltettömegű, fehér színű, szabadon folyó por.

A Foradil inhalációs port tartalmazó kapszulák kizárólag a Foradil csomagban található Aerolizer eszközzel alkalmazhatók.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Bronchoconstrictio megelőzése és kezelése asztmás betegekben, kiegészítő terápiaként inhalációs kortikoszteroid (ICS) kezelés mellett adva (lásd 4.4 pont).

Inhalációs allergének, hideg levegő belélegzése vagy fizikai megterhelés kiváltotta bronchospasmus megelőzése.

Bronchoconstrictio megelőzése és kezelése reverzibilis vagy irreverzibilis krónikus obstruktív légúti betegségben (COPD), krónikus bronchitisben és emphysemában szenvedő betegekben.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Általános célcsoport

Felnőttek

Asztma

Fenntartó kezelésként rendszeresen, naponta kétszer kell 1‑2 kapszula tartalmát belélegezni (ez 12‑24 mikrogramm formoterolnak felel meg). A Foradil‑t csak egy inhalációs kortikoszteroid (ICS) mellé, kiegészítő kezelésként szabad rendelni.

A legmagasabb ajánlott fenntartó dózis napi 48 mikrogramm.

Ha szükséges, a szokásos fenntartó kezelésre előírt adagon felül napi további 1‑2 inhalációs kapszula használható a szokásos tünetek megszüntetésére, feltéve, hogy nem haladják meg a legnagyobb ajánlott napi adagot (48 mikrogramm/nap). Ha azonban gyakran (azaz heti 2 napnál többször) szükséges a kiegészítő adagok alkalmazása, orvoshoz kell fordulni és a terápiát újra kell értékelni, mivel ez az alapbetegség rosszabbodását jelezheti. A Foradil alkalmazása nem javasolt akut asztmás roham tüneteinek enyhítésére. Akut roham esetén rövid hatású béta‑2‑agonistát kell alkalmazni (lásd 4.4 pont).

Fizikai terhelés indukálta bronchospasmus megelőzése vagy ismert allergénnel szembeni elkerülhetetlen expozíció előtti profilaxis

Egy inhalációs kapszula tartalmát (12 mikrogramm) kell belélegezni kb. 15 perccel a fizikai megterhelés/allergén‑expozíció előtt. Olyan betegek esetében, akiknek a kórelőzményében súlyos bronchospasmus szerepel, profilaxisként 2 inhalációs kapszula (24 mikrogramm) belégzésére is szükség lehet.

Perzisztáló asztmában szenvedő betegeknél a Foradil fizikai terhelés indukálta bronchospasmus megelőzésére vagy egy ismert, elkerülhetetlen allergénnel való expozíció előtti alkalmazásra klinikailag indokolt lehet, de az asztma‑kezelés egy inhalációs kortikoszteroidot is kell, hogy tartalmazzon.

Krónikus obstruktív légúti betegség (COPD)

Fenntartó kezelésként naponta kétszer kell 1‑2 inhalációs kapszula tartalmát (12‑24 mikrogramm) belélegezni.

Különleges betegcsoportok

Vesekárosodásban szenvedő betegek

A formoterol alkalmazását vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták (lásd 5.2 pont).

Májkárosodásban szenvedő betegek

A formoterol alkalmazását májkárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták (lásd 5.2 pont).

Gyermekek (6 éves vagy idősebb gyermekek) és serdülők

Asztma

Fenntartó kezelésként naponta kétszer kell 1 inhalációs kapszula tartalmát (12 mikrogramm) belélegezni. A Foradil‑t csak egy inhalációs kortikoszteroid (ICS) mellé, kiegészítő kezelésként szabad rendelni.

A 6–12 éves gyermekek számára egy kombinációs készítménnyel történő kezelés javasolt, amely inhalációs kortikoszteroidot és hosszú hatású béta‑2‑agonistát (LABA) egyaránt tartalmaz, kivéve azokat az eseteket, amikor egy különállóan adott inhalációs kortikoszteroid és hosszú hatású béta‑2‑agonista adása ajánlott (lásd 4.4 pont).

A legnagyobb ajánlott adag napi 24 mikrogramm.

A Foradil nem alkalmazható akut asztmás tünetek enyhítésére. Akut roham esetén rövid hatású béta‑2‑agonistákat kell használni. (lásd 4.4 pont).

Fizikai terhelés indukálta bronchospasmus megelőzése vagy ismert allergénnel szembeni elkerülhetetlen expozíció előtti profilaxis

A fizikai megterhelés/allergén-expozíció előtt legalább 15 perccel kell 1 inhalációs kapszula tartalmát (12 mikrogramm) inhalálni.

Perzisztáló asztmában szenvedő betegeknél a Foradil fizikai terhelés indukálta bronchospasmus megelőzésére vagy egy ismert, elkerülhetetlen allergénnel való expozíció előtti alkalmazásra klinikailag indokolt lehet, de az asztma‑kezelés egy inhalációs kortikoszteroidot is kell, hogy tartalmazzon.

A Foradil alkalmazása 6 évesnél fiatalabb gyermekek számára nem javallt.

Felnőttek és 6 éves vagy idősebb gyermekek és serdülők

A Foradil hörgőtágító hatása még 12 órával a belélegzés után is számottevő, ezért a készítmény napi kétszeri adagolásával végzett fenntartó kezelés a betegek zömében mind a nappali, mind az éjszakai órákban hatékonyan megakadályozza az idült légúti betegségekben kialakuló bronchoconstrictiót.

Idősek (65 éves vagy annál idősebb)

A formoterol farmakokinetikáját idős populációban nem vizsgálták (lásd 5.2 pont). Az idős betegekkel végzett klinikai vizsgálatokból rendelkezésre álló adatok nem utalnak arra, hogy a felnőttekétől eltérő adagolásra lenne szükség (lásd 5.1 pont).

Az alkalmazás módja

Inhalációs alkalmazásra, felnőttek és hatéves vagy idősebb gyermekek kezelésére.

A Foradil inhalációs kapszulák kizárólag a Foradil csomagban található Aerolizer inhalátorral alkalmazhatók.

A gyógyszer helyes beadásának biztosítása érdekében az orvosnak vagy más egészségügyi szakembernek:

Meg kell mutatnia a betegnek, hogyan használja az inhalátort.

Fel kell hívnia a beteg figyelmét, hogy a kapszulát csak az inhalátorral együtt adagolhatja.

Figyelmeztetnie kell a beteget arra, hogy a kapszulákat csakis inhalációs célra használhatja, és nem nyelheti le (lásd 4.4 pont).

A részletes kezelési utasításokat a betegtájékoztató tartalmazza.

Fontos, hogy a beteg megértse, a zselatin kapszula darabokra törhet, és az inhaláció után kis zselatin darabok kerülhetnek a szájüregbe vagy a garatba. Az esemény bekövetkezésének esélye minimálisra csökken, ha a kapszulát csak egyszer lyukasztják ki. A kapszula étkezési zselatinból készül, és a lenyelése ártalmatlan.

A kapszulákat csak közvetlenül az alkalmazás előtt szabad kivenni a buborékcsomagolásból.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával (vagy a tejfehérjével) szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Asztmával összefüggő halálozás

A formoterol a hosszú hatású béta‑2‑adrenerg agonisták közé tartozó vegyület. Egy másik hosszú hatású béta‑2‑agonistával, a szalmeterollal végzett vizsgálatban a szalmeterollal kezelt betegekben az asztmával összefüggő halálozás magasabb arányát figyelték meg (13/13176), mint a placebo csoportban (3/13179). Nem végeztek vizsgálatot, amely alkalmas lett volna annak meghatározására, hogy a Foradil alkalmazása fokozza-e az asztmával összefüggő halálozási arányt.

A formoterol nem alkalmazható az asztma elsőszámú kezeléseként (és nem is elegendő rá).

Ajánlott adag

A Foradil adagját a beteg igényeinek megfelelően, személyre szabva kell meghatározni, és a terápiás célkitűzés teljesítéséhez szükséges legkisebb adagot kell alkalmazni. Az alkalmazott adag nem haladhatja meg a legnagyobb napi ajánlott adagot (lásd 4.2 pont).

Egyidejű gyulladáscsökkentő kezelés szükségessége asztmában

Asztmás betegek kezelésekor a Foradil‑t, mint hosszú hatású béta‑2‑agonistát, csak akkor alkalmazza kiegészítő kezelésként egy inhalációs kortikoszteroid mellett, ha a betegek tünetei az önmagában adott inhalációs kortikoszteroiddal nem kontrollálhatóak megfelelően, vagy akiknél a betegségük súlyossága egyértelműen indokolja egy inhalációs kortikoszteroiddal és egy hosszú hatású béta‑2‑agonistával végzett kezelés megkezdését.

A 6–12 éves gyermekek számára egy kombinációs készítménnyel történő kezelés javasolt, amely egy inhalációs kortikoszteroidot és egy hosszú hatású béta‑2‑agonistát tartalmaz, kivéve azokat az eseteket, amikor különállóan adott inhalációs kortikoszteroid és hosszú hatású béta‑2‑agonista adása ajánlott (lásd 4.2 pont).

A Foradil‑t nem szabad egy másik, hosszú hatású béta‑2‑agonistával együtt alkalmazni.

A Foradil‑kezelés elrendelésekor ellenőrizni kell, hogy megfelelő‑e a beteg által kapott gyulladásgátló kezelés. A beteg figyelmét fel kell hívni arra, hogy a gyulladásgátló kezelést a Foradil alkalmazásának elkezdése után, a tünetek javulása esetén is változatlanul folytatnia kell.

Az asztmás tünetek megfelelő kontrollja esetén megfontolható a Foradil adagjának fokozatos csökkentése. A kezelés intenzitásának csökkentése (step‑down) során a betegeket rendszeresen kell monitorozni. A Foradil legkisebb hatékony adagját kell alkalmazni.

Asztma exacerbációk

A Foradil‑lal végzett klinikai vizsgálatok arra utaltak, hogy a súlyos asztma exacerbációk incidenciája magasabb volt a Foradil‑t kapó betegek csoportjában, mint a placebót kapó betegeknél, különösen a 6‑12 éves betegeknél (lásd 4.8 pont). Ezen vizsgálatok nem teszik lehetővé a két kezelési csoport között a súlyos asztma exacerbációk gyakorisága terén fennálló különbség pontos, számszerű meghatározását.

Általában az alapbetegség súlyosbodását jelzi, ha a panaszok a kezelés ellenére továbbra is fennállnak, vagy csak a Foradil adagjának növelésével lehet uralni őket. Ilyen esetekben a kezelőorvosnak felül kell vizsgálnia az asztma elleni kezelést.

Asztma exacerbáció idején Foradil‑kezelést elkezdeni, illetve az adagot növelni nem szabad.

A Foradil nem alkalmazható akut asztmás tünetek enyhítésére. Akut roham esetén rövid hatású béta‑2‑agonistákat kell használni. A betegeket fel kell világosítani arról, hogy az asztma hirtelen súlyosbodása esetén azonnal orvoshoz kell fordulniuk.

Ha a megfelelő fenntartó kezelés ellenére a terhelés indukálta bronchoconstrictio prevenciója érdekében gyakran, minden héten többször van szükség gyógyszerekre (azaz profilaktikus kezelésre, pl. kortikoszteroidokra és hosszú hatású béta‑2‑agonistákra), ez a szuboptimális asztma‑kontroll jele lehet, és az asztma‑terápia ismételt felülvizsgálatának és a compliance értékelésének szükségességére figyelmeztet.

Kísérő betegségek

Fokozott óvatosság és szoros ellenőrzés szükséges – különös figyelmet fordítva a dózisok nagyságára – amennyiben a Foradil‑t a következő esetekben alkalmazzák:

Ischaemiás szívbetegség, szívritmuszavarok (legfőképpen III. fokú AV‑blokk), tachyarrhythmiák, súlyos szívelégtelenség, idiopathiás subvalvularis aortastenosis, súlyos hypertensio, aneurysma, phaeochromocytoma, hypertrophiás obstructiv cardiomyopathia, hyperthyreosis, az EKG QT‑intervallumának kimutatott vagy gyanított megnyúlása (QTc >0,44 mp; lásd 4.5 pont).

A béta‑2‑agonisták, így a Foradil is hyperglykaemiát okozhatnak, ezért diabeteses betegek kezelésekor a szokványosnál gyakrabban javasolt ellenőrizni a vércukorszintet.

Hypokalaemia

A béta‑2‑agonista kezelés, így a Foradil is potenciálisan súlyos hypokalaemiát okozhat. A hypokalaemia fokozhatja a szívritmuszavarok kialakulásának veszélyét. Súlyos asztmában szenvedő betegek kezelésekor különösen gondosan kell eljárni, mivel a hypokalaemiát a hypoxia és az egyidejűleg adott gyógyszerek fokozhatják (lásd 4.5 pont). Ilyen esetekben ajánlatos monitorozni a szérum káliumszintet.

Paradox bronchospasmus

Az inhalációs kezelés más módozataihoz hasonlóan Foradil alkalmazásakor is számolni kell a paradox bronchospasmus kialakulásának lehetőségével. Ha ez bekövetkezik, a készítmény adását azonnal abba kell hagyni, és alternatív kezeléssel kell helyettesíteni.

Helytelen alkalmazási mód

Vannak olyan betegekről szóló beszámolók, akik véletlenül lenyelték a Foradil kapszulákat, ahelyett, hogy belerakták volna a kapszulákat az Aerolizer inhalációs készülékbe. Ezeknek a lenyeléseknek a többsége nem járt mellékhatásokkal. Az egészségügyi szakembereknek meg kell beszélniük a beteggel, hogy hogyan kell helyesen alkalmazni a Foradil Aerolizer‑t (lásd 4.2 pont). Olyan beteg esetében, akinek Foradil Aerolizer‑t írtak fel és nem észlel javulást a légzésében, az egészségügyi szakembernek meg kell kérdeznie a beteget, hogy hogyan használja a Foradil Aerolizer‑t.

Laktóz-intolerancia esetén figyelembe kell venni, hogy a készítmény kapszulánként 25 mg laktóz‑monohidrátot is tartalmaz. Ez a mennyiség általában nem okoz problémát a laktóz‑intoleranciában szenvedő embereknek. Azonban, a ritkán előforduló örökletes galaktóz‑intoleranciában, laktóz‑intoleranciában vagy glükóz‑galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A béta‑adrenerg blokkolók gyengíthetik vagy antagonizálhatják a Foradil hatását. A Foradil‑t ezért nem szabad együtt adni béta‑adrenerg blokkolókkal (beleértve a szemcseppeket is), kivéve, ha kényszerítő ok van azok alkalmazására.

A Foradil, más béta‑2‑agonistákhoz hasonlóan körültekintéssel alkalmazandó olyan betegekben, akiket egyidejűleg kinidinnel, dizopiramiddal, prokainamiddal, fenotiazinokkal, antihisztaminokkal, MAO‑gátlókkal, makrolidokkal, triciklikus antidepresszánsokkal, vagy más olyan gyógyszerrel kezelnek, amelyek megnyújtják a QTc‑intervallumot, mivel ezen szerek potencírozhatják az adrenerg agonisták szív‑érrendszeri hatásait. A QTc‑intervallum megnyúlását okozó szerek fokozzák a kamrai arrhythmia kialakulásának kockázatát (lásd 4.4 pont).

Más szimpatomimetikumok egyidejű adása fokozhatja a Foradil mellékhatásait.

Az egyidejűleg adott xantin‑származékok, szteroidok vagy diuretikumok fokozhatják a béta‑2‑agonisták esetleges káliumszintet csökkentő hatását (lásd 4.4 pont). A hypokalaemia fokozhatja a szívritmuszavarra való hajlamot. A digitálisz‑glikozidokkal kezelt betegeknél a hypokalaemia fokozhatja az arrhythmiákra való hajlamot.

Azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg altatószerként halogénezett hidrokarbont kapnak, megnő a szívritmuszavar fellépésének kockázata.

A formoterol hörgőtágító hatását növelhetik az antikolinerg szerek.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A kockázat összefoglalása

Nem végeztek olyan jól megtervezett vagy megfelelő kontrollal ellátott vizsgálatokat terhes nőknél, amelyek alapján fel lehetne mérni a készítménnyel összefüggő kockázatot. A Foradil terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Reprodukciós állatkísérletekben a racém formoterol-fumarát per os alkalmazása patkányoknál fötotoxicitást eredményezett a testfelszín (BSA) alapján a maximális javasolt inhalációs humán dózist (MRHID) legalább 30‑szorosan meghaladó dózisok esetén, míg nyulaknál a testfelszínen alapuló MRHID‑t 20 000‑szeresen meghaladó dózisok esetében sem észleltek fötotoxicitást. Más vizsgálatokban a formoterol (R,R)-enantiomerjének per os alkalmazása patkányoknál és nyulaknál teratogén hatást eredményezett a testfelszínen alapuló MRHID‑t 500‑szorosan, illetve 20 000‑szeresen meghaladó dózis alkalmazása esetén. Egy patkányokkal végzett inhalációs vizsgálatban a formoterol (R,R)-enantiomerje nem volt teratogén a testfelszínen alapuló MRHID‑t 15‑szörösen meghaladó dózisban. A formoterol csak akkor alkalmazható terhesség alatt, ha a várható előny indokolja a magzatot érintő potenciális kockázatot.

Klinikai megfontolások

Vajúdás és szülés

Más béta‑2‑agonistákhoz hasonlóan, a formoterol is gátolhatja a szülést a méh simaizomzatára kifejtett relaxáló hatása miatt.

Állatkísérletes adatok

Az embryofoetalis fejlődést tanulmányozó vizsgálatokban racém formoterolt adtak szájon át patkányoknak (napi 0,2, 6 és 60 mg/ttkg) és nyulaknak (napi 0,2, 60 és 500 mg/ttkg) az organogenesis időszakában. Patkányoknál napi 0,2 mg/ttkg esetén késleltetett csontosodást, napi 6 mg/ttkg esetén pedig a magzati testtömeg csökkenését figyelték meg – ezek a testfelszínen alapuló MRHID 30‑szorosának illetve 1000‑szeresének felelnek meg. Nyulaknál a sárgatestek és a beágyazódási helyek számának spontán csökkenését figyelték meg napi 500 mg/ttkg esetén (amely a testfelszínen alapuló MRHID 166 000‑szeresének felel meg), a hatással nem járó dózisnak a napi 60 mg/ttkg bizonyult (amely a testfelszínen alapuló MRHID 20 000‑szeresének felel meg).

Egy, a peri- és postnatalis fejlődést tanulmányozó vizsgálatban vemhes patkányoknak adtak racém formoterolt (napi 0,2, 6 és 30 mg/ttkg) szájon át, a 17. gesztációs naptól a szoptatás végéig. Az F1 utódoknál halva születéseket, neonatalis mortalitást és a testtömeg-gyarapodás szuppresszióját figyelték meg napi 6 mg/ttkg alkalmazásakor (amely a testfelszínen alapuló MRHID 1000‑szeresének felel meg). Ezeket a hatásokat olyan, patkányokkal végzett vizsgálatban is megfigyelték, amelyben az utódokat dajkaságba adták egy másik törzshöz (lásd a szoptatásra vonatkozó állatkísérletes adatokat). Sem az F1, sem az F2 utódoknál nem figyeltek meg a reprodukciós és a fejlődési paraméterekre kifejtett hatásokat.

Egy másik vállalat embryofoetalis fejlődést tanulmányozó vizsgálataiban a formoterol ((R,R)-enantiomer) teratogénnek bizonyult per os alkalmazást követően patkányoknál és nyulaknál, inhalációt követően patkányoknál viszont nem bizonyult teratogénnek. Egy kombinált termékenységi és reprodukciós vizsgálat során hím és nőstény patkányokat szájon át (nyeletéssel) formoterollal ((R,R)-enantiomerrel) kezeltek a párzás előtt 9 hétig, illetve 2 hétig. A nőstények kezelése a párzás, a vemhesség és a szoptatás során is folytatódott. Umbilicalis sérvet, embryocid hatásokat és a kölykök fokozott elhullását figyelték meg napi 3 mg/ttkg dózisok esetén (amely a testfelszínen alapuló MRHID 500‑szorosának felel meg), továbbá brachygnathiát figyeltek meg napi 15 mg/ttkg dózisok esetén (amely a testfelszínen alapuló MRHID 2500‑szorosának felel meg). Nyulak magzatainál subcapsularis májcisztákat figyeltek meg, amelyek teratogenitást jeleztek napi 60 mg/ttkg dózis esetén (amely a testfelszínen alapuló MRHID 20 000‑szeresének felel meg). Az embryofoetalis fejlődés patkányokkal végzett inhalációs vizsgálatában nem észleltek teratogén hatásokat a maximális vizsgált dózisig terjedően, amely 0,091 mg/ttkg volt (ez a testfelszínen alapuló MRHID 15‑szörösének felel meg).

Állatkísérletekben a formoterol implantációs veszteséget, valamint csökkent korai posztnatális túlélést és alacsonyabb születési súlyt idézett elő.

Szoptatás

A kockázat összefoglalása

Nem ismert, hogy a formoterol átjut‑e az emberi anyatejbe. Azonban a formoterol per os alkalmazás után átjut a szoptató patkányok tejébe. Mérlegelni kell a szoptatás fejlődésre és egészségre kifejtett előnyös hatásait és azt, hogy az anyának klinikailag mennyire van szüksége a Foradil‑ra, illetve a Foradil által az anyatejjel táplált csecsemőre kifejtett lehetséges nemkívánatos hatásokat.

Állatkísérletes adatok

Egy patkányokkal végzett dajkásítási vizsgálatban racém formoterolt (napi 6 mg/ttkg) alkalmaztak szájon át a 17. gesztációs naptól a szoptatás 21. napjáig. A formoterollal kezelt nőstények utódai szignifikánsan kisebb súllyal születtek, azonban ha kontroll patkány szoptatta ezeket az utódokat, a testtömegük a kontrollokéhoz hasonlóvá vált 14 nap elteltével. Amikor kontroll kölyköket adtak dajkaságba formoterollal kezelt patkányoknak, 14 nap után észlelhetővé vált a testtömeg csökkenése.

Termékenység

Fogamzóképes nőknél nincsenek speciális javaslatok.

Meddőség

A formoterol humán fertilitásra gyakorolt hatását illetően nincsenek adatok. Hím és nőstény patkányokkal végzett vizsgálatokban nem észlelték a fertilitás károsodását akkor, amikor racém formoterolt alkalmaztak napi 60 mg/ttkg‑ig terjedő dózisban (amely a testfelszínen alapuló MRHID 10 000‑szeresének felel meg). A formoterol (R,R)-enantiomerjének szájon át történő alkalmazása csökkentette a vemhességek arányát napi 15 mg/ttkg dózis esetén (amely a testfelszínen alapuló MRHID 2500‑szorosának felel meg). Ezt a hím termékenység károsodásának tulajdonították.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Azoknak a betegeknek, akik szédülést vagy hasonló mellékhatást tapasztalnak, tartózkodniuk kell a gépjárművezetéstől, illetve a gépek kezelésétől.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Súlyos asztma exacerbációk

A Foradil‑lal végzett, legalább 4 hetes kezelési időtartamú, placebo‑kontrollos vizsgálatok arra utaltak, hogy a Foradil‑t kapó betegekben magasabb a súlyos asztma exacerbációk incidenciája (0,9% napi kétszer 10–12 mikrogramm esetén; 1,9% napi kétszer 24 mikrogramm esetén), mint a placebót kapó betegekben (0,3%), különösen az 5‑12 éves betegeknél.

Serdülő és felnőtt asztmás betegek kezelésére vonatkozó tapasztalatok

Az Egyesült Államokban, a gyógyszerhatósági engedélyezés részeként, összesen 1095 tizenkét éves vagy idősebb beteg bevonásával elvégzett két 12 hetes, kontrollált pivotal vizsgálatban gyakrabban fordultak elő súlyos asztma exacerbációk (az asztma tüneteinek akut, kórházi felvételt igénylő súlyosbodása) napi kétszer 24 mikrogramm formoterol‑kezelés mellett (9/271; 3,3%), mint napi kétszer 12 mikrogramm formoterol- (1/275; 0,4%), placebo- (2/277; 0,7%) vagy albuterol‑kezelés (2/272; 0,7%) mellett.

Ezen megfigyelés tanulmányozása céljából egy következő vizsgálatban 2085 beteg bevonásával hasonlították össze az asztmával összefüggő súlyos nemkívánatos események előfordulását a Foradil magasabb és kisebb dózisainak alkalmazása mellett. Ennek a 16 hetes vizsgálatnak az eredményei nem utaltak arra, hogy a Foradil dózisfüggő módon növeli az asztmával összefüggő súlyos nemkívánatos események gyakoriságát. Azon betegek százalékos aránya, akiknél súlyos asztma exacerbáció alakult ki, valamivel magasabb volt Foradil‑kezelés mellett, mint placebo mellett (a három kettős‑vak csoportban: napi kétszer 24 mikrogramm formoterol (2/527; 0,4%); napi kétszer 12 mikrogramm formoterol (3/527; 0,6%); és placebo (1/514; 0,2%), valamint a nyílt kezeléses csoportban: napi kétszer 12 mikrogramm formoterol, plusz naponta legfeljebb még kettő további adag (1/517; 0,2%).

5‑12 éves asztmás gyermekek kezelésére vonatkozó tapasztalatok

Egy nagy, multicentrikus, randomizált, kettős‑vak, 52 hetes klinikai vizsgálatban 518, napi hörgőtágító és gyulladáscsökkentő kezelést igénylő asztmás gyermek (életkor: 5‑12 év) bevonásával hasonlították össze a napi kétszer 12, illetve napi kétszer 24 mikrogramm Foradil‑ és placebo‑kezelés biztonságosságát. Több gyermekben alakult ki súlyos asztma exacerbáció a napi kétszer 24 mikrogramm Foradil‑t kapó csoportban (11/171; 6,4%), illetve a napi kétszer 12 mikrogramm Foradil‑t kapó csoportban (8/171; 4,7%), mint a placebót kapó csoportban (0/176; 0,0%).

A terápiás előírásokat lásd a 4.2 pont Adagolás és alkalmazás és a 4.4 pont Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések szekciókban.

A gyógyszer okozta mellékhatások táblázatos összefoglalása

A mellékhatások (1. táblázat) MedDRA szervrendszeri kategóriánként vannak felsorolva. Az egyes szervrendszeri kategóriákon belül a gyógyszer okozta mellékhatások gyakoriság szerint vannak felsorolva, a leggyakoribb reakció az első. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a gyógyszer okozta mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. Emellett minden egyes, gyógyszer okozta mellékhatás esetén a megfelelő gyakorisági kategória az alábbi megegyezés szerint (CIOMS III) kerül megadásra: nagyon gyakori ( 1/10); gyakori ( 1/100 ‑ < 1/10); nem gyakori ( 1/1000 ‑ < 1/100); ritka ( 1/10 000 ‑ < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

1. táblázat: A klinikai vizsgálatok során előfordult és egyéb forrásokból származó gyógyszer okozta mellékhatások

A forgalomba hozatalt követően tapasztalt gyógyszer okozta mellékhatások (a gyakoriság nem ismert)

A Foradil‑lal kezelt betegek esetén a forgalomba hozatalt követően az alábbi mellékhatásokat jelentették. Mivel ezek a spontán jelentések egy bizonytalan méretű populációból származnak, nem lehet azok gyakoriságát megbízhatóan megbecsülni, ezért a gyakoriság szerinti besorolásuk „nem ismert”. A mellékhatások a MedDRA szervrendszer‑adatbázisában megadottak szerint vannak kategorizálva. Az alábbi, 2. táblázatban az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra:

2. táblázat: Spontán és szakirodalmi jelentésekből származó gyógyszer okozta mellékhatások (a gyakoriság nem ismert)

Minden inhalációs kezeléshez hasonlóan nagyon ritka esetekben paradox bronchospasmus jelentkezhet (lásd 4.4 pont). A béta‑2‑agonistákkal végzett kezelés a vér inzulin‑, szabad zsírsav‑, glicerin‑ és ketontest‑szintjének növekedését eredményezheti. A laktóz segédanyag összetevői között kis mennyiségben tejfehérje is előfordulhat. Ez allergiás reakciókat okozhat.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Tünetek

A Foradil túladagolása után a béta‑2‑agonisták jellegzetes hatásai várhatók: émelygés, hányás, fejfájás, remegés, aluszékonyság, szívdobogásérzés, tachycardia, kamrai ritmuszavarok, a QTc‑intervallum megnyúlása, hypertensio, metabolikus acidózis, hypokalaemia és hyperglykaemia.

Kezelés

Szupportív és tüneti kezelést kell alkalmazni. Súlyos mérgezés esetén kórházba kell utalni a beteget. Kardioszelektív béta‑blokkoló adása szóba jöhet, azonban kizárólag orvosi felügyelet mellett és rendkívüli körültekintéssel, mert a béta‑blokkolók bronchospasmust válthatnak ki. A szérum káliumszintet monitorozni kell.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Szelektív béta‑2–adrenerg receptor agonisták. ATC kód: R03A C13

Hatásmechanizmus

A formoterol hatékony, szelektív béta‑2‑adrenerg agonista vegyület. Légúti elzáródásban hörgőtágító hatást fejt ki. Hatása gyorsan, 1‑3 percen belül alakul ki és még 12 órával a belélegzése után is számottevő. Terápiás dózisban alkalmazva a szív‑érrendszeri hatása enyhe és csak ritkán fordul elő.

A formoterol passzívan szenzibilizálódott emberi tüdőben meggátolja a hisztamin és a leukotriének felszabadulását. Állatkísérletekben gyulladásgátló aktivitását (pl. az oedema‑képződés és a gyulladásos sejtek akkumulációjának gátlását) is kimutatták.

Tengerimalac tracheán végzett in vitro vizsgálatok arra utaltak, hogy a formoterol racém keveréke, illetve annak (R,R)- és (S,S)‑enantiomerjei nagymértékben szelektív béta‑2‑adrenerg receptor agonisták. Az (S,S)‑enantiomer 800‑1000‑szer kevésbé potens, mint az (R,R)‑enantiomer és nem befolyásolta az (R,R)‑enantiomer trachea‑simaizomzatra gyakorolt hatását. Nem találtak farmakológiai bizonyítékot arra, hogy a két enantiomer bármelyikének alkalmazása előnyösebb a racém keverék alkalmazásánál.

Emberben a Foradil inhalációja hatásosnak bizonyult az inhalációs allergének, testi megerőltetés, hideg levegő belélegzése, hisztamin, vagy metakolin indukálta hörgőgörcs megelőzésében.

Az Aerolizer inhalációs eszközzel, napi 2×12 mikrogramm, illetve 2×24 mikrogramm adagban alkalmazott Foradil stabil COPD‑s betegekben objektív módon kimutathatóan, gyors hatásbeállással tágította a hörgőket. Ez a hatás 12 órán keresztül fennállt és a Szent György Légzőszervi Kérdőív által mért életminőség szubjektív javulása társult hozzá.

Klinikai vizsgálatok

COPD

Két nagy, multinacionális, multicentrikus, randomizált, kettős‑vak, párhuzamos csoportú, kontrollos vizsgálatot végeztek COPD‑s betegek célpopulációján (25827 02 056 és 25827 02 058 vizsgálat). Mindkettő placebo‑kontrollos volt, és aktív komparátor kart tartalmazott. Mindkét vizsgálat elsődleges célja a naponta kétszer, Aerolizer® eszközzel adott 12 mikrogramm és 24 mikrogramm formoterol placebóhoz viszonyított hatásosságának értékelése volt. Mindkét vizsgálatban a 200 mikrogramm szalbutamol inhalációja után 30 perccel a FEV1‑ben bekövetkező emelkedés 15%‑os határértéke alapján a vizsgálat megkezdésekor „reverzíbilisként” vagy „irreverzíbilisként” besorolt betegek további analízisét is elvégezték. Mindkét vizsgálatban megközelítőleg a betegek 50%‑ának volt reverzíbilis COPD‑je.

A 25827 02 056 vizsgálat egy randomizált, kettős‑vak vizsgálat volt, amely a formoterol‑fumarát inhalált száraz por két dózisát (12 mikrogramm és 24 mikrogramm) hasonlította össze placebóval és ipratropium‑bromid adagolt dózisú inhalátorral (naponta négyszer 40 mikrogramm) 12 hétig, 698, COPD‑ben szenvedő betegnél (40–87 év). A vizsgálat arra a következtetésre jutott, hogy 12 hetes kezelés után a formoterol‑fumarát (naponta kétszer 12 mikrogramm és 24 mikrogramm) a FEV1‑gyel, görbe alatti területtel mért légzésfunkció tekintetében statisztikailag és klinikailag szignifikáns javulást idézett elő a placebóhoz képest. A formoterol‑fumarát javította továbbá a betegek életminőségét, és hasonlóan kielégítő tolerabilitás mellett hatékonyabb volt, mint az ipratropium‑bromid (naponta négyszer 40 mikrogramm).

A 25827 02 058 vizsgálat egy randomizált vizsgálat volt, amely a (12 mikrogramm és 24 mikrogramm) formoterol‑fumarát inhalált száraz por két dózisát hasonlította össze placebóval (kettős‑vak) és a per os, a szérumszinten alapuló, individuális adagban (200–400 mg) adott, retard teofillinnel (nyílt elrendezés), mindegyiket egy évig naponta kétszer adva, 725, COPD‑ben szenvedő betegnek (34‑88 éves). A vizsgálat arra a következtetésre jutott, hogy 12 hetes kezelés után a formoterol‑fumarát (naponta kétszer 24 mikrogramm és 12 mikrogramm) a FEV‑vel, görbe alatti területtel mért légzésfunkció tekintetében statisztikailag és klinikailag szignifikáns javulást idézett elő a placebóhoz képest. A formoterol‑fumarát javította továbbá a betegek életminőségét, és jobb tolerabilitás mellett hatékonyabb volt, mint a teofillin.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A Foradil terápiás dózistartománya napi kétszer 12–24 mikrogramm. A formoterol plazma farmakokinetikai adatait egészséges önkénteseken végzett vizsgálatok során gyűjtötték, az ajánlott dózistartományt meghaladó adagok inhalációját követően, valamint COPD‑s betegekben, terápiás adagok inhalációját követően. A vizelettel változatlan formában ürülő formoterol mennyisége (a szisztémás expozíció indirekt mutatója) korrelál a plazmaeloszlás adataival. A vizeletre és plazmára számolt eliminációs felezési idők azonosak.

Felszívódás

Egyetlen, 120 mikrogrammos adag formoterol‑fumarát inhalációját követően egészséges önkéntesekben a formoterol gyorsan felszívódott a plazmába, és a 266 pmol/l maximális koncentráció az inhaláció után 5 percen belül kialakult. 12 héten keresztül formoterol‑fumaráttal kezelt COPD‑s betegekben napi kétszer 12 mikrogramm adag esetén 11,5 és 25,7 pmol/l között, napi kétszer 24 mikrogramm adag esetén 23,3 és 50,3 pmol/l közötti átlagos plazmakoncentrációt mértek az inhaláció után 10 perccel, 2 órával és 6 órával.

A formoterol és/vagy az (R,R)- és (S,S)‑enantiomerek vizelettel történő kumulatív kiválasztását vizsgáló tanulmányok kimutatták, hogy a szisztémás keringésbe jutó formoterol mennyisége az inhalált gyógyszeradaggal arányosan nő (12‑től 96 mikrogrammig).

12 héten keresztül, napi kétszer 12 mikrogramm vagy 24 mikrogramm formoterol‑fumarát inhalációját követően a vizelettel változatlan formában ürülő formoterol aránya 63–73%-kal nőtt (az első és az utolsó adag között) asztmás betegekben és 19‑38%‑kal nőtt COPD‑s betegekben. Ez arra utal, hogy ismételt adagoláskor a formoterol korlátozott mértékben akkumulálódik a plazmában. Ismételt adagoláskor nem figyeltek meg különbséget a két enantiomer egymáshoz viszonyított akkumulációjában.

Egyéb inhalációs készítmények alkalmazásakor tapasztaltakhoz hasonlóan feltételezhető, hogy az inhalátorból belélegzett formoterol nagy része nyeléssel a gastrointestinalis traktusba jut, ahonnan aztán felszívódik. Amikor két egészséges önkéntesnek szájon át 80 mikrogramm 3H‑mal jelzett formoterol‑fumarátot adtak, a szer legalább 65%‑a felszívódott.

Eloszlás

A szisztémás keringésben a formoterol 61‑64%‑a plazmafehérjékhez (34%‑a humán szérum albuminhoz) kötődik. A terápiás dózisok adása után mérhető koncentráció-tartományban nem észlelhető a fehérje‑kötőhelyek telítődése.

Biotranszformáció

A formoterol elsősorban metabolizmus útján eliminálódik, biotranszformációjának legfőbb módja a közvetlen glükuronid‑konjugáció. Egy másik lehetséges útvonal az O‑demetilációt követő glükuronid‑konjugáció. A másodlagos útvonalak közé tartozik a formoterol szulfát‑konjugációja, illetve a deformiláció és az azt követő szulfát‑konjugáció. Számos izoenzim katalizálja a formoterol glükuronid‑konjugációját (UGT 1A1, 1A3, 1A6, 1A7, 1A8, 1A9, 1A10, 2B7 és 2B15) és az O‑demetilációját (CYP 2D6, 2C19, 2C9 és 2A6), ami arra utal, hogy csekély a lehetősége a formoterol metabolizmusában érintett valamely izoenzim gátlása révén kialakuló gyógyszerkölcsönhatásnak. A terápiás szempontból releváns koncentrációk mellett a formoterol nem gátolja a citokróm P450 izoenzimeket.

Elimináció

12 héten keresztül napi kétszer 12 vagy 24 mikrogramm formoterol‑fumaráttal kezelt asztmás és COPD‑s betegekben az alkalmazott adagok 10%‑át, illetve 7%‑át nyerték vissza változatlan formoterol formájában a vizeletből. A vizeletből visszanyert változatlan formoterol 40%‑át, illetve 60%‑át alkotta (R,R)-, illetve (S,S)‑enantiomer egészséges önkénteseknek adott egyszeri adagolást követően (12–120 mikrogramm), illetve asztmás betegekben egyszeri és ismételt adagolást követően.

A hatóanyag és a metabolitjai teljes mennyiségükben kiürülnek a szervezetből; a szájon át adott dózis kb. kétharmada a vizelettel, egyharmada a széklettel. A formoterol renális clearance‑e 150 ml/perc.

Egészséges önkéntesekben a formoterol terminális eliminációs felezési ideje egyetlen, 120 mikrogrammos adagú formoterol‑fumarát inhalációt követően 10 óra volt. Az (R,R)- és (S,S)‑enantiomerek vizelettel történő kiválasztás alapján számított terminális felezési ideje 13,9; illetve 12,3 óra volt.

Különleges betegcsoportok

A nem hatása: A testsúly alapján történő korrekciót követően a formoterol farmakokinetikája nem mutat szignifikáns különbséget férfiakban és nőkben.

Idősek: A formoterol farmakokinetikáját nem vizsgálták idős betegekben.

Gyermekek: Egy 5‑12 éves asztmás gyermekek bevonásával végzett vizsgálatban, amelyben a betegek naponta kétszer 12 vagy 24 mikrogramm adagban inhaláltak formoterol‑fumarátot 12 héten keresztül, a változatlan formában a vizelettel ürülő formoterol az első adagot követő méréshez képest 18–84%‑kal nőtt. Az akkumuláció mértéke gyermekekben nem haladta meg a felnőttekben tapasztalt mértéket, ahol a növekedés 63% és 73% közötti volt (lásd fent). A vizsgált gyermekekben az alkalmazott adagok körülbelül 6%‑át nyerték vissza a vizeletből változatlan formoterol formájában.

Máj- illetve vesekárosodásban szenvedő betegek: A formoterol farmakokinetikáját nem vizsgálták máj- illetve vesekárosodásban szenvedő betegeknél.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Mutagenitás

Számos, különböző kísérleti végponttal lebonyolított mutagenitási teszt sem mutatott ki in vitro vagy in vivo genotoxikus hatást.

Karcinogenitás

A patkányokon és egereken elvégzett 2 éves időtartamú vizsgálatok nem mutattak ki rákkeltő hatást.

Rendkívül nagy dózisokkal kezelt hím egereken kismértékben nőtt a mellékvesében keletkező jóindulatú, subcapsularis sejtes daganatok gyakorisága. Ezen eredményt nem reprodukálták egy másik, egereken végzett vizsgálat során, melyben nagy adagok mellett patológiás változásként leírták a női genitális traktus jóindulatú simaizom‑daganatainak, illetve mindkét nemben a májtumorok incidenciájának növekedését. A nagy adagban alkalmazott béta‑agonisták, rágcsálókban ismert módon, simaizom‑daganatokat okozhatnak.

Két, különböző dózistartományban, patkányokon végzett vizsgálat során tapasztalták, hogy a mesovariumban gyakoribbá vált a leiomyomák kialakulása. Ezen jóindulatú daganatok keletkezése gyakran megfigyelhető béta‑2‑agonisták nagy dózisaival hosszú távon kezelt patkányokon, ezen felül még a petefészek cysták és jóindulatú granulosa-/thecasejtes daganatok sűrűbb előfordulását is észlelték. Mindazonáltal ismeretes, hogy a béta‑agonisták patkány ovariumon megfigyelt hatásai nagy valószínűséggel csak a rágcsálókban érvényesülnek. A nagy dózisokkal végzett első vizsgálat során néhány más daganatféleség kialakulását is észlelték, ezek gyakorisága azonban a korábbi kísérletek kontroll csoportjaiban regisztrált tartományba esett és kisebb dózisoknál nem fordult elő.

A második, patkányokon végzett vizsgálat során egyetlen tumor incidenciája sem nőtt meg statisztikailag szignifikáns mértékben a legkisebb vizsgált dózis mellett, amely tízszer magasabb szisztémás expozíciót eredményezett, a formoterol javasolt maximális humán dózisa esetén vártnál.

Mindezek alapján - és mert mutagén hatást sem észleltek - megállapítható, hogy a formoterol terápiás dózisban történő alkalmazása esetén nem áll fenn carcinoma kialakulásának veszélye.

Reproduktív toxicitás

A termékenységre, reprodukcióra és fejlődésre kifejtett toxicitási vizsgálatokat lásd a 4.6. pontban: Termékenység, terhesség, szoptatás.

Fiatal állatokkal végzett toxicitásvizsgálat

Egy fiatal patkányokkal végzett toxicitásvizsgálatban a napi 3 mg/ttkg dózisban alkalmazott (a testfelszínen alapuló MRHID 1500‑szorosának megfelelő) formoterol (R,R)-enantiomerje a herecsatornácskák atrófiáját, spermium eredetű sejttörmeléket, oligospermiát idézett elő a hím állatok mellékheréiben.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Kapszulahéj:

Laktóz‑monohidrát,

Zselatin.

Jelölő festék:

Sellak,

Fekete vasoxid,

Propilénglikol,

Ammónium‑hidroxid.

6.2 Inkompatibilitások

Nem ismertek.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 25°C‑on tárolandó.

A nedvességtől való védelem érdekében az inhalátorral együtt az eredeti csomagolásban (buborékcsomagolás) tárolandó.

A gyógyszer gyermekektől elzárva tartandó!

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

30 db vagy 60 db kapszula PA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban valamint egy kék, krémszínű inhalátor dobozban.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (egy keresztes)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Novartis Hungária Kft.,

1114 Budapest,

Bartók Béla út 43-47.

Magyarország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI

OGYI-T-4656/01 (30 db kapszula + 1 belélegzőkészülék)

OGYI-T-4656/02 (60 db kapszula + 1 belélegzőkészülék)

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma:1995. szeptember 13.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2011. január 20.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2021.06.18.