1. A GYÓGYSZER NEVE
Gadograf 1,0 mmol/ml oldatos injekció
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
Az oldatos injekció milliliterenként 604,72 mg gadobutrolt (1,0 mmol gadobutrol 157,25 mg gadolíniumot tartalmaz) tartalmaz.
1 db 7,5 ml-es injekciós üveg 4535,4 mg gadobutrolt tartalmaz.
1 db 15 ml-es injekciós üveg 9070,8 mg gadobutrolt tartalmaz.
1 db 30 ml-es injekciós üveg: 18141,6 mg gadobutrolt tartalmaz.
1 db 65 ml-es injekciós üveg 39306,8 mg gadobutrolt tartalmaz.
Ismert hatású segédanyagok: Az oldat 0,00056 mmol (megfelel 0,013 mg-nak) nátriumot tartalmaz milliliterenként (lásd 4.4 pont).
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Oldatos injekció.
Tiszta, színtelen vagy enyhén sárga oldat.
Fizikai-kémiai sajátosságai:
Ozmolalitás 37° C-on: 1603 mOsm/kg víz
Viszkozitás 37° C-on: 4,96 mPa·s
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
Ez a gyógyszer kizárólag diagnosztikai célra alkalmazható. A Gadograf felnőtteknél, serdülőknél és bármilyen korú gyermekeknél (beleértve az időre született újszülötteket is) alkalmazható a következő célokra:
Kontraszterősítés cranialis és spinalis mágneses rezonanciás képalkotó vizsgálatokhoz (MRI‑hez).
A fokális léziók beningus vagy malignus osztályozásnak a bizonyítására, a máj vagy a vese kontraszterősített MRI-vizsgálatában olyan betegek esetében, akiknél gyanított vagy bizonyított a léziók jelenléte.
Kontraszterősítés mágneses rezonanciával végzett angiográfiában (CE-MRA).
A Gadograf a teljes test patológiájának MRI-vizsgálatára is alkalmazható.
Elősegíti a strukturális eltérések és léziók felismerését, valamint az egészséges és patológiás szövetek megkülönböztetését.
A Gadograf csak abban az esetben alkalmazható, ha az általa kapott diagnosztikai információ nélkülözhetetlen, és kontrasztanyag nélküli mágneses rezonanciás képalkotó vizsgálattal (MRI) nem biztosítható.
4.2 Adagolás és alkalmazás
A Gadograf oldatos injekciót csak a klinikai MRI-gyakorlattal rendelkező egészségügyi szakemberek adhatják be.
Az alkalmazás módja
Kizárólag intravénás alkalmazásra.
A szükséges adagot intravénás bolus injekció formájában kell beadni.
A kontraszterősítéses MRI-vizsgálat közvetlenül ez után kezdődhet (röviddel az injekciót követően, annak függvényében, milyen pulzusszekvenciát és vizsgálati protokollt használnak).
Az optimális jelerősítés CE-MRA esetén a Gadograf injekció beadását követő első artériás fázisban, a központi idegrendszert érintő indikációkban az injekció beadását követő 15 percben észlelhető (attól függően milyen típusú elváltozást vagy szövetet vizsgálnak).
Elsősorban T1-súlyozott szekvenciák alkalmasak a kontraszterősítéses vizsgálat elvégzésére.
Kontrasztanyagok intravascularis alkalmazása mindig a beteg fekvő testhelyzetében történjék, ha lehetséges. Beadás után a beteget legalább fél óráig megfigyelés alatt kell tartani, mivel a gyakorlat azt mutatja, hogy a nemkívánatos hatások nagy része ebben az időszakban jelentkezik (lásd 4.4 pont).
Az alkalmazásra vonatkozó utasítások:
A Gadograf oldatos injekció egyszeri alkalmazásra szánt gyógyszer.
A kontrasztanyagot használat előtt vizuálisan meg kell vizsgálni.
A Gadograf jelentős elszíneződés, szemcsés anyag jelenléte vagy hibás tároló üveg esetén nem használható. Az egy vizsgálat alatt fel nem használt kontrasztanyagot el kell dobni.
A Gadograf kizárólag közvetlenül az alkalmazás előtt szívható fel a fecskendőbe.
A gumidugót soha nem szabad egynél többször átszúrni.
Amennyiben ezt a gyógyszert automata rendszerrel használják, az orvosi eszköz gyártójának felelőssége, hogy igazolja az eszköz tervezett használatra való alkalmasságát.
Szigorúan követni kell az eszköz gyártójának további utasításait.
Adagolás
A diagnosztikai célnak megfelelő, kontrasztfokozást biztosító, legalacsonyabb dózist kell alkalmazni. A dózist a beteg testtömege alapján kell kiszámítani, és ez nem haladhatja meg az ebben a pontban részletezett, testtömegkilogrammonkénti ajánlott dózist.
Felnőttek:
Cranialis és spinalis MRI
Az ajánlott adag felnőttek számára 0,1 mmol testtömegkilogrammonként (mmol/ttkg). Ez ttkg-onként 0,1 ml 1,0 M-os Gadograf injekciónak felel meg.
A kontrasztanyagos MRI-vizsgálat negativitása ellenére, ha klinikailag megalapozott valamely elváltozás fennállásának gyanúja, illetve ha a léziók számára, méretére, kiterjedésére vonatkozó pontosabb információ befolyásolhatja a beteg kezelését, további, maximum 0,2 ml/ttkg dózisú injekció alkalmazható az első injekció beadását követő 30 percen belül.
Teljestest‑MRI (kivéve MRA):
Általában testtömegkilogrammonként 0,1 ml Gadograf alkalmazása elegendő a klinikai kérdés megválaszolásához.
Kontraszterősített mágneses rezonanciás angiográfia (CE-MRA)
Egy látómező ábrázolására: 7,5 ml, a 75 kg-nál kisebb testtömegű beteg esetén,
10 ml, a 75 kg-os, vagy annál nagyobb testtömegű beteg esetében. (ez megfelel 0,1‑0,15 mmol/ttkg mennyiségnek).
Egynél több látómező ábrázolására: 15 ml, a 75 kg-nál kisebb testtömegű beteg esetén,
20 ml, a 75 kg-os, vagy annál nagyobb testtömegű beteg esetében. (ez megfelel 0,2‑0,3 mmol/ttkg mennyiségnek)
Különleges betegcsoportok
Vesekárosodás:
A Gadograf súlyosan beszűkült vesefunkció (GFR < 30 ml/perc/1,73m2) esetén és a májtranszplantált betegeknél a perioperativ időszakban csak az előny/kockázat arány gondos mérlegelése után alkalmazható, és csak akkor, ha a diagnosztikus információ alapvető fontosságú, és kontraszterősítést nem alkalmazó MRI‑vizsgálattal nem szerezhető meg (lásd 4.4 pont). Ha a Gadograf alkalmazása szükséges, a dózis nem haladhatja meg a 0,1 mmol/ttkg-ot. A felvétel készítése során nem adható egynél több adag. Az ismételt alkalmazásra vonatkozó adatok hiányában a Gadograf injekció nem ismételhető, kivéve, ha a két beadás között legalább 7 nap eltelt.
Gyermekek és serdülők:
Bármilyen korú gyermek (beleértve az időre született újszülötteket is), valamint serdülő esetében az ajánlott dózis 0,1 mmol/ttkg gadobutrol (ez 0,1 ml/ttkg Gadograf-fal egyenértékű) minden indikációban (lásd 4.1. pont).
Újszülöttek 4 hetes korig és kisgyermekek 1 éves korig
A 4 hetesnél fiatalabb újszülöttek és az 1 évesnél fiatalabb kisgyermekek vesefunkciója még éretlen, ezért a Gadograf alkalmazása ezeknél a betegeknél csak körültekintő mérlegelést követően és legfeljebb 0,1 mmol/ttkg dózisban alkalmazható. A felvétel készítése során nem adható egynél több adag. Az ismételt alkalmazásra vonatkozó adatok hiányában a Gadograf injekció nem ismételhető, kivéve, ha a két beadás között legalább 7 nap eltelt.
Idősek (65 éves vagy idősebb):
Dózismódosításra nincs szükség. Időseknek elővigyázatossággal adandó (lásd 4.4 pont).
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
A Gadograf szűk lumenű vénákba történő befecskendezése közben mellékhatások jelentkezhetnek, mint pl. bőrpír és duzzanat.
A mágneseses rezonancián alapuló képalkotó eljárások során általánosan alkalmazott biztonsági óvintézkedések, különösképpen a ferromágneses anyagok kizárására vonatkozó óvintézkedés, a Gadograf alkalmazása során is érvényesek.
Hiperszenzitivitás
Egyéb intravénásan alkalmazott kontrasztanyagokhoz hasonlóan, a Gadograf cardiovascularis, respiratiós vagy a bőrön jelentkező, esetenként súlyos tünetekben, akár shockban is megnyilvánuló, anaphylactoid/túlérzékenységi vagy egyéb idioszinkráziás reakciókat válthat ki. Általában a cardiovascularis betegségben szenvedő betegek fogékonyabbak a súlyos vagy akár halálos kimenetelű súlyos túlérzékenységi reakciókra.
A túlérzékenységi reakció kockázata fokozott az alábbi esetekben:
- korábbi érzékenység kontrasztanyagra;
- a kórtörténetben szereplő asthma bronchiale;
- a kórtörténetben szereplő allergiás megbetegedés.
Allergiás hajlamú betegek esetén a Gadograf alkalmazása előtt gondosan mérlegelni kell a vizsgálat előny/kockázat arányát.
Általában ezek a reakciók a kontrasztanyag beadása utáni első fél órában jelentkeznek, ezért javasolt a betegek kezelés utáni megfigyelése.
Készenlétben kell tartani a túlérzékenységi reakciók kezelésére szolgáló gyógyszereket, és fel kell készülni – szükség esetén – a sürgősségi beavatkozásra (lásd 4.2 pont).
Ritka esetben megfigyeltek késői típusú (órákkal vagy akár napokkal később fellépő) allergiás reakciókat (lásd 4.8 pont).
Vesekárosodás
A Gadograf alkalmazása előtt valamennyi betegnél ajánlott laboratóriumi vizsgálatot végezni a beszűkült vesefunkció kiszűrésére.
Súlyos akut, vagy krónikus vesekárosodásban szenvedő betegek esetében (GFR < 30 ml/perc/1,73m2) egyes gadolíniumtartalmú kontrasztanyagok alkalmazásával összefüggésben nephrogen szisztémás fibrosis (NSF) kialakulásáról számoltak be. A májtranszplantált betegek különösen veszélyeztetettek, mivel az akut veseelégtelenség előfordulási aránya magas ebben a betegcsoportban.
Mivel a Gadograf alkalmazása esetén fennáll az NSF lehetősége, a készítmény súlyos vesekárosodás esetén és a májtranszplantáció perioperatív szakaszában kizárólag az előny/kockázat gondos mérlegelése után alkalmazható, és kizárólag akkor, ha a diagnosztikus információ alapvetően fontos, és nem kontraszterősítéses MRI‑vizsgálattal nem szerezhető meg.
A Gadograf alkalmazását követően rövid idővel végzett hemodialízis hasznos lehet a Gadograf szervezetből való eltávolítása szempontjából. Nincs olyan bizonyíték azonban, mely indokolná a hemodialízis alkalmazását az NSF megelőzése, vagy kezelése érdekében olyan betegeknél, akik még nem állnak hemodialízis-kezelés alatt.
Újszülöttek és kisgyermekek
A 4 hetesnél fiatalabb újszülöttek és az 1 évesnél fiatalabb kisgyermekek vesefunkciója még éretlen, ezért a Gadograf ezeknél a betegeknél csak körültekintő mérlegelést követően alkalmazható.
Idősek
Mivel a gadobutrol vese-clearance-értéke idős betegekben csökkent lehet, 65 év feletti betegek esetében különösen fontos a veseműködési zavar kiszűrése.
Görcsrohammal járó betegségek
Hasonlóan egyéb gadolíniumot tartalmazó kontrasztanyagokhoz, különös óvatosság szükséges fokozott görcskészségű betegek esetében.
Segédanyagok
A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz adagonként (átlagos dózis alapján, 70 kg-os betegnek), azaz gyakorlatilag nátriummentes.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Interakciós vizsgálatokat nem végeztek.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség
Terhes nőknél történő alkalmazásra nincs adat a gadobutrol tekintetében. Nagy dózisok ismételt adagolása mellett az állatokon végzett kísérletek reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont).
A Gadograf-ot a terhesség ideje alatt nem szabad alkalmazni, kivéve, ha a nő klinikai állapota szükségessé teszi a gadobutrol alkalmazását.
Szoptatás
A gadolíniumtartalmú kontrasztanyagok igen kis mennyiségben választódnak ki az anyatejbe (lásd 5.3 pont). Az anyatejbe kiválasztódó kis mennyiség és a bélből történő kis mértékű felszívódás miatt a klinikai dózisok alkalmazása esetén nem kell számítani a csecsemőkön megjelenő hatással. A szoptatás folytatásáról, vagy a Gadograf beadása után 24 órára történő felfüggesztéséről az orvosnak és a szoptató anyának kell dönteni.
Termékenység
Az állatkísérletek nem mutatják a termékenység károsodását.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességre
Nem értelmezhető.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A Gadograf átfogó biztonságossági profiljának alapját klinikai vizsgálatban részt vevő több mint 6300 betegre vonatkozó adat és a forgalomba hozatalt követő jelentések képezik.
A leggyakrabban megfigyelt mellékhatások (≥ 0,5 %) azon betegek körében, akiknél Gadograf kontrasztanyagot alkalmaztak, a fejfájás, a hányinger és a szédülés volt.
A legsúlyosabb mellékhatások azon betegek körében, akiknél Gadograf kontrasztanyagot alkalmaztak, a szívmegállás és a súlyos anaphylactoid reakciók (beleértve légzésleállás és anaphylaxiás shock) voltak.
Később jelentkező (órákkal vagy napokkal később fellépő) anaphylactoid reakciókat ritkán figyeltek meg (lásd 4.4 pont).
A nemkívánatos hatások legnagyobb része enyhe-közepes súlyosságú volt.
A Gadograf alkalmazásakor megfigyelt mellékhatásokat a következő táblázat tartalmazza, a MedDRA-szervrendszerek szerinti osztályozással. Az adott reakció, szinonimái és a vele összefüggő tünetek leírására legmegfelelőbb MedDRA-kifejezés szerepel a táblázatban.
A klinikai vizsgálatokból származó mellékhatások a gyakoriságuk alapján kerültek besorolásra. A gyakorisági csoportok definíciója a következő: gyakori ( 1/100 - < 1/10), nem gyakori ( 1/1000 ‑ < 1/100), ritka ( 1/10 000 - < 1/1000). A forgalomba hozatalt követően jelentett mellékhatások, amelyek gyakorisága nem becsülhető meg, a „nem ismert” oszlopban szerepelnek.
Adott gyakorisági csoportba tartozó nemkívánatos hatások csökkenő súlyosság szerint vannak feltüntetve.
1. Táblázat: Klinikai vizsgálatok során megfigyelt és forgalomba hozatalt követően jelentett mellékhatások a Gadograf alkalmazásával összefüggésben
|
Szervrendszer |
Gyakori |
Nem gyakori |
Ritka |
Nem ismert |
|---|---|---|---|---|
|
Immunrendszeri betegségek és tünetek |
Túlérzékenység/ anaphylactoid reakció,1,2, (pl. anaphylactoid shock1,3, keringési collapsus1,3, légzésleállás1,3, pulmonalis oedema1,3 bronchospasmus3, cyanosis3, oropharyngealis dysphagia1,3, laryngealis oedema3, hypotonia1, vérnyomás-emelkedés3, mellkasi fájdalom3, urticaria, arc‑oedema, angiooedema3, conjunctivitis3, szemhéj-oedema, kipirulás, hyperhidrosis3, köhögés3, tüsszögés3, égő érzés3, pallor3) | |||
|
Idegrendszeri betegségek és tünetek |
Fejfájás |
Szédülés Dysgeusia Paraesthesia |
Eszméletvesztés1 Convulsio Parosmia | |
|
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek |
Tachycardia Palpitatio |
Szívmegállás1 |
||
|
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek |
Dyspnoea1 | |||
|
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek |
Hányinger |
Hányás |
Szájszárazság | |
|
A bőr és a bőr alatti szövetek betegségei és tünetei |
Erythema Pruritus (beleértve generalizált pruritus) Bőrkiütés (beleértve generalizált, macularis, papularis, pruriticus bőrkiütés) |
Nephrogen szisztémás fibrosis (NSF) |
||
|
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók |
Az injekció beadásának helyén fellépő reakció4 Melegérzet |
Rossz közérzet Hidegérzet |
1 életveszélyes és/vagy halálos eseteket is jelentettek a mellékhatás következményeként
2 a klinikai vizsgálatok során a „túlérzékenység/anaphylactoid reakció” alatt felsorolt egyes tünetek gyakorisága soha nem volt nagyobb, mint ritka gyakoriságú (kivéve az urticaria‑t)
3 csak a forgalomba hozatalt követően jelentett túlérzékenységi/anaphylactoid reakció (gyakoriság: nem ismert)
4 az injekció beadásának helyén fellépő reakció (különböző típusai) a következő kifejezéseket foglalja magában: a beadás helyén fellépő extravasatio, a beadás helyén fellépő égő érzés, a beadás helyén fellépő hidegérzet, a beadás helyén fellépő melegérzet, a beadás helyén fellépő erythema vagy bőrkiütés, a beadás helyén fellépő fájdalom, a beadás helyén fellépő haematoma.
Azok a betegek, akik allergiás hajlamúak, gyakrabban szenvednek túlérzékenységi reakciótól, mint mások.
A Gadograf alkalmazásával összefüggésben, egyes elkülönített esetekben nephrogen szisztémás fibrosis (NSF) előfordulásáról számoltak be (lásd 4.4 pont).
A vesefunkciós paraméterek változását – beleértve a szérumkeratinin-emelkedést – figyelték meg a Gadograf beadása után.
Gyermekek és serdülők
Két egyszeres dózisú, I/III-as fázisú klinikai vizsgálat alapján, mely 138 fő 2‑17 éves korú, illetve 44 fő 0‑<2 éves korú gyermekbetegre terjedt ki (lásd 5.1 pont), a mellékhatások előre várt gyakorisága, típusa és súlyossága bármely korú gyermeknél (beleértve az időre született újszülötteket is) hasonló a felnőttekre vonatkozó ismert mellékhatásprofilhoz. Mindezt egy több mint 1100 gyermek és serdülő bevonásával lezajlott IV-es fázisú vizsgálat eredményei és a forgalomba hozatalt követő megfigyelések támasztják alá.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.
Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
A maximális napi egyszeri adag 1,5 mmol/ttkg gadobutrol igazoltan jól tolerálható.
A klinikai használat során túladagolás okozta intoxikációt eddig még nem jelentettek.
Véletlen túladagolás esetében elővigyázatosssági intézkedésként a cardiovascularis monitorozás (beleértve EKG készítését is) és a veseműködés ellenőrzése javasolt.
A Gadograf a veseelégtelenségben szenvedő betegeknél hemodialízissel eltávolítható. Három dialíziskezelés után a kontrasztanyag körülbelül 98%-a kiürül a szervezetből. Ugyanakkor, nincs olyan bizonyíték, mely alátámasztaná, hogy a hemodialízis alkalmas lenne a nephrogen szisztémás fibrosis (NSF) megelőzésére.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: paramágneses kontrasztanyagok; ATC kód: V08C A09
Hatásmechanizmus
A kontrasztfokozó hatást a gadobutrol közvetíti, amely a gadolínium (III) és a makrociklusos dihidroxi‑hidroximetilpropil‑tetraazaciklododekán‑triecetsav (butrol) semleges (nem ionos) vegyülete.
Farmakodinámiás hatások
A gadobutrol-komplex stabilitását in vitro, fiziológiás körülmények között (natív humán szérumban, pH=7,4 és 37°C mellett) 15 napos időtartamú vizsgálat során tanulmányozták. A gadobutrolból felszabadult gadolíniumion mennyisége a meghatározási határérték (azaz a teljes gadolínium 0,1 mol%-a) alatt volt, ami a gadobutrol-komplex vegyületének – vizsgált körülmények mellett fennálló – nagyfokú stabilitását igazolja.
Klinikai hatásosság
Egy, a májat tanulmányozó III. fázisú kulcsfontosságú (pivotális) vizsgálatban a kombinált pre- és posztkontraszt-MRI átlagos érzékenysége a léziók kimutatása és a gyanított rosszindulatú májléziók osztályozása során 79%, specificitása 81% volt a Gadograf‑fal kezelt betegek körében (betegalapú analízis).
Egy, a vesét tanulmányozó III. fázisú kulcsfontosságú (pivotális) vizsgálatban a rosszindulatú és jóindulatú veseléziók osztályozásában az átlagos érzékenység (betegalapú analízis során) 91%, (lézióalapú analízis során) 85% volt. Az átlagos specificitás betegalapú analízis során 52%, lézióalapú analízis során 82% volt.
A prekontrasztos és a kombinált pre- és posztkontrasztos MRI közötti érzékenységnövekedés Gadograf‑fal kezelt betegek körében 33% volt a májvizsgálatban (betegalapú analízis) és 18% a vesevizsgálatban (mind beteg-, mind lézióalapú analízis). A prekontrasztos és a kombinált pre- és posztkontrasztos MRI közötti specificitásnövekedés 9% volt a májvizsgálatban (betegalapú analízis), míg a vesevizsgálatban nem volt növekedés (mind beteg-, mind lézióalapú analízis).
Az eredmények nem tájékoztatott értékelők által végzett vizsgálatok átlageredményei.
Egy egyénen belüli, keresztezett (crossover) összehasonlítás céljából 132 betegen végzett klinikai vizsgálatban az agyi neoplasticus kontraszthalmozó elváltozások megjelenítésére a Gadograf‑ot a gadoterát‑megluminhoz hasonlították (a dózis mindkét esetben 0,1 mmol/ttkg volt).
Az elsődleges hatásossági végpont az volt, hogy a nem tájékoztatott kiértékelők (blinded reader) mediánja összességében a Gadograf‑ot vagy a gadoterát‑meglumint részesíti-e előnyben. A Gadograf szuperioritását a p= 0,0004 érték mutatta. Részletezve az eredményeket, a Gadograf‑ot 42 beteg (32%) esetében találták előnyösnek, összehasonlítva a gadoterát‑megluminnal, ami 16 beteg esetében (12%) bizonyult előnyösebbnek. 74 betegnél (56%) nem preferálták egyik kontrasztanyagot sem a másikkal szemben.
A másodlagos változóként vizsgált lézió agyszövethez viszonyított kontraszthalmozása (lesion‑to‑brain ratio) statisztikailag szignifikánsan magasabb volt a Gadograf esetén (p< 0,0003). A jelerősítés százaléka magasabb volt a Gadograf esetén a gadoterát‑megluminhoz képest, az eltérés a nem tájékoztatott értékelők alapján statisztikailag szignifikáns volt (p< 0,0003).
A kontraszt/zaj arány tekintetében nincs statisztikailag szignifikáns eltérés a Gadograf (129) és a gadoterát‑meglumin (98) között.
Gyermekek és serdülők
Két egyszeres dózisú I./III. fázisú klinikai vizsgálatot végeztek: 138 fő gyermekgyógyászati beteg bevonásával, akiknél CE‑MRI-t végeztek a központi idegrendszeren, illetve CE-MRA-t a májon vagy a veséken, valamint egy 44 fő 0‑<2 éves korú gyermek (beleértve az időre született újszülötteket is) bevonásával végzett vizsgálatot, ahol rutinszerű (bármely testtájékot érintő) CE‑MRI-t végeztek. A vizsgálatok során értékelt valamennyi paraméter igazolta a diagnosztikai hatékonyságot és a növekedést a diagnosztikai megbízhatóságban. Nem mutatkoztak különbségek sem az egyes pediátriai korcsoportok között, sem pedig a felnőtt csoporthoz képest. A Gadograf jól tolerálható volt ezen vizsgálatok során, a gadobutrol biztonságossági profilja megegyezett a felnőttekével.
Kétszázkét (202) beteg (0,9%) összesen 251 nemkívánatos eseményről (AE) számolt be, és 170 fő (0,7%) jelentett 215 olyan eseményt, amelyeket mellékhatásnak (ADR) minősítettek. Ez utóbbiak többsége (97,7%) enyhe vagy közepes intenzitású volt.
A leggyakoribb dokumentált mellékhatás a hányinger (0,3%), hányás (0,1%) és szédülés (0,1%) volt. A mellékhatások aránya nőknél 0,9%, férfiaknál 0,6% volt. Nem volt különbség a mellékhatásarányban a gadobutrol dózisa alapján. A 170, mellékhatást tapasztaló betegből négynél (0,02%) alakult ki súlyos mellékhatás; egy esemény (anafilaxiás sokk) halálos kimenetelű volt.
A gyermekgyógyászati populációban 1142 gyermekből 8-nál (0,7%) jelentettek nemkívánatos eseményt (AE). Hat gyermek esetében (0,5%) ezeket gyógyszermellékhatásnak (ADR) minősítették.
Egy előre tervezett, farmako-epidemiológiai vizsgálatban (GRIP), amelynek célja a nephrogen szisztémás fibrosis (NSF) vesekárosodásban szenvedő betegeknél való kialakulása kockázati mértékének tanulmányozása volt, 908 – különböző mértékű vesekárosodásban szenvedő – betegnél alkalmaztak az engedélyezett, szokásos dózisban Gadograf-ot kontraszterősítéses MR-vizsgálatok kivitelezéséhez.
Minden beteg, beleértve a súlyos vesekárosodásban (eGFR <30 ml/perc/1,73 m2) szenvedő 234 főt, akik korábban nem kaptak más gadobutrol-hatóanyagtartalmú (GBCA) készítményt, két éven keresztül utánkövetésben vettek részt az NSF-re utaló jelek és tünetek kialakulásának észlelése érdekében. A vizsgálatba bevont betegek egyikénél sem alakult ki NSF.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Eloszlás
Az intravénás alkalmazás után a gadobutrol gyorsan eloszlik az extracelluláris térben. Fehérjékhez való kötődése elhanyagolható mértékű. A gadobutrol farmakokinetikája dózisarányos az embereknél. Maximum 0,4 mmol/ttkg gadobutrol adag után a plazmaszint bifázisos módon csökken. Humán vizsgálatokban 0,1 mmol/ttkg gadobutrol adagnál 2 perccel az injekció beadását követően átlagosan 0,59 mmol/l gadobutrol-koncentráció, míg 60 perccel az injekció beadását követően 0,3 mmol/l gadobutrol-koncentráció volt mérhető a plazmában.
Biotranszformáció
Nem mutattak ki metabolitokat sem a vérplazmában, sem a vizeletben.
Elimináció
Az alkalmazott adagnak több mint 50%-a az intravénás alkalmazást követő 2 órán belül, az adag több mint 90%-a 12 órán belül távozott a vizelettel, 1,8 órás átlagos terminális felezési idővel (1,3‑2,1 óra), a vesén keresztül történő eliminációs sebességnek megfelelően. 0,1 mmol/ttkg gadobutrol adag esetén átlagosan az adag 100,3 ± 2,6%‑a kiválasztódott a beadást követő 72 órán belül. Egészséges egyénekben a gadobutrol veseclearance-értéke 1,1‑1,7 ml/perc/kg, ez így összevethető az inulin veseclearance-értékével, amely azt támasztja alá, hogy a gadobutrol glomerulus filtratióval eliminálódik. A gadobutrolnak a széklettel kevesebb, mint 0,1%-a eliminálódott.
Különleges betegcsoportok jellemzői
Gyermekek és serdülők
A gadobutrol általános farmakokinetikai (PK) profilja a 18 év alatti gyermekek és serdülők esetében megegyezik a felnőttekével (lásd 4.2 pont).
Két egyszeres dózisú I./III. fázisú klinikai vizsgálatot végeztek 18 év alatti pediátriai betegeken. 130 fő 2-<18 éves és 43 fő 0‑<2 éves korú gyermek (beleértve az időre született újszülötteket is) farmakokinetikai adatait értékelték.
A gadobutrol farmakokinetikai (PK) profilja a gyermekek minden korosztályában hasonló a felnőttekéhez, így a görbe alatti terület (AUC), a testtömegre normalizált plazma-clearance (CLtot), a megoszlási térfogat (Vss), továbbá az eliminációs felezési idő és a kiürülési ráta.
A beadott dózis körülbelül 99%-a (mediánérték) választódott ki a vizeletbe 6 órán belül (ez az adat a 2‑<18 éves korosztály adataiból származik).
Idősek (65 éves, vagy idősebb):
A vesefunkció korral járó fiziológiás változásai következtében az egészséges idős (65 éves, vagy idősebb) önkéntesek szisztémás expozíciója férfiak esetében megközelítőleg 33%‑kal, nők esetében megközelítőleg 54%‑kal növekedett, a terminális felezési idő férfiak esetében megközelítőleg 33%‑kal, nők esetében megközelítőleg 58%‑kal növekedett. A plazma-clearance férfiak esetében megközelítőleg 25%‑kal, nők esetében megközelítőleg 35%‑kal csökkent. A vizeletből a beadott dózis 24 órán belül kinyerhető. Nem volt különbség az idős és a nem idős egészséges önkéntesek között.
Vesekárosodás
Csökkent vesefunkciójú betegeknél a gadobutrol szérum-felezésiideje a csökkent glomerulusfiltráció következtében meghosszabbodik. Az átlagos terminális felezési idő 5,8 órára hosszabbodott közepes vesekárosodású betegeknél (80 > CLCR > 30 ml/perc), míg a súlyosan károsodott vesefunkciójú betegek (CLCR < 30 ml/perc) esetében, akik nem részesülnek hemodialízis‑kezelésben, 17,6 órára hosszabbodott. A szérum-clearance az enyhe és közepes vesekárosodású betegeknél (80 > CLCR > 30 ml/perc) 0,49 ml/perc/kg értékre, míg a súlyosan károsodott vesefunkciójú betegek (CLCR < 30 ml/perc) esetében, akik nem részesülnek hemodialízis‑kezelésben, 0,16 ml/perc/kg értékre csökkent. A vizeletből a kontrasztanyag teljes mennyiségének visszanyerése enyhén vagy közepesen súlyosan károsodott vesefunkciójú betegeknél 72 órán belül következett be. A súlyosan károsodott vesefunkciójú betegek esetében 5 napon belül a beadott adagnak körülbelül a 80%-át nyerték vissza a vizeletből (lásd 4.2 és 4.4 pont).
Azon betegek esetén, akiknél szükséges hemodialízis‑kezelés, a harmadik hemodialízis-kezelést követően a gadobutrol szinte teljesen kiürült a szérumból.
5.3. A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási és genotoxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.
Reprodukciós toxikológiai vizsgálatokban az ismételt intravénás adagolás patkányoknál és nyulaknál az embryonalis fejlődés retardációját, patkányoknál, nyulaknál és majmoknál az embryoletalitás növekedését okozta a humán diagnosztikus adag 8‑16‑szoros (testfelszínre vonatkoztatva) vagy 25‑50‑szeres (testtömegre vonatkoztatva) dózisszintjei esetében. Nem ismert azonban, hogy ezek a hatások az egyszeri alkalmazás esetén is fellépnek-e. Az újszülött és fiatal patkányokon végzett egyszeri- és ismételt dózistoxicitási vizsgálatok nem utaltak arra, hogy különleges kockázat lenne várható bármely gyermekcsoportban, beleértve az időre született újszülötteket és a kisgyermekeket is.
A szoptató patkányoknak intravénásan adott, radioaktívan jelölt gadobutrol-adagjának kevesebb, mint 0,1%‑a jutott át az újszülöttekbe a tejjel.
Orális adagolás estén a felszívódás nagyon alacsony volt patkányoknál, a dózis vizelettel kiválasztott hányada alapján körülbelül 5%.
Preklinikai cardiovascularis farmakológiai biztonságossági vizsgálatokban – az alkalmazott dózis függvényében – átmeneti vérnyomás‑emelkedést, valamint a szívizom kontraktilitásának fokozódását figyelték meg. Embereken ezek a hatások nem voltak megfigyelhetők.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Kalcium-nátrium-butrol,
trometamol,
sósav 1N (pH beállításához),
injekcióhoz való víz.
6.2. Inkompatibilitások
Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.
6.3. Felhasználhatósági időtartam
3 év.
Az injekciós üveg első felbontása után:
Az egy vizsgálat során fel nem használt készítményt el kell dobni. A készítmény kémiai, fizikai és mikrobiológiai szempontból 20-25°C-on tárolva 24 óráig használható fel. Mikrobiológiai szempontból a gyógyszert azonnal fel kell használni. Amennyiben nem kerül azonnal felhasználásra, a felhasználó felelős a tárolás időtartamáért és körülményeiért.
6.4. Különleges tárolási elõírások
Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.
A gyógyszer első felbontás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
7,5 ml, 15 ml vagy 30 ml oldatos injekció, klórbutil elasztomer gumidugóval és rolnizott alumíniumkupakkal lezárt, I-es típusú injekciós üvegben.
65 ml oldatos injekció, klórbutil elasztomer gumidugóval és rolnizott alumíniumkupakkal lezárt, II-es típusú injekciós üvegben.
Kiszerelések:
1 db vagy 10 db injekciós üveg, mely 7,5 ml, 15 ml vagy 30 ml oldatos injekciót tartalmaz.
1 db vagy 10 db injekciós üveg 65 ml oldatos injekcióval.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk
Az egy vizsgálat során fel nem használt kontrasztanyagot el kell dobni.
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
Annak érdekében, hogy a felhasznált gadolíniumtartalmú kontrasztanyag pontosan beazonosítható legyen, az injekciós üvegeken lévő leválasztható betegkövető címkét be kell ragasztani a beteg dokumentációjába. A felhasznált adagot szintén dokumentálni kell. Elektronikus kórlap használata esetén a termék nevét, gyártási számát és a dózist rögzíteni kell a beteg kórlapjába.
Megjegyzés: (egy kereszt)
Osztályozás: II./3 csoport
Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. törvény 3. §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I).
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Bayer AG
Kaiser-Wilhelm-Allee 1.
51373 Leverkusen
Németország
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
OGYI-T-23583/01 1×7,5 ml I-es típusú injekciós üveg
OGYI-T-23583/02 10×7,5 ml I-es típusú injekciós üveg
OGYI-T-23583/03 1×15 ml I-es típusú injekciós üveg
OGYI-T-23583/04 10×15 ml I-es típusú injekciós üveg
OGYI-T-23583/05 1×30 ml I-es típusú injekciós üveg
OGYI-T-23583/06 10×30 ml I-es típusú injekciós üveg
OGYI-T-23583/07 1×65 ml II-es típusú injekciós üveg
OGYI-T-23583/08 10×65 ml II-es típusú injekciós üveg
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2019. szeptember 3.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
2020. szeptember 30.