Gefitinib Pharmacenter 250 mg filmtabletta alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Gefitinib Pharmacenter 250 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

250 mg gefitinibet tartalmaz filmtablettánként.

Ismert hatású segédanyagok:

163,5 mg laktózt tartalmaz filmtablettánként (monohidrát formájában).

3,86 mg nátriumot tartalmaz filmtablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta.

Barna, kerek, mindkét oldalán domború, kb 11mm átmérőjű filmtabletta, egyik oldalán „G” jelöléssel, a másik oldalán sima.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Gefitinib Pharmacenter monoterápiában javallott olyan, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus, nem kissejtes tüdőkarcinómában (non-small cell lung cancer, NSCLC) szenvedő felnőtt betegek kezelésére, akiknél fennáll az EGFR-TK (epidermális növekedési faktor receptor-tirozinkináz) aktiváló mutáció (lásd 4.4 pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás

A Gefitinib Pharmacenter-kezelést onkoterápiában jártas orvosnak kell bevezetnie és felügyelnie.

Adagolás

A Gefitinib Pharmacenter javasolt adagja naponta egyszer 1 db 250 mg-os filmtabletta. Amennyiben egy gefitinib dózis kimarad, a betegnek azonnal be kell vennie, amint eszébe jut. Ha kevesebb, mint 12 óra van hátra a következő adag bevételéig, nem szabad bevennie az elfelejtett adagot. A beteg ne vegyen be kétszeres adagot (egyszerre 2 db filmtablettát) a kihagyott adag pótlására.

Gyermekek és serdülők

A Gefitinib Pharmacenter biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. A gefitinibnek gyermekeknél és serdülőknél NSCLC javallat esetén nincs releváns alkalmazása.

Májkárosodás

Cirrhosis következtében közepesen súlyos vagy súlyos (Child-Pugh B vagy C stádiumú) májkárosodásban szenvedő betegeknél a gefitinib plazmakoncentrációja megemelkedik. Ezeknél a betegeknél gondosan figyelni kell a nemkívánatos eseményeket. A plazmakoncentráció nem emelkedett meg azoknál a betegeknél, akiknél a májmetasztázisok következtében az aszpartát-transzamináz- (ASAT), az alkalikus-foszfatáz- vagy a bilirubinszint magas volt (lásd 5.2 pont).

Vesekárosodás

Adagmódosítás nem szükséges vesekárosodásban szenvedő betegeknél, ha a kreatinin clearance > 20 ml/perc. Kevés adat áll rendelkezésre olyan betegekről, akiknél a kreatinin clearance ≤ 20 ml/perc, ezért ezeknél a betegeknél elővigyázatosság javasolt (lásd 5.2 pont).

Idősek

A betegek életkora alapján adagmódosítás nem szükséges (lásd 5.2 pont).

Lassú CYP2D6 metabolizálók

Specifikus adagmódosítás nem szükséges olyan betegeknél, akikről ismert, hogy lassú CYP2D6 metabolizáló genotípusúak, de a nemkívánatos események tekintetében gondos megfigyelésük szükséges (lásd 5.2 pont).

Adagmódosítás toxicitás miatt

A beteg által nehezen elviselhető, mellékhatásként jelentkező hasmenés vagy bőrtünetek eredményesen enyhíthetők a kezelés rövid ideig (legfeljebb 14 napig) történő megszakításával, majd ezt követően a 250 mg-os dózis visszaállításával (lásd 4.8 pont). Azoknál a betegeknél, akik a terápia megszakítását követően sem tudják tolerálni a kezelést, a gefitinib-terápiát nem szabad folytatni, hanem más kezelést kell választani.

Az alkalmazás módja

A filmtabletta szájon át szedendő, étkezés közben vagy attól függetlenül is, naponta körülbelül azonos időben. A filmtablettát egy kevés vízzel, egészben le lehet nyelni. Ha a filmtabletta egészben történő lenyelése nehézségekbe ütközik, a filmtabletta (nem szénsavas) vízben eloszlatva is beadható. Más folyadékot nem szabad használni. A filmtablettát széttörés nélkül kell egy fél pohár ivóvízbe tenni, majd a poharat időnként keverő mozdulatokkal meg kell forgatni, amíg a filmtabletta el nem oszlik (ez akár 20 percig is tarthat). A teljes eloszlatás után a diszperziót azonnal (de legalább 60 percen belül) meg kell inni. Ezután a poharat félpohárnyi vízzel ki kell öblíteni, amit szintén meg kell inni. A diszperzió nazogasztrikus szondán vagy gasztrosztómiás tubuson át is beadható.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Szoptatás (lásd 4.6 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A Gefitinib Pharmacenter lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus NSCLC kezelése során történő alkalmazásának mérlegelésekor fontos megkísérelni a tumorszövet EGFR mutáció státuszának meghatározását minden betegnél. Ha a tumorszövet minta nem értékelhető, akkor a vér- (plazma-) mintából nyert keringő tumor-DNS (circulating tumour DNA; ctDNA) minta is használható.

Az álpozitív és álnegatív meghatározások elkerülése érdekében csak erős, megbízható és érzékeny, a tumor- és a keringő tumor-DNS EGFR mutáció státuszának meghatározására bizonyítottan alkalmas módszer(ek) alkalmazható(k) (lásd 5.1 pont).

Intersticiális tüdőbetegség (Interstitial Lung Disease, ILD)

A gefitinibbel kezelt betegek 1,3%-ánál alakult ki intersticiális tüdőbetegség, amely kezdetben akut formában jelentkezhet, és néhány esetben már halálos kimenetelű is volt (lásd 4.8 pont). Ha a beteg a légzési tünetek súlyosbodását tapasztalja, mint pl. nehézlégzés, köhögés vagy láz, a Gefitinib Pharmacenter-kezelést meg kell szakítani, és a beteget azonnal ki kell vizsgálni. Amennyiben az intersticiális tüdőbetegséget diagnosztizálják, fel kell függeszteni a Gefitinib Pharmacenter alkalmazását és a beteget megfelelő kezelésben kell részesíteni.

Egy japán farmako-epidemiológiai esetkontroll vizsgálatban, melyben 3159 nem kissejtes tüdőrákban szenvedő és gefitinibbel kezelt vagy kemoterápiában részesülő beteget vizsgáltak, 12 hétig tartó utánkövetési idővel, az intersticiális tüdőbetegség kialakulására vonatkozóan az alábbi rizikó faktorokat állapították meg (függetlenül attól, hogy a beteget gefitinibbel kezelték vagy kemoterápiában részesült-e): dohányzás, gyenge teljesítmény-státusz (PS („performance status”) ≥ 2), CT-felvétellel igazolt csökkent ép tüdőszövet (≤ 50%), a közelmúltban diagnosztizált nem kissejtes tüdőrák (< 6 hónap), korábban már fennálló intersticiális tüdőbetegség, időskor (≥ 55 év), valamint az egyidejűleg fennálló szívbetegség. A kemoterápiához viszonyítva, a gefitinib esetében az intersticiális tüdőbetegség kialakulásának megnövekedett kockázatát állapították meg, túlnyomórészt a terápia első 4 hetes periódusa alatt (korrigált OR [odds ratio – esélyhányados] 3,8; 95% CI [confidence interval – konfidencia intervallum] 1,9–7,7), ezután a relatív kockázat alacsonyabb volt (korrigált OR 2,5; 95% CI 1,1–5,8). Azon betegek között, akiknél a gefitinib-kezelés vagy a kemoterápia ideje alatt intersticiális tüdőbetegség alakult ki, a mortalitás kockázata nagyobb volt a következő rizikófaktorok mellett: dohányzás, CT-felvétellel igazolt csökkent ép tüdőszövet (≤ 50%), korábban már fennálló intersticiális tüdőbetegség, időskor (≥ 65 év), valamint nagy kiterjedésű pleuralis adhéziók (≥ 50%).

Hepatotoxicitás és májkárosodás

A májfunkciós vizsgálati eredményekben eltéréseket (beleértve az alanin-aminotranszferáz, az aszpartát-aminotranszferáz és a bilirubinszint emelkedéseket) észleltek, amelyek nem gyakran hepatitisként jelentkeztek (lásd 4.8 pont). Izolált esetekben májelégtelenséget jelentettek, ami néhány esetben halálos kimenetelű volt, ezért rendszeres időközönként májfunkciós vizsgálatok elvégzése javasolt. A gefitinibet fokozott óvatossággal kell alkalmazni a májfunkció-értékek enyhe vagy közepes mértékű változása esetén. Súlyos májfunkció-eltérés esetén a terápia felfüggesztését kell fontolóra venni.

Kimutatták, hogy cirrhosis következtében károsodott májfunkció a gefitinib plazmakoncentrációjának megemelkedését eredményezi (lásd 5.2 pont).

Interakciók más gyógyszerekkel

A CYP3A4 induktorok fokozhatják a gefitinib metabolizmusát és csökkenthetik a gefitinib plazmakoncentrációját. Így a CYP3A4 induktorok (pl. fenitoin, karbamazepin, rifampicin, barbiturátok vagy közönséges orbáncfüvet (Hypericum perforatum) tartalmazó gyógynövény-készítmények) egyidejű alkalmazása csökkentheti a kezelés hatékonyságát, ezért azt kerülni kell (lásd 4.5 pont).

Egyes lassú CYP2D6 metabolizáló genotípusú betegeknél egy erős CYP3A4 inhibitorral történő kezelés a gefitinib plazmaszintjének emelkedését eredményezheti. A CYP3A4 inhibitor-kezelés bevezetésekor a beteget szorosan monitorozni kell és azután is felügyelni kell a gefitinib okozta mellékhatások tekintetében (lásd 4.5 pont).

Emelkedett INR-értékről (nemzetközi normalizált arány; international normalised ratio) és/vagy vérzéses eseményekről számoltak be egyes, warfarint gefitinibbel együtt szedő betegeknél (lásd 4.5 pont). Warfarin- és gefitinib-terápiában egyidejűleg részesülő betegeknél a prothrombin-időt, vagy az INR-t rendszeresen ellenőrizni kell a változás észlelése érdekében.

Azok a gyógyszerek, amelyek a gyomor pH-értékének szignifikáns, tartós emelkedését okozzák, pl. a protonpumpa-gátlók és a H2-antagonisták, csökkenthetik a gefitinib biohasznosulását és plazmakoncentrációját, és ezáltal csökkenthetik a kezelés hatásosságát. A gefitinibbel közel egyidőben, rendszeresen szedett antacidok hasonló hatást eredményezhetnek (lásd 4.5 és 5.2 pont).

A II. fázisú klinikai vizsgálatok adatai alapján, melyben a gefitinibet és a vinorelbint együttesen alkalmazták, a gefitinib fokozhatja a vinorelbin neutropeniás hatását.

Laktóz

A Gefitinib Pharmacenter laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló örökletes galaktóz-intoleranciában, teljes laktáz-hiányban és glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

Nátrium

A Gefitinib Pharmacenter kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

Az alkalmazással kapcsolatos további óvintézkedések

A beteg figyelmét fel kell hívni arra, hogy azonnal forduljon orvoshoz, amennyiben a következőket tapasztalja:

súlyos vagy tartósan fennálló hasmenés, hányinger, hányás vagy étvágytalanság, mivel ezek indirekt módon dehidrációhoz vezethetnek.

Ezeket a tüneteket a klinikai állapotnak megfelelően kell kezelni (lásd 4.8 pont).

Azokat a betegeket, akiknél keratitisre utaló jelek és tünetek lépnek fel, mint az akut vagy súlyosbodó szemgyulladás, könnyezés, fényérzékenység, homályos látás, szemfájdalom és/vagy a szem vörössége, azonnal szemész szakorvoshoz kell irányítani.

Ha a keratitis ulcerosa diagnózisa igazolódik, a gefitinib-kezelést meg kell szakítani, és ha a tünetek nem szűnnek meg, vagy a kezelés újrakezdésekor ismét jelentkeznek, fontolóra kell venni a kezelés végleges leállítását.

Egy I./II. fázisú vizsgálatban, amelyben a gefitinib-kezelés és a sugárterápia alkalmazását tanulmányozták újonnan diagnosztizált agytörzsi gliomában vagy részleges rezekción átesett supratentorialis malignus gliomában szenvedő gyermekeknél, a 45 bevont betegből 4 esetében (1 halálos) számoltak be központi idegrendszert érintő haemorrhagiáról. Egy további esetben jelentettek központi idegrendszert érintő haemorrhagiát, egy gefitinib monoterápiás vizsgálatban részt vett ependymomában szenvedő gyermeknél. A cerebrális haemorrhagia megnövekedett kockázatát nem kissejtes tüdőkarcinómában szenvedő, gefitinib-kezelésben részesülő felnőtt betegek esetében nem állapították meg.

A gefitinibet szedő betegeknél gastrointestinalis perforatióról számoltak be. A legtöbb esetben ez egyéb, ismert kockázati tényezőkkel is társult, köztük például szteroidokkal vagy NSAID-okkal végzett egyidejű gyógyszeres kezeléssel, az anamnaesisben szereplő gastrointestinalis fekélyképződéssel, az életkorral, a dohányzással vagy a perforatio helyén lévő bélmetasztázisokkal.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A gefitinib metabolizmusa a citokróm P450 CYP3A4 (túlnyomórészt) és a CYP2D6 izoenzimen keresztül történik.

Hatóanyagok, amelyek növelhetik a gefitinib plazmakoncentrációját

In vitro vizsgálatok szerint a gefitinib a p-glikoprotein (Pgp) szubsztrátja. A rendelkezésre álló adatok nem utalnak arra, hogy ennek az in vitro vizsgálati eredménynek klinikai szempontból jelentősége van.

A CYP3A4 működését gátló hatóanyagok csökkenthetik a gefitinib clearance-ét. A CYP3A4 aktivitás erős gátlóinak (pl. ketokonazol, pozakonazol, vorikonazol, proteáz-inhibitorok, klaritromicin, telitromicin) egyidejű alkalmazása növelheti a gefitinib plazmakoncentrációját. Az emelkedés klinikai szempontból releváns lehet, mivel a mellékhatások dózis- és expozíciófüggőek. Az emelkedés mértéke nagyobb lehet egyes lassú CYP2D6 metabolizáló genotípusú betegek esetén. Itrakonazollal (erős CYP3A4 inhibitor) történő előzetes kezelés a gefitinib átlag AUC-értékének 80%-os növekedését eredményezte egészséges önkénteseknél. Erős CYP3A4 inhibitorokkal történő együttes alkalmazás esetén a beteget szoros megfigyelés alatt kell tartani a gefitinib okozta mellékhatások tekintetében.

CYP2D6 inhibitorokkal való együttes alkalmazásról nincsenek adatok, de ezen enzim erős inhibitorai a gefitinib plazmakoncentrációját mintegy kétszeresére emelhetik a gyors CYP2D6 metabolizáló betegek esetén (lásd 5.2 pont). Erős CYP2D6 inhibitor kombinációs terápia bevezetésekor a mellékhatások tekintetében a beteget szorosan monitorozni kell.

Hatóanyagok, amelyek csökkenthetik a gefitinib plazmakoncentrációját

A CYP3A4 induktorok növelhetik a gefitinib metabolizmusát és csökkenthetik a plazmakoncentrációját, így csökkentve a gefitinib hatásosságát. CYP3A4 induktor gyógyszerek (pl. fenitoin, karbamazepin, rifampicin, barbiturátok és közönséges orbáncfű/ Hypericum perforatum) egyidejű alkalmazását kerülni kell. A rifampicinnel (erős CYP3A4 induktor) történő előzetes kezelés egészséges önkénteseknél 83%-kal csökkentette a gefitinib átlag AUC-értékét (lásd 4.4 pont).

A gyomor pH-értékének szignifikáns tartós emelkedését eredményező hatóanyagok csökkenthetik a gefitinib plazmakoncentrációját, így csökkentve a gefitinib hatásosságát. A nagy dózisban adott, rövid hatású antacidok hasonló hatást eredményezhetnek, ha alkalmazásuk rendszeresen a gefitinib adásával közel egyidőben történik. A ranitidinnek, a gasztrikus pH tartós emelkedését (≥ 5) eredményező dózisban, gefitinibbel történő együttes alkalmazása a gefitinib átlag AUC-értékének 47%-os csökkenését eredményezte egészséges önkénteseknél (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Hatóanyagok, amelyek plazmakoncentrációját a gefitinib módosíthatja

In vitro vizsgálatok szerint a gefitinib CYP2D6 gátló hatása korlátozott. Egy betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatban gefitinibet alkalmaztak együtt metoprolollal (CYP2D6 szubsztrát), ami a metoprolol-expozíció 35%-os emelkedését eredményezte. Ilyen mértékű emelkedés jelentősséggel bírhat a szűk terápiás indexű CYP2D6 szubsztrátok alkalmazásakor. Amennyiben felmerül CYP2D6 szubsztrátok és a gefitinib egyidejű alkalmazása, a CYP2D6 szubsztrát dózismódosítását meg kell fontolni, különösen szűk terápiás ablakú készítmények esetén.

A gefitinib in vitro gátolja a BCRP (Brest Cancer Resistance Protein) transzportfehérjét, de ennek klinikai jelentősége nem ismert.

Egyéb lehetséges interakciók

Egyidejűleg warfarint szedő betegeknél, néhány esetben az INR növekedéséről és/vagy vérzéses eseményekről számoltak be (lásd 4.4 pont).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Termékenység

A fogamzóképes nőknek azt kell tanácsolni, hogy a kezelés ideje alatt ne essenek teherbe.

Terhesség

Terhes nőkön történő alkalmazásról nincs adat a gefitinib tekintetében. Az állatokon végzett kísérletek reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). Embernél a potenciális kockázat nem ismert. A Gefitinib Pharmacenter-t a terhesség ideje alatt nem szabad alkalmazni, csak akkor, ha erre egyértelműen szükség van.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a gefitinib kiválasztódik-e az anyatejbe. A gefitinib és metabolitjai laktáló patkányok tejében akkumulálódtak (lásd 5.3 pont). A gefitinib ellenjavallt a szoptatás ideje alatt, ezért a szoptatást fel kell függeszteni a gefitinib-terápia idejére (lásd 4.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A gefitinib-terápia ideje alatt aszténiáról számoltak be. Ezért azok a betegek, akik ilyen tünetet tapasztalnak, fokozott óvatossággal vezessenek, vagy kezeljenek

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A III. fázisú ISEL, INTEREST és IPASS klinikai vizsgálatokból származó (2462 gefitinibbel kezelt beteg) összesített adatok alapján, a betegek több mint 20%-ánál jelentkező, leggyakrabban jelentett gyógyszermellékhatások a hasmenés és a bőrreakciók (például bőrkiütés, acne, bőrszárazság és pruritus). A gyógyszermellékhatások rendszerint a kezelés első hónapjában jelentkeznek, és általában reverzibilisek. Megközelítőleg a betegek 8%-ánál jelentkeztek súlyos gyógyszermellékhatások (common toxicity criteria (CTC) 3-as vagy 4-es fokozat). Valamely gyógyszermellékhatás miatt a betegek megközelítőleg 3%-a hagyta abba a terápiát.

Intersticiális tüdőbetegség a betegek 1,3%-ánál fordult elő, gyakran súlyos formában (CTC 3-4-es fokozat). Halálos kimenetelű esetekről is beszámoltak.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

Az 1. táblázatban bemutatott biztonságossági profil a gefitinib klinikai fejlesztési program és a posztmarketing alkalmazás adatai alapján készült. Az 1. táblázatban a mellékhatásokat gyakorisági kategóriák szerint tüntettük fel, ahol ez lehetséges volt a III. fázisú ISEL, INTEREST és IPASS klinikai vizsgálatok (2462 gefitinib-kezelésben részesülő beteg) összesített adataiból nyert összehasonlítható mellékhatás jelentések incidenciája alapján.

A nemkívánatos hatások előfordulási gyakoriságát a következőképpen határozták meg: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 – < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

1. táblázat Mellékhatások

A kóros laboratóriumi értékekkel kapcsolatos gyógyszermellékhatások előfordulási gyakorisága olyan betegek adataiból származik, akiknél a kiindulási ponton a releváns laboratóriumi paraméterek CTC 2-es vagy annál magasabb fokú eltérése volt tapasztalható.

*Ez a mellékhatás társulhat egyéb, a gefitinib-kezelés során tapasztalt, szárazsággal járó állapottal (főleg bőrreakciók).

** Beleértve a májelégtelenségről szóló, elszigetelt bejelentéseket, amely néhány esetben halálos kimenetelű volt.

Intersticiális tüdőbetegség (ILD)

Az INTEREST vizsgálatban az intersticiális tüdőbetegség típusú események a gefitinib-csoportban a betegek 1,4%-ánál (10 beteg), míg a docetaxel-csoportban a betegek 1,1%-ánál (8 beteg) fordultak elő. Egy esetben az intersticiális tüdőbetegség típusú esemény halálos kimenetelű volt, a beteg gefitinib kezelés alatt állt.

Az ISEL vizsgálatban az intersticiális tüdőbetegség típusú esemény incidenciája a teljes vizsgált populációban megközelítőleg 1% volt mindkét kezelési ágban. Az intersticiális tüdőbetegség típusú eseményeket túlnyomórészt ázsiai etnikumú betegek esetében jelentették. Az ázsiai etnikumú betegek körében az intersticiális tüdőbetegség típusú események incidenciája 3% volt a gefitinib- és 4% a placebokezelésben részesülő csoportban. Egy esetben az intersticiális tüdőbetegség típusú esemény halálos kimenetelű volt, a beteg placebokezelés alatt állt.

Egy Japánban végzett poszt-marketing surveillance vizsgálat (3350 beteg) szerint a gefitinib-kezelésben részesülő betegek körében jelentkező intersticiális tüdőbetegség típusú események jelentett aránya 5,8% volt. Ebből halálos kimenetelű volt az események 38,6%-a.

Egy nyílt elrendezésű, III. fázisú klinikai vizsgálatban (IPASS), amelyet 1217, előrehaladott, nem kissejtes tüdőkarcinómában szenvedő beteg bevonásával végeztek Ázsiában, a gefitinib-kezelést hasonlították össze a kombinált karboplatin/paklitaxel kemoterápiával elsővonalbeli terápiaként. Az intersticiális tüdőbetegség típusú események gyakorisága 2,6% volt a gefitinib míg 1,4% a karboplatin/paklitaxel kezelési ágban.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A gefitinib túladagolásának nincs specifikus kezelése. Mindazonáltal, I. fázisú klinikai vizsgálatokban akár korlátozott számú beteg esetében 1000 mg volt a maximális napi dózis. Bizonyos mellékhatások – főleg hasmenés és bőrkiütés – súlyosbodását és előfordulási gyakoriságának megnövekedését figyelték meg. A túladagolásnak tulajdonított mellékhatások kezelése tüneti, különösen súlyos hasmenés esetén a klinikumnak megfelelően kell kezelni a beteget. Egy vizsgálatban korlátozott számú beteget kezeltek heti 1500-3500 mg-os dózissal. Ebben a vizsgálatban a gefitinib-expozíció nem nőtt a dózis emelésével, a nemkívánatos események főként enyhék vagy közepesen súlyosak voltak és megfeleltek a gefitinib ismert biztonságossági profiljának.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: daganatellenes szerek, protein-kináz inhibitorok; ATC kód: L01EB01

Hatásmechanizmus és farmakodinámiás hatások

A normális és daganatos sejtek növekedési és proliferációs folyamatában kulcsfontosságú szerepet játszik az epidermális növekedési faktor (EGF) és annak receptora (EGFR [HER1; ErbB1]). Egy daganatos sejtben az EGFR aktiváló mutáció fontos faktor a tumoros sejtnövekedés elősegítésében, blokkolva az apoptózist, növelve az angiogén faktorok termelődését és segítve a metasztázis képződés folyamatát.

A gefitinib kis molekulájú, tirozin-kináz szelektív inhibitora az epidermális növekedési faktor receptornak, és bármely terápiás vonalban hatékony kezelést biztosít olyan betegek számára, akiknél az EGFR tirozin-kináz aktiváló mutáció kimutatható a tumorban. EGFR-mutáció-negatív tumorban szenvedő betegek esetén klinikailag releváns hatás nem mutatkozott.

A gyakori EGFR aktiváló mutációk (19-es exon deléció; L858R) esetében a gefitinibre mutatott érzékenységet alátámasztó robusztus terápiás válaszadatok állnak rendelkezésre. Például a progressziómentes túlélés relatív hazárdja (95%-os CI) 0,489 (0,336, 0,710) a gefitinib esetén, szemben a kettős kemoterápiás kombinációval [WJTOG3405]. Azoknál a betegeknél, akik kevésbé gyakori mutációt hordoznak, kevesebb adat áll rendelkezésre a gefitinibre adott terápiás válasz tekintetében. Az elérhető adatok azt mutatják, hogy a G719X, L861Q és S7681 mutációk szenzitizáló mutációk, a T790M mutáció önmagában, vagy a 20-as exon inzerciók önmagukban rezisztencia mechanizmusok.

Rezisztencia

A legtöbb, szenzitizáló EGFR-kináz mutációt hordozó NSCLC tumor végül a gefitinib-kezeléssel szemben rezisztenciát fejleszt ki, a betegség progressziójáig eltelt 1 éves medián időtartammal. Az esetek 60%-ában ez a rezisztencia a T790M másodlagos mutációhoz kapcsolódik, melyekre a T790M mutációra specifikus TKI-k (tirozin-kináz-inhibitorok) tekinthetők következő vonalbeli kezelésnek. Az EGFR szignált gátló hatóanyagokkal történő kezelést követően kialakuló egyéb, potenciális rezisztencia-mechanizmusok: a jelátvivő út megkerülése a HER2 és MET gének megsokszorozódása, illetve a PIK3CA gén mutációja. Kissejtes tüdőkarcinómára változó fenotípusról az esetek 5-10%-ában számoltak be.

Keringő tumor-DNS (ctDNA)

Az IFUM vizsgálatban a tumor szövetminta és a plazmából nyert keringő tumor DNS mutáció státuszát határozták meg, Therascreen EGFR RGQ PCR kit (Qiagen) felhasználásával. Az 1060 szűrt betegből 652 beteg esetében volt értékelhető a keringő tumor DNS és a tumorminta is. Az objektív válaszadási arány (ORR) 77% (95%-os CI: 66% – 86%) volt azoknál a betegeknél, akiknél a tumor és a keringő tumor DNS is mutáció pozitív volt, és 60% (95%-os CI: 44% – 74%) azoknál a betegeknél, akiknél csak a tumor volt mutáció pozitív.

2. táblázat: A tumorminták és a keringő tumor DNS minták kiindulási mutáció státuszának

összefoglalása minden olyan beteg vonatkozásában, akinek mindkét mintája értékelhető volt

Ezek az adatok megegyeznek az IPASS vizsgálatban előre tervezett, feltáró, japán alcsoport-analízis adataival (Goto 2012). A vizsgálatban a szérumból, nem pedig a plazmából nyert keringő tumor DNS-t használtak az EGFR mutáció meghatározáshoz, amelyet EGFR Mutáció Teszt Kit-tel végeztek (DxS) (N= 86). A vizsgálatban a szenzitivitás 43,1%, specificitás pedig 100% volt.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Elsővonalbeli kezelés

Az elsővonalbeli, randomizált, III. fázisú IPASS vizsgálatot olyan előrehaladott (III B vagy IV-es stádiumú), adenocarcinoma szövettani típusú, nem kissejtes tüdőkarcinómában szenvedő ázsiai1 betegek bevonásával végezték, akik korábban enyhe dohányosok voltak (a dohányzást 15, vagy több mint 15 éve abbahagyták és a csomagév (Pack years, PY) ≤10 volt) vagy egyáltalán nem dohányoztak (lásd 3. táblázat).

1Kína, Hongkong, Indonézia, Japán, Malajzia, Fülöp-szigetek, Szingapúr, Tajvan, Thaiföld

3. táblázat: Hatékonysági mutatók az IPASS vizsgálatban, gefitinib vs karboplatin/paklitaxel populáció

a: gefitinib vs. karboplatin/paklitaxel értékek.

b: Az ”m” a medián értékek hónapban kifejezve. A szögletes zárójelben lévő számok 95%-os konfidencia-intervallumok a kockázati arányra (HR).

NR: „Not reached” –Nem sikerült elérni

N: Randomizált betegek száma.

HR: Hazard ratio – (relatív hazárd < 1 a GEFITINIB javára)

Az életminőségi eredmények az EGFR mutáció státusznak megfelelően különbözőek voltak.

Az EGFR mutáció pozitív betegek közül szignifikánsabb több gefitinibbel kezelt beteg tapasztalt javulást az életminőségben és a tüdőkarcinóma tüneteiben a karboplatin/paktitaxel-csoporttal összehasonlítva (lásd 4. táblázat).

4. táblázat: Életminőségi adatok az IPASS vizsgálatban, gefitinib vs karboplatin/paklitaxel populáció

A “trial outcome index” eredményei a FACT-L és LCS eredményeket alátámasztották

a: gefitinib vs. karboplatin/paklitaxel értékek

N: Életminőségi analízisre alkalmas betegek száma

QoL: Quality of life – Életminőség

FACT-L: Functional assessment of cancer therapy-lung, Tüdő-daganatellenes terápia funkcionális mérése

LCS: Lung cancer subscale – Tüdőkarcinóma alskála

Az IPASS vizsgálatban a gefitinib jobbnak bizonyult a progressziómentes túlélés, az objektív válaszadási arány, az életminőség és a tünetenyhítés tekintetében, de nem volt szignifikáns különbség a teljes túlélésben a karboplatin/paklitaxel-kezeléshez képest azoknál a korábban nem kezelt, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus NSCLC-ben szenvedő betegeknél, akiknél a daganat EGFR tirozin-kináz aktiváló mutációt hordozott.

Korábban már kezelésben részesült betegek

A randomizált, III. fázisú INTEREST vizsgálatban olyan lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus, nem kissejtes tüdőkarcinómában szenvedő betegeket vizsgáltak, akik korábban platina alapú kemoterápiát kaptak. A teljes populációra nézve nem volt statisztikailag szignifikáns különbség a gefitinib és a docetaxel (75 mg/m2) között a teljes túlélés, a progressziómentes túlélés és az objektív válaszadási arány szempontjából (lásd 5. táblázat).

5. táblázat: Hatékonysági mutatók az INTEREST vizsgálatban, gefitinib vs docetaxel populáció

a: gefitinib vs. docetaxel

b: “m” = medián értékek hónapban. A szögletes zárójelben lévő számok 96%-os konfidencia-intervallumok a teljes túlélési kockázati arányra vonatkozóan a teljes populációban, vagy másképp a HR 95%-os konfidencia-intervallumai.

c: Konfidencia intervallum az 1,154-es non-inferioritási határ alatt.

N: A randomizált betegek száma.

HR: Hazard ratio – (relatív hazárd < 1 a GEFITINIB javára)

1. és 2. ábra: Hatékonysági mutatók az INTEREST vizsgálat nem-ázsiai alcsoportjaiban (N

betegszám = randomizált betegek száma)

A randomizált, III. fázisú ISEL vizsgálatban olyan előrehaladott nem kissejtes tüdőkarcinómában szenvedő betegek vettek részt, akik korábban már részesültek egy vagy két kemoterápiás protokoll szerinti kezelésben, és az utolsó terápia sem mutatkozott hatékonynak, vagy nem tolerálták. A vizsgálatban a gefitinib + teljes támogató kezelés hatását hasonlították össze a placebo + teljes támogató kezelés hatásával. A gefitinib nem növelte a túlélési időt a populáció egészét tekintve. A túlélési eredmények a dohányzási szokás és az etnikum függvényében különböztek

6. táblázat: Hatékonysági mutatók az ISEL vizsgálatban, gefitinib vs placebo

a: Gefitinib vs placebo értékek.

b: Az „m” a medián értékek hónapban. A szögletes zárójelben lévő számok 95%-os konfidencia-intervallumok a kockázati arányra.

c: Sávos log-rank próba a teljes populációra; a többinél Cox-féle arányos kockázati modell

d: Az ázsiai etnikum megnevezés nem foglalja magába az indiai származású betegeket, és egy betegcsoport rasszbeli hovatartozására, és nem feltétlenül a születési helyre vonatkozik.

N: Randomizált betegek száma

NC: „Not calculated” – Nem számolt teljes túlélés-kockázati arány érték, mivel az események száma túl kevés

NR: „Not reached” – Nem sikerült elérni

HR: Hazard ratio – (relatív hazárd <1 A Gefitinib Pharmacenter javára)

Az IFUM vizsgálat egy egykarú, multicentrikus vizsgálat volt, amelyet EGFR aktiváló szenzitizáló mutáció pozitív NSCLC-ben szenvedő, fehérbőrű betegek (N = 106) körében végeztek annak igazolására, hogy a gefitinib hatása hasonló a fehérbőrű és az ázsiai populációban. Az ORR vizsgálók értékelése alapján 70% volt, a medián PFS pedig 9,7 hónap. Ezek az adatok hasonlóak az IPASS vizsgálatban jelentett adatokhoz.

EGFR mutáció státusz és klinikai jellemzők

Gefitinib vizsgálatokban részt vett 786 kaukázusi beteg többvariációs analízise alapján kimutatták, hogy klinikai jellemzők szempontjából a nem dohányzók, az adenocarcinoma szövettípus, és a női nem az EGFR mutáció pozitív státusz független előrejelzői* (lásd 7. táblázat). Az ázsiai betegek körében szintén magasabb az EGFR mutáció pozitív tumorok incidenciája.

7. táblázat: Többvariációs logisztikus regressziós analízis eredményeinek összefoglalása azon faktorok meghatározásához, melyek függetlenül előrejelezték az EGFR mutációk fennállását

786 kaukázusi betegnél*

*a következő vizsgálatokból: INTEREST, ISEL, INTACT 1 és 2, IDEAL 1 és 2, INVITE

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

A gefitinib per os alkalmazását követően a felszívódás mérsékelten lassú, a gefitinib plazma-csúcskoncentrációja jellemzően az alkalmazás után 3-7 óra múlva alakul ki. Az abszolút biohasznosulás átlaga karcinómában szenvedő betegeknél 59%. A gefitinib expozíciót az étkezés nem befolyásolja jelentős mértékben. Egy egészséges önkénteseken végzett vizsgálatban, amelyben a gyomor pH-t 5 feletti értéken tartották, a gefitinib expozíció 47%-kal csökkent, melynek valószínű oka a gefitinib csökkent oldhatósága a gyomorban (lásd 4.4 és 4.5 pont).

Eloszlás

A gefitinib steady-state eloszlási térfogatának átlaga 1400 l, ami kiterjedt szöveti eloszlásra utal. A plazmafehérje-kötődés megközelítőleg 90%. A gefitinib a szérumalbuminhoz és az alfa-1-savas glikoproteinhez (AAG) kötődik.

In vitro adatok szerint a gefitinib a Pg-p membrán transzportfehérje szubsztrátja.

Biotranszformáció

In vitro adatok alapján a gefitinib oxidatív metabolizmusában főbb szerepet játszó P450 izoenzim a CYP3A4 és CYP2D6.

In vitro vizsgálatok kimutatták, hogy a gefitinib a CYP2D6 működését csak korlátozott mértékben képes gátolni. A gefitinib állatokon végzett kísérletekben nem mutat enzimindukáló, vagy más citokróm P450 enzimre kifejtett jelentős gátló hatást (in vitro).

Emberben a gefitinib nagymértékben metabolizálódik. A salakanyagokban öt, a plazmában nyolc metabolitot azonosítottak. Fő metabolitként az O-dezmetil-gefitinibet azonosították, amely a gefitinibnél 14-szer kevésbé hatékony az EGFR-stimulált sejtnövekedés gátlásában, és egerekben sem mutat tumorsejt növekedés gátló hatást. Ezért nem valószínű, hogy a gefitinib klinikai hatását erősíti.

In vitro kimutatták, hogy az O-dezmetil-gefitinib képződése a CYP2D6 közvetítésével történik. A CYP2D6-nak a gefitinib metabolikus clearance-ében játszott szerepét egy klinikai vizsgálatban értékelték, CYP2D6 genotípusú egészséges önkéntesek bevonásával. A lassú metabolizálóknál képződött O-dezmetil-gefitinib szintje nem érte el a mérhető mennyiséget. A gefitinib expozíciós szintek a gyors és a lassú metabolizálók csoportjaiban is széles értékhatárok között mozogtak és átfedést mutattak, azonban a lassú metabolizálók csoportjában a gefitinib expozíció átlaga 2-szer magasabb volt. Azoknál az egyéneknél, akiknél fennáll a CYP2D6 aktivitás hiánya, az elérhető magasabb átlag expozíció klinikai jelentősséggel bírhat, mivel a mellékhatások dózis- és expozíciófüggőek.

Elimináció

A gefitinib főleg a széklettel ürül metabolitok formájában, a vesén keresztül ürülő gefitinib és metabolitjai az alkalmazott dózis kevesebb mint 4%-át teszik ki.

A gefitinib teljes plazma clearance-e megközelítőleg 500 ml/perc és daganatos betegeknél az átlagos terminális felezési idő 41 óra. A 7-10 dózis után kialakult steady-state expozícióban, a gefitinib napi egyszeri alkalmazása 2-8-szoros akkummulációt eredményez. Steady-state állapotban a 24-órás adagolási intervallum alatt a keringő plazmakoncentráció legtöbbször a 2-3-szoros értéktartományban marad.

Különleges betegcsoportok

Daganatos betegek populációs farmakokinetikai adatainak elemzése során nem mutattak ki összefüggést a várható legalacsonyabb steady-state plazmakoncentráció és a beteg kora, testsúlya, neme, etnikai hovatartozása vagy a kreatinin clearance (20 ml/perc felett) között.

Májkárosodás

Egy I. fázisú, nyílt vizsgálatban, amiben egyszeri 250 mg gefitinib hatását vizsgálták cirrhosis következtében enyhe, közepesen súlyos és súlyos májkárosodásban szenvedő (Child-Pugh osztályozás szerint) betegeknél, az egészséges kontroll csoporthoz viszonyítva mindegyik betegcsoportban megemelkedett az expozíció. Közepesen súlyos és súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a gefitinib expozíció átlag 3,1-szeres növekedését figyelték meg. Egyik betegnél sem állt fenn karcinómás megbetegedés, viszont cirrhosisban mindegyikük szenvedett, néhányuk hepatitisben is. Ez az expozíció-növekedés klinikai jelentősséggel bírhat, mivel a mellékhatások összefüggésben állnak a dózissal és a gefitinib expozícióval.

A gefitinibet 41 szolid tumoros és normál májfunkciójú, illetve májmetasztázis miatt közepesen súlyos, vagy súlyos májkárosodásban (a kiinduláskor mért aszpartát-aminotranszferáz, alkalikus-foszfatáz, és bilirubinszint CTC fokozatai szerint osztályozva) szenvedő beteg bevonásával vizsgálták egy klinikai vizsgálatban. Kimutatták, hogy napi 250 mg gefitinib adagolását követően a steady-state kialakulásáig eltelt idő, a teljes plazma clearance (cmaxSS), és a steady-state expozíció (AUC24SS) a normál májműködésű és a közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegcsoportokban hasonló volt. A májmetasztázis miatt súlyos májkárosodásban szenvedő 4 beteg adatai szerint a steady-state expozíció ezeknél a betegeknél is hasonló a normál májfunkciójú betegekéhez.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A következő mellékhatásokat klinikai vizsgálatban nem tapasztalták, de a klinikai expozíciós szintnek megfelelő expozíció mellett állatokon észlelték, és a klinikai alkalmazásra nézve jelentősséggel bírhatnak:

- A cornea epithelium atrophiája, cornea elhomályosodás

- Renális papilláris necrosis

- Hepatocelluláris necrosis, és eosinophil sinusoid macrophag infiltratio

Nem klinikai (in vitro) vizsgálatok alapján a gefitinib képes a kardiális akciós potenciál repolarizációs folyamatot gátolni (pl. QT-szakasz). A klinikai tapasztalat nem mutat ok-okozati összefüggést a QT-szakasz megnyúlása és a gefitinib között.

A nőstény patkányok fogamzóképességének csökkenését figyelték meg 20 mg/kg/nap adagolás mellett.

Publikált vizsgálatokban kimutatták, hogy genetikailag módosult génállományú, EGFR receptorral nem rendelkező egerekben, a hám fejlődésének elmaradásával összefüggő, különböző szervrendszereket, pl. a bőrt, a gastrointestinalis traktust és a tüdőt érintő fejlődési rendellenességek jelentkeztek.

Patkányoknál, a szervek kialakulásának ideje alatt, a legmagasabb dózisban (30 mg/kg/nap) alkalmazott gefitinib nem volt hatással az embrionális magzat fejlődésére. Ugyanakkor nyulaknál, a 20 mg/kg/nap és annál magasabb dózisok a magzati testsúlygyarapodás csökkenését okozták. Egyik állatfajnál sem tapasztaltak vegyület okozta testi deformitást. Patkányoknál a vemhesség és az ellés időszaka alatt alkalmazva 20 mg/kg/nap dózis mellett a kölykök életképességének csökkenését figyelték meg.

Szoptató patkányoknál az ellés utáni 14. napon 14C-izotóppal jelölt gefitinib per os alkalmazását követően, a tejben 11-19-szer volt magasabb a radioaktivitás koncentráció, mint a vérben.

A gefitinib nem mutatott genotoxikus hatást.

Egy patkányokon végzett két éves karcinogenitási vizsgálat eredményei szerint, kizárólag a legmagasabb dózis alkalmazásakor (10 mg/kg/nap), kismértékű, de statisztikailag szignifikáns növekedés mutatkozott a hím és nőstény egyedekben a hepatocelluláris adenomák, valamint a nőstény egyedeken a mesenteriális nyirokmirigy haemangiosarcomák incidenciájában. Hepatocelluláris adenomák kialakulását egy egereken végzett két éves karcinogenitási vizsgálatban is tapasztalták, a vizsgálat ezen elváltozás incidenciájának kismértékű emelkedését mutatta ki közepes dózis alkalmazása mellett hím egerekben, a legmagasabb dózis adása mellett pedig mind a hím mind nőstény egerekben. A nőstény egerek érintettsége elérte a statisztikailag szignifikáns mértéket, míg a hímeké nem. A hatástalansági szinteken sem egereknél, sem patkányoknál, a klinikai expozícióban nem mutatkozott különbség. Ezen eredmények klinikai jelenősége nem ismert.

Egy in vitro fototoxicitási vizsgálat eredményei szerint a gefitinibnek lehet fototoxikus hatása.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tabletta mag

mikrokristályos cellulóz (101-es típus)

laktóz-monohidrát

kroszpovidon (A típus)

povidon (K30)

nátrium-lauril-szulfát

mikrokristályos cellulóz (102-es típus)

A-típusú karboximetilkeményítő-nátrium

magnézium-sztearát

Tabletta bevonat

poli(vinil-alkohol) (E1203)

talkum (E553b)

glycerin monokaprilokaprát (I-es típus)

titán-dioxid (E171)

nátrium-lauril-szulfát

sárga vas-oxid (E172)

vörös vas-oxid (E172)

fekete vas-oxid (E172)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

4 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

30 filmtabletta átlátszó PVC/alumínium vagy átlátszó PVC/PCTFE/alumínium buborékcsomagolásban, dobozban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés: (egykeresztes)

Osztályozás: II./2 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Pharmacenter Europe Kft.

2089 Telki, Zápor u. 1.

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-23656/01 30× PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-23656/02 30× PVC/PCTFE//Al buborékcsomagolásban

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma:2020. április 7.

A forgalomba hozatali engedély megújításának dátuma: 2025. május 29.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2025. december 31.