Fragmin 15 000 NE/0,6 ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben alkalmazási előírás

Utolsó frissítés: 2026. 02. 01.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Fragmin 2500 NE/0,2 ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben

Fragmin 5000 NE/0,2 ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben

Fragmin 7500 NE/0,3 ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben

Fragmin 10 000 NE/0,4 ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben

Fragmin 12 500 NE/0,5 ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben

Fragmin 15 000 NE/0,6 ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Fragmin 2500 NE/0,2 ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben:

2500 (anti-Xa) NE dalteparin-nátrium – 0,2 ml vizes oldatban (12 500 NE/ml),

Fragmin 5000 NE/0,2 ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben:

5000 (anti-Xa) NE dalteparin-nátrium – 0,2 ml vizes oldatban (25 000 NE/ml),

Fragmin 7500 NE/0,3 ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben:

7500 (anti-Xa) NE dalteparin-nátrium – 0,3 ml vizes oldatban (25 000 NE/ml),

Fragmin 10 000 NE/0,4 ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben:

10 000 (anti-Xa) NE dalteparin-nátrium – 0,4 ml vizes oldatban (25 000 NE/ml),

Fragmin 12 500 NE/0,5 ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben:

12 500 (anti-Xa) NE dalteparin-nátrium – 0,5 ml vizes oldatban (25 000 NE/ml),

Fragmin 15 000 NE/0,6 ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben:

15 000 (anti-Xa) NE dalteparin-nátrium – 0,6 ml vizes oldatban (25 000 NE/ml),

Az aktivitás nemzetközi egysége (NE) az anti-Xa, a kis molekulatömegű heparinok (LMWH) első Nemzetközi Standardjának felel meg.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Oldatos injekció: színtelen vagy szalmasárga színű, tiszta oldat.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

I. Pre-, peri- és posztoperativ vénás tromboembóliás szövődmények megelőzése.

II. Mélyvénás trombózis megelőzése immobilizációt előidéző akut belgyógyászati betegségekben (pl. szívelégtelenség, légúti betegségek, súlyos fertőzések) szenvedő közepes vagy magas tromboembóliás kockázattal bíró betegekben.

III. Daganatos betegek visszatérő vénás tromboembóliájának hosszabb időtartamú preventív kezelése.

IV. Instabil angina és non-Q miokardiális infarktus (avagy ST‑elevációval nem járó miokardiális infarktus, NSTEMI) kezelése.

V. Krónikus veseelégtelenség miatt végzett hemodialízis vagy hemofiltráció során az extrakorporális rendszerben az alvadékképződés megelőzése.

VI. Mélyvénás trombózis/tromboembólia kezelése.

Gyermekek és serdülők

VII. Tünetekkel járó vénás tromboembólia (VTE) kezelése 1 hónapos, vagy annál idősebb gyermekeknél és serdülőknél.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás felnőtteknek:

I. Pre-, peri- és posztoperativ vénás tromboembóliás szövődmények megelőzése

Szubkután injekció formájában általában naponta 1 alkalommal adandó.
Átlagos testsúly (50-100 ttkg) esetén:
A tromboembólia mérsékelt kockázatával járó állapotokban: 2500 NE szubkután.

Például általános sebészetben: 2500 NE szubkután a műtét kezdetét megelőzően 1‑2 órával.
A műtét után naponta egyszer – minden reggel – ugyancsak 2500 NE szubkután, amíg a beteg teljesen nem mobilizálható.
A tromboembólia fokozott kockázatával járó állapotaiban: 5000 NE szubkután.

Például fokozott rizikóval járó általános sebészeti, onkológiai sebészeti, illetve ortopédiai műtéteknél: Preoperatívan 5000 NE szubkután a műtétet megelőző este, majd a műtétet követően naponta egyszer – minden este – ismételten 5000 NE szubkután adagolva, a beteg mobilizálhatóságának eléréséig – átlagosan 7‑10 napig.
Alternatívaként adható az alábbi módon is:
Preoperatívan 2500 NE szubkután a műtétet megelőzően 1‑2 órával, majd 8‑12 órával, de a műtét végétől számítva legalább 4 órával később, ismételten 2500 NE szubkután. A műtét utáni napokon naponta egyszer – minden reggel – 5000 NE szubkután, a mobilizálhatóság eléréséig.

A profilaxis prolongációja megfontolandó fennálló rizikófaktorral rendelkező betegek esetében (pl. obezitás, alsó végtagi parézis, malignitás), vagy anamnézisben szereplő mélyvénás trombózis/tromboembólia mellett.
Az ortopéd - traumatológiai (csípőtáji) sebészetben a kórházi elbocsátás után a műtétet követő 5 héten át javasolt folytatni a dalteparin‑kezelést (napi egyszeri dózisban, laboratóriumi monitorizálás nélkül) a biztonságos és hatékony prolongált profilaxis céljából. A beteg szükség esetén az előretöltött fecskendő használatára betanítható.

A javasolt adagolási mód:

 Preoperatívan a műtét előtti estén a javasolt dózis 5000 NE szubkután, majd a beavatkozás napjától minden este 5000 NE szubkután.

 Preoperatívan a műtét napján kezdve a javasolt dózis műtét előtt 1‑2 órával 2500 NE szubkután, majd 8‑12 órával, de a műtét végétől számítva legalább 4 órával később, ismételten 2500 NE szubkután. A műtét utáni napokon naponta egyszer – minden reggel – 5000 NE szubkután.

 Posztoperatívan kezdve 4‑8 órával a műtétet követően 2500 NE szubkután javasolt, majd naponta 5000 NE szubkután.

II. Mélyvénás trombózis megelőzése immobilizációt előidéző akut belgyógyászati betegségekben szenvedő, közepes vagy magas tromboembóliás kockázattal bíró betegeknél

5000 NE dalteparin adandó szubkután injekció formájában naponta egyszer, általában 12‑14 napon keresztül vagy még tovább, amíg fennáll a mozgáskorlátozottság. Az antikoaguláns hatás monitorozása általában nem szükséges.

III. Daganatos betegek visszatérő vénás tromboembóliájának hosszabb időtartamú preventív kezelése

Első hónap: naponta egyszer 200 NE/ttkg szubkután alkalmazva. A teljes napi adag nem haladhatja meg a napi 18 000 NE-t.

2-6 hónap: naponta egyszer kb. 150 NE/ttkg szubkután alkalmazva az alábbi táblázat szerint:

Testtömeg (kg) Dalteparin dózisa (NE)

 56 7500

57 – 68 10 000

69 – 82 12 500

83 – 98 15 000

99 felett 18 000

Dóziscsökkentés a kemoterápia okozta trombocitopénia esetén:

Trombocitopénia: Ha a kemoterápia miatt a vérlemezkeszám 50 000/mm3 alá csökken, a dalteparin‑kezelést fel kell függeszteni mindaddig, amíg újra 50 000/mm3 fölé nem emelkedik.

50 000-100 000/mm3 közötti vérlemezkeszám esetén, a dalteparin dózisát a testtömegtől függő kezdő adag (lásd az alábbi táblázatot) 17-33%-ával kell csökkenteni. Amennyiben a vérlemezkeszám visszatér 100 000/mm3 fölé, folytatható a teljes dózisú dalteparin kezelés.

Dalteparin dóziscsökkentése trombocitopéniában 50 000 – 100 000/mm3 közötti vérlemezkeszám esetén

Testtömeg (kg)	Kezdeti dalteparin- dózis (NE)	Csökkentett dalteparin- dózis (NE)	Átlagos dóziscsökkentés (%)
≤ 56	7500	5000	33
57- 68	10 000	7500	25
69- 82	12 500	10 000	20
83- 98	15 000	12 500	17
≥ 99	18 000	15 000	17

IV. Instabil angina és non-Q miokardiális infarktus (avagy ST‑elevációval nem járó miokardiális infarktus, NSTEMI) kezelése
Szubkután injekció formájában naponta 2 alkalommal adandó.
Az adag 120 NE/ttkg 12 óránként (azaz naponta 2 alkalommal).
Maximális adag: 10 000 NE/12 óránként.
A kezelésnek minimum 6 napig kell tartania.

Az egyidejű, kisdózisú szalicilát‑kezelés szintén javasolt.

Előfordulhat, hogy Fragmin‑nal kezelt instabil koronária‑betegen transzmurális MI kialakulása észlelhető, amikor trombolitikus kezelés volna megfelelő. Ennek bevezetéséhez nem szükséges a Fragmin adagolást megszakítani, de a fokozott vérzésveszély lehetőségével ilyenkor számolni kell.

Kedvező eredményeket észleltek instabil angina és non-Q infarktus eseteiben kiterjesztett (prolongált) Fragmin-adással: 2×5000 NE sc. (80 ttkg alatti nőknek, ill. 70 ttkg alatti férfiaknak), illetve 2×7500 NE sc. (80 ttkg feletti nőknek, ill. 70 ttkg feletti férfiaknak) dózisban a revaszkularizációig, ill. 30 napig folytatva az akut szakaszban megkezdett kezelést, a miokardiális infarktus kialakulásának esélye és a mortalitás szignifikánsan csökkenthető.

A hosszú távú kezelés 45 napot nem haladhat meg.

A kezelés laboratóriumi ellenőrzése általában nem szükséges, de indokolt esetben (pl. vérzésveszély, krónikus veseelégtelenség, klinikai hatástalanság esetén) az anti-Xa monitorozása javasolt.
Az elérendő optimális anti-Xa plazmaszint: 0,5‑1,0 NE/ml.
Az anti-Xa-szint – szubkután kezelésnél – az injekció beadása előtt nem lehet 0,3 NE/ml alatt, az injekció beadása utáni 3‑4. órában (=hatásmaximum) nem emelkedhet 1,5 NE/ml fölé.

V. Krónikus veseelégtelenség miatt végzett hemodialízis vagy hemofiltráció során az extrakorporális rendszerben az alvadékképződés megelőzése

A Fragmin az extrakorporális dializáló rendszer artériás szárába adandó.

Krónikus veseelégtelenségben, vérzésveszély nélkül:

Ezek a betegek normális esetben apró dózismódosítást igényelnek, így a legtöbb betegnél nem szükséges az anti-Xa-szintek ellenőrzése.

Maximum 4 órán át tartó hemodialízis vagy hemofiltráció esetén:

Egyszeri 5000 NE bólusinjekciót kell beadni az extrakorporális rendszer artériás szárába az eljárás kezdetén.

A javasolt kezdő adag 5000 NE; klinikailag indokolt esetben alternatívaként alacsonyabb kezdő adag is alkalmazható.

Az egyszeri bólusú adagolási rend 5000 NE kezdő adagját kezelésről kezelésre lehet módosítani a korábbi dialízis eredménye alapján; az adag lépésenként 500 vagy 1000 anti‑Xa NE-nyi dózisokkal növelhető vagy csökkenthető, mindaddig, míg a megfelelő eredményt sikerül elérni (lásd 5.1 pont, Farmakodinámiás tulajdonságok).

VI. Mélyvénás trombózis/tromboembólia kezelésére
Szubkután injekció formájában – naponta l vagy 2 alkalommal adandó.
Napi 1-szeri szubkután injekció formájában – vérzésveszély nélküli betegeknek:
200 NE/ttkg. A napi dózis maximálisan 18 000 NE lehet.
Napi 2-szeri szubkután injekció formájában – fokozott vérzési kockázat esetén:
100 NE/ttkg/12 óránként (azaz naponta 2 alkalommal).

Per os alkalmazott K-vitamin‑antagonistákkal a kezelés lehetőleg már az első naptól kiegészítendő, a Fragmin-kezelést addig kell folytatni, amíg a terápiás orális antikoaguláns hatás kialakul [Nemzetközi Normalizációs Ráta (INR) = 2,0-3,0].
A kezelés laboratóriumi ellenőrzése általában nem szükséges, de indokolt esetben (pl. vérzésveszély, krónikus veseelégtelenség, klinikai hatástalanság esetén) az anti‑Xa monitorozása javasolt.
Az elérendő optimális plazmaszint: 0,5‑1,0 NE/ml.
Az anti‑Xa‑szint – szubkután kezelésnél – az injekció beadása előtt nem lehet 0,3 NE/ml alatt, az injekció beadása utáni 3‑4. órában (=hatásmaximum) nem emelkedhet 1,5 NE/ml fölé.

Mint minden antitrombotikus szer esetében, a Fragmin alkalmazása mellett is fennáll a szisztémás vérzés veszélye. A frissen műtött betegeknél a Fragmin nagy dózisban történő alkalmazásakor körültekintéssel kell eljárni. A vérzéses kockázatok miatt, a kezelés megkezdése után a betegeket szorosan ellenőrizni kell. Ez történhet a betegek rendszeres orvosi vizsgálatával, a műtéti drain rendszeres ellenőrzésével, valamint a hemoglobin és az anti‑Xa‑szintek mérésével.

Vesekárosodás:

Klinikailag jelentős vesekárosodás esetén, (a szérum kreatininszint a normál érték háromszorosa fölé emelkedik) a dalteparin adagját aszerint kell módosítani, hogy fenntartható legyen az 1 NE/ml (0,5‑1,5 NE/ml intervallumban) anti-Xa terápiás szint. Mérését a dalteparin injekció beadását követő 4‑6 óra múlva kell végezni. Amennyiben az anti‑Xa‑szint a terápiás érték alatt vagy felett van, a dalteparin adagját egy injekcióval emelni, ill. csökkenteni szükséges majd az anti‑Xa mérését újabb 3‑4 adag után meg kell ismételni. Ez a dózismódosítás addig folytatandó, amíg az anti‑Xa szintje el nem éri a terápiás értéket.

Gyermekek és serdülők

Tünetekkel járó vénás tromboembólia (VTE) kezelése 1 hónapos, vagy annál idősebb gyermekeknél és serdülőknél.

A legfiatalabb korcsoportnál az adagolás pontosságának biztosítása érdekében a 2500 NE/ml-es koncentráció alkalmazása javasolt. Az esetleges hígítást egészségügyi szakembernek kell elvégezni (lásd 6.6 pont). A 3 évesnél fiatalabb gyermekek esetében a benzil-alkoholt nem tartalmazó kiszerelést kell alkalmazni.

Tünetekkel járó vénás tromboembólia (VTE) kezelése gyermekek és serdülők esetében

A gyermekek és serdülők egyes korcsoportjai számára ajánlott kezdő adagokat az alábbi táblázat tartalmazza.

1. táblázat – Kezdő adagok a tünetekkel járó VTE-ben szenvedő gyermekek és serdülők számára
Korcsoport	Kezdő adag
1 hónapos kortól 2 évnél fiatalabb korig	150 NE/ttkg naponta kétszer
2 éves kortól 8 évnél fiatalabb korig	125 NE/ttkg naponta kétszer
8 éves kortól 18 évnél fiatalabb korig	100 NE/ttkg naponta kétszer

2. táblázat – Hígítási táblázat gyermekeknél és serdülőknél történő alkalmazásra

Életkor	Ajánlott beadási koncentráció	A törzsoldat koncentrációja*
Életkor	Ajánlott beadási koncentráció	10 000 NE/ml**	25 000 NE/ml**
1 hónapos – 2 éves	2500 NE/ml	V (hatóanyag) + 3V (hígítóoldat)	V (hatóanyag) + 9V (hígítóoldat)
2 éves – 8 éves	10 000 NE/ml	Nincs szükség hígításra	V (hatóanyag) + 1,5V (hígítóoldat)
8 éves – 17 éves	10 000 NE/ml	Nincs szükség hígításra	V (hatóanyag) + 1,5V (hígítóoldat)***
Az injekció végső térfogatának 0,15 ml és 1,0 ml között kell lennie; ha a térfogat ezen tartománynál kevesebb/több, akkor hígabb/töményebb oldatot kell készíteni a beadáshoz. * Szívjon fel legalább 1,0 ml, megfelelő térfogatú (V) törzsoldatot, majd adja hozzá a hígítóoldatot (a hígítóoldat térfogata a V térfogat többszöröseként van megadva); adja be a hígított oldat megfelelő térfogatát. A > 20 kg testtömegű gyermekek számára a 12 500 NE/ml koncentrációjú oldat közvetlenül, hígítás nélkül is beadható. A 10 000 NE/ml-es (10 ml-es injekciós üveg) és a 25 000 NE/ml-es (4 ml-es injekciós üveg) többadagos injekciós üvegek benzil-alkoholt tartalmaznak. A 3 évesnél fiatalabb gyermekek esetében a benzil-alkoholt nem tartalmazó kiszerelést kell alkalmazni. * Az > 50 kg testtömegű gyermekeknek a 25 000 NE/ml koncentrációjú oldat közvetlenül, hígítás nélkül is beadható.

A Fragmin kompatibilis mind az üveg-, mind a műanyag tartályos nátrium-klorid (9 mg/ml) vagy glükóz (50 mg/ml) tartalmú oldatos infúziókkal (lásd 6.6 pont).

Az anti-Xa-szintek ellenőrzése gyermekek esetében

A Fragmin-kezelés megkezdését követően az anti-Xa-szinteket kezdetben az első, második vagy harmadik adag beadását követően meg kell mérni. Az anti-Xa-szint méréséhez a mintákat 4 órával a készítmény beadását követően kell levenni.

Az adagokat 25 NE/ttkg-os dózisnövelésekkel kell beállítani a 0,5 NE/ml és 1 NE/ml közötti céltartományba eső anti-Xa-szint eléréséhez, az anti-Xa-szintet pedig minden egyes dózismódosítás után meg kell mérni. A fenntartó dózist egyénenként kell meghatározni azon dózis alapján, amelynél a beadás után 4 órával levett mintában az anti-Xa-szint eléri a célértéket.

Az anti-Xa-szintet a megfelelő fenntartó dózis beállításáig figyelemmel kell kísérni, majd ezt követően az anti-Xa-szint célértékének fenntartása érdekében rendszeresen továbbra is ellenőrizni kell. A legfiatalabb gyermekek esetében az anti-Xa-szint kezdeti ellenőrzését ajánlott az első adag beadását követően elkezdeni, majd ezt követően a dózis beállítása céljából, az anti-Xa-szint célértékének eléréséig gyakoribb ellenőrzésre lehet szükség.

Az újszülötteknél észlelhető éretlen vagy fiziológiásan is változó vesefunkció esetén az anti‑Xa‑szintek szoros ellenőrzését biztosítani kell.

A dalteparin-nátrium biztonságosságát és hatásosságát VTE profilaxis indikációban gyermekek esetében nem igazolták. A VTE profilaxisra vonatkozó, jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása az 5.1 pontban található, de nincs az adagolásra vonatkozó javaslat.

Az alkalmazás módja

Az előretöltött fecskendő szubkután alkalmazandó.

Az alvadékképződés megelőzésére hemodialízis vagy hemofiltráció során, a Fragmin oldatos injekció előretöltött fecskendőben az extrakorporális rendszer artériás szárába adandó.

Intramuszkulárisan NEM alkalmazható.

Szubkután beadás technikája: a has elülső oldalsó területén redőt képezve a szubkután szövetbe kell beadni, felváltva jobb és baloldalon. Az injekciós tűt, annak teljes hosszában a redőre merőlegesen kell beszúrni, a bőrredőt a beadás során végig kell tartani. Az előretöltött injekciót nem kell légteleníteni, a hatóanyagveszteség elkerülésére.

Gyermekek és serdülők:

A Fragmin-t szubkután, lehetőleg a has elülső oldalsó vagy hátulsó oldalsó területén vagy a comb oldalsó területén lévő szubkután szövetbe kell beadni, az injekciós tűt 45° és 90° közötti szögben beszúrva.

A Fragmin beadására vonatkozó részletes útmutatást a betegtájékoztató 3. pontja tartalmazza.

Idősek

Időskorú (különösen a 80 éves, vagy annál idősebb) betegek esetén a terápiás dózistartományon belül is megnőhet a vérzéssel járó szövődmények kialakulásának kockázata, így esetükben gondos klinikai megfigyelés ajánlott.

4.3 Ellenjavallatok

· A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával, egyéb kis molekulatömegű heparinokkal (LMWH) és/vagy heparinnal, illetve sertés eredetű gyógyszerkészítményekkel szembeni túlérzékenység (pl. immunmediált heparin-indukált trombocitopénia [II-es típusú] korábbi, igazolt vagy feltételezett előfordulása).

· Aktív, klinikailag jelentős vérzés (pl. gasztroduodenális fekély vagy vérzés, cerebralis haemorrhagia).

· Koponyaűri vérzés, központi idegrendszeri, szemészeti, fülészeti (jelentős vérzéssel járó) sérülések és azok műtéti ellátása.

· Súlyos véralvadási rendellenességek (kivéve a heparinnal nem összefüggő DIC).

· Akut vagy szubakut szeptikus endokarditisz (kivéve, ha mechanikus műbillentyű esetén lép fel).

· Trombocitopéniás betegek azon csoportja, ahol a dalteparin-nátriummal végzett, in vitro aggregációs teszt pozitívnak bizonyult.

· A vérzés megnövekedett veszélye miatt nagydózisú dalteparin (mint amit az akut mélyvénás trombózis, a tüdőembólia és az instabil angina, ill. a non-Q miokardiális infarktus /NSTEMI/ kezelésére alkalmaznak) nem adható olyan betegeknek, akik spinális vagy epidurális érzéstelenítés valamint más, a gerinccsatorna punkciójával összefüggő beavatkozás előtt állnak (lásd 4.4 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A dózisok közötti egyszerű összehasonlítást biztosító tesztek hiányában a dalteparin és a különféle kis molekulatömegű heparinok, frakcionálatlan heparinok vagy szintetikus poliszacharidok biológiai aktivitása nem összehasonlítható, ezért egymással kölcsönösen nem helyettesíthetőek. Ezek a vegyületek a gyártásnál használt kiindulási anyagaik, gyártási folyamataik, fizikokémiai, biológiai és klinikai sajátságaik szempontjából különbözőek, így biokémiai tulajdonságaik, adagolási sajátságaik, valamint lehetséges klinikai hatásosságuk és biztonságosságuk is eltér. Ezen gyógyszerek mindegyike más, ezért specifikus alkalmazási előírásaik betartása feltétlenül szükséges.

A Fragmin injekciók intramuszkulárisan nem alkalmazhatók.

Ha a dalteparin 24 órás adagja meghaladja az 5000 NE-t, hematoma kialakulásának veszélye miatt egyéb gyógyszerek intramuszkuláris adagolása is kerülendő.

Fokozott allergiás veszélyt jelent az ismert konvencionális (frakcionálatlan) és/vagy egyéb kis molekulatömegű heparinokkal szembeni túlérzékenység (pl. anafilaxia), ezért a készítmény adása kontraindikált (l. 4.3 pont).

Vérzésveszély műtött betegeknél

Mint minden antitrombotikus szer esetében, a Fragmin alkalmazása mellett is fennáll a szisztémás vérzés veszélye. A frissen műtött betegeknél a Fragmin nagy dózisban történő alkalmazásakor körültekintéssel kell eljárni. A vérzéses kockázatok miatt a kezelés megkezdése után a betegeket szorosan ellenőrizni kell. Ez történhet a betegek rendszeres orvosi vizsgálatával, a műtéti drain rendszeres ellenőrzésével, valamint a hemoglobin és az anti‑Xa‑szintek mérésével.

Instabil angina/NSTEMI hosszútávú kezelése során, pl. revaszkularizációt megelőzően a csökkent vesefunkciójú betegek esetén dózismódosításra lehet szükség (szérum kreatinin > 150 mikromol/ml).

Ha egy instabil koronária‑betegségben (instabil angina és non-Q miokardiális infarktus) szenvedő betegnél miokardiális infarktus fordul elő, trombolitikus kezelés válhat szükségessé. Ilyenkor nem minden esetben szükséges a dalteparin-kezelést leállítani, viszont nő a vérzés kockázata.

A gyógyszer alkalmazása fokozott ellenőrzést és óvatosságot igényel: trombocitopénia, trombocita‑diszfunkcióval járó állapotok, súlyos máj- és vesekárosodás, nem kontrollált hipertenzió, diabéteszes- vagy hipertenziv retinopathia eseteiben. A nagydózisú dalteparin – ami például mélyvénás trombózis, tüdőembólia vagy instabil angina/NSTEMI esetén szükséges – frissen operált betegek esetében és más, a vérzésveszély megnövekedett kockázatával járó állapotokban, a vérzés veszélye miatt, csak megfelelő körültekintéssel alkalmazható.

Trombocitaszám-ellenőrzés - Trombocitopénia:

A dalteparin-kezelés megkezdése előtt a trombocitaszámot meg kell határozni, majd a kezelés folyamán is rendszeresen monitorozni kell. A dalteparin-kezelés során megfelelő körültekintés szükséges a gyorsan kialakuló vagy súlyos (kevesebb, mint 100 000/mikroliter) trombocitopénia esetén. Amennyiben a heparin vagy alacsony molekulatömegű heparin (LMWH) jelenlétében a trombocitaellenes antitestek kimutatása céljából végzett in vitro teszt eredménye pozitív, bizonytalan vagy a tesztet nem végezték el, a dalteparin-kezelést fel kell függeszteni (lásd 4.3 pont).

A trombocitaszám monitorozása: az LMWH‑kezelések megkezdése előtt, majd a kezelés során heti 2 alkalommal trombocitaszámlálást kell végezni. Hosszabb időtartamú kezelésnél is be kell ezt tartani, legalább az első hónapban. A második hónaptól a kontrollok gyakorisága csökkenthető heti 1 alkalomra.

Ha az anamnézisben egyéb – akár frakcionálatlan, akár kis molekulatömegű – heparinnal végzett kezelés hatására fellépő trombocitopénia szerepel, a további heparin-kezelések szigorúan kizárólag kórházban, orvosi felügyelet mellett alkalmazhatók, és ilyenkor a trombocitaszámot naponta kell ellenőrizni.

Ha trombocitopénia fordul elő akár frakcionálatlan, akár kis molekulatömegű heparin adása során, kísérletet lehet tenni egy másik típusú kis molekulatömegű heparin-készítménnyel, de a trombocitaszám naponkénti ellenőrzése és a kezelés mielőbbi befejezése szükséges.

A kezelést azonnal abba kell hagyni, ha a további trombocitaszám‑csökkenés kezdeti jelei mutatkoznak. Ezt követően egyéb heparin-készítmények sem alkalmazhatók.

Hiperkalémia:

A heparin és az alacsony molekulatömegű heparin (LMWH) csökkentheti az aldoszteron adrenális szekrécióját, amely hiperkalémia kialakulásához, fokozódásához vezethet, különösen diabetes mellitusban, krónikus veseelégtelenségben, már fennálló metabolikus acidózisban szenvedő, illetve emelkedett káliumszinttel rendelkező vagy kálium-megtartó gyógyszereket szedő betegek esetén. A hiperkalémia kialakulásának kockázata a terápia időtartamával párhuzamosan nő, de rendszerint reverzíbilis. A heparin-terápia megkezdése előtt ezeknél a betegeknél a plazma káliumszint meghatározása szükséges, amelyet ezután is rendszeresen monitorozni kell, különösen, ha a kezelés időtartama meghaladja a 7 napot.

Spinális vagy epidurális anesztézia:

Neuraxiális anesztézia (spinális/epidurális) alkalmazása vagy spinális punkció - a tromboembóliás szövődmények megelőzése céljából - LMWH-val vagy heparinszármazékokkal antikoagulált betegekben növeli az epidurális/spinális hematoma kialakulásának veszélyét, ami hosszantartó vagy végleges bénulást okozhat. Ezen események kockázatát növeli a fájdalomcsillapítás céljából tartósan behelyezett epidurális katéter, vagy egyéb, a hemosztázisra ható gyógyszerek, pl. antikoagulánsok, trombocitaaggregáció-gátlók és NSAID-ok egyidejű alkalmazása. Úgy tűnik, hogy a trauma okozta vagy az ismételt spinális/epidurális punkció szintén növeli a vérzéses szövődmények veszélyét. A betegeknél gyakran kell ellenőrizni a neurológiai károsodásra utaló jeleket és tüneteket, amennyiben epidurális/spinális anesztéziával párhuzamosan antikoagulánsokat alkalmaznak.

Az epidurális/spinális katéterek behelyezését vagy eltávolítását 10‑12 órával kell elhalasztani a trombózisprofilaxis céljából alkalmazott dalteparin adagolását követően, míg a magasabb dalteparin dózisokat kapó betegeknél (mint például 100‑120 NE/ttkg 12 óránként vagy 200 NE/ttkg naponta egyszer), az eltelt időnek legalább 24 órának kell lennie.

Epidurális vagy spinális anesztézia végzésekor az orvosnak klinikailag megalapozott döntést kell hoznia az antikoagulánsok alkalmazására vonatkozóan.

A betegeket különös körültekintéssel és gyakran kell ellenőrizni neurológiai károsodás, úgy mint hátfájás, szenzoros és motoros funkciókiesés (érzéketlenség és gyengeség az alsó végtagokban), bél- és/vagy húgyhólyag‑diszfunkció irányában. A nővéreket ki kell képezni az ilyen jelek és tünetek észlelésére. A betegeket figyelmeztetni kell, hogy azonnal tájékoztassák az egészségügyi szakszemélyzetet vagy az orvost, ha a fenti tünetek közül bármelyiket is tapasztalják.

Ha a jelek és tünetek epidurális vagy spinális hematoma gyanúját vetik fel, sürgős diagnózis és kezelés szükséges, beleértve a gerincvelő dekompresszióját (lásd 4.3 pont).

Műbillentyű

Nincsenek megfelelő vizsgálatok a Fragmin műbillentyű-trombózis megelőzésére történő biztonságos és hatékony alkalmazásával kapcsolatban, a műbillentyűvel rendelkező betegek esetében. A Fragmin trombózisprofilaxisban alkalmazott dózisai nem elegendőek a billentyűtrombózis megelőzésére olyan betegeknél, akiknek műbillentyűjük van. A Fragmin alkalmazása nem javasolt erre a célra.

Anti-Xa-szint ellenőrzése:

A gyógyszer antikoaguláns hatásának ellenőrzése általában nem szükséges, azonban megfontolandó speciális betegcsoportoknál, mint például gyermekeknél, veseelégtelenségben szenvedő-, igen alacsony testsúlyú vagy extrémen túlsúlyos betegeknél, terhességben, vérzéses vagy ismételt trombotikus események fokozott veszélye esetén. A dalteparin antikoaguláns hatásának laboratóriumi követésére a kromogén szubsztrátot használó anti‑Xa mérési módszerek alapján történő monitorozás ajánlott. A dalteparin-nátriumnak csupán mérsékelt hatása van az alvadási idő mérésére szolgáló aktivált parciális tromboplasztinidőre (APTI) és a trombinidőre (TI), ezért ezeknek a paramétereknek a használata nem javasolt. Az APTI megnyúlását célzó dózisnövelés túladagoláshoz és vérzéshez vezethet (lásd 4.9 pont).

A dalteparin-kezelésben részesülő, krónikus hemodializisre szoruló betegek esetén általában kevesebb dózismódosítás szükséges, így az anti‑Xa‑szinteket is ritkábban kell ellenőrizni. Akut hemodialízis esetén a beteg nagyobb valószínűséggel lehet instabil, ezért az anti‑Xa‑szintek átfogóbb monitorozása szükséges.

Oszteoporózis:

A heparin hosszútávú alkalmazása oszteoporózis kialakulásának kockázatával járhat. Bár a dalteparin alkalmazása során ezt nem észlelték, az oszteoporózis kockázata nem zárható ki.

Gyermekek és serdülők:

Az anti‑Xa‑szintek ellenőrzése szükséges a kezelés megkezdésekor és a dózismódosításokat követően (l. 4.2 pont).

Nem állnak rendelkezésre adatok olyan agyi vénás és sinus-trombózisos gyermekekkel kapcsolatban, akiknek központi idegrendszeri fertőzésük van. A vérzés kockázatát alaposan értékelni kell a dalteparin-kezelés előtt és alatt.

Alkalmazás idősek esetében:

Allergiás reakciók:

A Fragmin előretöltött fecskendők tűvédő kupakja latexet (természetes gumi) tartalmazhat, amely súlyos allergiás reakciót válthat ki olyan egyéneknél, akik túlérzékenyek a latexre (természetes gumi).

Segédanyagok

Nátrium

A Fragmin 2500 NE/0,2 ml, a Fragmin 5000 NE (anti-Xa)/0,2 ml, a Fragmin 7500 NE (anti‑Xa)/0,3 ml, a Fragmin 10 000 NE (anti-Xa)/0,4 ml, a Fragmin 12 500 NE (anti-Xa)/0,5 ml és a Fragmin 15 000 NE (anti-Xa)/0,6 ml kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz előretöltött fecskendőnként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”. Az alacsony nátriumtartalmú diétát követő betegek és a Fragmin-kezelést kapó gyermekek szülei tájékoztathatók arról, hogy ezek a készítmények gyakorlatilag „nátriummentesek”.

Ez a készítmény nátriumtartalmú oldatokkal tovább hígítható (lásd 4.2 és 6.6 pont), amivel számolni kell a betegnek beadott összes nátriumforrás figyelembevételekor.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Egyéb hemosztázisra ható gyógyszerrel együttadva a dalteparin véralvadást gátló hatásának fokozódásával kell számolni, így pl. egyéb antikoagulánsok, trombocitaaggregáció-gátlók, nem‑szteroid gyulladásgátlók, GP IIb/III‑receptor inhibitorok, trombolitikus szerek, parenterális dextrán-készítmények, K-vitamin-antagonisták alkalmazása esetén (lásd 4.2 pont).

Mivel a nem‑szteroid gyulladásgátlók és az acetilszalicilsav fájdalomcsillapító/gyulladáscsökkentő dózisai csökkentik a vazodilatátor hatású prosztaglandinok termelődését, így a vese vérátáramlását és a kiválasztást, a vesekárosodásban szenvedő betegeknél a dalteparin nem‑szteroid típusú gyulladásgátlókkal és nagydózisú acetilszalicilsavval történő együttadása esetén különös körültekintés szükséges.

Ennek ellenére, ha nincs specifikus ellenjavallat, az instabil koronária-betegségben szenvedő (instabil angina és non-Q miokardiális infarktus) betegek alacsony dózisban kaphatnak acetilszalicilsavat.

Mivel a heparin interakciót mutatott intravénás nitroglicerinnel, nagydózisú penicillinnel, szulfinpirazonnal, probeniciddel, etakrinsavval, citosztatikumokkal, kininnel, antihisztaminokkal, digitálisz készítményekkel, tetraciklinekkel, aszkorbinsavval, és dohányzással, így ezek a kölcsönhatások a dalteparinnal történő kezelés során sem zárhatóak ki.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A dalteparin nem jut át a placentán. Terhes nők esetében történő alkalmazásból származó jelentős mennyiségű adat (több mint 1000 eset eredménye) azt igazolja, hogy sem malformitást sem pedig magzati, illetve neonatális toxicitást nem okoz. Amennyiben az klinikailag indokolt, a Fragmin alkalmazható terhesség alatt.

Több, mint 2000 publikált eset (klinikai vizsgálatok, esetsorozatok és esetjelentések) áll rendelkezésre a dalteparin terhességben történő alkalmazására vonatkozóan. A frakcionálatlan heparinnal összehasonlítva kisebb vérzési hajlamot és az oszteoporotikus törések csökkent kockázatát jelentették. A „Terhesség alatti tromboprofilaktikus bevatkozás hatékonysága (Efficacy of Thromboprophylaxis as an Intervention during Gravidity“ (EThIG)) elnevezésű, legnagyobb ilyen jellegű, prospektív vizsgálatba 810 terhes nőt vontak be és a terhességgel összefüggő vénás tromboembólia‑rizikó szerint csoportosították őket (alacsony, magas, nagyon magas kockázat), 50‑150 NE/testtömeg-kilogramm dalteparin dózisai mellett (egyedi esetekben maximum 200 NE/testtömeg-kilogramm).

Ugyanakkor, a kis molekulatömegű heparinok terhességben történő alkalmazásával kapcsolatban csak korlátozottan állnak rendelkezésre randomizált kontrollos vizsgálatok.

Állatkísérletek szerint a Fragmin‑nak nincs teratogén vagy magzatkárosító hatása (lásd 5.3 pont).

A szülés alatt alkalmazott epidurális érzéstelenítés teljes mértékben ellenjavallt nagydózisú antikoaguláns-kezelésben részesülő nőknél (lásd 4.3 pont). Fokozott vérzéskockázatú betegek, mint a szülés közeli nők esetében, körültekintés szükséges (lásd 4.4 pont).

Az utolsó trimeszterben lévő terhes nők körében mért anti‑Xa féléletidők 4‑5 óra között voltak.

Kis molekulatömegű heparinokat teljes antikoaguláns dózisban kapó, műbillentyűvel rendelkező terhes nőknél terápiás hatástalanságot jelentettek a billentyűtrombozis megelőzésének vonatkozásában. A Fragmin hatásosságát nem vizsgálták kielégítően a műbillentyűvel rendelkező terhes nőknél.

Szoptatás

A korlátozottan rendelkezésre álló adatok alapján a dalteparin kis mennyiségben választódik ki az anyatejbe. Egy vizsgálatban 15, profilaktikus dózisú dalteparint kapó szoptató nő anyatejében kis mennyiségben észleltek anti‑Xa‑aktivitást, az anyatej anti‑Xa‑aktivitása a plazma aktivitásának 2‑8%‑át tette ki. Mivel a LMWH per os felszívódása csekély, az alacsony antikoaguláns‑aktivitás klinikai jelentősége – ha van – csecsemőkben nem ismert. Az antikoaguláns‑hatás kialakulása csecsemőkben nem valószínű.

A szoptatott csecsemőre vonatkozó kockázat nem zárható ki. A szoptatás folytatására/abbahagyására vagy a Fragmin‑nal folytatott kezelés folytatására/abbahagyására vonatkozó döntésnél mérlegelni kell a szopatásnak a csecsemőre és a Fragmin-kezelésnek az anyára gyakorolt előnyét.

Termékenység

A jelenlegi klinikai adatok alapján a dalteparin-nátrium termékenységre gyakorolt hatására nincs bizonyíték. A dalteparin-nátriumnak állatkísérletekben nem tapasztalták a termékenységre, párosodásra és a peri-és posztnatális fejlődésre gyakorolt hatását.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Fragmin nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A profilaktikus kezelésben részesülő betegek 3%-ánál jelentettek mellékhatásokat.

A jelentett mellékhatásokat, melyek a dalteparin-nátrium alkalmazása mellett felléphetnek, az alábbi táblázat tartalmazza, szervrendszerek és gyakorisági kategóriák szerint: gyakori (≥ 1/100 ‑ < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 ‑ < 1/100), ritka (≥ 1/10 000).

Szervrendszer	Gyakoriság	Mellékhatások
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	gyakori	A kezelés alatt jelentkező enyhe, nem immunmediált trombocitopénia (I-es típus), mely általában reverzíbilis.
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	nem ismert*	Immunmediált heparin-indukált trombocitopénia (II‑es típus, trombotikus szövődményekkel vagy a nélkül).
Immunrendszeri betegségek és tünetek	nem gyakori	hiperszenzitivitás
Immunrendszeri betegségek és tünetek	nem ismert*	anafilaxiás reakciók
Idegrendszeri betegségek és tünetek	nem ismert*	Intrakraniális vérzéses eseteket jelentettek, közülük néhány eset halálos kimenetelű volt.
Érbetegségek és tünetek	gyakori	haemorrhagia
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	nem ismert*	Retroperitoneális vérzéses eseteket jelentettek, közülük néhány eset halálos kimenetelű volt.
Máj- és epebetegségek illetve tünetek	gyakori	A máj transzamináz enzimeinek átmeneti emelkedése.
A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei	ritka	bőrnekrózis, átmeneti alopecia
A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei	nem ismert*	kiütés
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	gyakori	Szubkután hematoma az alkalmazás helyén, fájdalom az alkalmazás helyén.
Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények	nem ismert*	Spinális vagy epidurális hematoma

*(a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg)

A vérzés kialakulásának kockázata az alkalmazott dózis függvénye. A legtöbb vérzés enyhe. Jelentettek súlyos vérzéseket, közülük néhány eset halálos kimenetelű volt.

A heparin-tartalmú készítmények hipoaldoszteronizmust okozhatnak, amely a plazma káliumszint emelkedéséhez vezethet. Ritkán klinikailag szignifikáns hiperkalémia fordulhat elő, amely elsősorban a krónikus veseelégtelenségben, illetve diabetes mellitusban szenvedő betegeknél fordulhat elő (lásd 4.4 pont).

A heparin hosszú távú alkalmazása oszteoporózis kialakulásának kockázatával járhat. Bár a dalteparin alkalmazása során ezt nem észlelték, az oszteoporózis kockázata nem zárható ki.

Gyeremekek és serdülők

A mellékhatások gyakorisága, típusa és súlyossága gyermekeknél várhatóan a felnőttekével azonos.

A dalteparin hosszútávú alkalmazásának biztonságosságát nem igazolták.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A dalteparin-nátrium által kiváltott antikoaguláns hatás protamin adásával függeszthető fel. Mivel a protamin maga is hatással van a primer hemosztázisra, ezért kizárólag abszolút indokolt esetben adható. 1 mg protamin 100 NE dalteparin (anti‑Xa) hatását részlegesen gátolja. Bár a protamin az alvadási idő megnyúlását teljes mértékben normalizálja, az anti‑Xa‑aktivitást csak 25‑50%-ban csökkenti.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Heparin csoport, ATC kód: B01A B04

A Fragmin antitrombotikus szer, amely kis molekulatömegű heparin-nátriumot, dalteparin-nátriumot tartalmaz. A dalteparin-nátriumot sertésbél nyálkahártyájából előállított heparin-nátriumból, kontrollált, salétromsavas depolimerizáció útján nyerik.

Átlagos, relatív molekulatömege 6000 (5600-6400) dalton.

A dalteparin-nátrium trombózisgátló hatását az antitrombinon (AT) keresztül fejti ki, az aktivált X. faktor‑ (Xa) és trombin- (IIa) gátlás potencírozásával. A dalteparin Xa‑gátló (anti‑Xa) aktivitása jobban érvényesül a plazmában képződő vérrög-idő megnyújtásánál, így az aktivált parciális tromboplasztinidő (APTI) kevésbé nyúlik meg. (In vitro anti‑Xa aktivitása 110‑210 NE/mg , in vitro anti‑IIa aktivitása 60 NE/mg, anti‑Xa/anti‑IIa arány 1,9‑3,2.)

A dalteparin-nátrium kevésbé hat a vérlemezkék működésére és összetapadására mint a heparin, ezért a primer hemosztázisra csak csekély hatása van. Trombózisgátló tulajdonságainak egy része az érfalakra gyakorolt hatáson keresztül érvényesül.

Egy nagy nemzetközi, randomizált, kontrollos, multicentrikus vizsgálatban (melynek címe: PROTECT, PROphylaxis for ThromboEmbolism in Critical Care Trial /PROTECT vizsgálat - Tromboembólia-profilaxis intenzív osztályon kezelt betegeknél/), a napi egyszeri 5000 NE dalteparin tromboprofilaktikus hatását hasonlították össze napi kétszeri 5000 NE frakcionálatlan heparin (UHF) hatásával 3746 kritikus állapotú belgyógyászati (76%) és sebészeti betegnél, akik már legalább 3 napja feküdtek az intenzív terápiás osztályon. Az elsődleges végpont az alsó végtag magasra terjedő mélyvénás trombózisa (DVT) volt, melyet periodikus kompressziós ultrahang vizsgálattal állapítottak meg. A betegeknek kb. 90%-a szorult gépi lélegeztetésre. A vizsgálati gyógyszerrel történő kezelést az intenzív terápiás osztályon való kezelés időtartamára, legfeljebb 90 napra engedélyezték. A vizsgálati gyógyszerek alkalmazási időtartamának középértéke mindkét csoportban 7 nap volt (interkvartilis tartomány /interquartile range/: 4–12). A trombotikus és vérzéses eseményeket vak módszer alkalmazásával értékelték ki.

Az alsó végtag magasra terjedő mélyvénás trombózisának tekintetében (DVT) a két csoport között nem volt szignifikáns különbség (5,1% a dalteparin-csoportban és 5,8% az UFH-csoportban, kockázati arány (hazard ratio = HR): 0,92; 95%-os CI: 0,68–1,23; p = 0,57).

A pulmonális embolizáció (PE) (másodlagos végpont) tekintetében jelentős, 49%-os kockázatcsökkenés volt megfigyelhető a dalteparin esetében - (az abszolút különbség 1,0%; 95%-os CI: 0,30–0,88; p = 0,01).

Nem volt szignifikáns különbség a két csoport között a nagyfokú vérzések gyakoriságában (HR: 1,00; 95%-os CI: 0,75–1,34; p = 0,98), illetve a kórházi halálozásban (HR: 0,92; 95%-os CI: 0,80–1,05; p = 0,21).

Parrot vizsgálat (A6301091): III.b fázisú, nyílt elrendezésű vizsgálat 18 és 85 év közötti krónikus veseelégtelenségben szenvedő felnőtt betegek esetén a hemodialízis során az extracorporális rendszerben kialakuló vérrrögképződés megelőzésére szolgáló kezelés optimalizálására.

3. táblázat: A vizsgálat demográfiai jellemzői és a vizsgálati elrendezés

Diagnózis

Dalteparin dózis, az alkalmazás módja és időtartama

Betegek

Heti 3 vagy 4 hemodialízis kezelést (4 órás vagy rövidebb) igénylő, végstádiumú veseelégtelenségben szenvedő betegek, akiknél nincs egyéb ismert vérzési kockázat.

5000 NE egyszeri bólus adag az extrakorporális rendszer artériás szárába adva az eljárás kezdetén. Ez az adag lépésenként 500 NE vagy 1000 NE dózisokkal növelhető vagy csökkenthető a vizsgálóorvos döntése szerint.

A dózismódosítás feltétele a 3. vagy 4. fokozatú véralvadási esemény, enyhe vérzés a hemodialízis kezelés alatt vagy a hemodialízis kezelések között, megnőtt kompressziós idő (> 10 perc) vagy egyéb klinikai esemény volt.

Vizsgálat időtartama: legfeljebb 20 hemodialízis kezelés

152 bevont és kezelt beteg

Nem:

106 férfi, 46 nő

A sikeres hemodialízis kezelések átlagos aránya (azon hemodialízis kezelések, amelyeket a tervezettnek megfelelően tudtak elvégezni, nem volt szükség korai leállításra az extrakorporális rendszerben jelentkező véralvadás miatt) 99,9% volt (2776 értékelhető hemodialízis kezelésből 2274; 50 hemodialízis kezelést nem vettek figyelembe az elemzés során, mivel a dalteparin-nátrium hatása nem volt értékelhető, 99,7% és 100,0% közötti 95%‑os CI tartomány mellett. Egyetlen hemodialízis kezelést sem kellett idő előtt befejezni vérzéses biztonsági esemény miatt.

Azon betegek között, akik legalább egy hemodialízis kezelésen átestek, a dalteparin dózisát 79 beteg esetén (52,3%) módosították, 72 beteg (47,7%) pedig tovább kapta a szokásos 5000 NE rögzített dózist a hemodialízis kezelések alatt minden hemodialízis kezelés alkalmával.

Nem volt bizonyíték a bioakkumulációra a szérum anti‑Xa‑szintben. Csak 2 beteg esetében volt a hemodialízis kezelést megelőző szint a < 0,4 NE/ml küszöbérték felett a 10. hemodialízis kezeléskor, de ez rendeződött a 20. hemodialízis kezelésre.

Gyermekek és serdülők

A tünetekkel járó vénás tromboembólia (VTE) kezelése gyermekek és serdülők esetében

Egy nyílt elrendezésű, multicentrikus, 2. fázisú klinikai vizsgálatban 38 gyermek- és serdülőkorú, objektív módszerekkel diagnosztizált, akut mélyvénás trombózisban (DVT) és/vagy tüdőembóliában (PE) szenvedő beteget vizsgáltak. Az alanyok (24 fiú; 14 lány) 5 korcsoportot fednek le, köztük daganatos megbetegedésben szenvedő (N = 26) és nem daganatos (N = 12) alanyokkal. A vizsgálatot összesen 26 beteg teljesítette, 12 beteg pedig idő előtt kilépett a vizsgálatból (4 beteg nemkívánatos esemény miatt, 3 beteg visszavonta a beleegyezését, 5 beteg pedig egyéb okok miatt). A betegeket naponta kétszer dalteparinnal kezelték legfeljebb 3 hónapon keresztül, a kezdő adagokat az életkor és a testtömeg alapján, 25 NE/ttkg-os dózisnövelésekkel állították be. A kezelés hatásosságát a kvalifikáló VTE regressziója, progressziója, oldódása vagy változatlansága szempontjából képalkotó módszerek segítségével értékelték a szűréskor és a vizsgálat végén (EOS).

A vizsgálat befejezésekor (N = 34) a kvalifikáló VTE 21 (61,8%) beteg esetében oldódott, 7 (20,6%) betegnél regresszió történt, 2 (5,9%) betegnél nem volt állapotváltozás, progresszió egy beteg esetében sem történt, 4 (11,8%) beteg pedig nem szolgáltatott adatokat ehhez az értékeléshez. Emellett 1 (2,9%) beteg új VTE-t tapasztalt a vizsgálat alatt.

A terápiás anti-Xa-szint (0,5–1,0 NE/ml) eléréséhez szükséges dalteparin dózisok medián értékeit (NE/ttkg) a 7 napos dózismódosítási időszak alatt a 3. táblázat mutatja be. A terápiás anti-Xa-szinteket (0,5–1,0 NE/ml) (átlagosan) 2,6 napon belül érték el. Azoknál a betegeknél, akik kaptak legalább egy adag vizsgálati gyógyszert (N = 38), 1 (2,6%) súlyos vérzéses esemény; 0 (0%) klinikailag jelentős, nem nagyfokú vérzéses esemény; 16 (42,1%) kisebb vérzéses esemény fordult elő, 14 (36,8%) beteg esetében pedig nem fordult elő vérzés.

3. táblázat – A dalteparin medián fenntartó dózisai (NE/ttkg) a 25 NE/ttkg-os dózisnövelésekkel történő dózismódosítást követően, a terápiás anti-Xa-szinthez (0,5–1,0 NE/ml) társítva korcsoportonként (N = 34)

Korcsoportt	N	Medián dózis (NE/ttkg)
0 éves kortól 8 hetesnél fiatalabb	0	N/A
8 hetes vagy idősebb kortól 2 évesnél fiatalabb korig	2	208
2 éves vagy idősebb kortól 8 évesnél fiatalabb korig	8	128
8 éves vagy idősebb kortól 12 évesnél fiatalabb korig	7	125
12 éves kortól 19 évesnél fiatalabb korig	17	117

Egy prospektív, multicentrikus, randomizált, kontrollos klinikai vizsgálatban értékelték a trombózis kezelésének időtartamát a dalteparin antikoaguláns kezelést naponta kétszer kapó 18 beteg (0–21 éves kor) esetében, és korcsoportonként (előre meghatározott korcsoportok: csecsemők: < 12 hónapos korig, gyermekek: 1 – < 13 éves kor között és serdülők: 13 – < 21 éves kor között) meghatározták a dalteparinnak a testtömegkilogrammra eső azon dózisát, amelynek beadását követően 4–6 órával elérhető a 0,5–1,0 NE/ml anti-Xa-szint.

A vizsgálat eredményei alapján a terápiás dózisok mediánjai (tartomány) korcsoportonként a következők voltak: csecsemők (N = 3) esetében 180 NE/ttkg (146–181 NE/ttkg); gyermekek (N = 7) esetében 125 NE/ttkg (101–175 NE/ttkg); serdülők (N = 8) esetében pedig 100 NE/ttkg (91–163 NE/ttkg).

Egy retrospektív elemzés során áttekintették a dalteparin VTE kezelésében történő profilaktikus és terápiás alkalmazásának klinikai és laboratóriumi kimeneteleit gyermekek (0–18 évesek) körében egyetlen intézményben (Mayo Klinika) a 2000. december 1. és 2011. december 31. közötti időszakra vonatkozóan.

Összesen 166 beteg kezeléséből származó adatot vizsgáltak át, közülük 116 beteg profilaktikus dalteparin dózisokat, 50 beteg pedig terápiás dózisokat kapott. Az 50, terápiás dózist akár napi egyszer vagy kétszer kapó beteg közül 13 beteg 1 éves kor alatti volt, 21 beteg pedig valamilyen malignitásban szenvedett.

Az eredmények azt mutatták, hogy az 1 évesnél fiatalabb betegek esetében szignifikánsan magasabb, testtömeg alapján számolt dózisra volt szükség a terápiás anti-Xa-szintek eléréséhez a gyermekekkel (1–10 évesek) vagy serdülőkkel (> 10–18 évesek) összehasonlítva (átlag dózisegység/ttkg/nap; 396,6 versus 236,7 és 178,8, p < 0,0001).

Az ebben a retrospektív vizsgálatban kezelt 50 gyermek közül 17, 2 évesnél fiatalabb csecsemő volt (átlag életkor: 6 hónap; a 17-ből 10 fiú). A csecsemők legtöbbje (17-ből 12) naponta kétszer kapott gyógyszert, a dalteparin medián kezdő dózisa 151 NE/ttkg volt; (85–174 NE/ttkg); 5 csecsemő csak napi egyszer kapott gyógyszert hasonló dózisokban. A 17 csecsemőt 1–3 hónapig (medián: 2 hónap) kezelték, 82%-uknál oldódott a VTE, és egyetlen esetben sem fordult elő a dalteparinnal összefüggő vérzéses szövődményt vagy nemkívánatos gyógyszerhatás.

A vénás tromboembólia profilaxisa gyermekek és serdülők esetében

Egy prospektív vizsgálat (Nohe és mtsai, 1999) során értékelték a dalteparin hatásosságát, biztonságosságát, valamint a dózis és a plazma anti-Xa-aktivitásának összefüggését az artériás és vénás trombózis profilaxisában és terápiájában 48 gyermek- és serdülőkorú beteg (32 fiú, 16 lány; 31. hétre született koraszülött kortól 18 éves korig) bevonásával. Nyolc, trombóziskockázattal (elhízás, protein C-deficiencia, karcinóma) bíró gyermek kapott dalteparint az immobilizáció profilaxisa, 2 beteg pedig „magas kockázat” miatti profilaxis céljából szívműtétet követően (I. csoport). Harminchat gyermek kapott terápiásan dalteparint artériás vagy vénás tromboembóliás eseményeket követően (II–IV.csoportok). A terápiás csoportban a 36-ból 8 gyermeket (22%) kezeltek dalteparinnal reokklúziós profilaxis céljából sikeres trombolitikus kezelést követően (II. csoport), a 36-ból 5 (14%) esetben inferior, rtPA-val vagy urokinázzal történő sikertelen trombolitikus terápiát követően (III. csoport), valamint a 36-ból 23 (64%) esetben elsődleges antitrombotikus terápia céljából a trombolízis ellenjavallata miatt (IV. csoport).

Ebben a vizsgálatban a tromboprofilaxis miatt dalteparint kapó 10 beteg esetében volt szükség szubkután (SC), napi egyszer adott 95 ± 52 NE/ttkg fenntartó dózisra a 0,2–0,4 NE/ml anti-Xa-szint elérése érdekében 3–6 hónapon keresztül. A tromboprofilaxis céljából dalteparint kapó 10 betegnél egyszer sem fordult elő tromboembóliás esemény.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Farmakokinetikai paraméterei alapvetően nem dózisfüggőek.

Felszívódás: A dalteparin biohasznosulása egészséges önkéntesekben az anti‑Xa‑aktivitás gátlását mérve 87±6% volt. A dózis 2500-ról 10 000 NE-re való növelése a plazma anti‑Xa AUC-értékét több mint egyharmaddal emelte meg.

Eloszlás: Az anti‑Xa aktivitását nézve a dalteparin eloszlási térfogata 40‑60 ml/kg.

Biotranszformáció: A dalteparin felezési ideje intravénás adagolást követően 2 óra, szubkután injekció után valamivel hosszabb, 3‑5 óra, valószínűleg az elhúzódó abszorpció miatt. A szérum csúcskoncentráció – szubkután alkalmazása után – megközelítőleg 4 óra múlva alakul ki.

Elimináció: a dalteparin elsősorban a vesén keresztül választódik ki, bár a vesén át ürülő részek biológiai aktivitását kielégítően nem határozták meg. Az anti‑Xa‑aktivitás kevesebb mint 5%-a észlelhető a vizeletben. A dalteparin anti‑Xa aktivitásának átlagos plazmaclearance-e egészséges egyéneknél egyszeri iv. bólus 30 és 120 anti‑Xa NE/kg-ot követően 24,6±5,4 illetve 15,6±2,4 ml/óra/kg volt. A megfelelő átlagos természetes felezési idők 1,47±0,3 illetve 2,5±0,3 órák voltak.

Speciális betegcsoport:

Hemodializis: krónikus veseelégtelenségben szenvedő, haemodializisre szoruló betegeknél 5000 NE egyszeri intravénás alkalmazását követően a dalteparin anti‑Xa aktivitásának átlagos felezési ideje 5,7±2,0 óra, azaz számottevően hosszabb, mint az egészséges egyéneknél megfigyelt értékek, ezért ezekben a betegekben nagyobb mértékű akkumuláció várható.

Gyermekek és serdülők

A szubkután (sc.) naponta kétszer adott dalteparin farmakokinetikáját az anti-Xa faktor aktivitásának mérésével 89 gyermek- és serdülőkorú, daganatos vagy daganatban nem szenvedő alany bevonásával jellemezték két klinikai és 1 megfigyeléses vizsgálat alapján. A dalteparin farmakokinetikáját (PK) egy 1-kompartmentes modell segítségével írták le lineáris felszívódással és eliminációval; a PK paramétereit a 4. táblázat mutatja. A testtömegre történő korrekciót követően a clearance (Cl/F) értéke az életkor növekedésével csökkent, míg az eloszlási térfogat a steady-state állapotban (Vd/F) hasonló maradt. Az átlagos eliminációs felezési idő az életkorral növekedett.

4. táblázat – A dalteparin farmakokinetikai paraméterei gyermekek és serdülők esetében

Paraméter	Születéstől < 8 hetes korig	≥ 8 hetes kortól < 2 éves korig	≥ 2 éves kortól < 8 éves korig	≥ 8 éves kortól < 12 éves korig	≥ 12 éves kortól < 19 éves korig
Betegek száma (N)	6	13	14	11	45
Medián életkor (tartomány) (évek)	0,06 (0,04–0,14)	0,5 (0,2–1,91)	4,47 (2,01–7,6)	9,62 (8,01–10,5)	15,9 (12,0–19,5)
Származtatott átlag (SD) Cl/F (ml/óra/ttkg)	55,8 (3,91)	40,4 (8,49)	26,7 (4,75)	22,4 (3,40)	18,8 (3,01)
Származtatott átlag (SD) Vd/F (ml/ttkg)	181 (15,3)	175 (55,3)	160 (25,6)	165 (27,3)	171 (38,9)
Származtatott átlag (SD) t½β (óra)	2,25 (0,173)	3,02 (0,688)	4,27 (1,05)	5,11 (0,509)	6,28 (0,937)
Cl = clearance; F = abszolút biohasznosulás; SD = standard deviáció; t½β = eliminációs felezési idő; Vd = eloszlási térfogat.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A dalteparin-nátrium akut toxicitása számottevően kisebb a heparinénál. A toxicitási vizsgálatok során következetesen előforduló egyedüli szignifikáns tünet nagydózisú szubkután adagolás után az injekció beadás helyén előforduló vérzés, mely előfordulását és súlyosságát tekintve dózisfüggő volt. Kumulálódó hatás nem volt megfigyelhető az injekció beadás helyén előforduló vérzések esetében.

A vérzéses reakció dózisfüggő változásként jelentkezett az antikoaguláns hatás során, melyet az APTI és az anti‑Xa faktoraktivitással mértek.

Megállapították, hogy a dalteparin-nátrium oszteopéniás hatása nem nagyobb a heparinénál, mivel ekvivalens dózisok esetén az oszteopéniás hatás hasonlónak bizonyult.

Az eredmények nem mutattak ki szervi toxicitást, tekintet nélkül az alkalmazás módjára, a dózisokra vagy a kezelés időtartamára. Mutagén hatást nem tapasztaltak. Embriotoxikus vagy teratogén hatást, reproduktív képességet befolyásoló vagy perinatális és posztnatális fejlődésre gyakorolt hatást nem mutattak ki.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Fragmin 2500 NE/0,2 ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben

Nátrium-hidroxid (pH beállításra),

Nátrium-klorid ,

Sósav (pH beállításra),

Injekcióhoz való víz.

Fragmin 5000 NE/0,2 ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben,

Fragmin 7500 NE/0,3 ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben,

Fragmin 10 000 NE/0,4 ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben,

Fragmin 12 500 NE/0,5 ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben,

Fragmin 15 000 NE/0,6 ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben

Nátrium-hidroxid (pH beállításra),

Sósav (pH beállításra),

Injekcióhoz való víz.

6.2 Inkompatibilitások

Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Fragmin 2500 NE/0,2 ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben: 3 év

Fragmin 5000 NE/0,2 ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben: 3 év

Fragmin 7500 NE/0,3 ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben: 3 év

Fragmin 10 000 NE/0,4 ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben: 3 év

Fragmin 12 500 NE/0,5 ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben: 3 év

Fragmin 15 000 NE/0,6 ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben: 3 év

A csomagoláson feltüntetett lejárati idő után a gyógyszert nem használható.

Mikrobiológiai szempontból a készítményt azonnal fel kell használni, hacsak a felnyitási és hígítási eljárás nem zárja ki a mikrobiális szennyeződés kockázatát. Ha nem használják fel azonnal, a felhasználásig a tárolási idő és a tárolási feltételek biztosítása a felhasználó felelőssége.

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 25 °C-on tárolandó.

A felbontott gyógyszerre vonatkozó tárolási előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Fragmin 2500 NE/0,2 ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben: 10 db 0,2 ml oldat egyik oldalán klórbutil dugattyúval és PP tolórúddal, a másik oldalán a tű használat után történő biztonságos megsemmisítésére szolgáló ún. Needle-Trap eszközzel, valamint szürke gumi tűvédő kupakkal és acéltűvel lezárt színtelen, I-es típusú üvegfecskendőbe töltve,

vagy

Fragmin 2500 NE/0,2 ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben: 10 db 0,2 ml oldat egyik oldalán klórbutil dugattyúval és PP tolórúddal, a másik oldalán szürke gumi tűvédő kupakkal és acéltűvel lezárt színtelen, I-es típusú üvegfecskendőbe töltve.