Gefitinib Stada 250 mg filmtabletta alkalmazási előírás

1.​ A GYÓGYSZER NEVE

Gefitinib Stada 250 mg filmtabletta

2.​ MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

250 mg gefitinibet tartalmaz filmtablettánként.

Ismert hatású segédanyag:

163,5 mg laktózt tartalmaz filmtablettánként (monohidrát formájában).

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3.​ GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta

Barna, kerek, mindkét oldalán domború, kb. 11 mm átmérőjű filmtabletta, egyik oldalán G9FB 250 jelöléssel.

4.​ KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Gefitinib Stada monoterápiában olyan, lokálisan előrehaladott vagy metasztatizáló, nem kissejtes tüdőkarcinómában (non-small cell lung cancer, NSCLC) szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott, akiknél fennáll az EGFR‑TK (epidermális növekedési faktorreceptor-tirozinkináz) aktiváló mutáció (lásd 4.4 pont).

4.2​ Adagolás és alkalmazás

A Gefitinib Stada-kezelést daganat elleni terápiákban jártas orvosnak kell bevezetnie és felügyelnie.

Adagolás

A Gefitinib Stada javasolt adagja naponta egyszer egy 250 mg‑os tabletta. Amennyiben kimarad egy dózis, ezt a betegnek azonnal be kell vennie, amint eszébe jut. Ha kevesebb, mint 12 óra van hátra a következő adag bevételéig, a betegnek nem szabad bevennie az elfelejtett adagot. A beteg ne vegyen be kétszeres adagot (egyszerre két adagot) a kihagyott adag pótlására.

Gyermekek és serdülők

A Gefitinib Stada biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. A gefitinibnek gyermekeknél és serdülőknél NSCLC indikációban nincs releváns alkalmazása.

Májkárosodás

A cirrhosis következtében közepesen súlyos vagy súlyos (Child-Pugh B vagy C stádiumú) májkárosodásban szenvedő betegeknél megemelkedik a gefitinib plazmakoncentrációja. Ezeknél a betegeknél gondosan monitorozni kell a mellékhatásokat. A plazmakoncentráció nem emelkedett meg azoknál a betegeknél, akiknél a májmetasztázisok következtében volt magas az aszpartát‑transzamináz- (ASAT), az alkalikus foszfatáz- vagy a bilirubinszint (lásd 5.2 pont).

Vesekárosodás

Vesekárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség dózismódosításra, amennyiben a kreatinin‑clearance > 20 ml/perc. Kevés adat áll rendelkezésre olyan betegekre vonatkozóan, akiknél a kreatinin‑clearance ≤ 20 ml/perc, ezért ilyen betegeknél kellő körültekintés javasolt (lásd 5.2 pont).

Idősek

A betegek életkora alapján nem szükséges a dózismódosítás (lásd 5.2 pont).

Lassú CYP2D6-metabolizálók

Nem szükséges specifikus dózismódosítás az ismerten lassú CYP2D6‑metabolizáló genotípusú betegeknél, ugyanakkor ezeknél a betegeknél gondosan monitorozni kell a mellékhatások esetleges megjelenését (lásd 5.2 pont).

Toxicitás miatti dózismódosítás

A beteg által nehezen elviselhető hasmenés vagy bőrtünet, mint mellékhatás, eredményesen enyhíthető a kezelés rövid ideig (legfeljebb 14 napig) történő megszakításával, majd ezt követően a 250 mg‑os dózis visszaállításával (lásd 4.8 pont). Azoknál a betegeknél, akik a terápia megszakítását követően sem tudják tolerálni a kezelést, a gefitinib-terápiát nem szabad folytatni, és egy alternatív kezelést kell választani.

Az alkalmazás módja

A tabletta szájon át, étkezés közben vagy attól függetlenül is bevehető, minden nap megközelítőleg azonos időben. A tablettát egy kis vízzel, egészben le lehet nyelni, vagy ha egész tabletták alkalmazása nem lehetséges, a tabletta (nem szénsavas) vízben eloszlatva is beadható. Más folyadékot nem szabad használni. A tablettát széttörés nélkül kell egy fél pohár ivóvízbe dobni. A poharat időnként keverő mozdulatokkal kell megforgatni, amíg a tabletta el nem oszlik (ez akár 20 percig is tarthat). A teljes eloszlás után a diszperziót azonnal meg kell inni (vagyis 60 percen belül). A poharat fél pohárnyi vízzel át kell öblíteni, amit szintén meg kell inni. A diszperzió nazogasztrikus szondán vagy gasztrosztómás tubuson keresztül is beadható.

4.3​ Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Szoptatás (lásd 4.6 pont).

4.4​ Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Amikor a lokálisan előrehaladott vagy metasztatizáló NSCLC kezelésére a Gefitinib Stada alkalmazását mérlegelik, fontos, hogy minden betegnél megkíséreljék a tumorszövet EGFR-mutációs vizsgálatát. Ha a tumorszövetminta nem értékelhető, akkor a vér- (plazma-) mintából nyert keringő tumor-DNS (circulating tumour DNA, ctDNA) minta is használható.

Az álpozitív vagy álnegatív meghatározások elkerülése érdekében csak stabil, megbízható és érzékeny, a tumor- és a keringő tumor-DNS EGFR‑mutáció-státuszának meghatározására bizonyítottan alkalmas módszer(ek) használható(k) (lásd 5.1 pont).

Intersticiális tüdőbetegség (Interstitial Lung Disease, ILD)

A gefitinibbel kezelt betegek 1,3%‑ánál alakult ki ILD, amely kezdetben akut formában jelentkezhet és néhány esetben halálos kimenetelűnek bizonyult (lásd 4.8 pont). Amennyiben a beteg a légzési tünetek, úgymint nehézlégzés, köhögés vagy láz súlyosbodását tapasztalja, a Gefitinib Stada‑kezelést meg kell szakítani, és a beteget azonnal ki kell vizsgálni. Amennyiben az ILD‑t diagnosztizálják, a Gefitinib Stada alkalmazását fel kell függeszteni és a beteget megfelelő kezelésben kell részesíteni.

Egy japán farmakoepidemiológiai esetkontroll vizsgálatban, melyben 3159, NSCLC‑ben szenvedő és gefitinibbel kezelt vagy kemoterápiában részesülő beteget vizsgáltak, 12 hétig tartó utánkövetési idővel, az ILD kialakulásának alábbi rizikófaktorait állapították meg (függetlenül attól, hogy a beteg gefitinibet vagy kemoterápiát kapott): dohányzás, gyenge teljesítménystátusz (performance status, PS ≥ 2), CT felvétellel igazolt csökkent normális tüdőszövet (≤ 50%), a közelmúltban (< 6 hónap) diagnosztizált NSCLC, korábban már fennálló ILD, időskor (≥ 55 év), valamint egyidejűleg fennálló szívbetegség. A kemoterápiához viszonyítva, a gefitinib esetében az ILD kialakulásának megnövekedett kockázatát állapították meg, többnyire a terápia első 4 hetes periódusa alatt (korrigált esélyhányados [odds ratio, OR]: 3,8; 95%‑os konfidenciaintervallum [confidence interval, CI]: 1,9‑7,7), majd ezt követően a relatív kockázat alacsonyabb volt (korrigált OR: 2,5; 95%‑os CI: 1,1‑5,8). Azon betegek között, akiknél a gefitinib‑kezelés vagy a kemoterápia ideje alatt ILD alakult ki, nagyobb volt a mortalitás kockázata a következő rizikófaktorok mellett: dohányzás, CT-felvétellel igazolt csökkent normális tüdőszövet (≤ 50%), korábban már fennálló ILD, időskor (≥ 65 év), valamint nagy kiterjedésű pleurális adhéziók (≥ 50%).

Hepatotoxicitás és májkárosodás

Kóros májfunkciós vizsgálati eredményeket észleltek (beleértve a glutamát-piruvát-transzamináz-, glutamát-oxálacetát-transzamináz- és a bilirubinszint emelkedéseit), amelyek nem gyakran hepatitisként jelentkeztek (lásd 4.8 pont). Elszigetelt esetekben beszámoltak májelégtelenségről, amelyek néhány esetben halálos kimenetelhez vezettek.

Ezért rendszeres időközönként májfunkciós vizsgálatok elvégzése javasolt. A gefitinibet fokozott elővigyázatossággal kell alkalmazni a májfunkció enyhe vagy közepesen súlyos mértékű változása esetén. Ha az eltérések súlyos fokúak, meg kell fontolni a terápia felfüggesztését.

Kimutatták, hogy cirrhosis következtében károsodott májfunkció a gefitinib plazmakoncentrációjának megemelkedését eredményezi (lásd 5.2 pont).

Egyéb gyógyszerekkel létrejövő interakciók

A CYP3A4-induktorok fokozhatják a gefitinib metabolizmusát és csökkenthetik a gefitinib plazmakoncentrációját. Ennek megfelelően a CYP3A4-induktorok (pl. fenitoin, karbamazepin, rifampicin, barbiturátok vagy közönséges orbáncfüvet [Hypericum perforatum] tartalmazó gyógynövény‑készítmények) egyidejű alkalmazása csökkentheti a kezelés hatékonyságát, tehát ezeket kerülni kell (lásd 4.5 pont).

Egyes lassú CYP2D6-metabolizáló genotípusú betegeknél egy erős CYP3A4-inhibitorral végzett kezelés a gefitinib plazmaszintjének emelkedését eredményezheti. A CYP3A4-inhibitor-kezelés bevezetésekor a beteget szorosan ellenőrizni kell a gefitinib okozta mellékhatások tekintetében (lásd 4.5 pont).

A nemzetközi normalizált arány (international normalised ratio, INR) növekedéséről és/vagy vérzéses eseményekről számoltak be néhány olyan betegnél, akik a warfarint és a gefitinibet együtt szedték (lásd 4.5 pont). A warfarint és gefitinibet egyidejűleg szedő betegeknél rendszeresen ellenőrizni kell a protrombinidő vagy az INR változását.

A gyomor pH-szintjét szignifikánsan és tartósan megemelő gyógyszerek, pl. a protonpumpa-gátlók és a H2-antagonisták, csökkenthetik a gefitinib biohasznosulását és plazmakoncentrációját, ezáltal csökkenthetik a hatásosságát. A gefitinibbel közel egyidőben, rendszeresen szedett antacidok hasonló hatást eredményezhetnek (lásd 4.5 és 5.2 pont).

A gefitinibet és vinorelbint együttesen alkalmazó, II. fázisú klinikai vizsgálatok adatai alapján a gefitinib fokozhatja a vinorelbin neutropeniás hatását.

Laktóz

A Gefitinib Stada laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

Nátrium

A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

Az alkalmazással kapcsolatos további óvintézkedések

A beteg figyelmét fel kell hívni arra, hogy azonnal forduljon orvoshoz, amennyiben a következőket tapasztalja: súlyos vagy tartósan fennálló hasmenés, hányinger, hányás vagy anorexia, mivel ezek indirekt módon dehidrációhoz vezethetnek. Ezeket a tüneteket a klinikai gyakorlatnak megfelelően kell kezelni (lásd 4.8 pont).

Azokat a betegeket, akiknél keratitisre utaló olyan jelek és tünetek alakulnak ki, mint az akut vagy súlyosbodó szemgyulladás, könnyezés, fényérzékenység, homályos látás, szemfájdalom és/vagy szemvörösség, azonnal szemész szakorvoshoz kell irányítani.

Ha a keratitis ulcerosa diagnózisa igazolódik, a gefitinib-kezelést meg kell szakítani, és ha a tünetek nem szűnnek meg, vagy a kezelés újrakezdésekor ismét jelentkeznek, fontolóra kell venni a kezelés végleges leállítását.

Egy I./II. fázisú vizsgálatban, amelyben a gefitinib-kezelés és a sugárterápia alkalmazását tanulmányozták újonnan diagnosztizált agytörzsi gliomában vagy részleges rezekción átesett supratentorialis malignus gliomában szenvedő gyermekeknél, a 45 bevont betegből 4 esetben számoltak be központi idegrendszert érintő haemorrhagiáról (1 halálos kimenetelű volt). Egy további esetben jelentettek központi idegrendszert érintő haemorrhagiát, egy gefitinib monoterápiás vizsgálatban részt vett, ependymomában szenvedő gyermeknél. A cerebralis haemorrhagia megnövekedett kockázatát NSCLC‑ben szenvedő, gefitinib-kezelésben részesülő felnőtt betegek esetében nem állapították meg.

A gefitinibet szedő betegeknél beszámoltak emésztőrendszeri perforációról. A legtöbb esetben ez egyéb, ismert kockázati tényezőkkel, köztük például szteroidokkal vagy NSAID‑okkal végzett egyidejű gyógyszeres kezeléssel, az anamnézisben szereplő gastrointestinalis fekélyképződéssel, az életkorral, a dohányzással vagy a perforáció helyén lévő bélmetasztázisokkal is társult.

4.5​ Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A gefitinib metabolizmusa a citokróm P450 CYP3A4 (túlnyomórészt) és CYP2D6 izoenzimeken keresztül zajlik.

Hatóanyagok, amelyek növelhetik a gefitinib plazmakoncentrációját

In vitro vizsgálatok kimutatták, hogy a gefitinib a p‑glikoprotein (Pgp) szubsztrátja. A rendelkezésre álló adatok nem utalnak arra, hogy ennek az in vitro vizsgálati eredménynek klinikai szempontból jelentősége lenne.

A CYP3A4 működését gátló hatóanyagok csökkenthetik a gefitinib clearance‑ét. A CYP3A4-aktivitás erős gátlóinak (pl. ketokonazol, pozakonazol, vorikonazol, proteáz-inhibitorok, klaritromicin, telitromicin) egyidejű alkalmazása növelheti a gefitinib plazmakoncentrációját. Az emelkedés klinikai szempontból releváns lehet, mivel a mellékhatások dózis- és expozíciófüggők. A növekedés mértéke nagyobb lehet néhány lassú CYP2D6-metabolizáló genotípusú beteg esetében. Egészséges önkénteseknél az itrakonazollal (erős CYP3A4-inhibitor) végzett előzetes kezelés a gefitinib átlag AUC–értékének 80%‑os növekedését eredményezte. Erős CYP3A4-inhibitorokkal való együttes alkalmazás esetén a beteget szoros megfigyelés alatt kell tartani a gefitinib okozta mellékhatások tekintetében.

CYP2D6-inhibitorokkal együttes kezelésre vonatkozóan nincsenek adatok, de ezen enzim erős inhibitorai a gefitinib plazmakoncentrációját mintegy kétszeresére emelhetik a gyors CYP2D6‑metabolizáló betegeknél (lásd 5.2 pont). Amennyiben erős CYP2D6-inhibitorral egyidejű kezelést indítanak, a beteget szoros megfigyelés alatt kell tartani a mellékhatások tekintetében.

Hatóanyagok, amelyek csökkenthetik a gefitinib plazmakoncentrációját

A CYP3A4-induktorok növelhetik a gefitinib metabolizmusát és csökkenthetik a plazmakoncentrációját, csökkentve ezzel a gefitinib hatékonyságát. CYP3A4-induktor gyógyszerek (pl. fenitoin, karbamazepin, rifampicin, barbiturátok és közönséges orbáncfű, Hypericum perforatum) egyidejű alkalmazását kerülni kell. A rifampicinnel (erős CYP3A4-induktor) való előzetes kezelés egészséges önkénteseknél 83%‑kal csökkentette a gefitinib átlag AUC-értékét (lásd 4.4 pont).

A gyomor pH-szintjének szignifikáns, tartós emelkedését eredményező hatóanyagok csökkenthetik a gefitinib plazmakoncentrációját, csökkentve ezzel a gefitinib hatékonyságát. A nagy dózisban adott, rövid hatású antacidok hasonló hatást eredményezhetnek, ha alkalmazásuk rendszeresen a gefitinib adásával közel egyidőben történik. Egészséges önkénteseknél a gasztrikus pH tartós emelkedését (≥ 5) eredményező dózisban adott ranitidin és gefitinib együttes alkalmazása a gefitinib átlag AUC‑értékének 47%–os csökkenését eredményezte (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Hatóanyagok, amelyek plazmakoncentrációját a gefitinib módosíthatja

In vitro vizsgálatok szerint a gefitinib CYP2D6-gátló hatása korlátozott. Egy betegekkel végzett klinikai vizsgálatban gefitinibet alkalmaztak együtt metoprolollal (CYP2D6 szubsztrát), ami a metoprolol-expozíció 35%‑os emelkedését eredményezte. Ilyen mértékű emelkedés jelentőséggel bírhat a szűk terápiás indexű CYP2D6-szubsztrátok alkalmazásakor. Amennyiben fontolóra veszik a gefitinib és CYP2D6-szubsztrátok kombinációjának alkalmazását, gondolni kell a CYP2D6-szubsztrát dózisának módosítására is, különösen szűk terápiás tartományú készítmények esetén.

A gefitinib in vitro gátolja a BCRP (emlőrák-rezisztencia fehérje = Breast Cancer Resistance Protein) transzportfehérjét, de ennek klinikai jelentősége nem ismert.

Egyéb lehetséges interakciók

Egyidejűleg warfarint szedő betegeknél, néhány esetben, az INR növekedéséről és/vagy vérzéses eseményekről számoltak be (lásd 4.4 pont).

4.6​ Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők

A fogamzóképes nőknek azt kell tanácsolni, hogy a kezelés ideje alatt ne essenek teherbe.

Terhesség

A gefitinib terhes nőknél történő alkalmazására vonatkozóan nincs adat. Az állatokon végzett kísérletek reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). Emberben a potenciális veszély nem ismert. A Gefitinib Stada‑t a terhesség ideje alatt nem szabad alkalmazni, csak akkor, ha erre egyértelműen szükség van.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a gefitinib kiválasztódik-e a humán anyatejbe. A gefitinib és a gefitinib metabolitjai laktáló patkányok tejében akkumulálódtak (lásd 5.3 pont). A gefitinib ellenjavallt a szoptatás ideje alatt, ezért a szoptatást fel kell függeszteni a gefitinib-terápia idejére (lásd 4.3 pont).

4.7​ A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A gefitinib-terápia ideje alatt astheniáról számoltak be. Ezért azok a betegek, akik ilyen tünetet tapasztalnak, fokozott óvatossággal vezessenek gépjárművet, vagy kezeljenek gépeket.

4.8​ Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A III.  fázisú, ISEL, INTEREST és IPASS klinikai vizsgálatokból származó (2462, gefitinibbel kezelt beteg) összesített adatok alapján, a betegek több mint 20%‑ánál jelentkező, leggyakrabban jelentett gyógyszermellékhatások a hasmenés és a bőrreakciók (köztük bőrkiütés, acne, bőrszárazság és pruritus). A gyógyszermellékhatások rendszerint a kezelés első hónapjában jelentkeznek, és általában reverzíbilisek. A betegek megközelítőleg 8%‑ánál jelentkeztek súlyos gyógyszermellékhatások (általános toxicitási kritériumok/common toxicity criteria, [CTC] szerinti 3‑as vagy 4‑-es fokozat).

A betegek megközelítőleg 3%‑a hagyta abba a terápiát valamilyen gyógyszermellékhatás miatt.

Intersticiális tüdőbetegség (ILD) a betegek 1,3%‑ánál fordult elő, gyakran súlyos formában (CTC 3‑4‑es fokozat). Halálos kimenetelű esetekről is beszámoltak.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

Az 1. táblázatban bemutatott biztonságossági profil a gefitinib klinikai fejlesztési program és a forgalomba hozatalt követő alkalmazás adatai alapján készült. Az 1. táblázatban a mellékhatásokat gyakorisági kategóriák szerint tüntettük fel a III. fázisú ISEL, INTEREST és IPASS klinikai vizsgálatok (2462, gefitinib-kezelésben részesülő beteg) összesített adataiból nyert összehasonlítható mellékhatás-jelentések incidenciája alapján, ahol ez lehetséges volt.

A nemkívánatos hatások előfordulási gyakoriságát a következőképpen határozták meg: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 – < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 ‑ < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

1. táblázat Mellékhatások

Mellékhatások szervrendszerek és előfordulási gyakoriság szerint
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek	Nagyon gyakori	Enyhe vagy közepesen súlyos anorexia (CTC 1‑es vagy 2‑es fokozat).
Szembetegségek és szemészeti tünetek	Gyakori	Conjunctivitis, blepharitis és szemszárazság*, többnyire enyhe (CTC szerinti 1‑es fokozat).
	Nem gyakori	Corneaerosio, amely reverzíbilis, és időnként rendellenes szempilla-növekedéssel társul.
		Keratitis (0,12%).
Érbetegségek és tünetek	Gyakori	Haemorrhagia, mint például epistaxis vagy haematuria.
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	Gyakori	Intersticiális tüdőbetegség (1,3%), gyakran súlyos (CTC 3‑4‑es fokozat). Halálos kimenetelű esetekről is beszámoltak.
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Nagyon gyakori	Hasmenés, többnyire enyhe vagy közepesen súlyos (CTC 1‑es vagy 2‑es fokozat).
		Hányás, többnyire enyhe vagy közepesen súlyos fokú (CTC 1‑es vagy 2‑es fokozat).
		Hányinger, többnyire enyhe (CTC 1‑es fokozat).
		Stomatitis, többnyire enyhe (CTC 1‑es fokozat).
	Gyakori	Kiszáradás, hasmenés, hányinger, hányás vagy anorexia következtében.
		Szájszárazság*, többnyire enyhe (CTC 1‑es fokozat).
	Nem gyakori	Pancreatitis.
		Gastrointestinalis perforáció.
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek	Nagyon gyakori	A glutamát-piruvát-transzamináz szintjének emelkedése, főként enyhe vagy közepesen súlyos.
	Gyakori	A glutamát-oxálacetát-transzamináz szintjének emelkedése, főként enyhe vagy közepesen súlyos.
		Az össz-bilirubinszint emelkedése, főként enyhe vagy közepesen súlyos.
	Nem gyakori	Hepatitis**.
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	Nagyon gyakori	Bőrreakciók, többnyire enyhe vagy közepesen súlyosak (CTC 1‑es vagy 2‑es fokozat), pustulával járó bőrkiütés, néha viszkető, száraz bőrrel (beleértve a bőr berepedéseit is), erythemás alapon.
	Gyakori	Körömelváltozások.
		Alopecia.
		Allergiás reakciók (1,1%), beleértve az angiooedemát és urticariát is.
	Nem gyakori	Palmoplantaris erythrodysaesthesia szindróma.
	Ritka	Bullosus állapotok, beleértve a toxicus epidermalis necrolysist, a Stevens–Johnson-szindrómát és erythema multiformét is.
		Cutan vasculitis.
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek	Gyakori	A vér kreatininszintjének tüneteket nem okozó emelkedése.
		Proteinuria.
		Cystitis.
	Ritka	Haemorrhagiás cystitis.
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Nagyon gyakori	Asthenia, többnyire enyhe (CTC 1‑es fokozat).
	Gyakori	Pyrexia.

A kóros laboratóriumi értékekkel kapcsolatos gyógyszermellékhatások előfordulási gyakorisága olyan betegek adataiból származik, akiknél a kiindulási értékhez képest a releváns laboratóriumi paraméterek CTC 2‑es vagy annál magasabb fokú eltérése volt tapasztalható.

* Ez a mellékhatás társulhat egyéb, a gefitinib-kezelés során tapasztalt, szárazsággal járó állapottal (főleg bőrreakciók).

** Beleértve a májelégtelenség elszigetelt eseteit, amelyek néhány esetben halálos kimenetelhez vezettek.

Intersticiális tüdőbetegség (ILD)

Az INTEREST vizsgálatban az intersticiális tüdőbetegség-típusú események a gefitinib-csoportban a betegek 1,4%‑ánál (10 beteg), míg a docetaxel-csoportban a betegek 1,1%‑ánál (8 beteg) fordultak elő. Egy ILD-típusú esemény volt halálos kimenetelű, ami egy gefitinibbel kezelt betegnél következett be.

Az ISEL vizsgálatban az ILD-típusú események előfordulása a teljes vizsgált populációban megközelítőleg 1% volt mindkét kezelési karon. Az ILD-típusú eseményeket túlnyomórészt ázsiai etnikumú betegek esetében jelentették. Az ázsiai etnikumú betegek körében az ILD-típusú események előfordulása megközelítőleg 3% volt a gefitinib-, és 4% a placebokezelésben részesülő csoportban. Egy esetben az ILD-típusú esemény halálos kimenetelű volt, a beteg placebokezelés alatt állt.

Egy Japánban végzett posztmarketing surveillance vizsgálatban (3350 beteg) a gefitinib‑kezelésben részesülő betegek körében jelentkező ILD-típusú események jelentett aránya 5,8% volt. A halálos kimenetelű ILD-típusú események hányada 38,6% volt.

Egy nyílt elrendezésű, III. fázisú klinikai vizsgálatban (IPASS), amelyet 1217, előrehaladott NSCLC‑ben szenvedő beteg bevonásával végeztek Ázsiában, a gefitinib-kezelést hasonlították össze a kombinált karboplatin/paklitaxel kemoterápiával első vonalbeli terápiaként. Az ILD-típusú események gyakorisága 2,6% volt a gefitinib, míg 1,4% a karboplatin/paklitaxel kezelési karon.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9​ Túladagolás

A gefitinib túladagolásának nincs specifikus kezelése. I. fázisú klinikai vizsgálatokban azonban, korlátozott számú beteget akár 1000 mg napi adagokkal is kezeltek. Bizonyos mellékhatások – főleg hasmenés és bőrkiütés – súlyosbodását és előfordulási gyakoriságuk növekedését figyelték meg. A túladagolás által okozott mellékhatások kezelése tüneti, különösen a súlyos hasmenést kell a klinikumnak megfelelően kezelni. Egy vizsgálatban korlátozott számú beteget kezeltek heti 1500‑3500 mg‑os adaggal. Ebben a vizsgálatban a gefitinib-expozíció nem nőtt a dózis emelésével, a mellékhatások főként enyhék vagy közepesen súlyosak voltak és megfeleltek a gefitinib ismert biztonságossági profiljának.

5.​ FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: daganatellenes szerek, protein-kináz inhibitorok;

ATC kód: L01EB01

Hatásmechanizmus és farmakodinámiás hatások

A normális és daganatos sejtek növekedési és proliferációs folyamatában kulcsfontosságú szerepet játszik az epidermális növekedési faktor (EGF) és annak receptora (EGFR [HER1; ErbB1]). Egy daganatos sejtben az EGFR-aktiváló mutáció fontos faktor a tumoros sejtnövekedés elősegítésében, blokkolva az apoptózist, növelve az angiogén faktorok termelődését és segítve a metasztázis-képződés folyamatát.

A gefitinib az epidermális növekedési faktorreceptor-tirozinkináz szelektív, kis molekulájú inhibitora, és bármely terápiás vonalban hatékony kezelést biztosít olyan betegek számára, akiknél az EGFR‑tirozin-kináz‑aktiváló mutációi kimutathatók a tumorban. Az ismert EGFR-mutáció-negatív tumorban szenvedő betegek esetén klinikailag releváns hatás nem mutatkozott.

A gyakori EGFR-aktiváló mutációk (19‑es exon deléció; L858R) esetében a gefitinibre mutatott érzékenységet alátámasztó szilárd terápiás válaszadatok állnak rendelkezésre. Például a progressziómentes túlélés relatív hazárdja 0,489 (95%‑os CI: 0,336‑0,710) a gefitinib esetében, szemben a kettős kemoterápiás kombinációval [WJTOG3405]. Azoknál a betegeknél, akik kevésbé gyakori mutációt hordoznak, kevesebb adat áll rendelkezésre a gefitinibre adott terápiás válasz tekintetében. Az elérhető adatok azt mutatják, hogy a G719X, L861Q és S7681 mutációk szenzitizáló mutációk, a T790M mutáció önmagában, vagy a 20‑as exon inzerciók önmagukban rezisztencia mechanizmusok.

Rezisztencia

A legtöbb, szenzitizáló EGFR-kináz‑mutációt hordozó NSCLC tumor végül a gefitinib-kezeléssel szemben rezisztenciát fejleszt ki, a betegség progressziójáig eltelt 1 éves medián időtartammal. Az esetek 60%‑ában ez a rezisztencia a T790M nevű másodlagos mutációhoz kapcsolódik, melyekre a T790M mutációra specifikus TKI‑k (tirozin-kináz-inhibitorok) tekinthetők következő vonalbeli kezelésnek. Az EGFR szignált gátló szerekkel történő kezelést követően kialakuló egyéb, potenciális rezisztenciamechanizmusok: a jelátvivő út megkerülése a HER2 és MET gének megsokszorozódása, illetve a PIK3CA gén mutációja. Kissejtes tüdőkarcinómára változó fenotípusról az esetek 5‑10%‑ában számoltak be.

Keringő tumor-DNS (ctDNA)

Az IFUM vizsgálatban a tumorszövetminta és a plazmából nyert keringő tumor-DNS mutáció státuszát határozták meg, Therascreen EGFR RGQ PCR kit (Qiagen) felhasználásával. Az 1060 szűrt betegből 652 beteg esetében volt értékelhető a keringő tumor-DNS és a tumorminta is. Az objektív válaszadási arány (ORR) 77% (95%‑os CI: 66% – 86%) volt azoknál a betegeknél, akiknél a tumor és a keringő tumor-DNS is mutáció-pozitív volt, és 60% (95%‑os CI: 44% – 74%) azoknál a betegeknél, akiknél csak a tumor volt mutáció-pozitív.

2. táblázat: A tumorminták és a keringő tumor-DNS-minták kiindulási mutációstátuszának összefoglalása minden olyan beteg vonatkozásában, akinek mindkét mintája értékelhető volt

Mérték	Definíció	IFUM arány % (CI)	IFUM N
Szenzitivitás	Azon tumor M+ esetek aránya, amelyek M+‑nak bizonyultak a keringő tumor‑DNS‑ből is	65,7 (55,8, 74,7)	105
Specificitás	Azon tumor M- esetek aránya, amelyek M‑ ‑nak bizonyultak a keringő tumor-DNS‑ből is	99,8 (99,0, 100,0)	547

Ezek az adatok megegyeznek az IPASS vizsgálatban előre tervezett, feltáró, japán alcsoport-analízis adataival (Goto 2012). A vizsgálatban a szérumból, nem pedig a plazmából nyert keringő tumor‑DNS‑t használtak az EGFR-mutáció meghatározáshoz, amelyet EGFR Mutáció Teszt Kit‑tel végeztek (DxS) (N = 86). Ebben a vizsgálatban a szenzitivitás 43,1%, a specificitás pedig 100% volt.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Első vonalbeli kezelés

Az első vonalbeli, randomizált, III. fázisú IPASS vizsgálatot olyan előrehaladott (IIIB- vagy IV‑es stádiumú), adenocarcinoma szövettani típusú, nem-kissejtes tüdőkarcinómában szenvedő ázsiai1 betegek bevonásával végezték, akik korábban enyhe dohányosok voltak (a dohányzást 15 vagy több mint 15 éve abbahagyták, és a csomag-év [Pack years, PY] indexük ≤ 10 volt) vagy egyáltalán nem dohányoztak (lásd 3. táblázat).

1 Kína, Hongkong, Indonézia, Japán, Malajzia, Fülöp-szigetek, Szingapúr, Tajvan és Thaiföld

3. táblázat: Hatásossági mutatók az IPASS vizsgálatban, gefitinib vs. karboplatin/paklitaxel

Populáció	N	Objektív válaszadási arányok és 95%‑os CI a kezelések közötti különbségrea	Elsődleges végpont Progressziómentes túlélésa, b	Teljes túlélésa, b
Teljes	1217	43,0% vs. 32,2% [5,3%, 16,1%]	HR 0,74 [0,65, 0,85] 5,7 m vs. 5,8 m p < 0,0001	HR 0,90 [0,79, 1,02] 18,8 m vs. 17,4 m p = 0,1087
EGFR‑mutáció pozitív	261	71,2% vs. 47,3% [12,0%, 34,9%]	HR 0,48 [0,36, 0,64] 9,5 m vs. 6,3 m p < 0,0001	HR 1,00 [0,76, 1,33] 21,6 m vs.. 21,9 m
EGFR‑mutáció negatív	176	1,1% vs. 23,5% [-32,5%, -13,3%]	HR 2,85 [2,05, 3,98] 1,5 m vs. 5,5 m p < 0,0001	HR 1,18 [0,86, 1,63] 11,2 m vs. 12,7 m
EGFR‑mutáció ismeretlen	780	43,3% vs. 29,2% [7,3%, 20,6%]	HR 0,68 [0,58, 0,81] 6,6 m vs. 5,8 m p < 0,0001	HR 0,82 [0,70, 0,96] 18,9 m vs. 17,2 m

a Gefitinib- vs. karboplatin/paklitaxel-értékek.

b Az ”m” a medián értékek hónapban kifejezve. A szögletes zárójelben lévő számok 95%‑os konfidenciaintervallumok a kockázati arányra (HR).

N Randomizált betegek száma.

HR Hazard ratio – (relatív hazárd < 1 a gefitinib javára)

Az életminőségi eredmények az EGFR-mutáció-státusznak megfelelően különbözőek voltak. Az EGFR-mutáció-pozitív betegek közül szignifikánsan több gefitinibbel kezelt beteg tapasztalt javulást az életminőségben és a tüdőkarcinóma tüneteiben a karboplatin/paklitaxel-csoporttal összehasonlítva (lásd 4. táblázat).

4. táblázat: Életminőségi adatok az IPASS vizsgálatban, gefitinib vs. karboplatin/paklitaxel

Populáció	N	FACT-L QoL javulási arányaa %	LCS tünetek javulási arányaa %
Teljes	1151	(48,0% vs. 40,8%) p = 0,0148	(51,5% vs. 48,5%) p = 0,3037
EGFR‑mutáció-pozitív	259	(70,2% vs. 44,5%) p < 0,0001	(75,6% vs. 53,9%) p=0,0003
EGFR‑mutáció-negatív	169	(14,6% vs. 36,3%) p = 0,0021	(20,2% vs. 47,5%) p=0,0002

A vizsgálat kimenetel-index (trial outcome index) eredményei a FACT-L és LCS eredményeket alátámasztották

a Gefitinib- vs. karboplatin/paklitaxel-értékek

N Életminőségi analízisre alkalmas betegek száma

QoL Quality of life – Életminőség

FACT-L Functional assessment of cancer therapy-lung ‑ Daganatellenes terápia funkcionális mérése‑tüdő

LCS Lung cancer subscale – Tüdőkarcinóma alskála

Az IPASS vizsgálatban a gefitinib jobbnak bizonyult a progressziómentes túlélés, az objektív válaszadási arány, az életminőség és a tünetenyhítés tekintetében, de nem volt jelentős különbség a teljes túlélésben a karboplatin/paklitaxel-kezeléshez képest azoknál a korábban nem kezelt, lokálisan előrehaladott vagy metasztatizáló NSCLC‑ben szenvedő betegeknél, akiknél a daganat EGFR‑tirozin‑kináz-aktiváló mutációt hordozott.

Korábban már kezelésben részesült betegek

A randomizált, III. fázisú, INTEREST vizsgálatban olyan lokálisan előrehaladott vagy metasztatizáló, nem-kissejtes tüdőkarcinómában szenvedő betegeket vizsgáltak, akik korábban platina-alapú kemoterápiát kaptak. A teljes populációra nézve nem volt statisztikailag szignifikáns különbség a gefitinib és a docetaxel (75 mg/m2) között a teljes túlélés, a progressziómentes túlélés és az objektív válaszadási arány szempontjából (lásd 5. táblázat).

5. táblázat: Hatásossági mutatók az INTEREST vizsgálatban, gefitinib vs. docetaxel

Populáció	N	Objektív válaszadási arányok és 95%‑os CI a kezelések közötti különbségrea	Progressziómentes túlélésa, b	Elsődleges végpont teljes túlélésa, b
Teljes	1466	9,1% vs. 7,6% [-1,5%, 4,5%]	HR 1,04 [0,93, 1,18] 2,2 m vs. 2,7 m p = 0,4658	HR 1,020 [0,905, 1,150]c 7,6 m vs. 8,0 m p = 0,7332
EGFR‑mutáció pozitív	44	42,1% vs. 21,1% [-8,2%, 46,0%]	HR 0,16 [0,05, 0,49] 7,0 m vs. 4,1 m p = 0,0012	HR 0,83 [0,41, 1,67] 14,2 m vs. 16,6 m p=0,6043
EGFR‑mutáció negatív	253	6,6% vs. 9,8% [-10,5%, 4,4%]	HR 1,24 [0,94, 1,64] 1,7 m vs. 2,6 m p=0,1353	HR 1,02 [0,78, 1,33] 6,4 m vs. 6,0 m p=0,9131
Ázsiaiakc	323	19,7% vs. 8,7% [3,1%, 19,2%]	HR 0,83 [0,64, 1,08] 2,9 m vs. 2,8 m p = 0,1746	HR 1,04 [0,80, 1,35] 10,4 m vs. 12,2 m p = 0,7711
Nem ázsiaiak	1143	6,2% vs. 7,3% [-4,3%, 2,0%]	HR 1,12 [0,98, 1,28] 2,0 m vs. 2,7 m p = 0,1041	HR 1,01 [0,89, 1,14] 6,9 m vs. 6,9 m p = 0,9259

a Gefitinib- vs. docetaxel-értékek.

b “m” = medián értékek hónapban. A szögletes zárójelben lévő számok 96%‑os konfidenciaintervallumok a teljes túlélési kockázati arányra vonatkozóan a teljes populációban, vagy másképp a HR 95%‑os konfidenciaintervallumai.

c Konfidenciaintervallum az 1,154‑es non-inferioritási határ alatt.

N A randomizált betegek száma.

HR Hazard ratio – (relatív hazárd < 1 a gefitinib javára)

1. és 2. ábra: Hatásossági mutatók az INTEREST vizsgálat nem-ázsiai alcsoportjaiban (N betegszám = randomizált betegek száma)

A randomizált, III. fázisú, ISEL vizsgálatban olyan, előrehaladott NSCLC‑ben szenvedő betegek vettek részt, akik korábban már részesültek egy vagy két kemoterápiás kezelésben, és az utolsó terápiás rezsim sem mutatkozott hatásosnak, vagy azt nem tolerálták. A vizsgálatban a gefitinib + teljes támogató kezelés hatását hasonlították össze a placebo + teljes támogató kezelés hatásával. A gefitinib nem növelte a túlélési időt a populáció egészét tekintve. A túlélési eredmények a dohányzási szokás és az etnikum függvényében különböztek (lásd 6. táblázat).

6. táblázat: Hatásossági mutatók az ISEL vizsgálatban, gefitinib vs. placebo

Populáció	N	Objektív válaszadási arányok és 95%‑os CI a kezelések közötti különbségrea	A kezelés hatástalanságáig eltelt időa, b	Elsődleges végpont teljes túlélésa, b, c
Teljes	1692	8,0% vs. 1,3% [4,7%, 8,8%]	HR 0,82 [0,73, 0,92] 3,0 m vs. 2,6 m p = 0,0006	HR 0,89 [0,77, 1,02] 5,6 m vs. 5,1 m p = 0,0871
EGFR‑mutáció pozitív	26	37,5% vs. 0% [-15,1%, 61,4%]	HR 0,79 [0,20, 3,12] 10,8 m vs. 3,8 m p = 0,7382	HR NC NR vs. 4,3 m
EGFR‑mutáció negatív	189	2,6% vs. 0% [-5,6%, 7,3%]	HR 1,10 [0,78, 1,56] 2,0 m vs. 2,6 m p = 0,5771	HR 1,16 [0,79, 1,72] 3,7 m vs. 5,9 m p = 0,4449
Soha nem dohányzó	375	18,1% vs. 0% [12,3%, 24,0%]	HR 0,55 [0,42, 0,72] 5,6 m vs. 2,8 m p < 0,0001	HR 0,67 [0,49, 0,92] 8,9 m vs. 6,1 m p = 0,0124
Valaha dohányzó	1317	5,3% vs. 1,6% [1,4%, 5,7%]	HR 0,89 [0,78, 1,01] 2,7 m vs. 2,6 m p=0,0707	HR 0,92 [0,79, 1,06] 5,0 m vs. 4,9 m p=0,2420
Ázsiaic	342	12,4% vs. 2,1% [4,0%, 15,8%]	HR 0,69 [0,52, 0,91] 4,4 m vs. 2,2 m p = 0,0084	HR 0,66 [0,48, 0,91] 9,5 m vs. 5,5 m p = 0,0100
Nem-ázsiai	1350	6,8% vs. 1,0% [3,5%, 7,9%]	HR 0,86 [0,76, 0,98] 2,9 m vs. 2,7 m p = 0,0197	HR 0,92 [0,80, 1,07] 5,2 m vs. 5,1 m p = 0,2942

a Gefitinib- vs. placeboértékek.

b Az ”m” a medián értékek hónapban. A szögletes zárójelben lévő számok 95%‑os konfidenciaintervallumok a kockázati arányra.

c Sávos log‑rank próba a teljes populációra; a többinél Cox-féle arányos kockázati modell

d Az ázsiai etnikum megnevezés nem foglalja magába az indiai származású betegeket, egy betegcsoport rasszbeli hovatartozására, és nem feltétlenül a születési helyre vonatkozik.

N Randomizált betegek száma

NC „Not calculated” – Nem számolt teljes túlélés-kockázati arány érték, mivel az események száma túl kevés

NR „Not reached” – Nem sikerült elérni

HR Hazard ratio – (relatív hazárd < 1 a gefitinib javára)

Az IFUM vizsgálat egy egykarú, multicenteres vizsgálat volt, amelyet EGFR-aktiváló, -szenzitizáló mutáció‑pozitív NSCLC‑ben szenvedő, fehér bőrű betegek (N = 106) körében végeztek annak igazolására, hogy a gefitinib hatása hasonló a fehérbőrű és az ázsiai populációban. Az ORR a vizsgálók értékelése alapján 70% volt, a medián PFS pedig 9,7 hónap. Ezek az adatok hasonlóak az IPASS vizsgálatban jelentett adatokhoz.

EGFR-mutáció-státusz és klinikai jellemzők

Gefitinib vizsgálatokban részt vett 786 kaukázusi beteg többvariációs analízise alapján kimutatták, hogy a nem dohányzók, az adenocarcinoma szövettani típus, és a női nem klinikai jellemzői az EGFR‑mutáció-pozitív státusz független előrejelzői* (lásd 7. táblázat). Az ázsiai betegek körében szintén magasabb az EGFR-mutáció-pozitív tumorok incidenciája.

7. táblázat: Többvariációs logisztikus regressziós analízis eredményeinek összefoglalása azon faktorok meghatározásához, melyek függetlenül előrejelezték az EGFR-mutációk fennállását 786 kaukázusi betegnél*

Az EGFR‑mutáció jelenlétét előre jelző faktorok	p-érték	Az EGFR-mutáció valószínűsége	Pozitív előrejelzési érték (a teljes populáció 9,5%-a EGFR‑mutáció-pozitív (M+))
Dohányzási státusz	< 0,0001	6,5‑ször nagyobb azoknál, akik soha nem dohányoztak, mint azoknál, akik dohányoznak vagy korábban dohányoztak	Azoknál, akik soha nem dohányoztak 70‑ből 28 (40%) M+ A dohányzók vagy korábban dohányzók esetében 716‑ból 47 (7%) M+
Szövettan	< 0,0001	4,4‑szer nagyobb az adenocarcinoma szövettani típusúaknál, mint a nem‑adenocarcinoma típusúaknál	A szövettan szerint adenocarcinomában szenvedő 396 betegekből 63 (16%) M+ A szövettan szerint nem‑adenocarcinomában szenvedő 390 betegekből 12 (3%) M+
Nem	0,0397	1,7‑szer nagyobb nők esetében, mint férfiaknál	235 nő közül 40 (17%) M+ 551 férfi közül 35 (6%) M+

* a következő vizsgálatokból: INTEREST, ISEL, INTACT 1 és 2, IDEAL 1 és 2, INVITE

5.2​ Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

A gefitinib orális alkalmazását követően a felszívódás mérsékelten lassú, a gefitinib plazma‑csúcskoncentrációja jellemzően az alkalmazás után 3‑7 óra múlva alakul ki. Az abszolút biohasznosulás átlaga karcinómában szenvedő betegekben 59%. A gefitinib-expozíciót az étkezés nem befolyásolja jelentős mértékben. Egy egészséges önkénteseken végzett vizsgálatban, amelyben a gyomor pH‑t 5 feletti értéken tartották, a gefitinib-expozíció 47%‑kal csökkent, melynek valószínű oka a gefitinib csökkent oldhatósága a gyomorban (lásd 4.4 és 4.5 pont).

Eloszlás

A gefitinib dinamikus egyensúlyi állapotú (steady-state) eloszlási térfogatának átlaga 1400 l, ami kiterjedt szöveti eloszlásra utal. A plazmafehérje-kötődés megközelítőleg 90%. A gefitinib a szérumalbuminhoz és az alfa‑1-savas glikoproteinhez kötődik.

In vitro adatok szerint a gefitinib a Pg‑p membrán-transzportfehérje szubsztrátja.

Biotranszformáció

In vitro adatok alapján a gefitinib oxidatív metabolizmusában főbb szerepet játszó P450 izoenzimek a CYP3A4 és a CYP2D6.

In vitro vizsgálatok kimutatták, hogy a gefitinib a CYP2D6 működését csak korlátozott mértékben képes gátolni. A gefitinib állatokon végzett kísérletekben nem mutat enzimindukáló vagy más citokróm P450 enzimre kifejtett jelentős gátló hatást (in vitro).

Emberben a gefitinib nagymértékben metabolizálódik. A salakanyagokban öt, a plazmában nyolc metabolitot azonosítottak teljes mértékben. Fő metabolitként az O‑dezmetil-gefitinibet azonosították, amely a gefitinibnél 14‑szer kevésbé hatékony az EGFR-stimulált sejtnövekedés gátlásában, és egerekben sem mutat tumorsejt-növekedést gátló hatást. Ezért nem valószínű, hogy a gefitinib klinikai hatását erősíti.

In vitro kimutatták, hogy az O‑dezmetil-gefitinib képződése a CYP2D6 közvetítésével történik. A CYP2D6‑nak a gefitinib metabolikus clearance‑ében játszott szerepét egy klinikai vizsgálatban értékelték, CYP2D6 genotípusú egészséges önkéntesek bevonásával. A lassú metabolizálókban képződött O‑dezmetil-gefitinib szintje nem érte el a mérhető mennyiséget. A gefitinib expozíciós szintek a gyors és a lassú metabolizálók csoportjaiban is széles értékhatárok között mozogtak és átfedést mutattak, azonban a gyengén metabolizálók csoportjában a gefitinib-expozíció átlaga 2‑szer magasabb volt. Azoknál az egyéneknél, akiknél fennáll a CYP2D6-aktivitás hiánya, az elérhető magasabb átlagexpozíció klinikai jelentőséggel bírhat, mivel a mellékhatások dózis- és expozíció függők.

Elimináció

A gefitinib főleg a széklettel ürül metabolitok formájában, a vesén keresztül ürülő gefitinib és metabolitjai az alkalmazott dózis kevesebb, mint 4%‑át teszik ki.

A gefitinib teljes plazma-clearance‑e megközelítőleg 500 ml/perc és daganatos betegeknél az átlagos terminális felezési idő 41 óra. A 7-10 dózis után kialakult steady-state expozícióban, a gefitinib napi egyszeri alkalmazása 2‑8‑szoros akkumulációt eredményez. Steady-state állapotban a 24 órás adagolási intervallum alatt a keringő plazmakoncentráció legtöbbször a 2‑3‑szoros értéktartományban marad.

Különleges betegcsoportok

Daganatos betegek populációs farmakokinetikai adatainak elemzése során nem mutattak ki összefüggést a várható legalacsonyabb steady-state plazmakoncentráció és a beteg kora, testtömege, neme, etnikai hovatartozása vagy a kreatinin-clearance‑e (20 ml/perc felett) között.

Májkárosodás

Egy I. fázisú, nyílt vizsgálatban, amiben egyszeri 250 mg gefitinib hatását vizsgálták cirrhosis következtében enyhe, közepesen súlyos és súlyos mértékben károsodott májfunkciójú (Child-Pugh osztályozás szerint) betegeknél, az egészséges kontrollcsoporthoz viszonyítva mindegyik betegcsoportban megemelkedett az expozíciós érték. Közepesen súlyos és súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a gefitinib-expozíció átlag 3,1‑szeres növekedését figyelték meg. Egyik betegnél sem állt fenn karcinómás megbetegedés, viszont cirrhosisban mindegyikük szenvedett, néhányuk hepatitisben is. Ez az expozíció-növekedés klinikai jelentőséggel bírhat, mivel a mellékhatások összefüggésben állnak a dózissal és a gefitinib-expozícióval.

A gefitinibet 41 szolid tumoros és normál májfunkciójú, illetve májmetasztázis miatt közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban (a kiindulási ponton mért aszpartát-aminotranszferáz, alkalikus‑foszfatáz és bilirubinszint CTC fokozatai szerint osztályozva) szenvedő beteg bevonásával vizsgálták egy klinikai vizsgálatban. Kimutatták, hogy napi 250 mg gefitinib adagolását követően a dinamikus egyensúlyi állapot kialakulásáig eltelt idő, a teljes plazma-clearance (CmaxSS) és a dinamikus egyensúlyi állapotban mért expozíció (AUC24SS) a normál májműködésű és a közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegcsoportokban hasonló volt. A májmetasztázis miatt súlyos májkárosodásban szenvedő 4 beteg adatai szerint a dinamikus egyensúlyi állapotú expozíció ezeknél a betegeknél is hasonló a normál májfunkciójú betegekéhez.

5.3​ A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A következő mellékhatásokat klinikai vizsgálatban nem tapasztalták, de a klinikai expozíciós szintnek megfelelő expozíció mellett állatokon észlelték, és a klinikai alkalmazásra nézve jelentőséggel bírhatnak:

-​ a cornea epithelium atrophiája, cornea-elhomályosodás,

-​ renalis papillaris necrosis,

-​ hepatocellularis necrosis, és eosinophil sinusoid macrophag-infiltratio.

Nem klinikai (in vitro) vizsgálatok szerint a gefitinib képes a kardiális akciós potenciál repolarizációs folyamatot gátolni (pl. QT‑szakasz). A klinikai tapasztalat nem mutat ok-okozati összefüggést a QT‑szakasz megnyúlása és a gefitinib között.

A nőstény patkányok fogamzóképességének csökkenését figyelték meg 20 mg/ttkg/nap adagolás mellett.

Publikált vizsgálatokban kimutatták, hogy genetikailag módosult génállományú, EGFR‑t nem expresszáló egerekben, a hám fejlődésének elmaradásával összefüggő, különböző szervrendszereket, pl. a bőrt, a gastrointestinalis traktust és a tüdőt érintő fejlődési rendellenességek jelentkeztek. Patkányoknál, a szervek kialakulásának ideje alatt, a legmagasabb dózisban (30 mg/ttkg/nap) alkalmazott gefitinib nem volt hatással az embryofoetalis fejlődésre. Ugyanakkor nyulaknál, a 20 mg/ttkg/nap és annál magasabb dózisok a magzati testtömeggyarapodás csökkenését okozták. Egyik állatfajnál sem tapasztalták a vegyület okozta testi deformitást. Patkányoknál a vemhesség és az ellés időszaka alatt alkalmazva, 20 mg/ttkg/nap dózis mellett, a kölykök életképességének csökkenését figyelték meg.

Szoptató patkányoknál az ellés utáni 14. napon 14C–izotóppal jelölt gefitinib orális alkalmazását követően, a tejben 11‑19‑szer volt magasabb a radioaktivitás-koncentráció, mint a vérben.

A gefitinib nem mutatott genotoxikus hatást.

Egy patkányokon végzett kétéves karcinogenitási vizsgálat eredményei szerint, kizárólag a legmagasabb dózis alkalmazásakor (10 mg/ttkg/nap), kismértékű, de statisztikailag szignifikáns növekedés mutatkozott a hím és nőstény egyedekben a hepatocellularis adenomák, valamint a nőstény egyedeken a mesenterialis nyirokmirigy-haemangiosarcomák incidenciájában. Hepatocellularis adenomák kialakulását egy egereken végzett két éves karcinogenitási vizsgálatban is tapasztalták, a vizsgálat ezen elváltozás incidenciájának kismértékű emelkedését mutatta ki közepes dózis alkalmazása mellett hím egerekben, a legmagasabb dózis adása mellett pedig mind a hím, mind a nőstény egerekben. A nőstény egerek érintettsége elérte a statisztikailag szignifikáns mértéket, míg a hímeké nem. A hatástalansági szinteken, sem egereknél, sem patkányoknál, a klinikai expozícióban nem mutatkozott különbség. Ezen eredmények klinikai jelenősége nem ismert.

Egy in vitro fototoxicitási vizsgálat eredményei szerint a gefitinibnek lehet fototoxikus hatása.

6.​ GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1​ Segédanyagok felsorolása

Tablettamag

nátrium-lauril-szulfát

laktóz-monohidrát

mikrokristályos cellulóz

povidon

kroszkarmellóz-nátrium

magnézium-sztearát

Filmtbevonat

poli(vinil-alkohol)

makrogol

talkum

vörös vas-oxid (E172)

sárga vas-oxid (E172)

fekete vas-oxid (E172)

6.2​ Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3​ Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4​ Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5​ Csomagolás típusa és kiszerelése

OPA/Al/PVC‑Al perforált vagy perforáció nélküli buborékcsomagolás.

30 db vagy 30×1 db tablettát tartalmazó dobozok. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6​ A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések, és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés: (egykeresztes)

Osztályozás: II./2 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).

7.​ A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

STADA Arzneimittel AG

Stadastrasse 2-18

D-61118 Bad Vilbel

Németország

8.​ A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-24140/01 30× OPA/Al/PVC-Al buborékcsomagolás

OGYI-T-24140/02 30×1 adagonként perforált OPA/Al/PVC-Al buborékcsomagolás

9.​ A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2022. október 19.

10.​ A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2023. február 23.