Forure 80 mg filmtabletta alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Forure 80 mg filmtabletta

Forure 120 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Forure 80 mg filmtabletta

Filmtablettánként 80 mg febuxosztátot tartalmaz (febuxosztát-hemihidrát formájában).

Forure 120 mg filmtabletta

Filmtablettánként 120 mg febuxosztátot tartalmaz (febuxosztát-hemihidrát formájában).

Ismert hatású segédanyag

Forure 80 mg filmtabletta: 76,50 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz filmtablettánként.

Forure 120 mg filmtabletta: 114,75 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz filmtablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta.

Forure 80 mg filmtabletta

Halványsárga-sárga színű, filmbevonatos, kapszula alakú tabletta, egyik oldalán „80” bevéséssel, másik oldala sima. A tabletta mérete 16,5 mm × 7 mm ± 5%.

Forure 120 mg filmtabletta

Halványsárga-sárga színű, filmbevonatú, kapszula alakú tabletta, egyik oldalán „120” bevéséssel, másik oldala sima. A tabletta mérete 18,5 mm × 9 mm ± 5%.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Forure filmtabletta krónikus hyperuricaemia kezelésére javasolt olyan állapotokban, amikor a húgysavlerakódás már bekövetkezett (beleértve tophusok és/vagy arthritis urica fennállását, vagy kórelőzményét).

Forure 120 mg filmtabletta

Forure 120 mg filmtabletta a Tumor Lysis Szindróma (TLS) közepes vagy magas kockázatának kitett, hematológiai malignus daganatok miatt kemoterápiában részesülő felnőtt betegeknél a hyperuricaemia megelőzésére és kezelésére javallt.

A Forure filmtabletta felnőttek kezelésére javasolt.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Köszvény: A Forure filmtabletta javasolt per os dózisa naponta egyszer 80 mg, étkezéstől függetlenül. Ha a szérumhúgysavszint 2−4 hét elteltével 6 mg/dl (357 mikromol/l) felett van, megfontolható naponta egyszer 120 mg Forure adása.

A Forure elég gyorsan hat ahhoz, hogy lehetővé tegye a szérumhúgysavszint 2 hét elteltével történő ismételt meghatározását. A kezelés célja a szérumhúgysavszint 6 mg/dl (357 mikromol/l) alá történő csökkentése és ezen az értéken tartása.

A köszvény heveny fellángolásának megelőzésére legalább 6 hónapos profilaxis javasolt (lásd 4.4 pont).

Forure 120 mg filmtabletta

Tumor Lysis Szindróma: a Forure 120 mg filmtabletta javasolt per os dózisa naponta egyszer 120 mg, étkezéstől függetlenül.

A Forure 120 mg filmtablettát két nappal a citotoxikus terápia kezdete előtt kell elkezdeni és legalább 7 napig kell folytatni; a kezelés azonban a kemoterápia időtartamának megfelelően, a klinikai megítélés szerint akár 9 napig is meghosszabbítható.

Idősek

Idősek esetében nem szükséges a dózis módosítása (lásd 5.2 pont).

Vesekárosodás

A hatásosságot és biztonságosságot súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) nem értékelték teljes körűen (lásd 5.2 pont).

Az enyhe vagy középsúlyos vesekárosodásban szenvedő betegek dózisát nem szükséges módosítani.

Májkárosodás

A febuxosztát hatásosságát és biztonságosságát súlyos májkárosodásban szenvedő (Child-Pugh C stádium) betegeknél nem vizsgálták.

Köszvény: A javasolt dózis enyhe májkárosodásban szenvedő betegek számára 80 mg. Kevés adat áll rendelkezésre közepes mértékű májkárosodásban szenvedő betegekről.

Febuxosztát 120 mg filmtabletta

Tumor Lysis Szindróma: a III. fázisú kulcsfontosságú (pivotális) vizsgálatban (FLORENCE) csak a súlyos májkárosodásban szenvedő egyéneket zárták ki a vizsgálatban való részvételből. A bevont betegeknél a májfunkció alapján nem volt szükség dózismódosításra.

Gyermekek és serdülők

A febuxosztát biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra.

A Forure filmtabletta étkezés közben vagy attól függetlenül is bevehető.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység (lásd még 4.8 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Szív- és érrendszeri betegségek

Krónikus hyperuricaemia kezelése

A gyógyszerkészítmény kifejlesztése és a gyógyszer engedélyezését követő egyik vizsgálat (CARES) során, ha a beteg korábban súlyos cardiovascularis betegségben (például myocardialis infarctus, stroke vagy instabil angina) szenvedett, febuxosztát-kezelés mellett magasabb volt a fatális kimenetelű cardiovascularis események száma, mint az allopurinol esetében.

A gyógyszer engedélyezését követő további vizsgálatok egyike (FAST) során azonban a febuxosztát nem volt inferior az allopurinolhoz képest sem a fatális kimenetelű, sem a nem fatális kimenetelű cardiovascularis események incidenciáját tekintve.

E betegcsoport kezelése során óvatosan kell eljárni, és a betegeket rendszeresen monitorozni kell. A febuxosztát cardiovascularis biztonságosságával kapcsolatos további részleteket lásd a 4.8 és 5.1 pontban.

Forure 120 mg filmtabletta

A hyperuricaemia megelőzése és kezelése a TLS kockázata esetén

A kemoterápiában részesülő, hematológiai malignitásokban szenvedő betegeknél, akiknél a Tumor Lysis Szindróma közepes vagy magas kockázata áll fenn és Forure-kezelést kapnak, cardialis monitorozást kell végezni, ha ez klinikailag indokolt.

Gyógyszerallergia/túlérzékenység

A forgalomba hozatalt követően, ritkán súlyos allergiás/túlérzékenységi reakciókat észleltek, beleértve az életet veszélyeztető Stevens−Johnson-szindrómát, a toxicus epidermalis necrolysist és az akut anaphylaxiás reakciókat/sokkot is. A legtöbb esetben ezek a reakciók a febuxosztát-kezelés első hónapjában léptek fel. Néhány, de nem mindegyik beteg, az allopurinollal kapcsolatos korábbi túlérzékenységről és/vagy vesekárosodásról számolt be. A súlyos túlérzékenységi reakciók, beleértve az eozinofíliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakciót (DRESS-szindróma), néhány esetben lázzal, hematológiai, renalis vagy hepaticus érintettséggel jártak.

A betegeket tájékoztatni kell az allergia/túlérzékenységi reakciók okozta panaszokról és tünetekről, valamint gondosan követni kell a tüneteket (lásd 4.8 pont). A febuxosztát-kezelést azonnal abba kell hagyni, amennyiben súlyos allergiás/túlérzékenységi reakciók lépnek fel, ideértve a Stevens−Johnson-szindrómát is, mivel a kezelés korai megszakítása jobb prognózist jelent. Amelyik betegnél allergiás/túlérzékenységi reakciók – ideértve a Stevens−Johnson-szindrómát, valamint az akut anaphylaxiás reakciókat/sokkot is – lépnek fel, annál a betegnél a febuxosztátot soha többé nem lehet újrakezdeni.

Heveny köszvényes rohamok (a köszvény fellángolása)

A febuxosztát-kezelést csak a heveny köszvényes roham teljes megszűnése után szabad elkezdeni. A köszvény heveny fellángolása következhet be a kezelés kezdetén a változó szérumhúgysavszint miatt, ami a szövetekben lerakódott húgysav mobilizálását eredményezi (lásd 4.8 és 5.1 pont). A febuxosztát-kezelés kezdetekor legalább 6 hónapon keresztül ajánlatos a köszvény heveny fellángolásának megelőzése céljából NSAID-ot vagy kolchicint adni (lásd 4.2 pont).

Ha a febuxosztát-kezelés ideje alatt következik be a köszvény heveny fellángolása, a febuxosztát-kezelést nem szabad abbahagyni. A heveny fellángolást a febuxosztát-kezeléssel párhuzamosan, az adott beteg számára megfelelő módon kell kezelni. A folyamatos febuxosztát-kezelés csökkenti a heveny fellángolások gyakoriságát és intenzitását.

Xantinlerakódás

Azoknál a betegeknél, akiknél jelentősen fokozott húgysav képződés (például rosszindulatú daganat és annak kezelése során, Lesch–Nyhan-szindrómában), a vizelet abszolút xantin koncentrációja némely ritka esetben oly mértékben emelkedhet, hogy emiatt lerakódás következhet be a húgyutakban.

Forure 120 mg filmtabletta

Ezt nem figyelték meg a febuxosztáttal Tumor Lysis Szindrómában végzett III. fázisú kulcsfontosságú (pivotális) vizsgálatban.

Mivel a febuxosztáttal nincs tapasztalat, Lesch–Nyhan-szindrómában szenvedő betegeknél nem ajánlott az alkalmazása.

Merkaptopurin/azatioprin

A febuxosztát alkalmazása nem javasolt egyidejűleg merkaptopurinnal/azatioprinnel kezelt betegeknél, mivel a febuxosztát a xantin-oxidáz gátlása révén fokozhatja a merkaptopurin/azatioprin plazmakoncentrációját, ami súlyos toxicitást okozhat.

Amennyiben a kombinált kezelést nem lehet elkerülni, a merkaptopurin/azatioprin dózisának a korábban előírt dózis 20%-ára vagy annál kevesebbre csökkentése ajánlott a lehetséges hematológiai hatások elkerülése érdekében (lásd 4.5 és 5.3 pont).

A betegeket szorosan monitorozni kell, és a merkaptopurin/azatioprin dózisát később be kell állítani a terápiás válasz értékelése és az esetleges toxikus hatások megjelenése alapján.

Szervátültetésen átesett betegek

Mivel szervátültetésen átesett betegekkel nincs tapasztalat, ezért a febuxosztát alkalmazása az ilyen betegeknél nem javasolt (lásd 5.1 pont).

Teofillin

Egészséges önkénteseknél a 80 mg-os febuxosztát és a 400 mg-os egyszeri teofillin dózis együttadása nem vezetett farmakokinetikai kölcsönhatáshoz (lásd 4.5 pont). A febuxosztát 80 mg-os dózisban az egyidejűleg teofillinnel kezelt betegeknek a teofillin-plazmaszint emelkedésének veszélye nélkül adható.

A 120 mg febuxosztát dózisra vonatkozóan nem áll rendelkezésre adat.

Májbetegségek

Az összevont, III. fázisú klinikai vizsgálatok során enyhe rendellenességeket figyeltek meg a májfunkciós tesztekben a febuxosztáttal kezelt betegeknél (5%). Májfunkciós próbák elvégzése javasolt a febuxosztát-kezelés megkezdése előtt, illetve ezt követően is időszakosan, a klinikai tünetek mérlegelése alapján (lásd 5.1 pont).

Pajzsmirigybetegségek

A hosszú távú, nyílt, kiterjesztett vizsgálatok során emelkedett TSH-szintet (> 5,5 mikroNE/ml) figyeltek meg olyan betegeknél, akik hosszú távú febuxosztát-kezelést kaptak (5,5%). Körültekintés szükséges, amikor olyan betegnél alkalmazzák a febuxosztátot, akinél a pajzsmirigyműködés megváltozott (lásd 5.1 pont).

Laktóz

A Forure laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

Nátrium

A készítmény kevesebb, mint 1 mmol nátriumot tartalmaz (23 mg) tablettánként, azaz gyakorlatilag “nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Merkaptopurin/azatioprin

A febuxosztát hatásmechanizmusa a XO (xantin-oxidáz) gátlásán alapul, ezért az egyidejű alkalmazás nem javasolt. A febuxosztát által történő XO-gátlás ezen gyógyszerek plazmakoncentrációjának megnövekedését eredményezheti, ami myelotoxicitáshoz vezet.

A febuxosztáttal történő egyidejű alkalmazás esetén a merkaptopurin/azatioprin dózisát a korábban előírt dózis 20%-ára vagy annál kevesebbre kell csökkenteni (lásd 4.4 és 5.3 pont).

A javasolt dózismódosítás megfelelőségét, ami a patkányokon végzett preklinikai vizsgálatból származó adatok modellezésén és szimulációs elemzésésén alapult, egy egészséges önkénteseken végzett klinikai gyógyszer-kölcsönhatási vizsgálat eredményei igazolták, aminek során az alanyok 100 mg azatioprint kaptak önmagában, illetve csökkentett dózisú azatioprint (25 mg) febuxosztáttal (40 mg vagy 120 mg) együtt.

Gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálatokat más citotoxikus kemoterápia mellett alkalmazott febuxosztáttal nem végeztek.

Forure 80 mg filmtabletta

Nincs adat más citosztatikus kezelés során adott febuxosztát biztonságosságáról.

Febuxosztát 120 mg filmtabletta

Tumor Lysis Szindrómában végzett kulcsfontosságú (pivotális) klinikai vizsgálatban napi 120 mg febuxosztátot adagoltak olyan betegeknek, akik többféle kemoterápiás kezelési rend szerint kezeltek, belértve a monoklonálisantitest-kezelést is. Ebben a vizsgálatban azonban nem észleltek sem gyógyszer-gyógyszer, sem gyógyszer és betegség közötti kölcsönhatást. Ezért nem zárhatók ki a lehetséges interakciók bármely egyidejűleg alkalmazott citosztatikummal.

Roziglitazon/ CYP2C8 szubsztrátok

A febuxosztát in vitro a CYP2C8 enzim gyenge inhibitorának bizonyult. Egy egészséges önkénteseken végzett vizsgálatban napi 120 mg febuxosztát együttadása egyszeri 4 mg-os orális roziglitazon dózissal nem gyakorolt hatást a roziglitazonnak és metabolitjának, az N-dezmetil-roziglitazonnak a farmakokinetikájára, ami arra utal, hogy a febuxosztát in vivo nem inhibitora a CYP2C8 enzimnek. Tehát a febuxosztát együttadása roziglitazonnal vagy más CYP2C8 szubsztráttal várhatóan nem teszi szükségessé egyik vegyület dózisának módosítását sem.

Teofillin

Egy egészséges önkéntesekben febuxosztáttal végzett interakciós vizsgálatban azt tanulmányozták, hogy az XO enzim gátlása miatt megemelkedhet-e a keringésben lévő teofillin szintje, mint arról más XO-gátlók esetében beszámoltak. Ezen vizsgálat eredményei azt mutatták, hogy napi 80 mg febuxosztát és egyszeri 400 mg-os teofillin dózis együttadásának nem volt hatása a teofillin farmakokinetikájára vagy biztonságosságára. Ezért nem szükséges különleges óvatosság a 80 mg febuxosztát és teofillin egyidejű adásakor. 120 mg febuxosztát dózisra vonatkozóan nem áll rendelkezésre adat.

Naproxen és más glükuronidáció-gátlók

A febuxosztát metabolizmusa az uridin-difoszfát-glukuronoziltranszferáz (UGT) enzimektől függ.

A glükuronidációt gátló gyógyszerek, mint például a NSAID-ok és a probenecid, elméletileg befolyásolhatják a febuxosztát eliminációját. Egészséges egyénekben febuxosztát és naponta kétszer 250 mg naproxen egyidejű alkalmazása azzal járt, hogy emelkedett a febuxosztát-expozíció (Cmax 28%, AUC 41% és t½ 26%). A klinikai vizsgálatok során a naproxen vagy más NSAID-ok/COX-2-gátlók alkalmazása nem állt összefüggésben a mellékhatások gyakoriságának klinikai szempontból jelentős mértékű növekedésével.

A febuxosztát egyidejűleg alkalmazható naproxennel és sem a febuxosztát, sem a naproxen dózisát nem szükséges módosítani.

Glükuronidáció-induktorok

Az UGT enzimek erős induktorai esetleg fokozhatják az febuxosztát metabolizmusát, és csökkenthetik a hatékonyságát. Emiatt a szérum húgysavszintjének ellenőrzése javasolt 1−2 héttel a glükuronidációt erőteljesen indukáló gyógyszer bevezetése után. Ezzel szemben, az induktorral végzett kezelés elhagyása a febuxosztát-plazmaszint emelkedéséhez vezethet.

Kolhicin/indometacin/hidroklorotiazid/warfarin

A febuxosztát együtt adható kolchicinnel vagy indometacinnal, a dózis módosítása sem a febuxosztát, sem az egyidejűleg adott másik hatóanyag esetén sem szükséges.

Nem szükséges módosítani a febuxosztát dózisát, ha hidroklorotiaziddal adják együtt.

Nem szükséges módosítani a warfarin dózisát, ha febuxosztáttal adják együtt. A febuxosztát (napi egyszer 80 mg vagy 120 mg) és a warfarin együttes alkalmazása egészséges egyénekben nem volt hatással a warfarin farmakokinetikájára. Az INR-értéket és a VII-es faktor aktivitását sem befolyásolta a febuxosztáttal való együtt adás.

Dezipramin/CYP2D6-szubsztrátok

A febuxosztát in vitro a CYP2D6 gyenge inhibitorának bizonyult. Egy egészséges egyéneknél elvégzett vizsgálat során a napi egyszeri 120 mg-os dózisban adott febuxosztát hatására átlagosan 22%-kal nőtt a CYP2D6-szubsztrát dezipramin AUC-értéke, ami azt jelzi, hogy a febuxosztát in vivo gyenge gátló hatást fejt ki a CYP2D6 enzimre. Ily módon, a febuxosztát és más CYP2D6-szubsztrátok egyidejű alkalmazása során várhatóan nem szükséges az utóbbiak dózisának módosítása.

Savkötők

Az egyidejűleg alkalmazott, magnézium-hidroxidot és alumínium-hidroxidot tartalmazó savkötők bizonyítottan (kb. 1 órával) késleltetik a febuxosztát felszívódását és 32%-kal csökkentik a Cmax-ot, az AUC értéke azonban nem változik jelentős mértékben. Ezért a febuxosztát alkalmazható savkötők mellett.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A rendelkezésre álló, nagyon korlátozott számú adat nem utal a febuxosztát terhességre vagy a magzatra/újszülöttre gyakorolt káros hatására. Az állatkísérletek nem utalnak a terhességet, az embrionális/magzati fejlődést vagy a szülést közvetlenül vagy közvetett módon károsan befolyásoló hatásra (lásd 5.3 pont). Emberben a potenciális veszély nem ismert, ezért a febuxosztát nem alkalmazható a terhesség ideje alatt.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a febuxosztát kiválasztódik-e az emberi anyatejbe. Állatkísérletek során kimutatták, hogy a hatóanyag kiválasztódik az anyatejbe, és a szoptatott utódok fejlődését hátrányosan befolyásolja. A szoptatott csecsemőre vonatkozó kockázat nem zárható ki, ezért a febuxosztát nem alkalmazható a szoptatás ideje alatt.

Termékenység

A reprodukciós állatkísérletek 48 mg/kg/nap dózisig nem mutattak a termékenységre gyakorolt, dózisfüggő nemkívánatos eseményeket (lásd 5.3 pont). A febuxosztát humán termékenységre gyakorolt hatása nem ismert.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A febuxosztát alkalmazásával kapcsolatban aluszékonyságot, szédülést, paraesthesiát és homályos látást jelentettek. A betegeknek körültekintően kell eljárniuk, mielőtt járművet vezetnének, gépeket kezelnének, vagy balesetveszélyes tevékenységekben vennének részt, és meg kell győződniük arról, hogy a febuxosztát nem rontja a teljesítőképességüket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A klinikai vizsgálatokban (4072 beteget kezeltek legalább 10 mg és 300 mg közötti dózissal), a forgalomba hozatalt követő biztonságossági vizsgálatokban (FAST vizsgálat: 3001 beteget kezeltek legalább 80 mg és 120 mg közötti dózissal) és a forgalomba hozatalt követően a köszvényes betegeknél leggyakrabban jelentett mellékhatások a köszvényes rohamok, májműködési zavarok, hasmenés, hányinger, fejfájás, szédülés, nehézlégzés, bőrkiütés, pruritus, arthralgia, myalgia, végtagfájdalom, oedema és fáradtság. Ezek a mellékhatások súlyosságukat tekintve többnyire enyhék vagy közepesen súlyosak voltak. A forgalomba hozatalt követően a febuxosztáttal szemben ritkán súlyos túlérzékenységi reakciókat tapasztaltak, amelyek közül néhány szisztémás tünetekkel járt, és ritkán hirtelen szívhalál esetei is előfordultak.

A mellékhatások táblázatos összefoglalása

A febuxosztáttal kezelt betegeknél előforduló, gyakori (≥ 1/100 ‑ < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 ‑ < 1/100) és ritka (≥ 1/10 000 ‑ < 1/1000) mellékhatások az alábbiakban kerülnek felsorolásra.

Febuxosztát 120 mg:

A gyakorisági kategóriák a köszvényes betegekkel végzett klinikai vizsgálatokon és a velük szerzett forgalomba hozatal utáni tapasztalatokon alapulnak.

Az egyes gyakorisági csoportokon belül a mellékhatások csökkenő súlyossággal szerepelnek.

táblázat: A köszvényes betegekkel végzett, összevont, III. fázisú, hosszú távú, kiterjesztett klinikai vizsgálatok, a forgalomba hozatalt követő biztonságossági vizsgálatok és a forgalomba hozatalt követően észlelt mellékhatások

*A forgalomba hozatalt követően észlelt mellékhatások

**Az egyidejűleg kolchicinnel is kezelt betegeknél a kombinált III. fázisú vizsgálatokban gyakoribb a nem infekciós eredetű hasmenés és a kóros májfunkciós vizsgálati eredmények.

***Az egyedi, III. fázisú, randomizált, kontrollos vizsgálatokban észlelt köszvényes rohamok előfordulási gyakoriságát lásd az 5.1 pontban.

A forgalomba hozatalt követő biztonságossági vizsgálatokban jelentett mellékhatások.

Kiválasztott mellékhatások leírása

A forgalomba hozatalt követően ritkán súlyos allergiás/túlérzékenységi reakciókat (beleértve a Stevens−Johnson-szindrómát, a toxicus epidermalis necrolysist), és akut anaphylaxiás reakciókat/sokkot észleltek. A Stevens−Johnson-szindróma és a toxicus epidermalis necrolysis jellemző tünetei a progresszív bőrkiütések, amelyek hólyagképződéssel, nyálkahártya-léziókkal és szemirritációval társulhatnak A febuxosztáttal kapcsolatos túlérzékenységi reakciók a következő tünetekkel járhatnak: bőrreakciók, amelyek beszűrődött maculopapuláris kiütéssel, generalizált vagy exfoliatív kiütéssel, bőrléziókkal, faciális oedemával, lázzal, hematológiai rendellenességekkel (például thrombocytopéniával és eozinifiliával) és egyszeres vagy többszörös szervi érintettséggel (máj és vese, beleértve a tubulointerstitialis nephritist) jellemezhetők (lásd 4.4 pont).

Köszvényes rohamokat gyakran észleltek a kezelés megkezdését követően és az első hónapokban. Ezután a köszvényes rohamok gyakorisága az eltelt idővel arányosan csökkent. Ajánlott a köszvényes roham profilaktikus kezelése (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Febuxosztát 120 mg

Tumor Lysis Szindróma

A biztonságossági profil összefoglalása

A FLORENCE (FLO-01) elnevezésű randomizált, kettős vak, III. fázisú pivotális vizsgálatban, ahol a febuxosztát- és az allopurinol-kezelést hasonlították össze (346, kemoterápiában részesülő, hematológiai malignitásokban szenvedő betegeknél, akiknél a Tumor Lysis Szindróma (TLS) közepes vagy magas kockázata állt fenn), összesen 22 betegnél (6,4%) tapasztaltak mellékhatásokat, azaz 11 betegnél (6,4%) mindkét kezelési csoportban. A mellékhatások többsége enyhe vagy közepesen súlyos volt.

Összességében a FLORENCE vizsgálat a febuxosztát köszvényben való alkalmazásához képest nem világított rá különös biztonságossági aggályra, kivéve az alábbi három (a fenti 1. táblázatban felsorolt) mellékhatást.

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek:

Nem gyakori: balszár-blokk, sinus tachycardia

Érbetegségek és tünetek:

Nem gyakori: haemorrhagia

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Túladagolás esetén tüneti és szupportív ellátást kell alkalmazni.

FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Köszvény elleni készítmények, húgysavképződést gátló készítmények,

ATC kód: M04A A03

Hatásmechanizmus

A húgysav emberben a purinanyagcsere végterméke, keletkezésének lépései: hypoxantin → xantin → húgysav. Ezen átalakulás mindkét lépését a xantinoxidáz (XO) enzim katalizálja. A febuxosztát 2-aril-tiazol származék, ami terápiás hatását, vagyis a szérumhúgysavszint csökkentését a XO szelektív gátlásával fejti ki. A febuxosztát a XO erős hatású, nem purinszelektív gátlószere (NP-SIXO). In vitro gátló hatásának Ki-értéke (gátlási konstans) kevesebb, mint egy nanomol. A febuxosztát bizonyítottan erőteljesen gátolja a XO oxidált és redukált formáját is. Terápiás koncentrációban a febuxosztát nem gátol más, a purin- vagy pirimidin-anyagcserében közreműködő enzimeket, nevezetesen a guanin-deaminázt, a hipoxantin-guanin-foszforibozil-transzferázt, az orotát-foszforibozil-transzferázt, az orotidin-monofoszfát-dekarboxilázt vagy a purinnukleozid-foszforilázt.

Klinikai hatékonyság és biztonságosság

Köszvény

A febuxosztát hatásosságát három, III. fázisú pivotális vizsgálat (a következőkben ismertetett APEX és FACT pivotális vizsgálat, valamint egy további, a CONFIRMS vizsgálat) bizonyította 4101 hyperuricaemiás és köszvényes betegen. Mindegyik III. fázisú pivotális vizsgálatban felülmúlta a febuxosztát az allopurinolt a szérumhúgysavszint csökkentése és szinten tartása tekintetében. Az elsődleges hatékonysági végpontot az APEX és a FACT vizsgálatokban azoknak a betegeknek az aránya jelentette, akiknek az utolsó 3 havi szérumhúgysavszintje < 6 mg/dl (357 mikromol/l) volt. A CONFIRMS elnevezésű III. fázisú kiegészítő vizsgálatban, amelynek eredményei csak azt követően váltak hozzáférhetővé, hogy a febuxosztát forgalmba hozatali engedélyét első ízben kiadták, az elsődleges hatásossági végpont azon betegek aránya volt, akiknek szérumhúgysavszintje az utolsó vizsgálatkor < 6 mg/dl volt. Szervátültetésen átesett betegeket nem vontak be ezekbe a vizsgálatokba (lásd 4.4 pont).

APEX vizsgálat: Az „Allopurinol and Placebo-Controlled Efficacy Study of Febuxostat” (APEX) egy III. fázisú, randomizált, kettős vak, multicentrikus, 28 hetes vizsgálat volt. 1072 beteget randomizáltak, akik az alábbi kezeléseket kapták: placebo (n = 134), napi egyszeri 80 mg febuxosztát (n = 267), napi egyszeri 120 mg febuxosztát (n = 269), napi egyszeri 240 mg febuxosztát (n = 134) vagy allopurinol (napi egyszeri 300 mg-ot kaptak azok a betegek [n = 258], akiknél a kiindulási szérumkreatinin  1,5 mg/dl, illetve napi egyszeri 100 mg-ot kaptak azok a betegek [n = 10], akiknél a kiindulási szérumkreatinin > 1,5 mg/dl és  2 mg/dl). A biztonságos dózis kiértékelésére 240 mg febuxosztátot (vagyis a javasolt maximális dózis kétszeresét) alkalmazták.

Az APEX vizsgálat bebizonyította, hogy a napi egyszeri 80 mg febuxosztát és a napi egyszeri 120 mg febuxosztát statisztikailag szignifikánsan felülmúlja az allopurinol hagyományos, 300 mg-os (n = 258)/100 mg-os (n = 10) dózisait a szérumhúgysavszint 6 mg/dl (35 mikromol/l) alá csökkentése terén (lásd 2. táblázat és 1. ábra).

FACT vizsgálat: A „Febuxostat Allopurinol Controlled Trial” (FACT) egy III. fázisú, randomizált, kettős vak, multicentrikus, 52 hetes vizsgálat volt. 760 beteget randomizáltak: napi egyszeri 80 mg febuxosztát (n = 256), napi egyszeri 120 mg febuxosztát (n = 251) vagy napi egyszeri 300 mg allopurinol (n = 253) kezelésre.

A FACT vizsgálat során a febuxosztát napi egyszeri 80 mg-os és napi egyszeri 120 mg-os kezelési dózisa is statisztikailag szignifikánsan hatékonyabb volt a szokásos 300 mg-os dózisban adott allopurinolnál a szérumhúgysavszint 6 mg/dl (357 mikromol/l) alá csökkentésében és fenntartásában. Az elsődleges hatásossági végpont eredményeit a 2. táblázat összegezi:

táblázat: Azon betegek részaránya, akiknek a szérumhúgysavszintje < 6 mg/dl (357 mikromol/l) az utolsó 3 hónap vizitjei során

A febuxosztát azonnal és tartósan csökkentette a szérumhúgysavszintet. A szérumhúgysavszintje 6 mg/dl (357 mikromol/l) alá csökkent a második heti vizitre, és a kezelés ideje alatt mindvégig ezen a szinten maradt. Az átlagos szérumhúgysavszinteket az idő függvényében, a két III. fázisú pivotális vizsgálat összes terápiás csoportjaira vonatkozóan az 1. ábra szemlélteti.

1. ábra: Átlagos szérumhúgysavszintek összesített eredményei a III. fázisú pivotális vizsgálatokban

Megjegyzés: 509 beteg napi egyszer 300 mg allopurinolt kapott; 10 beteg, akiknek a szérum-kreatininszintje > 1,5 és ≤ 2 mg/dl napi egyszer 100 mg allopurinolt kapott (az APEX vizsgálat 268 betege közül 10).

A biztonságos dózis kiértékelésére 240 mg febuxosztátot alkalmaztak, ami a javasolt maximális dózis kétszerese.

CONFIRMS vizsgálat: A CONFIRMS vizsgálat egy III. fázisú, randomizált, kontrollos, 26 hetes vizsgálat volt, amelynek során köszvényes és hyperuricaemiás betegeknél 40 mg, illetve 80 mg febuxosztát biztonságosságát és hatásosságát értékelték 300 mg, illetve 200 mg allopurinollal összehasonlítva. 2269 beteget randomizáltak az alábbi csoportokba: naponta egyszer 40 mg febuxosztát (n = 757), naponta egyszer 80 mg febuxosztát (n = 756), illetve naponta egyszer 300 mg vagy 200 mg allopurinol (n = 756).

A betegek legalább 65%-a szenvedett enyhe–közepesen súlyos vesekárosodásban (szérum-kreatininszint 30 – 89 ml/min). A 26 hetes kezelési periódus alatt kötelező volt a köszvény heveny fellángolásának profilaxisa.

Azoknak a betegeknek az aránya, akiknek a szérumhúgysavszintje < 6 mg/dl (357 mikromol/l) volt az utolsó vizsgálatkor, 45% volt a 40 mg febuxosztát, 67% volt a 80 mg febuxosztát és 42% volt az allopurinol (300/200 mg) csoportban.

Elsődleges végpont a károsodott veseműködésű betegek alcsoportjában

Az APEX vizsgálat a hatékonyságot 40 károsodott veseműködésű betegen (azaz a kiindulási szérum-kreatininszint > 1,5 és  2 mg/dl) értékelte. A károsodott veseműködésű betegeknél, akiket allopurinolra randomizáltak, a dózist napi egyszer 100 mg-ra korlátozták. A febuxostat az elsődleges hatékonysági végpontot a betegek 44%-ánál (napi egyszeri 80 mg), 45%-ánál (napi egyszeri 120 mg) és 60%-ánál (napi egyszeri 240 mg) érte el, míg ugyanez 0% volt a napi egyszer 100 mg allopurinol- és a placebocsoportokban.

Nem voltak klinikai szempontból számottevő különbségek a szérumhúgysavszint százalékos csökkenésének mértékében az egészséges alanyok vesefunkciójától függően (58% az ép veseműködésű vs. 55% a nagymértékben károsodott veseműködésű csoportban).

A CONFIRMS-vizsgálatban a köszvényes és hyperuricaemiás betegeken egy prospektív analízist tervezetek, amely kimutatta, hogy a febuxosztát a 300 mg/200 mg allopurinolhoz viszonyítva lényegesen hatékonyabban csökkentette 6 mg/dl-es érték alá a szérumhúgysavszintet azoknál a köszvényes betegeknél, akik enyhe – középsúlyos vesekárosodásban szenvedtek (a vizsgált betegek 65%-a).

Elsődleges végpont a  10 mg/dl szérumhúgysavszintű betegek alcsoportjában

A betegek kb. 40%-ánál (APEX és FACT összevontan) a kiindulási szérumhúgysavszintje  10 mg/dl volt. Ebben az alcsoportban a febuxosztát elérte az elsődleges hatásossági végpontot (a szérumhúgysavszint < 6.0 mg/dl az utolsó 3 vizit alkalmával) a betegek 41%-ánál (napi egyszeri 80 mg), 48%-ánál (napi egyszeri 120 mg) és 66%-ánál (napi egyszeri 240 mg), míg ugyanez 9% volt a napi egyszeri 300 mg/100 mg-os allopurinol csoportban és 0% a placebocsoportban.

A CONFIRMS vizsgálatban, az elsődleges hatásossági végpontot elérő betegek aránya (szérumhúgysavszint < 6.0 mg/dl az utolsó vizit során) azoknál a betegeknél, akiknél a kindulási szérumhúgysavszint ≥ 10 mg/dl volt, 27% (66/249) volt a napi 40 mg febuxosztáttal kezelt, 49% (125/254) volt a napi 80 mg febuxosztáttal kezelt, és 31% (72/230) volt a 300 mg/200 mg allopurinollal kezelt csoportokban.

Klinikai végeredmények: a köszvény heveny fellángolása miatt kezelésre szoruló betegek részaránya

APEX vizsgálat: A 8 hetes profilaxis periódus alatt a résztvevők nagyobb arányban szorultak kezelésre a köszvény fellángolása miatt a 120 mg-os febuxosztát kezelési csoportban (36%), mint a 80 mg-os febuxosztát (28%), a 300 mg-os allopurinol (23%), valamint a placebocsoportban (20%). A köszvény fellángolása növekedett a profilaxis periódus után, és idővel fokozatosan csökkent. A 8. hét és a 28. hét között a vizsgált egyének 46−55%-a kapott a köszvény fellángolása miatt kezelést. A vizsgálat utolsó 4 hetében (a 24. és a 28. hét között) a köszvény heveny fellángolása a vizsgált egyének 15%-ánál (febuxosztát 80 mg/120 mg), 14%-ánál (allopurinol 300 mg) és 20%-ánál (placebo) volt megfigyelhető.

FACT vizsgálat: A 8 hetes profilaxis periódus alatt a résztvevők nagyobb arányban a szorultak kezelésre a köszvény fellángolása miatt a 120 mg-os febuxosztát kezelési csoportban (36%) mint a 80 mg-os febuxosztát (22%) és a 300 mg-os allopurinol (21%) kezelési csoportokban. A 8 hetes profilaxis periódus után a köszvény fellángolása növekedett, majd idővel fokozatosan csökkent. A 8. hét és az 52. hét között a vizsgált egyének 64−70%-a kapott a köszvény fellángolása miatt kezelést. A vizsgálat utolsó 4 hetében (a 49. és az 52. hét között) a köszvény heveny fellángolása a vizsgált egyének 6−8%-ánál (febuxosztát 80 mg/120 mg), illetve 11%-ánál (allopurinol 300 mg) volt megfigyelhető.

A köszvény heveny fellángolása miatt kezelésre szorulók aránya (APEX és FACT vizsgálat) számszerűen alacsonyabb volt azokban a csoportokban, amelyekben a vizsgálat kezdete után átlagosan < 6 mg/dl, < 5 mg/dl vagy < 4 mg/dl szérumhúgysavszintet sikerült elérni, szemben azzal a csoporttal, amelyiknek átlagos szérumhúgysavszintje  6 mg/dl volt a kezelés utolsó 32 hetében (a 20−24. héttől a 48−52. hétig tartó intervallum).

A CONFIRMS vizsgálatban a köszvény heveny fellángolása miatt kezelésre szorulók aránya (a kezelés első napjától a 6. hónap végéig) 31% volt a napi 80 mg febuxosztáttal kezelt és 25% az allopurinollal kezelt csoportokban. Nem mutatkozott különbség a 40 mg, illetve a 80 mg febuxosztáttal kezelt csoportok között a köszvény heveny fellángolása miatt kezelésre szoruló betegek arányában.

Hosszú távú, nyílt, kiterjesztéses klinikai vizsgálatok

EXCEL vizsgálat (C02-021): Az EXCEL vizsgálat egy 3 éven át tartó, III. fázisú, nyílt, multicentrikus, randomizált, allopurinol-kontrollos biztonságossági kiterjesztéses vizsgálat volt azok számára, akik befejezték a pivotális III. fázisú (APEX vagy FACT) vizsgálatot. Összesen 1086 beteget vontak be a vizsgálatba, az alábbi csoportokba:

naponta egyszer 80 mg febuxosztát (n = 649), naponta egyszer 120 mg febuxosztát (n = 292), illetve naponta egyszer 300 mg vagy 100 mg allopurinol (n = 145). A betegek közel 69%-ánál nem volt szükség a kezelés módosítására a fenntartó kezelés beállításához. Azokat a betegeket, akiknél a szérumhúgysavszint három egymást követő értéke > 6 mg/dl volt, kizárták a vizsgálatból.

A szérumhúgysavértékeket sikerült mindvégig megfelelő szinten tartani (azaz a kezdeti 80 mg febuxosztáttal kezeltek 91%-ánál és a 120 mg-mal kezeltek 93%-ánál mértek a 36. hónapban < 6 mg/dl szérumhúgysavszinteket).

A 3 év alatt összegyűjtött adatok azt bizonyítják, hogy csökkent a köszvény heveny fellángolásával járó epizódok előfordulási gyakorisága, és a betegek kevesebb mint 4%-a szorult kezelésre köszvényes roham miatt (azaz több mint 96%-nál nem fordult elő kezelésre szoruló köszvényes roham) a 16−24. és a 30−36. hónapban.

A fenntartó kezelésként napi egyszeri 40 mg febuxosztáttal kezeltek 46%-ánál, a napi egyszeri 120 mg-mal kezeltek 38%-ánál a kezelés kezdetén tapintható primer tophusok teljesen megszűntek az utolsó vizsgálat idejére.

A FOCUS (TMX-01-005 jelzésű) vizsgálat egy 5 éven át tartó, II-es fázisú, nyílt, multicentrikus, biztonságossági kiterjesztéses vizsgálat volt azok számára, akik befejezték a TMX-00-004 jelzésű, 4 hetes, kettős vak febuxosztát-vizsgálatot. A vizsgálatba 116 olyan beteget vontak be, akik kezdetben napi egyszeri 80 mg febuxosztát-kezelést kaptak. A betegek 62%-ánál nem volt szükség a dózis módosítására a < 6 mg/dl szérumhúgysavszint fenntartásához, és a betegek 38%-ánál volt szükség a dózis módosítására a fenntartó kezelés beállításához.

Az utolsó vizsgálatkor < 6 mg/dl (357 mikromol/l) szérumhúgysavszinttel rendelkező betegek aránya valamennyi febuxosztáttal kezelt csoportban meghaladta a 80%-ot (81-100%).

A fázis III klinikai vizsgálatok során enyhe rendellenességeket figyeltek meg a májfunkciós tesztekben a febuxosztáttal kezelt betegeken (5%). Ez a gyakoriság hasonló volt az allopurinol kezelés során észlelthez (4,2%) (lásd 4.4 pont). Magasabb TSH-szinteket (> 5,5 mikroNE/ml) figyeltek meg hosszú távon febuxosztáttal kezelt betegeknél (5,5%) és allopurinollal kezelt betegeken is (5,8%) a hosszú távú, nyílt, kiterjesztéses vizsgálatok során (lásd 4.4 pont).

Forgalomba hozatalt követő hosszú távú klinikai vizsgálatok

A CARES vizsgálat multicentrikus, randomizált, kettős vak, noninferioritási klinikai vizsgálat volt, amely a cardiovacularis (CV) kimeneteleket hasonlította össze olyan, febuxosztáttal, illetve allopurinollal kezelt, köszvényben szenvedő betegek esetében, akiknek kórtörténetében súlyos CV-betegség, így myocardialis infarctus (MI), instabil angina kórházi kezelése, coronaria- vagy cerebralis revaszkularizációs eljárás, kórházi kezelést igénylő tranziens ischemiás roham (TIA), perifériás érbetegség, illetve bizonyítottan mikrovaszkuláris vagy makrovaszkuláris betegséggel járó diabetes szerepelt. A szérumhúgysavszint 6 mg/dl-es érték alá csökkentése céljából a febuxosztát dózisát (függetlenül a vesefunkciótól) 40 mg-tól 80 mg-ig titrálták, az allopurinol dózisát pedig normál veseműködésű és enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeknél 100 mg-os lépésekben 300 mg-tól 600 mg-ig, illetve közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedőknél 200 mg-tól 400 mg-ig titrálták.

A CARES vizsgálat elsődleges végpontja a MACE (major adverse cardiac events – jelentős kedvezőtlen kardiális események) első előfordulási ideje volt, ami a nem fatális kimenetelű MI, a nem fatális kimenetelű stroke, a CV halálozás és a sürgős coronaria revaszkularizációt igénylő instabil angina kombinációja volt.

Az elsődleges és másodlagos végpontok analízisét intention-to-treat (ITT) elemzés alapján végezték, minden olyan vizsgálati személy bevonásával, akiket randomizáltak, és akik legalább egy dózis gyógyszert kaptak a kettős vak vizsgálati elrendezésben.

Összességében a betegek 56,6%-a idő előtt abbahagyta a klinikai vizsgálati kezelést, és a betegek 45%-a nem jelent meg valamennyi viziten.

Összesen 6190 beteget követtek, átlagosan 32 hónapon keresztül, és a kezelés medián időtartama 728 nap volt a febuxosztát csoportban (n = 3098) és 719 nap az allopurinol csoportban (n = 3092).

Az elsődleges MACE-végpont hasonló gyakorisággal fordult elő a febuxosztáttal és az allopurinollal kezelt csoportokban (a betegek 10,8%-ánál, illetve 10,4%-ánál, hazard ratio [HR] 1,03; a kétoldali, ismétlődő konfidencia intervallum [CI] 0,89‒1,21).

A MACE egyes összetevőinek elemzése során a febuxosztát kezelésnél a CV halálozás aránya magasabbnak bizonyult, mint az allopurinolnál (a betegek 4,3%-ánál, illetve 3,2%-ánál, HR: 1,34, 95%-os CI: 1,03-1,73). A febuxosztát- és az allopurinol-csoportokban hasonló volt az előfordulási gyakorisága a többi MACE-nek, azaz a nem fatális kimenetelű MI-nak (a betegek 3,6%-ánál, illetve 3,8%-ánál, HR: 0,93, 95%-os CI: 0,72-1,21), a nem fatális kimenetelű stroke-nak (a betegek 2,3%-ánál, illetve 2,3%-ánál, HR: 1,01, 95%-os CI: 0,73‒1,41) és a sürgős revaszkularizációt igénylő instabil anginának (a betegek 1,6%-ánál, illetve 1,8%-ánál, HR: 0,86, 95%-os CI: 0,59‒1,26).

Az össz-mortalitási arány is magasabb volt a febuxosztáttal, mint allopurinollal kezelteknél (a betegek 7,8%-ánál, illetve 6,4%-ánál; HR: 1,22; 95%-os CI: 1,01‒1,47), ami elsősorban a magasabb CV halálozásból adódott a febuxosztát-csoportban (lásd 4.4 pont).

A szívelégtelenség miatti hospitalizáció, az ischemiával nem összefüggő, arrhythmiák miatti kórházi felvételek, a vénás thromboemboliás események és a tranziens ischaemiás rohamok miatti kórházi kezelések előfordulási gyakorisága hasonló volt a febuxosztát és az allopurinol esetében.

A FAST vizsgálat egy prospektív, randomizált, nyílt elrendezésű, vak végpontú vizsgálat volt, ami a febuxosztát cardiovascularis biztonságosságát értékelte az allopurinollal összehasonlítva krónikus hyperuricaemiás betegeknél (olyan állapotokban, amikor a húgysavlerakódás már bekövetkezett) és cardiovascularis kockázati tényezőkkel rendelkező betegeknél (tehát legalább 60 éves és legalább egy egyéb cardiovascularis kockázati tényezővel rendelkező betegek). A bevonásra alkalmas betegek allopurinol-kezelést kaptak a randomizáció előtt, és szükség szerint dózismódosítást végeztek a kezelőorvos klinikai megítélése, az EULAR ajánlások és a jóváhagyott adagolás alapján. Az allopurinol bevezető fázis végén a < 0,36 mmol/l (< 6 mg/dl) szérumhúgysav-szinttel rendelkező, illetve az allopurinol legnagyobb tolerált dózisával vagy legnagyobb engedélyezett dózisával kezelt betegeket 1:1 arányban randomizálták febuxosztát- vagy allopurinol-kezelésre. A FAST vizsgálat elsődleges végpontja az APTC események (az ún. Antiplatelet Trialists’ Collaborative, vagyis a „Thrombocytaaggregációt gátló kezelést értékelő klinikai vizsgálatot végzők együttműködése” által meghatározott események) bármelyikének első előfordulásáig eltelt idő volt, ezek közé tartozott:

MI/biomarker-pozitív, nem fatális kimenetelű akut coronaria szindróma (ACS) miatti kórházi felvétel;

nem fatális kimenetelű stroke;

cardiovascularis esemény miatti halál.

Az elsődleges elemzést a tényleges kezelés időtartama (OT) megközelítés alapján végezték.

Összességében 6128 beteget randomizáltak, 3063-at febuxosztát-kezelésre és 3065-öt allopurinol-kezelésre.

Az elsődleges OT elemzésben a febuxosztát non-inferior volt az allopurinolhoz viszonyítva az elsődleges végpont incidenciájának tekintetében, amely 172 febuxosztáttal kezelt betegnél

(1,72/100 betegév), illetve 241 allopurinollal kezelt betegnél (2,05/100 betegév) következett be, és a korrigált relatív hazárd (HR) 0,85 volt (95%-os CI: 0,70, 1,03), p < 0,001. Azon betegek alcsoportjában, akiknek kórelőzményében MI, stroke vagy ACS szerepelt, az elsődleges végpont OT elemzése nem mutatott szignifikáns különbséget a kezelési csoportok között: a febuxosztát-csoportban 65 betegnél (9,5%), az allopurinol-csoportban 83 betegnél (11.8%) észleltek eseményt; a korrigált relatív hazárd (HR) 1,02 volt (95%-os CI: 0,74–1,42); p = 0,202.

A febuxosztát-kezelés nem járt együtt a cardiovascularis eredetű halálozás vagy a bármely okból bekövetkező halálozás megnövekedésével, sem összességében, sem azon betegek alcsoportjában, akiknek kórelőzményében a kiindulást megelőző MI, stroke vagy ACS szerepelt. Összességében a febuxosztát-csoportban alacsonyabb volt a halálesetek száma (62 cardiovascularis eredetű halálozás és 108 bármely okból bekövetkező halálozás), mint az allopurinol-csoportban (82 cardiovascularis eredetű halálozás és 174 bármely okból bekövetkező halálozás).

A febuxosztát-kezelés mellett nagyobb mértékben csökkent a húgysavszint, mint allopurinol-kezelés mellett.

Forure 120 mg

Tumor Lysis Szindróma

A FLORENCE (FLO -01) vizsgálatban a febuxosztát Tumor Lysis Szindróma megelőzésében és kezelésében mutatott hatásosságát és biztonságosságát értékelték. A febuxosztát nagyobb mértékű és gyorsabb húgysavszintcsökkentő aktivitást mutatott, mint az allopurinol.

A FLORENCE randomizált (1:1), kettős vak, III. fázisú, pivotális vizsgálat volt, amelyben a napi egyszeri febuxosztát 120 mg kezelést hasonlították össze napi 200-600 mg allopurinol kezeléssel (allopurinol átlagos napi dózis [± szórás]: 349,7 ± 112,90 mg) a szérumhúgysavszint-csökkentés tekintetében. A vizsgálatba bevonandó betegek azok voltak, akiknek allopurinol -kezelés javasoltak, vagy akik nem fértek hozzá a raszburikáz-kezeléshez. Az elsődleges végpontok a szérumhúgysavszint görbe alatti területének (AUC sUA1-8) és a szérum-kreatininszintnek (sC) a kiindulási szinttől a 8. napig mért változásai voltak.

A vizsgálatba összesen 346, kemoterápiában részesülő, olyan hematológiai malignitásokban szenvedő beteget vontak be, akiknél a Tumor Lysis Szindróma közepes vagy magas kockázata állt fenn. Az átlagos AUC sUA1-8 (mg × óra/dl) szignifikánsan alacsonyabb volt febuxosztát esetében (514,0 ± 225,71 vs 708,0 ± 234,42; a legkisebb négyzetek átlagának különbsége: -196,794 [95%-os konfidencia intervallum: -238,600; -154,988]; p < 0,0001). Ezenfelül az átlagos szérumhúgysavszint szignifikánsan alacsonyabb volt febuxosztát esetében az első 24 órát követően és valamennyi későbbi időpontban. Nem volt szignifikáns különbség az átlagos a szérum-kreatininszint változások (%) tekintetében a febuxosztáttal és az allopurinollal kezelt csoportok között (-0,83 ± 26,98 vs -4,92 ± 16,70; a legkisebb négyzetek átlagának különbsége: 4,0970 [95%-os konfidencia intervallum: -0,6467; 8,8406]; p = 0,0903). A másodlagos végpontokat vizsgálva nem volt szignifikáns különbség a laboratóriumi tünetekkel járó TLS (8,1% a febuxosztát és 9,2% az allopurinol-karon, illetve a relatív kockázat: 0,875 [95%: 0,4408; 1,7369]; p = 0,8488), és a klinikai tünetekkel járó TLS (1,7% a febuxosztát és 1,2% az allopurinol-karon, illetve a relatív kockázat: 0994 [95%-os konfidencia intervallum: 0,9691; 1,0199]; p = 1,0000) előfordulási gyakoriságában.

A kezeléssel összefüggő panaszok és tünetek, valamint gyógyszermellékhatások előfordulási gyakorisága összességében 67,6% vs 64,7%, illetve 6,4% vs 6,4% volt a febuxosztáttal, illetve az allopurinollal kezelt csoportokban. A FLORENCE vizsgálat szerint a febuxosztát jobb szérumhúgysavszint-csökkenést biztosított, mint az allopurinol azoknál a betegeknél, akik eredetileg az utóbbi gyógyszert kapták volna. Jelenleg nem áll rendelkezésre összehasonlító adat a febuxosztát és a raszburikáz vonatkozásában. A febuxosztát hatásosságát és biztonságosságát még nem állapították meg akut súlyos TLS-ben szenvedő betegeknél, például azoknál a betegeknél, akik nem reagálnak más húgysavcsökkentő terápiákra.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Egészséges egyénekben a febuxosztát maximális plazmakoncentrációja (Cmax) és a plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület (AUC) nagysága a dózissal arányosan nőtt 10 mg−120 mg dózisok egyszeri és ismételt adása után. A 120–300 mg dózistartományban a febuxosztát AUC-értékének növekedése meghaladja a dózisnövekedéssel arányos mértéket. Nincs észlelhető akkumuláció, ha a 10–240 mg-os dózisokat 24 óránként adagolják. A febuxosztát látszólagos, átlagos terminális eliminációs felezési ideje (t½) kb. 5−8 óra.

Populációs farmakokinetikai/farmakodinámiás vizsgálatokat 211 hyperuricaemiás és köszvényes betegen végeztek, akik napi egyszeri 40–240 mg febuxosztátot kaptak. Általában véve, a febuxosztát ezen elemzések alapján becsült farmakokinetikai paraméterei összhangban álltak az egészséges egyéneken meghatározottakkal. Ez azt jelzi, hogy az egészséges egyéneken elvégzett farmakokinetikai/farmakodinámiás értékelés érvényes a köszvényes betegpopulációra is.

Felszívódás

A febuxosztát gyorsan (tmax 1−1,5 óra) és jól (legalább 84%-ban) felszívódik. A szájon át adott napi 80 mg-os dózis egyszeri vagy többszöri adása után, illetve 120 mg-os dózis napi egyszeri adása után a Cmax kb. 2,8−3,2 mikrogramm/ml, illetve 5−5,3 mikrogramm/ml. Az abszolút biohasznosulást a febuxosztát tabletta formájára vonatkozóan nem vizsgálták.

A napi 80 mg dózist ismételten, szájon át, zsírdús étkezés során bevéve a Cmax 49%-kal, az AUC 18%-kal, csökkent. A napi 120 mg dózist egyszeri alkalommal szájon át, zsírdús étkezés során bevéve a Cmax 38%-kal, az AUC 16%-kal csökkent. Azonban a szérum-húgysavkoncentráció százalékos csökkenésében nem figyeltek meg klinikailag szignifikáns változást (80 mg többszöri dózis adagolásakor), tehát a febuxosztát étkezésektől függetlenül bevehető.

Eloszlás

Egyensúlyi állapotban (steady state) a febuxosztát látszólagos eloszlási térfogata (Vss/F) 29−75 liter 10−300 mg-os dózisok per os alkalmazása után. A febuxosztát plazmafehérje-kötődése megközelítőleg 99,2% (elsősorban albuminhoz), és a 80−120 mg dózistartományban állandó. Az aktív metabolitok plazmafehérje-kötődése 82−91%.

Biotranszformáció

A febuxosztát nagymértékben metabolizálódik, az uridin-difoszfát-glükuroniltranszferáz (UDPGT) enzimrendszerben konjugációval, illetve a citokróm P450 (CYP) enzimrendszerben oxidációval. Négy farmakológiai aktív hidroximetabolitot azonosítottak, ezek közül három van jelen az emberi vérplazmában. Emberi máj mikroszomákon végzett in vitro vizsgálatok szerint az oxidációs metabolitok döntően a CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 és CYP2C9 izoenzimek közreműködésével jöttek létre, míg a febuxosztát glükuronid képződéséért elsősorban az UGT 1A1, 1A8 és 1A9 felelős.

Elimináció

A febuxosztát a májon és a vesén keresztül is eliminálódik. 14C-izotóppal jelzett febuxosztát szájon át adott 80 mg-os dózisának kb. 49%-át nyerték vissza a vizeletből: változatlan febuxosztát formában (3%), a hatóanyag acil-glükuronid származékaként (30%), ismert oxidációs metabolitjai és konjugátumaik (13%), valamint további, ismeretlen metabolitok (3%) alakjában. A vizelettel ürülő mennyiségen felül a dózis kb. 45%-át nyerték vissza a székletből: változatlan febuxosztát (12%), a hatóanyag acil-glükuronidja (1%), ismert oxidációs metabolitjai és konjugátumaik (25%), valamint további, ismeretlen metabolitok (7%) formájában.

Vesekárosodás

A febuxosztát 80 mg-os dózisát enyhe, középsúlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenvedőknek ismételten adva a febuxosztát Cmax-értéke nem változott az ép veseműködésű egyénekhez képest. A febuxosztát átlagos össz-AUC értéke kb. 1,8-szeresére nőtt a normál vesefunkciójú csoportban mért 7,5 mikrogramm×óra/ml-ről 13,2 mikrogramm×óra/ml-re súlyos vesekárosodásban szenvedőkön. Az aktív metabolitok Cmax-értékei legfeljebb 2-szeresére, az AUC-értékei legfeljebb 4-szeresére emelkedtek. Mindazonáltal, enyhe vagy középsúlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetében nincs szükség dózismódosításra.

Májkárosodás

A febuxosztát 80 mg-os dózisát enyhén (Child–Pugh A stádiumú) vagy közepesen (Child–Pugh B stádiumú) károsodott májműködésű betegeknek ismételten adva a febuxosztát és metabolitjainak Cmax- és AUC-értékei nem változtak jelentősen az ép májműködésű egyénekhez képest. Súlyos (Child–Pugh C stádiumú) májkárosodásban szenvedő betegeken nem végeztek vizsgálatokat.

Életkor

Nem észlelték a febuxosztát és metabolitjai AUC-értékeinek számottevő változásait az ismételten, szájon át adott febuxosztáttal kezelt időseknél, fiatal egészséges egyénekhez viszonyítva.

Nem

A febuxosztátot ismételten szájon át adva a Cmax-értéke 24%-kal, az AUC-értéke 12%-kal nagyobb volt nőkben, mint férfiakban, azonban a testsúlyra korrigált Cmax- és AUC-értékek a nemek között hasonlóak voltak. A beteg neme alapján nem szükséges módosítani a gyógyszerdózist.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A nem klinikai vizsgálatok során általában csak a maximális humán expozíciót meghaladó mennyiségek esetén észleltek ártalmas hatásokat.

A patkányokon végzett vizsgálatokból származó adatok farmakokinetikai modellezése és szimulálása azt mutatja, hogy ha a febuxosztáttal együttadják, a merkaptopurin/azatioprin klinikai dózisát a korábban előírt dózis 20%-ára vagy annál kevesebbre kell csökkenteni a lehetséges hematológiai hatások elkerülése érdekében (lásd 4.4 és 4.5 pont).

Rákkeltő hatás, mutagenezis, fertilitási zavarok

Hím patkányokban statisztikailag szignifikáns mértékben nőtt a húgyhólyagdaganatok (átmenetisejtes papilloma és carcinoma) gyakorisága, amit kizárólag xantin-kövességgel együtt észleltek a nagy dózissal – azaz a humán dózis körülbelül 11-szeresével – kezelt csoportban. Egyetlen más daganattípus gyakorisága sem nőtt jelentősen a hím, illetve a nőstény egerekben és patkányokban. Ezek a megfigyelések a purinanyagcsere és a vizelet-összetétel vizsgált állatfajra jellemző sajátosságainak tekinthetők, ezért nincs jelentőségük a klinikai alkalmazás szempontjából.

A hagyományos genotoxicitási vizsgálatsorozatok nem mutatták ki, hogy a febuxosztát bármilyen, biológiai szempontból fontos genotoxikus hatást fejtene ki.

A szájon át legfeljebb 48 mg/kg/nap dózisban szedett febuxosztát nem befolyásolta a hím és a nőstény patkányok reprodukciós képességét.

Nem észlelték, hogy a febuxosztát károsítaná a fertilitást, teratogén hatású lenne vagy magzatkárosodást okozna. Patkányban nagy dózisok − a humán expozíció kb. 4,3-szerese − toxikusaknak bizonyultak az anyaállatokra, ehhez az elválasztási index csökkenése és az utódok csökkent fejlődése társult. A vemhes patkányokon, illetve nyulakon, a humán expozíció kb. 4,3-szeresének, illetve kb. 13-szorosának megfelelő dózisokkal elvégzett teratológiai vizsgálatok nem mutattak ki semmiféle teratogén hatást.

GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag

Laktóz-monohidrát

Mikrokristályos cellulóz (E 460)

Hidroxipropilcellulóz (E 463)

Kroszkarmellóz-nátrium

Vízmentes kolloid szilícium-dioxid (E 551)

Magnézium-sztearát (E 470b)

Filmbevonat

Poli(vinil-alkohol) (E 1203)

Talkum

Titán-dioxid (E 171)

Makrogol 3350 (E 1521)

Metakrilsav-etilakrilát kopolimer (1:1) (A-típusú)

Sárga vas-oxid (E 172)

Nátrium-hidrogén-karbonát (E 500(ii))

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

4 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

OPA/Al/PVC//Al vagy PVC/PE/PVDC//Al buborékcsomagolásban.

A Forure 28 darab, 30 darab, 56 darab, 84 darab vagy 98 darab filmtablettát tartalmazó csomagolásban kerül forgalomba.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés: (egy keresztes)

Osztályozás: II./1 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi kórházi diagnózist követő járóbeteg-ellátásban alkalmazható gyógyszer (J).

A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Egis Gyógyszergyár Zrt.

1106 Budapest, Keresztúri út 30-38.

Magyarország

A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Forure 80 mg filmtabletta

OGYI-T-23504/01     28x      OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23504/02     28x      PVC/PE/PVDC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23504/03     56x      OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23504/04     56x      PVC/PE/PVDC//Al buborékcsomagolás

Forure 120 mg filmtabletta

OGYI-T-23504/05     28x      OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23504/06     28x      PVC/PE/PVDC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23504/07     56x      OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23504/08     56x      PVC/PE/PVDC//Al buborékcsomagolás

A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2019. március 7.

A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2022. november 4.