Ganirelix Theramex 0,25 mg/0,5 ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Ganirelix Theramex 0,25 mg/0,5 ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

0,25 mg ganirelixnek megfelelő ganirelix-acetátot tartalmaz 0,5 ml vizes oldatban, előretöltött fecskendőként. A ganirelix (acetát formájában)(INN) hatóanyag egy szintetikus dekapeptid, amely a természetes gonadotropin releasing hormonnal (GnRH) szemben magas antagonista aktivitást mutat. A természetes dekapeptid GnRH‑ban az 1, 2, 3, 6, 8 és 10‑es pozícióban szubsztituálták az aminosavakat, ennek eredménye az 1570,3 molekulasúlyú [N‑Ac‑DNal(2)1, D‑pClPhe2, D‑Pal(3)3, D‑hArg(Et2)6, L‑hArg(Et2)8, D-Ala10]‑GnRH.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Oldatos injekció előretöltött fecskendőben.

Tiszta és színtelen vizes oldat, melynek pH‑értéke 4,5‑5,5.

KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A ganirelix az idő előtti luteinizáló hormon (LH) kiáramlás megelőzésére javallott asszisztált reprodukciós technikák (ART) keretében kontrollált ovariális hiperstimuláció (COH) alatt álló nőknél.

Klinikai vizsgálatokban a ganirelixet rekombináns humán folliculus stimuláló hormonnal (FSH) vagy a tartós hatású folliculus stimuláló corifollitropin alfával együtt alkalmazták.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A ganirelixet csak a meddőség kezelésében járatos szakorvos rendelheti.

Adagolás

A ganirelixet kontrollált ovariális hiperstimuláció (COH) alatt álló nőknél az idő előtti LH-kiáramlás megelőzésére használják. Az FSH‑val vagy corifollitropin alfával történő kontrollált petefészek hiperstimuláció a menstruáció 2. vagy 3. napján kezdődhet. A ganirelixet (0,25 mg) naponta egyszer subcutan kell befecskendezni, az FSH adagolásának 5. vagy 6. napján, vagy a corifollitropin alfa beadását követő 5. vagy 6. napon kezdve. A ganirelix kezdő napja a petefészek reakciójától, azaz a növekvő tüszők számától és méretétől, és/vagy a keringő ösztradiol mennyiségétől függ. A ganirelix adagolásának kezdetét tüszőnövekedés hiánya esetén ki lehet tolni, a klinikai tapasztalatok azonban a stimuláció 5. vagy 6. napján kezdett ganirelix kezelésre vonatkoznak.

A ganirelixet és az FSH‑t nagyjából ugyanabban az időben kell adni. A készítményeket azonban nem szabad keverni, és különböző injekciós helyeket kell választani.

Az FSH dózisát a növekedő tüszők száma és mérete alapján, nem pedig a keringésben lévő ösztradiol mennyisége alapján kell meghatározni (lásd 5.1 pont).

A ganirelix‑szel történő napi kezelést addig a napig kell folytatni, amíg megfelelő méretű folliculusból nincs jelen elegendő. A tüszők végső érését humán koriogonadotropin (hCG) adagolásával lehet kiváltani.

Az utolsó injekció időzítése

A ganirelix felezési ideje miatt a két ganirelix injekció között, valamint az utolsó ganirelix injekció és a hCG injekció között eltelt idő nem haladhatja meg a 30 órát, különben idő előtti LH‑kiáramlás alakulhat ki. Éppen ezért a ganirelix délelőtti adása esetén a ganirelix terápiát az egész gonadotropin kezelési periódus során alkalmazni kell, beleértve az ovuláció kiváltásának napját is. A ganirelix délutáni adása esetén az utolsó ganirelix injekciót az ovuláció kiváltását megelőző napon, délután kell adni.

A ganirelix biztonságosnak és hatékonynak bizonyult több kezelési cikluson áteső nőknél.

A luteális fázis támogatásának szükségességét a ganirelix alkalmazása mellett nem vizsgálták. Klinikai vizsgálatokban a luteális fázis támogatását a vizsgáló centrum gyakorlatának, vagy a klinikai protokollnak megfelelően végezték.

Különleges betegcsoportok

Vesekárosodás

Vesekárosodásban szenvedő betegek esetén nem áll rendelkezésre tapasztalat a ganirelix alkalmazásával kapcsolatban, mivel ezek a betegek ki voltak zárva a klinikai vizsgálatokból. Ezért a ganirelix alkalmazása ellenjavallt közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.3 pont).

Májkárosodás

Májkárosodásban szenvedő betegek esetén nem áll rendelkezésre tapasztalat a ganirelix alkalmazásával kapcsolatban, mivel ezeket a betegeket kizárták a klinikai vizsgálatokból. Ezért a ganirelix alkalmazása ellenjavallt közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.3 pont).

Gyermekek és serdülők

A ganirelixnek gyermekek esetén nincs releváns alkalmazása.

Az alkalmazás módja

A ganirelixet subcutan kell beadni, elsősorban a combba. A lipoatrophia megelőzése érdekében az injekció helyét váltogatni kell. A ganirelix injekciókat a beteg saját maga vagy partnere is beadhatja, feltéve, hogy megfelelő tájékoztatásban részesültek, és lehetőségük van szakértői tanács igénybevételére.

Az előretöltött fecskendőben lehet légbuborék. Ez normális jelenség, és a légbuborék(ok) eltávolítása nem szükséges.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Gonadotropin releasing hormonnal (GnRH) vagy bármely egyéb GnRH-analóggal szembeni túlérzékenység.

Közepes fokú vagy súlyos vese- vagy májkárosodás.

Terhesség vagy szoptatás.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Túlérzékenységi reakció

Aktív allergiás megbetegedés jeleit vagy tüneteit mutató nőknél különös elővigyázatosság indokolt. A forgalomba hozatalt követő megfigyelésekben (mind generalizált, mind lokális) túlérzékenységi reakciók eseteit jelentették a ganirelix‑szel kapcsolatban már az első adag beadását követően. Ezen esetek között előfordult anaphylaxia (beleértve az anaphylaxiás sokkot), angioedema és urticaria is (lásd 4.8 pont). Ha túlérzékenységi reakció gyanúja áll fenn, a ganirelix adását abba kell hagyni, és megfelelő kezelést kell alkalmazni. Klinikai tapasztalatok hiányában a ganirelix-kezelés nem ajánlott súlyos allergiás megbetegedésben szenvedő nőknél.

Ovarium hiperstimulációs szindróma (OHSS)

A petefészek stimuláció során vagy azt követően ovarium hiperstimulációs szindróma (OHSS) alakulhat ki. Az OHSS‑t a gonadotropin stimuláció intrinsic kockázatának kell tekinteni. Az OHSS‑t tünetileg kell kezelni, például pihenéssel, elektrolit oldatok vagy kolloidok intravénás infúziója és heparin segítségével.

Méhen kívüli terhesség

Mivel az asszisztált reprodukciós, de főként az in vitro megtermékenyítésben (IVF) részesülő meddő nőknél gyakori a petevezeték-elváltozás, a méhen kívüli terhesség incidenciája megnövekedhet. Ezért fontos az ultrahang vizsgálattal történő korai igazolása annak, hogy a terhesség méhen belüli.

Veleszületett rendellenességek

Az asszisztált reprodukciós technikák (ART) alkalmazása után magasabb lehet a veleszületett rendellenességek incidenciája, mint spontán fogantatást követően. Ez a szülői tulajdonságok különbözőségével (pl. az anya életkorával, a sperma tulajdonságaival) és a többes terhesség gyakoribb előfordulásával függhet össze. A klinikai vizsgálatok, melyeket több mint 1000 újszülöttel végeztek, azt mutatták, hogy a veleszületett rendellenességek előfordulása a ganirelixet alkalmazó COH-kezelést követően született gyermekeknél hasonló a GnRH-analógot alkalmazó COH-kezelést követően született gyermekek esetében észleltekhez.

50 kg‑nál kisebb és 90 kg‑nál nagyobb testtömegű nők

A ganirelix biztonságosságát és hatásosságát 50 kg‑nál kisebb és 90 kg‑nál nagyobb testtömegű nőknél nem igazolták (lásd 5.1 és 5.2 pont).

Nátrium

A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz injekciónként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Interakciós vizsgálatokat nem végeztek.

Elterjedten alkalmazott gyógyszerekkel – köztük hisztamint felszabadító gyógyszerekkel – történő interakciók lehetősége nem zárható ki.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A ganirelix terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nincs megfelelő adat.

Állatoknál az implantáció idejében történő ganirelix-expozíció az embrió felszívódásához vezetett (lásd 5.3 pont). Ezeknek az adatoknak a jelentősége emberre vonatkozóan nem ismeretes.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a ganirelix kiválasztódik‑e az anyatejbe.

A ganirelix alkalmazása ellenjavallt terhesség és szoptatás alatt (lásd 4.3 pont).

Termékenység

A ganirelixet az asszisztált reprodukciós programokban kontrollált petefészek hiperstimuláción áteső nők kezelése során alkalmazzák. A ganirelixet az idő előtti LH-kiáramlások megelőzésére használják, melyek egyébként előfordulnak ezeknél a nőknél a petefészek stimuláció során.

Az adagolást és az alkalmazás módját lásd a 4.2 pontban.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

Az alábbi táblázat az ovarium stimulációhoz recFSH‑t alkalmazó klinikai vizsgálatokban ganirelix‑szel kezelt nőknél jelentkező összes mellékhatást mutatja. A ganirelix corifollitropin alfa ovarium stimulációhoz történő alkalmazása esetén hasonló mellékhatások várhatók.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A mellékhatások besorolása megfelel a MedDRA szervrendszeri csoportosításnak és gyakorisági kategóriáknak: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 ‑ < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 ‑ < 1/100).

A túlérzékenységi reakciók gyakoriságára (nagyon ritka < 1/10 000) a forgalomba hozatal utáni megfigyelésekből következtettek.

1 A ganirelix‑szel kezelt betegek körében már az első adag beadását követően jelentettek eseteket.

2 Egy betegnél jelentették a ganirelix első adagja után.

3 Klinikai vizsgálatok során, egy órával az injekciót követően, a kezelési ciklusonként legalább egy ízben előforduló közepes vagy súlyos helyi bőrreakciók incidenciája, a betegek jelentése szerint, 12% volt a ganirelix‑szel kezelt betegeknél, és 25% volt GnRH-agonistával subcutan kezelt betegeknél. A lokális reakciók általában az adagolást követő 4 órán belül megszűnnek.

Kiválasztott mellékhatások leírása

Az egyéb jelentett mellékhatások – nevezetesen kismedencei fájdalom, haspuffadás, OHSS (lásd még 4.4 pont), méhen kívüli terhesség és spontán abortusz – az ART keretében alkalmazott kontrollált petefészek hiperstimuláció kezeléssel kapcsolatosak.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A túladagolás a hatás időtartamának megnyúlását eredményezheti embernél.

Ganirelix akut toxicitására vonatkozó humán adatok nem állnak rendelkezésre. 12 mg‑ig terjedő egyszeri ganirelix-dózisok subcutan adagolásával kapcsolatos klinikai vizsgálatok nem mutattak szisztémás mellékhatásokat. Patkányokkal és majmokkal végzett akut toxicitási vizsgálatok során olyan nem specifikus toxikus tüneteket, mint hypotensio illetve bradycardia, csak 1 illetve 3 mg/ttkg‑ot meghaladó ganirelix-dózis intravénás adagolását követően figyeltek meg.

Túladagolás esetén a ganirelix-kezelést (átmenetileg) fel kell függeszteni.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Hypophysis-, hypothalamus-hormonok és analógjaik, anti-gonadotropin-releasing hormonok, ATC kód: H01CC01.

Hatásmechanizmus

A ganirelix egy GnRH-antagonista, amely az agyalapi mirigyben levő GnRH receptorokhoz történő kompetitív kötődés révén módosítja a hypothalamus-hypophysis-gonad tengelyt. Ennek következtében az endogén gonadotropinok gyors, kifejezett és reverzibilis szuppressziója lép fel, a GnRH-agonisták által kiváltott kezdeti stimuláció nélkül. Többszöri, 0,25 mg‑os ganirelix dózis önkéntes nőknek történő adagolását követően a szérum LH, FSH és E2 koncentrációk 4, 16 és 16 órával az injekciót követően maximálisan 74, 32, illetve 25%‑kal csökkentek. A szérum hormonszintek az utolsó injekciót követően két napon belül visszatértek a kezelés előtti értékekre.

Farmakodinámiás hatások

Kontrollált ovarium stimuláció alatt álló betegeknél a ganirelix-kezelés medián időtartama 5 nap volt. A ganirelix-kezelés során az LH emelkedés (> 10 NE/liter) átlagos incidenciája egyidejű progeszteronemelkedéssel (> 1 ng/ml) 0,3‑1,2% volt, szemben a GnRH-agonista-kezelés során észlelt 0,8%‑os értékkel. Nagyobb testtömegű (> 80 kg) nőknél a LH- és progeszteronszint emelkedés növekvő incidenciája irányába mutató tendenciát figyeltek meg, a klinikai kimenetelre gyakorolt hatást azonban nem észleltek. Az eddigi kevés kezelt betegszám miatt azonban ilyen hatás nem zárható ki.

A petefészek túlzott válasza esetén, amely akár a korai follikuláris fázisban a gonadotropinok magas expozíciójának, akár a petefészek fokozott érzékenységének az eredménye, idő előtti LH‑emelkedés következhet be korábban, mint a stimuláció 6. napja. A ganirelix-kezelés 5. napon történő megkezdése a klinikai eredmény veszélyeztetése nélkül képes megelőzni a LH-szint emelkedését.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

A ganirelixnek FSH‑val végzett kontrolos vizsgálataiban, GnRH-agonista „hosszú protokollt” használva referenciaként, a ganirelix-sémával történő kezelés gyorsabb tüszőérést eredményezett a stimuláció első napjaiban, a növekvő tüszők végső érése azonban valamivel kisebb volt, és átlagban kevesebb ösztradiolt eredményezett. A tüszőnövekedés ezen eltérő mintája miatt az FSH-dózisokat a növekedő tüszők száma alapján, nem pedig a keringésben lévő ösztradiol mennyisége alapján kell meghatározni. A corifollitropin alfával GnRH-antagonistát vagy hosszan tartó agonista protokollt alkalmazva hasonló komparatív vizsgálatokat nem végeztek.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A ganirelix (napi egyszeri injekció) többszöri subcutan adagolását követően a farmakokinetikai paraméterek hasonlóak voltak az egyszeri subcutan dózis utániakhoz. A 0,25 mg/nap dózis ismételt adagolását követően 2‑3 napon belül elérték a dinamikus egyensúlyi állapotra jellemző körülbelül 0,6 ng/ml‑es szintet.

A farmakokinetikai elemzés alapján a testtömeg és a ganirelix szérumkoncentrációja fordított arányosságot mutat.

Felszívódás

0,25 mg egyszeri subcutan dózist követően a ganirelix szérumszintje gyorsan emelkedik, és megközelítőleg 15 ng/ml‑es csúcsértéket (Cmax) ér el 1‑2 órán belül (tmax). A ganirelix biohasznosulása subcutan adagolást követően megközelítőleg 91%.

Biotranszformáció

A plazmában keringő fő komponens a ganirelix. A vizeletben található legfőbb összetevő szintén a ganirelix. A széklet kizárólag metabolitokat tartalmaz. A metabolitok a ganirelix meghatározott helyein történő enzimatikus hidrolízise által létrejövő kis peptid fragmentumok. A ganirelix metabolit profilja embereknél hasonló az állatoknál találtakhoz.

Elimináció

Az eliminációs felezési idő (t½) körülbelül 13 óra, a clearence pedig megközelítőleg 2,4 l/óra. A kiválasztás a széklettel (körülbelül 75%) és a vizelettel (körülbelül 22%) történik.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukcióra és fejlődésre kifejtett toxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

A ganirelix‑szel 0,1‑től 10 μg/ttkg/nap adagban subcutan alkalmazva patkányokkal és 0,1‑50 μg/ttkg/nap subcutan adagban nyulakkal végzett reprodukciós vizsgálatokban fokozott embrió felszívódást figyeltek meg a legnagyobb dózist kapó csoportokban. Teratogén hatásokat nem figyeltek meg.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

tömény ecetsav

mannit

injekcióhoz való víz

nátrium-hidroxid (a pH beállításához)

tömény ecetsav (a pH beállításához)

6.2 Inkompatibilitások

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

4 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

0,5 ml steril, használatra kész, vizes oldat, színtelen, I-es típusú üvegből készült, elasztomer dugóval és dugattyúrúddal lezárt, előretöltött fecskendőben. Minden előretöltött fecskendőhöz egy injekciós tű (27G) van rögzítve, amelyet egy elasztomer tűburkolat fed, amely érintkezik a tűvel. A tűburkolatot egy merev műanyag tűvédő kupak vagy egy integrált biztonsági rendszer védi.

1 vagy 5 előretöltött fecskendőt tartalmazó dobozban kerül forgalomba az alábbiakban megadottak szerint:

1 előretöltött fecskendő,

5 előretöltött fecskendő.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Használat előtt ellenőrizze a fecskendőt! Kizárólag tiszta, részecskéktől mentes oldatot tartalmazó, és sértetlen csomagolásban levő fecskendőket használjon!

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. A használt fecskendőket egy éles tárgyak hulladékgyűjtő tartályába kell dobni.

Megjegyzés: (egy keresztes)

Osztályozás: II./2 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Theramex Ireland Ltd

3rd Floor, Kilmore House,

Park Lane, Spencer Dock,

Dublin 1,

Írország,

SIS Code 4828

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-24192/01                           1×0,5 ml                        előretöltött fecskendő tűvel

OGYI-T-24192/02                           5×0,5 ml                        előretöltött fecskendő tűvel

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2023. február 17.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2023. február 17.