Gefitinib Teva 250 mg filmtabletta alkalmazási előírás

1.​ A GYÓGYSZER NEVE

Gefitinib Teva 250 mg filmtabletta

2.​ MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

250 mg gefitinib filmtablettánként.

Ismert hatású segédanyag:

162 mg laktóz filmtablettánként (monohidrát formájában).

1,783 mg nátrium filmtablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3.​ GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta (tabletta).

Barna, kerek, mindkét oldalán domború felületű, megközelítőleg 11 mm átmérőjű filmtabletta, egyik oldalán „250” dombornyomású jelöléssel, a másik oldal sima.

4.​ KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Gefitinib Teva monoterápiában olyan, lokálisan előrehaladott vagy metasztatizáló, nem‑kissejtes tüdőkarcinómában (non-small cell lung cancer, NSCLC) szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott, akiknél fennáll az EGFR-TK (epidermális növekedési faktorreceptor-tirozinkináz) aktiváló mutáció (lásd 4.4 pont).

4.2​ Adagolás és alkalmazás

A Gefitinib Teva-kezelést daganat elleni terápiákban jártas orvosnak kell bevezetnie és felügyelnie.

Adagolás

A Gefitinib Teva javasolt adagja naponta egyszer egy 250 mg-os tabletta. Amennyiben kimarad egy dózis, ezt a betegnek azonnal be kell vennie, amint eszébe jut. Ha kevesebb, mint 12 óra van hátra a következő adag bevételéig, a betegnek nem szabad bevennie az elfelejtett adagot. A beteg ne vegyen be kétszeres adagot (egyszerre két adagot) a kihagyott adag pótlására.

Gyermekek és serdülők

A Gefitinib Teva biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. A gefitinibnek gyermekeknél és serdülőknél NSCLC indikációban nincs releváns alkalmazása.

Májkárosodás

A cirrhosis következtében közepesen súlyos vagy súlyos (Child-Pugh B vagy C stádiumú) májkárosodásban szenvedő betegeknél megemelkedik a gefitinib plazmakoncentrációja. Ezeknél a betegeknél gondosan monitorozni kell a mellékhatásokat. A plazmakoncentráció nem emelkedett meg azoknál a betegeknél, akiknél a májmetasztázisok következtében volt magas az aszpartát‑transzamináz- (ASAT), az alkalikus foszfatáz- vagy a bilirubinszint (lásd 5.2 pont).

Vesekárosodás

Vesekárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség dózismódosításra, amennyiben a kreatinin‑clearance > 20 ml/perc. Kevés adat áll rendelkezésre olyan betegekre vonatkozóan, akiknél a kreatinin‑clearance ≤ 20 ml/perc, ezért ilyen betegeknél kellő körültekintés javasolt (lásd 5.2 pont).

Idősek

A betegek életkora alapján nem szükséges a dózismódosítás (lásd 5.2 pont).

Lassú CYP2D6-metabolizálók

Nem szükséges specifikus dózismódosítás az ismerten lassú CYP2D6‑metabolizáló genotípusú betegeknél, ugyanakkor ezeknél a betegeknél gondosan monitorozni kell a mellékhatások esetleges megjelenését (lásd 5.2 pont).

Toxicitás miatti dózismódosítás

A beteg által nehezen elviselhető hasmenés vagy bőrtünet, mint mellékhatás, eredményesen enyhíthető a kezelés rövid ideig (legfeljebb 14 napig) történő megszakításával, majd ezt követően a 250 mg-os dózis visszaállításával (lásd 4.8 pont). Azoknál a betegeknél, akik a terápia megszakítását követően sem tudják tolerálni a kezelést, a gefitinib-terápiát nem szabad folytatni, és egy alternatív kezelést kell választani.

Az alkalmazás módja

A tabletta szájon át, étkezés közben vagy attól függetlenül is bevehető, minden nap megközelítőleg azonos időben. A tablettát egy kis vízzel, egészben le lehet nyelni vagy ha egész tabletták alkalmazása nem lehetséges, a tabletta (nem szénsavas) vízben eloszlatva is beadható. Más folyadékot nem szabad használni. A tablettát széttörés nélkül kell egy fél pohár ivóvízbe dobni. A poharat időnként keverő mozdulatokkal kell megforgatni, amíg a tabletta el nem oszlik (ez akár 20 percig is tarthat). A teljes eloszlás után a diszperziót azonnal meg kell inni (vagyis 60 percen belül). A poharat fél pohárnyi vízzel át kell öblíteni, amit szintén meg kell inni. A diszperzió nazogasztrikus szondán vagy gasztrosztómás tubuson keresztül is beadható.

4.3​ Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Szoptatás (lásd 4.6 pont).

4.4​ Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Amikor a lokálisan előrehaladott vagy metasztatizáló NSCLC kezelésére a Gefitinib Teva alkalmazását mérlegelik, fontos, hogy minden betegnél megkíséreljék a tumorszövet EGFR-mutációs vizsgálatát. Ha a tumorszövetminta nem értékelhető, akkor a vér- (plazma-) mintából nyert keringő tumor-DNS (circulating tumour DNA, ctDNA) minta is használható.

Az álpozitív vagy álnegatív meghatározások elkerülése érdekében csak stabil, megbízható és érzékeny, a tumor- és a keringő tumor-DNS EGFR-mutáció-státuszának meghatározására bizonyítottan alkalmas módszer(ek) használható(k) (lásd 5.1 pont).

Intersticiális tüdőbetegség (Interstitial Lung Disease, ILD)

A gefitinibbel kezelt betegek 1,3%-ánál alakult ki ILD, amely kezdetben akut formában jelentkezhet és néhány esetben halálos kimenetelűnek bizonyult (lásd 4.8 pont). Amennyiben a beteg a légzési tünetek, úgymint nehézlégzés, köhögés vagy láz súlyosbodását tapasztalja, a Gefitinib Teva‑kezelést meg kell szakítani, és a beteget azonnal ki kell vizsgálni. Amennyiben az ILD-t diagnosztizálják, a Gefitinib Teva alkalmazását fel kell függeszteni és a beteget megfelelő kezelésben kell részesíteni.

Egy japán farmakoepidemiológiai esetkontroll vizsgálatban, melyben 3159, NSCLC-ben szenvedő és gefitinibbel kezelt vagy kemoterápiában részesülő beteget vizsgáltak, 12 hétig tartó utánkövetési idővel, az ILD kialakulásának alábbi rizikófaktorait állapították meg (függetlenül attól, hogy a beteg gefitinibet vagy kemoterápiát kapott): dohányzás, gyenge teljesítménystátusz (performance status, PS ≥ 2), CT-felvétellel igazolt csökkent normális tüdőszövet (≤ 50%), a közelmúltban (< 6 hónap) diagnosztizált NSCLC, korábban már fennálló ILD, időskor (≥ 55 év), valamint egyidejűleg fennálló szívbetegség. A kemoterápiához viszonyítva, a gefitinib esetében az ILD kialakulásának megnövekedett kockázatát állapították meg, többnyire a terápia első 4 hetes periódusa alatt (korrigált esélyhányados [odds ratio, OR]: 3,8; 95%-os konfidencia intervallum [confidence interval, CI]: 1,9‑7,7), majd ezt követően a relatív kockázat alacsonyabb volt (korrigált OR: 2,5; 95%‑os CI: 1,1‑5,8). Azon betegek között, akiknél a gefitinib‑kezelés vagy a kemoterápia ideje alatt ILD alakult ki, nagyobb volt a mortalitás kockázata a következő rizikófaktorok mellett: dohányzás, CT-felvétellel igazolt csökkent normális tüdőszövet (≤ 50%), korábban már fennálló ILD, időskor (≥ 65 év), valamint nagy kiterjedésű pleurális adhéziók (≥ 50%).

Hepatotoxicitás és májkárosodás

Kóros májfunkciós vizsgálati eredményeket észleltek (beleértve az alanin-aminotranszferáz-, aszpartát-aminotranszferáz- és a bilirubinszint emelkedéseit), amelyek nem gyakran hepatitisként jelentkeztek (lásd 4.8 pont). Elszigetelt esetekben beszámoltak májelégtelenségről, amelyek néhány esetben halálos kimenetelhez vezettek, ezért rendszeres időközönként májfunkciós vizsgálatok elvégzése javasolt. A gefitinibet fokozott elővigyázatossággal kell alkalmazni a májfunkció enyhe vagy közepesen súlyos mértékű változása esetén. Ha az eltérések súlyos fokúak, meg kell fontolni a terápia felfüggesztését.

Kimutatták, hogy cirrhosis következtében károsodott májfunkció a gefitinib plazmakoncentrációjának megemelkedését eredményezi (lásd 5.2 pont).

Más gyógyszerekkel létrejövő interakciók

A CYP3A4-induktorok fokozhatják a gefitinib metabolizmusát és csökkenthetik a gefitinib plazmakoncentrációját. Ennek megfelelően a CYP3A4-induktorok (pl. fenitoin, karbamazepin, rifampicin, barbiturátok vagy közönséges orbáncfüvet [Hypericum perforatum] tartalmazó gyógynövény‑készítmények) egyidejű alkalmazása csökkentheti a kezelés hatékonyságát, tehát ezeket kerülni kell (lásd 4.5 pont).

Egyes lassú CYP2D6-metabolizáló genotípusú betegeknél egy erős CYP3A4-inhibitorral végzett kezelés a gefitinib plazmaszintjének emelkedését eredményezheti. A CYP3A4-inhibitor-kezelés bevezetésekor a beteget szorosan ellenőrizni kell a gefitinib okozta mellékhatások tekintetében (lásd 4.5 pont).

A nemzetközi normalizált arány (international normalised ratio, INR) növekedéséről és/vagy vérzéses eseményekről számoltak be néhány olyan betegnél, akik a warfarint és a gefitinibet együtt szedték (lásd 4.5 pont). A warfarint és gefitinibet egyidejűleg szedő betegeknél rendszeresen ellenőrizni kell a protrombinidő vagy az INR változását.

A gyomor pH-szintjét szignifikánsan és tartósan megemelő gyógyszerek, pl. a protonpumpa-gátlók és a H2-antagonisták, csökkenthetik a gefitinib biohasznosulását és plazmakoncentrációját, ezáltal csökkenthetik a hatásosságát. A gefitinibbel közel egyidőben, rendszeresen szedett antacidok hasonló hatást eredményezhetnek (lásd 4.5 és 5.2 pont).

A gefitinibet és vinorelbint együttesen alkalmazó, II. fázisú klinikai vizsgálatok adatai alapján a gefitinib fokozhatja a vinorelbin neutropeniás hatását.

Az alkalmazással kapcsolatos további óvintézkedések

A beteg figyelmét fel kell hívni arra, hogy azonnal forduljon orvoshoz, amennyiben a következőket tapasztalja: súlyos vagy tartósan fennálló hasmenés, hányinger, hányás vagy anorexia, mivel ezek indirekt módon dehidrációhoz vezethetnek. Ezeket a tüneteket a klinikai gyakorlatnak megfelelően kell kezelni (lásd 4.8 pont).

Azokat a betegeket, akiknél keratitisre utaló olyan jelek és tünetek alakulnak ki, mint az akut vagy súlyosbodó szemgyulladás, könnyezés, fényérzékenység, homályos látás, szemfájdalom és/vagy szemvörösség, azonnal szemész szakorvoshoz kell irányítani.

Ha a keratitis ulcerosa diagnózisa igazolódik, a gefitinib-kezelést meg kell szakítani, és ha a tünetek nem szűnnek meg, vagy a kezelés újrakezdésekor ismét jelentkeznek, fontolóra kell venni a kezelés végleges leállítását.

Egy I/II. fázisú vizsgálatban, amelyben a gefitinib-kezelés és a sugárterápia alkalmazását tanulmányozták újonnan diagnosztizált agytörzsi gliomában vagy részleges rezekción átesett supratentorialis malignus gliomában szenvedő gyermekeknél, a 45 bevont betegből 4 esetben számoltak be központi idegrendszert érintő haemorrhagiáról (1 halálos kimenetelű volt). Egy további esetben jelentettek központi idegrendszert érintő haemorrhagiát, egy gefitinib monoterápiás vizsgálatban részt vett, ependymomában szenvedő gyermeknél. A cerebralis haemorrhagia megnövekedett kockázatát NSCLC-ben szenvedő, gefitinib-kezelésben részesülő felnőtt betegek esetében nem állapították meg.

A gefitinibet szedő betegeknél beszámoltak emésztőrendszeri perforációról. A legtöbb esetben ez egyéb, ismert kockázati tényezőkkel, köztük például szteroidokkal vagy NSAID-okkal végzett egyidejű gyógyszeres kezeléssel, az anamnézisben szereplő gastrointestinalis fekélyképződéssel, az életkorral, a dohányzással vagy a perforáció helyén lévő bélmetasztázisokkal is társult.

Segédanyagok

Laktóz

A Gefitinib Teva laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló örökletes galaktóz-intoleranciában, teljes laktázhiányban és glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

Nátrium

A Gefitinib Teva tablettánként kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz, tehát gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5​ Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A gefitinib metabolizmusa a citokróm P450 CYP3A4 (túlnyomórészt) és a CYP2D6 izoenzimeken keresztül zajlik.

Hatóanyagok, amelyek növelhetik a gefitinib plazmakoncentrációját

In vitro vizsgálatok kimutatták, hogy a gefitinib a p-glikoprotein (Pgp) szubsztrátja. A rendelkezésre álló adatok nem utalnak arra, hogy ennek az in vitro vizsgálati eredménynek klinikai szempontból jelentősége lenne.

A CYP3A4 működését gátló hatóanyagok csökkenthetik a gefitinib clearance-ét. A CYP3A4-aktivitás erős gátlóinak (pl. ketokonazol, pozakonazol, vorikonazol, proteáz-inhibitorok, klaritromicin, telitromicin) egyidejű alkalmazása növelheti a gefitinib plazmakoncentrációját. Az emelkedés klinikai szempontból releváns lehet, mivel a mellékhatások dózis- és expozíciófüggők. A növekedés mértéke nagyobb lehet néhány lassú CYP2D6-metabolizáló genotípusú beteg esetében. Egészséges önkénteseknél az itrakonazollal (erős CYP3A4-inhibitor) végzett előzetes kezelés a gefitinib átlag AUC–értékének 80%-os növekedését eredményezte. Erős CYP3A4-inhibitorokkal való együttes alkalmazás esetén a beteget szoros megfigyelés alatt kell tartani a gefitinib okozta mellékhatások tekintetében.

CYP2D6-inhibitorokkal együttes kezelésre vonatkozóan nincsenek adatok, de ezen enzim erős inhibitorai a gefitinib plazmakoncentrációját mintegy kétszeresére emelhetik a gyors CYP2D6‑metabolizáló betegeknél (lásd 5.2 pont). Amennyiben erős CYP2D6-inhibitorral egyidejű kezelést indítanak, a beteget szoros megfigyelés alatt kell tartani a mellékhatások tekintetében.

Hatóanyagok, amelyek csökkenthetik a gefitinib plazmakoncentrációját

A CYP3A4-induktorok növelhetik a gefitinib metabolizmusát és csökkenthetik a plazmakoncentrációját, csökkentve ezzel a gefitinib hatékonyságát. CYP3A4-induktor gyógyszerek (pl. fenitoin, karbamazepin, rifampicin, barbiturátok és közönséges orbáncfű, Hypericum perforatum) egyidejű alkalmazását kerülni kell. A rifampicinnel (erős CYP3A4-induktor) való előzetes kezelés egészséges önkénteseknél 83%-kal csökkentette a gefitinib átlag AUC-értékét (lásd 4.4 pont).

A gyomor pH-szintjének szignifikáns, tartós emelkedését eredményező hatóanyagok csökkenthetik a gefitinib plazmakoncentrációját, csökkentve ezzel a gefitinib hatékonyságát. A nagy dózisban adott, rövid hatású antacidok hasonló hatást eredményezhetnek, ha alkalmazásuk rendszeresen a gefitinib adásával közel egyidőben történik. Egészséges önkénteseknél a gasztrikus pH tartós emelkedését (≥ 5) eredményező dózisban adott ranitidin és gefitinib együttes alkalmazása a gefitinib átlag AUC‑értékének 47%–os csökkenését eredményezte (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Hatóanyagok, amelyek plazmakoncentrációját a gefitinib módosíthatja

In vitro vizsgálatok szerint a gefitinib CYP2D6-gátló hatása korlátozott. Egy betegekkel végzett klinikai vizsgálatban gefitinibet alkalmaztak együtt metoprolollal (CYP2D6 szubsztrát), ami a metoprolol-expozíció 35%-os emelkedését eredményezte. Ilyen mértékű emelkedés jelentőséggel bírhat a szűk terápiás indexű CYP2D6-szubsztrátok alkalmazásakor. Amennyiben fontolóra veszik a gefitinib és CYP2D6-szubsztrátok kombinációjának alkalmazását, gondolni kell a CYP2D6-szubsztrát dózisának módosítására is, különösen szűk terápiás tartományú készítmények esetén.

A gefitinib in vitro gátolja a BCRP ( emlőrák-rezisztencia fehérje = Breast Cancer Resistance Protein) transzportfehérjét, de ennek klinikai jelentősége nem ismert.

Egyéb lehetséges interakciók

Egyidejűleg warfarint szedő betegeknél, néhány esetben, az INR növekedéséről és/vagy vérzéses eseményekről számoltak be (lásd 4.4 pont).

4.6​ Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők

A fogamzóképes nőknek azt kell tanácsolni, hogy a kezelés ideje alatt ne essenek teherbe.

Terhesség

A gefitinib terhes nőknél történő alkalmazására vonatkozóan nincs adat. Az állatokon végzett kísérletek reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). Emberben a potenciális veszély nem ismert. A Gefitinib Teva-t a terhesség ideje alatt nem szabad alkalmazni, csak akkor, ha erre egyértelműen szükség van.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a gefitinib kiválasztódik-e az anyatejbe. A gefitinib és a gefitinib metabolitjai laktáló patkányok tejében akkumulálódtak (lásd 5.3 pont). A gefitinib ellenjavallt a szoptatás ideje alatt, ezért a szoptatást fel kell függeszteni a gefitinib-terápia idejére (lásd 4.3 pont).

4.7​ A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A gefitinib-terápia ideje alatt astheniáról számoltak be. Ezért azok a betegek, akik ilyen tünetet tapasztalnak, fokozott óvatossággal vezessenek gépjárművet, vagy kezeljenek gépeket.

4.8​ Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A fázis III, ISEL, INTEREST és IPASS klinikai vizsgálatokból származó (2462, gefitinibbel kezelt beteg) összesített adatok alapján, a betegek több mint 20%-ánál jelentkező, leggyakrabban jelentett gyógyszermellékhatások a hasmenés és a bőrreakciók (köztük bőrkiütés, acne, bőrszárazság és pruritus). A gyógyszermellékhatások rendszerint a kezelés első hónapjában jelentkeznek, és általában reverzíbilisek. A betegek megközelítőleg 8%-ánál jelentkeztek súlyos gyógyszermellékhatások (általános toxicitási kritériumok/common toxicity criteria, [CTC] szerinti 3-as vagy 4-es fokozat).

A betegek megközelítőleg 3%-a hagyta abba a terápiát valamilyen gyógyszermellékhatás miatt.

Intersticiális tüdőbetegség (ILD) a betegek 1,3%-ánál fordult elő, gyakran súlyos formában (CTC 3‑4‑es fokozat). Halálos kimenetelű esetekről is beszámoltak.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

Az 1. táblázatban bemutatott biztonságossági profil a gefitinib klinikai fejlesztési program és a forgalomba hozatalt követő alkalmazás adatai alapján készült. Az 1. táblázatban a mellékhatásokat gyakorisági kategóriák szerint tüntettük fel a III. fázisú ISEL, INTEREST és IPASS klinikai vizsgálatok (2462, gefitinib-kezelésben részesülő beteg) összesített adataiból nyert összehasonlítható mellékhatás-jelentések incidenciája alapján, ahol ez lehetséges volt.

A nemkívánatos hatások előfordulási gyakoriságát a következőképpen határozták meg: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 – < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 ‑ < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000); nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

1. táblázat Mellékhatások

Mellékhatások szervrendszerek és előfordulási gyakoriság szerint
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek	Nagyon gyakori	Enyhe vagy közepesen súlyos anorexia (CTC 1-es vagy 2-es fokozat).
Szembetegségek és szemészeti tünetek	Gyakori	Conjunctivitis, blepharitis és szemszárazság*, többnyire enyhe (CTC szerinti 1-es fokozat).
	Nem gyakori	Corneaerosio, amely reverzíbilis, és időnként rendellenes szempilla-növekedéssel társul.
		Keratitis (0,12%).
Érbetegségek és tünetek	Gyakori	Haemorrhagia, mint például epistaxis vagy haematuria.
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	Gyakori	Intersticiális tüdőbetegség (1,3%), gyakran súlyos (CTC 3-4-es fokozat). Halálos kimenetelű esetekről is beszámoltak.
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Nagyon gyakori	Hasmenés, többnyire enyhe vagy közepesen súlyos (CTC 1-es vagy 2-es fokozat).
		Hányás, többnyire enyhe vagy közepesen súlyos fokú (CTC 1-es vagy 2-es fokozat).
		Hányinger, többnyire enyhe (CTC 1-es fokozat).
		Stomatitis, többnyire enyhe (CTC 1-es fokozat).
	Gyakori	Kiszáradás, hasmenés, hányinger, hányás vagy anorexia következtében.
		Szájszárazság*, többnyire enyhe (CTC 1-es fokozat).
	Nem gyakori	Pancreatitis.
		Gastrointestinalis perforáció.
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek	Nagyon gyakori	Az alanin-aminotranszferáz szintjének emelkedése, főként enyhe vagy közepesen súlyos.
	Gyakori	Az aszpartát-aminotranszferáz szint emelkedése, főként enyhe vagy közepesen súlyos.
		Az össz-bilirubinszint emelkedése, főként enyhe vagy közepesen súlyos.
	Nem gyakori	Hepatitis**.
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	Nagyon gyakori	Bőrreakciók, többnyire enyhe vagy közepesen súlyosak (CTC 1-es vagy 2-es fokozat), pustulával járó bőrkiütés, néha viszkető, száraz bőrrel (beleértve a bőr berepedéseit is), erythemás alapon.
	Gyakori	Körömelváltozások.
		Alopecia.
		Allergiás reakciók (1,1%), beleértve az angiooedemát és urticariát is.
	Nem gyakori	Palmoplantaris erythrodysaesthesia szindróma.
	Ritka	Bullosus állapotok, beleértve a toxicus epidermalis necrolysist, a Stevens‑Johnson-szindrómát és erythema multiformét is.
		Cutan vasculitis.
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek	Gyakori	A vér kreatininszintjének tüneteket nem okozó emelkedése.
		Proteinuria.
		Cystitis.
	Ritka	Haemorrhagiás cystitis.
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Nagyon gyakori	Asthenia, többnyire enyhe (CTC 1-es fokozat).
	Gyakori	Pyrexia.

A kóros laboratóriumi értékekkel kapcsolatos gyógyszermellékhatások előfordulási gyakorisága olyan betegek adataiból származik, akiknél a kiinduláskor a releváns laboratóriumi paraméterek CTC 2‑es vagy annál magasabb fokú eltérése volt tapasztalható.

* Ez a mellékhatás társulhat egyéb, a gefitinib-kezelés során tapasztalt, szárazsággal járó állapottal (főleg bőrreakciók).

** Beleértve a májelégtelenség elszigetelt eseteit, amelyek néhány esetben halálos kimenetelhez vezettek.

Intersticiális tüdőbetegség (ILD)

Az INTEREST vizsgálatban az intersticiális tüdőbetegség-típusú események a gefitinib-csoportban a betegek 1,4%-ánál (10 beteg), míg a docetaxel-csoportban a betegek 1,1%-ánál (8 beteg) fordultak elő. Egy ILD-típusú esemény volt halálos kimenetelű, ami egy gefitinibbel kezelt betegnél következett be.

Az ISEL vizsgálatban az ILD-típusú események előfordulása a teljes vizsgált populációban megközelítőleg 1% volt mindkét kezelési karon. Az ILD-típusú eseményeket túlnyomórészt ázsiai etnikumú betegek esetében jelentették. Az ázsiai etnikumú betegek körében az ILD-típusú események előfordulása megközelítőleg 3% volt a gefitinib-, és 4% a placebo-kezelésben részesülő csoportban. Egy esetben az ILD-típusú esemény halálos kimenetelű volt, a beteg placebo-kezelés alatt állt.

Egy Japánban végzett posztmarketing surveillance vizsgálat (3350 beteg) szerint a gefitinib‑kezelésben részesülő betegek körében jelentkező ILD-típusú események jelentett aránya 5,8% volt. A halálos kimenetelű ILD-típusú események hányada 38,6% volt.

Egy nyílt elrendezésű, III. fázisú klinikai vizsgálatban (IPASS), amelyet 1217, előrehaladott NSCLC‑ben szenvedő beteg bevonásával végeztek Ázsiában, a gefitinib-kezelést hasonlították össze a kombinált karboplatin/paklitaxel kemoterápiával első vonalbeli terápiaként. Az ILD-típusú események gyakorisága 2,6% volt a gefitinib, míg 1,4% a karboplatin/paklitaxel kezelési karon.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9​ Túladagolás

A gefitinib túladagolásának nincs specifikus kezelése. Fázis I klinikai vizsgálatokban azonban, korlátozott számú beteget akár 1000 mg napi adagokkal is kezeltek. Bizonyos mellékhatások – főleg hasmenés és bőrkiütés – súlyosbodását és előfordulási gyakoriságuk növekedését figyelték meg. A túladagolás által okozott mellékhatások kezelése tüneti, különösen a súlyos hasmenést kell a klinikumnak megfelelően kezelni. Egy vizsgálatban korlátozott számú beteget kezeltek heti 1500‑3500 mg-os adaggal. Ebben a vizsgálatban a gefitinib-expozíció nem nőtt a dózis emelésével, a mellékhatások főként enyhék vagy közepesen súlyosak voltak és megfeleltek a gefitinib ismert biztonságossági profiljának.

5.​ FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: daganatellenes szerek, protein-kináz inhibitorok; ATC kód: L01EB01

Hatásmechanizmus és farmakodinámiás hatások

A normális és daganatos sejtek növekedési és proliferációs folyamatában kulcsfontosságú szerepet játszik az epidermális növekedési faktor (EGF) és annak receptora (EGFR [HER1; ErbB1]). Egy daganatos sejtben az EGFR-aktiváló mutáció fontos faktor a tumoros sejtnövekedés elősegítésében, blokkolva az apoptózist, növelve az angiogén faktorok termelődését és segítve a metasztázis-képződés folyamatát.

A gefitinib az epidermális növekedési faktorreceptor-tirozin-kináz szelektív, kis molekulájú inhibitora, és bármely terápiás vonalban hatékony kezelést biztosít olyan betegek számára, akiknél az EGFR‑tirozin-kináz‑aktiváló mutációi kimutathatók a tumorban. Az ismert EGFR-mutáció-negatív tumorban szenvedő betegek esetén klinikailag releváns hatás nem mutatkozott.

A gyakori EGFR-aktiváló mutációk (19-es exon deléció; L858R) esetében a gefitinibre mutatott érzékenységet alátámasztó szilárd terápiás válaszadatok állnak rendelkezésre. Például a progressziómentes túlélés relatív hazárdja 0,489 (95%-os CI: 0,336, 0,710) a gefitinib esetében, szemben a kettős kemoterápiás kombinációval [WJTOG3405]. Azoknál a betegeknél, akik kevésbé gyakori mutációt hordoznak, kevesebb adat áll rendelkezésre a gefitinibre adott terápiás válasz tekintetében. Az elérhető adatok azt mutatják, hogy a G719X, L861Q és S7681 mutációk szenzitizáló mutációk, a T790M mutáció önmagában, vagy a 20-as exon inzerciók önmagukban rezisztencia mechanizmusok.

Rezisztencia

A legtöbb, szenzitizáló EGFR-kináz‑mutációt hordozó NSCLC tumor végül a gefitinib-kezeléssel szemben rezisztenciát fejleszt ki, a betegség progressziójáig eltelt 1 éves medián időtartammal. Az esetek 60%-ában ez a rezisztencia a T790M nevű másodlagos mutációhoz kapcsolódik, melyekre a T790M mutációra specifikus TKI-k (tirozin-kináz-inhibitorok) tekinthetők következő vonalbeli kezelésnek. Az EGFR szignált gátló szerekkel történő kezelést követően kialakuló egyéb, potenciális rezisztenciamechanizmusok: a jelátvivő út megkerülése a HER2 és MET gének megsokszorozódása, illetve a PIK3CA gén mutációja. Kissejtes tüdőkarcinómára változó fenotípusról az esetek 5‑10%‑ában számoltak be.

Keringő tumor-DNS (ctDNA)

Az IFUM vizsgálatban a tumorszövetminta és a plazmából nyert keringő tumor-DNS mutáció státuszát határozták meg, Therascreen EGFR RGQ PCR kit (Qiagen) felhasználásával. Az 1060 szűrt betegből 652 beteg esetében volt értékelhető a keringő tumor-DNS és a tumorminta is. Az objektív válaszadási arány (ORR) 77% (95%-os CI: 66% – 86%) volt azoknál a betegeknél, akiknél a tumor és a keringő tumor-DNS is mutáció-pozitív volt, és 60% (95%-os CI: 44% – 74%) azoknál a betegeknél, akiknél csak a tumor volt mutáció-pozitív.

2. táblázat: A tumorminták és a keringő tumor-DNS-minták kiindulási mutációstátuszának összefoglalása minden olyan beteg vonatkozásában, akinek mindkét mintája értékelhető volt

Mérték	Definíció	IFUM arány % (CI)	IFUM N
Szenzitivitás	Azon tumor M+ esetek aránya, amelyek M+-nak bizonyultak a keringő tumor‑DNS‑ből is	65,7 (55,8, 74,7)	105
Specificitás	Azon tumor M- esetek aránya, amelyek M-‑nak bizonyultak a keringő tumor-DNS-ből is	99,8 (99,0, 100,0)	547

Ezek az adatok megegyeznek az IPASS vizsgálatban előre tervezett, feltáró, japán alcsoport-analízis adataival (Goto 2012). A vizsgálatban a szérumból, nem pedig a plazmából nyert keringő tumor‑DNS‑t használtak az EGFR-mutáció meghatározáshoz, amelyet EGFR Mutáció Teszt Kit-tel végeztek (DxS) (N = 86). Ebben a vizsgálatban a szenzitivitás 43,1%, a specificitás pedig 100% volt.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Első vonalbeli kezelés

Az első vonalbeli, randomizált, III. fázisú IPASS vizsgálatot olyan előrehaladott (IIIB- vagy IV-es stádiumú), adenocarcinoma szövettani típusú, nem-kissejtes tüdőkarcinómában szenvedő ázsiai1 betegek bevonásával végezték, akik korábban enyhe dohányosok voltak (a dohányzást 15 vagy több mint 15 éve abbahagyták, és a csomag-év [Pack years, PY] indexük ≤ 10 volt) vagy egyáltalán nem dohányoztak (lásd 3. táblázat).

1 Kína, Hongkong, Indonézia, Japán, Malajzia, Fülöp-szigetek, Szingapúr, Tajvan és Thaiföld

3. táblázat: Hatásossági mutatók az IPASS vizsgálatban, gefitinib vs. karboplatin/paklitaxel

Populáció	N	Objektív válaszadási arányok és 95%‑os CI a kezelések közötti különbségrea	Elsődleges végpont Progressziómentes túlélésa, b	Teljes túlélésa, b
Teljes	1217	43,0% vs. 32,2% [5,3%, 16,1%]	HR 0,74 [0,65, 0,85] 5,7 m vs. 5,8 m p < 0,0001	HR 0,90 [0,79, 1,02] 18,8 m vs. 17,4 m p = 0,1087
EGFR‑mutáció pozitív	261	71,2% vs. 47,3% [12,0%, 34,9%]	HR 0,48 [0,36, 0,64] 9,5 m vs. 6,3 m p < 0,0001	HR 1,00 [0,76, 1,33] 21,6 m vs.. 21,9 m
EGFR‑mutáció negatív	176	1,1% vs. 23,5% [-32,5%, -13,3%]	HR 2,85 [2,05, 3,98] 1,5 m vs. 5,5 m p < 0,0001	HR 1,18 [0,86, 1,63] 11,2 m vs. 12,7 m
EGFR‑mutáció ismeretlen	780	43,3% vs. 29,2% [7,3%, 20,6%]	HR 0,68 [0,58, 0,81] 6,6 m vs. 5,8 m p < 0,0001	HR 0,82 [0,70, 0,96] 18,9 m vs. 17,2 m

a Gefitinib- vs. karboplatin/paklitaxel-értékek.

b Az ”m” a medián értékek hónapban kifejezve. A szögletes zárójelben lévő számok 95%-os konfidencia-intervallumok a kockázati arányra (HR).

N Randomizált betegek száma.

HR Hazard ratio – (relatív hazárd < 1 a gefitinib javára)

Az életminőségi eredmények az EGFR-mutáció-státusznak megfelelően különbözőek voltak. Az EGFR-mutáció-pozitív betegek közül szignifikánsan több gefitinibbel kezelt beteg tapasztalt javulást az életminőségben és a tüdőkarcinóma tüneteiben a karboplatin/paklitaxel-csoporttal összehasonlítva (lásd 4. táblázat).

4. táblázat: Életminőségi adatok az IPASS vizsgálatban, gefitinib vs. karboplatin/paklitaxel

Populáció	N	FACT-L QoL javulási aránya %	LCS tünetek javulási aránya %
Teljes	1151	(48,0% vs. 40,8%) p = 0,0148	(51,5% vs. 48,5%) p = 0,3037
EGFR‑mutáció-pozitív	259	(70,2% vs. 44,5%) p < 0,0001	(75,6% vs. 53,9%) p=0,0003
EGFR‑mutáció-negatív	169	(14,6% vs. 36,3%) p = 0,0021	(20,2% vs. 47,5%) p=0,0002

A vizsgálat kimenetel-index (trial outcome index) eredményei a FACT-L és LCS eredményeket alátámasztották

a Gefitinib- vs. karboplatin/paklitaxel-értékek

N Életminőségi analízisre alkalmas betegek száma

QoL Quality of life – Életminőség

FACT-L Functional assessment of cancer therapy-lung ‑ Daganatellenes terápia funkcionális mérése‑tüdő

LCS Lung cancer subscale – Tüdőkarcinóma alskála

Az IPASS vizsgálatban a gefitinib jobbnak bizonyult a progressziómentes túlélés, az objektív válaszadási arány, az életminőség és a tünetenyhítés tekintetében, de nem volt jelentős különbség a teljes túlélésben a karboplatin/paklitaxel-kezeléshez képest azoknál a korábban nem kezelt, lokálisan előrehaladott vagy metasztatizáló NSCLC-ben szenvedő betegeknél, akiknél a daganat EGFR‑tirozin‑kináz-aktiváló mutációt hordozott.

Korábban már kezelésben részesült betegek

A randomizált, III. fázisú, INTEREST vizsgálatban olyan lokálisan előrehaladott vagy metasztatizáló, nem-kissejtes tüdőkarcinómában szenvedő betegeket vizsgáltak, akik korábban platina-alapú kemoterápiát kaptak. A teljes populációra nézve nem volt statisztikailag szignifikáns különbség a gefitinib és a docetaxel (75 mg/m2) között a teljes túlélés, a progressziómentes túlélés és az objektív válaszadási arány szempontjából (lásd 5. táblázat).

5. táblázat: Hatásossági mutatók az INTEREST vizsgálatban, gefitinib vs. docetaxel

Populáció	N	Objektív válaszadási arányok és 95%‑os CI a kezelések közötti különbségrea	Progressziómentes túlélésa, b	Elsődleges végpont teljes túlélésa, b
Teljes	1466	9,1% vs. 7,6% [-1,5%, 4,5%]	HR 1,04 [0,93, 1,18] 2,2 m vs. 2,7 m p = 0,4658	HR 1,020 [0,905, 1,150]c 7,6 m vs. 8,0 m p = 0,7332
EGFR‑mutáció pozitív	44	42,1% vs. 21,1% [-8,2%, 46,0%]	HR 0,16 [0,05, 0,49] 7,0 m vs. 4,1 m p = 0,0012	HR 0,83 [0,41, 1,67] 14,2 m vs. 16,6 m p=0,6043
EGFR‑mutáció negatív	253	6,6% vs. 9,8% [-10,5%, 4,4%]	HR 1,24 [0,94, 1,64] 1,7 m vs. 2,6 m p=0,1353	HR 1,02 [0,78, 1,33] 6,4 m vs. 6,0 m p=0,9131
Ázsiaiakc	323	19,7% vs. 8,7% [3,1%, 19,2%]	HR 0,83 [0,64, 1,08] 2,9 m vs. 2,8 m p = 0,1746	HR 1,04 [0,80, 1,35] 10,4 m vs. 12,2 m p = 0,7711
Nem ázsiaiak	1143	6,2% vs. 7,3% [-4,3%, 2,0%]	HR 1,12 [0,98, 1,28] 2,0 m vs. 2,7 m p = 0,1041	HR 1,01 [0,89, 1,14] 6,9 m vs. 6,9 m p = 0,9259

a Gefitinib- vs. docetaxel-értékek.

b “m” = medián értékek hónapban. A szögletes zárójelben lévő számok 96%-os konfidencia‑intervallumok a teljes túlélési kockázati arányra vonatkozóan a teljes populációban, vagy másképp a HR 95%-os konfidencia-intervallumai.

c Konfidencia-intervallum az 1,154-es non-inferioritási határ alatt.

N A randomizált betegek száma.

HR Hazard ratio – (relatív hazárd < 1 a gefitinib javára)

1. és 2. ábra: Hatásossági mutatók az INTEREST vizsgálat nem-ázsiai alcsoportjaiban (N betegszám = randomizált betegek száma)

A randomizált, III. fázisú, ISEL vizsgálatban olyan, előrehaladott NSCLC-ben szenvedő betegek vettek részt, akik korábban már részesültek egy vagy két kemoterápiás kezelésben, és az utolsó terápiás rezsim sem mutatkozott hatásosnak, vagy azt nem tolerálták. A vizsgálatban a gefitinib + teljes támogató kezelés hatását hasonlították össze a placebo + teljes támogató kezelés hatásával. A gefitinib nem növelte a túlélési időt a populáció egészét tekintve. A túlélési eredmények a dohányzási szokás és az etnikum függvényében különböztek (lásd 6. táblázat).

6. táblázat: Hatásossági mutatók az ISEL vizsgálatban, gefitinib vs. placebo

Populáció	N	Objektív válaszadási arányok és 95%‑os CI a kezelések közötti különbségrea	A kezelés hatástalanságáig eltelt időa, b	Elsődleges végpont teljes túlélésa, b, c
Teljes	1692	8,0% vs. 1,3% [4,7%, 8,8%]	HR 0,82 [0,73, 0,92] 3,0 m vs. 2,6 m p = 0,0006	HR 0,89 [0,77, 1,02] 5,6 m vs. 5,1 m p = 0,0871
EGFR‑mutáció pozitív	26	37,5% vs. 0% [-15,1%, 61,4%]	HR 0,79 [0,20, 3,12] 10,8 m vs. 3,8 m p = 0,7382	HR NC NR vs. 4,3 m
EGFR‑mutáció negatív	189	2,6% vs. 0% [-5,6%, 7,3%]	HR 1,10 [0,78, 1,56] 2,0 m vs. 2,6 m p = 0,5771	HR 1,16 [0,79, 1,72] 3,7 m vs. 5,9 m p = 0,4449
Soha nem dohányzó	375	18,1% vs. 0% [12,3%, 24,0%]	HR 0,55 [0,42, 0,72] 5,6 m vs. 2,8 m p < 0,0001	HR 0,67 [0,49, 0,92] 8,9 m vs. 6,1 m p = 0,0124
Valaha dohányzó	1317	5,3% vs. 1,6% [1,4%, 5,7%]	HR 0,89 [0,78, 1,01] 2,7 m vs. 2,6 m p=0,0707	HR 0,92 [0,79, 1,06] 5,0 m vs. 4,9 m p=0,2420
Ázsiaic	342	12,4% vs. 2,1% [4,0%, 15,8%]	HR 0,69 [0,52, 0,91] 4,4 m vs. 2,2 m p = 0,0084	HR 0,66 [0,48, 0,91] 9,5 m vs. 5,5 m p = 0,0100
Nem-ázsiai	1350	6,8% vs. 1,0% [3,5%, 7,9%]	HR 0,86 [0,76, 0,98] 2,9 m vs. 2,7 m p = 0,0197	HR 0,92 [0,80, 1,07] 5,2 m vs. 5,1 m p = 0,2942

a Gefitinib- vs. placebo-értékek.

b Az ”m” a medián értékek hónapban. A szögletes zárójelben lévő számok 95%-os konfidencia‑intervallumok a kockázati arányra.

c Sávos log-rank próba a teljes populációra; a többinél Cox-féle arányos kockázati modell

d Az ázsiai etnikum megnevezés nem foglalja magába az indiai származású betegeket, egy betegcsoport rasszbeli hovatartozására, és nem feltétlenül a születési helyre vonatkozik.

N Randomizált betegek száma

NC „Not calculated” – Nem számolt teljes túlélés-kockázati arány érték, mivel az események száma túl kevés

NR „Not reached” – Nem sikerült elérni

HR Hazard ratio – (relatív hazárd < 1 a gefitinib javára)

Az IFUM vizsgálat egy egykarú, multicenteres vizsgálat volt, amelyet EGFR-aktiváló, -szenzitizáló mutáció‑pozitív NSCLC-ben szenvedő, fehér bőrű betegek (N = 106) körében végeztek annak igazolására, hogy a gefitinib hatása hasonló a fehérbőrű és az ázsiai populációban. Az ORR a vizsgálók értékelése alapján 70% volt, a medián PFS pedig 9,7 hónap. Ezek az adatok hasonlóak az IPASS vizsgálatban jelentett adatokhoz.

EGFR-mutáció-státusz és klinikai jellemzők

Gefitinib vizsgálatokban részt vett 786 kaukázusi beteg többvariációs analízise alapján kimutatták, hogy a nem dohányzók, az adenocarcinoma szövettani típus, és a női nem klinikai jellemzői az EGFR‑mutáció-pozitív státusz független előrejelzői* (lásd 7. táblázat). Az ázsiai betegek körében szintén magasabb az EGFR-mutáció-pozitív tumorok incidenciája.

7. táblázat: Többvariációs logisztikus regressziós analízis eredményeinek összefoglalása azon faktorok meghatározásához, melyek függetlenül előrejelezték az EGFR-mutációk fennállását 786 kaukázusi betegnél*

Az EGFR‑mutáció jelenlétét előre jelző faktorok	p-érték	Az EGFR-mutáció valószínűsége	Pozitív előrejelzési érték (a teljes populáció 9,5%-a EGFR‑mutáció-pozitív (M+))
Dohányzási státusz	< 0,0001	6,5-ször nagyobb azoknál, akik soha nem dohányoztak, mint azoknál, akik dohányoznak vagy korábban dohányoztak	Azoknál, akik soha nem dohányoztak 70-ből 28 (40%) M+ A dohányzók vagy korábban dohányzók esetében 716-ból 47 (7%) M+
Szövettan	< 0,0001	4,4-szer nagyobb az adenocarcinoma szövettani típusúaknál, mint a nem‑adenocarcinoma típusúaknál	A szövettan szerint adenocarcinomában szenvedő 396 betegekből 63 (16%) M+ A szövettan szerint nem‑adenocarcinomában szenvedő 390 betegekből 12 (3%) M+
Nem	0,0397	1,7-szer nagyobb nők esetében, mint férfiaknál	235 nő közül 40 (17%) M+ 551 férfi közül 35 (6%) M+

* a következő vizsgálatokból: INTEREST, ISEL, INTACT 1 és 2, IDEAL 1 és 2, INVITE

5.2​ Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

A gefitinib orális alkalmazását követően a felszívódás mérsékelten lassú, a gefitinib plazma‑csúcskoncentrációja jellemzően az alkalmazás után 3-7 óra múlva alakul ki. Az abszolút biohasznosulás átlaga karcinómában szenvedő betegekben 59%. A gefitinib-expozíciót az étkezés nem befolyásolja jelentős mértékben. Egy egészséges önkénteseken végzett vizsgálatban, amelyben a gyomor pH-t 5 feletti értéken tartották, a gefitinib-expozíció 47%-kal csökkent, melynek valószínű oka, a gefitinib csökkent oldhatósága a gyomorban (lásd 4.4 és 4.5 pont).

Eloszlás

A gefitinib dinamikus egyensúlyi állapotú (steady-state) eloszlási térfogatának átlaga 1400 l, ami kiterjedt szöveti eloszlásra utal. A plazmafehérje-kötődés megközelítőleg 90%. A gefitinib a szérumalbuminhoz és az alfa-1-savas glikoproteinhez (AAG) kötődik.

In vitro adatok szerint a gefitinib a Pg-p membrán-transzportfehérje szubsztrátja.

Biotranszformáció

In vitro adatok alapján a gefitinib oxidatív metabolizmusában főbb szerepet játszó P450 izoenzimek a CYP3A4 és a CYP2D6.

In vitro vizsgálatok kimutatták, hogy a gefitinib a CYP2D6 működését csak korlátozott mértékben képes gátolni. A gefitinib állatokon végzett kísérletekben nem mutat enzimindukáló vagy más citokróm P450 enzimre kifejtett jelentős gátló hatást (in vitro).

Emberben a gefitinib nagymértékben metabolizálódik. A salakanyagokban öt, a plazmában nyolc metabolitot azonosítottak teljes mértékben. Fő metabolitként az O-dezmetil-gefitinibet azonosították, amely a gefitinibnél 14-szer kevésbé hatékony az EGFR-stimulált sejtnövekedés gátlásában, és egerekben sem mutat tumorsejt-növekedést gátló hatást. Ezért nem valószínű, hogy a gefitinib klinikai hatását erősíti.

In vitro kimutatták, hogy az O-dezmetil-gefitinib képződése a CYP2D6 közvetítésével történik. A CYP2D6-nak a gefitinib metabolikus clearance-ében játszott szerepét egy klinikai vizsgálatban értékelték, CYP2D6 genotípusú egészséges önkéntesek bevonásával. A lassú metabolizálókban képződött O-dezmetil-gefitinib szintje nem érte el a mérhető mennyiséget. A gefitinib expozíciós szintek a gyors és a lassú metabolizálók csoportjaiban is széles értékhatárok között mozogtak és átfedést mutattak, azonban a gyengén metabolizálók csoportjában a gefitinib-expozíció átlaga 2-szer magasabb volt. Azoknál az egyéneknél, akiknél fennáll a CYP2D6-aktivitás hiánya, az elérhető legmagasabb átlagexpozíció klinikai jelentőséggel bírhat, mivel a mellékhatások dózis- és expozíció függők.

Elimináció

A gefitinib főleg a széklettel ürül metabolitok formájában, a vesén keresztül ürülő gefitinib és metabolitjai az alkalmazott dózis kevesebb, mint 4%-át teszik ki.

A gefitinib teljes plazma-clearance-e megközelítőleg 500 ml/perc és daganatos betegeknél az átlagos terminális felezési idő 41 óra. A 7-10 dózis után kialakult steady-state expozícióban, a gefitinib napi egyszeri alkalmazása 2-8-szoros akkumulációt eredményez. Steady-state állapotban a 24 órás adagolási intervallum alatt a keringő plazmakoncentráció legtöbbször a 2-3-szoros értéktartományban marad.

Különleges betegcsoportok

Daganatos betegek populációs farmakokinetikai adatainak elemzése során nem mutattak ki összefüggést a várható legalacsonyabb steady-state plazmakoncentráció és a beteg kora, testtömege, neme, etnikai hovatartozása vagy a kreatinin-clearance-e (20 ml/perc felett) között.

Májkárosodás

Egy I. fázisú, nyílt vizsgálatban, amiben egyszeri 250 mg gefitinib hatását vizsgálták cirrhosis következtében enyhe, közepesen súlyos és súlyos mértékben károsodott májfunkciójú (Child-Pugh osztályozás szerint) betegeknél, az egészséges kontrollcsoporthoz viszonyítva mindegyik betegcsoportban megemelkedett az expozíciós érték. Közepesen súlyos és súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a gefitinib-expozíció átlag 3,1-szeres növekedését figyelték meg. Egyik betegnél sem állt fenn karcinómás megbetegedés, viszont cirrhosisban mindegyikük szenvedett, néhányuk hepatitisben is. Ez az expozíció-növekedés klinikai jelentőséggel bírhat, mivel a mellékhatások összefüggésben állnak a dózissal és a gefitinib-expozícióval.

A gefitinibet 41 szolid tumoros és normál májfunkciójú, illetve májmetasztázis miatt közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban (a kiindulási ponton mért aszpartát-aminotranszferáz, alkalikus‑foszfatáz és bilirubinszint CTC fokozatai szerint osztályozva) szenvedő beteg bevonásával vizsgálták egy klinikai vizsgálatban. Kimutatták, hogy napi 250 mg gefitinib adagolását követően a dinamikus egyensúlyi állapot kialakulásáig eltelt idő, a teljes plazma-clearance (CmaxSS) és a dinamikus egyensúlyi állapotban mért expozíció (AUC24SS) a normál májműködésű és a közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegcsoportokban hasonló volt. A májmetasztázis miatt súlyos májkárosodásban szenvedő 4 beteg adatai szerint a dinamikus egyensúlyi állapotú expozíció ezeknél a betegeknél is hasonló a normál májfunkciójú betegekéhez.

5.3​ A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A következő mellékhatásokat klinikai vizsgálatban nem tapasztalták, de a klinikai expozíciós szintnek megfelelő expozíció mellett állatokon észlelték, és a klinikai alkalmazásra nézve jelentőséggel bírhatnak:

-​ A cornea epithelium atrophiája, cornea-elhomályosodás

-​ Renalis papillaris necrosis

-​ Hepatocellularis necrosis, és eosinophil sinusoid macrophag-infiltratio

Nem klinikai (in vitro) vizsgálatok szerint a gefitinib képes a kardiális akciós potenciál repolarizációs folyamatot gátolni (pl. QT-szakasz). A klinikai tapasztalat nem mutat ok-okozati összefüggést a QT‑szakasz megnyúlása és a gefitinib között.

A nőstény patkányok fogamzóképességének csökkenését figyelték meg 20 mg/kg/nap adagolás mellett.

Publikált vizsgálatokban kimutatták, hogy genetikailag módosult génállományú, EGFR-t nem expresszáló egerekben, a hám fejlődésének elmaradásával összefüggő, különböző szervrendszereket, pl. a bőrt, a gastrointestinalis traktust és a tüdőt érintő fejlődési rendellenességek jelentkeztek. Patkányoknál, a szervek kialakulásának ideje alatt, a legmagasabb dózisban (30 mg/kg/nap) alkalmazott gefitinib nem volt hatással az embryofoetalis fejlődésre. Ugyanakkor nyulaknál, a 20 mg/kg/nap és annál magasabb dózisok a magzati testtömeggyarapodás csökkenését okozták. Egyik állatfajnál sem tapasztalták a vegyület okozta testi deformitást. Patkányoknál a vemhesség és az ellés időszaka alatt alkalmazva, 20 mg/kg/nap dózis mellett, a kölykök életképességének csökkenését figyelték meg.

Szoptató patkányoknál az ellés utáni 14. napon 14C–izotóppal jelölt gefitinib orális alkalmazását követően, a tejben 11-19-szer volt magasabb a radioaktivitás-koncentráció, mint a vérben.

A gefitinib nem mutatott genotoxikus hatást.

Egy patkányokon végzett kétéves karcinogenitási vizsgálat eredményei szerint, kizárólag a legmagasabb dózis alkalmazásakor (10 mg/kg/nap), kismértékű, de statisztikailag szignifikáns növekedés mutatkozott a hím és nőstény egyedekben a hepatocellularis adenomák, valamint a nőstény egyedeken a mesenterialis nyirokmirigy-haemangiosarcomák incidenciájában. Hepatocellularis adenomák kialakulását egy egereken végzett két éves karcinogenitási vizsgálatban is tapasztalták, a vizsgálat ezen elváltozás incidenciájának kismértékű emelkedését mutatta ki közepes dózis alkalmazása mellett hím egerekben, a legmagasabb dózis adása mellett pedig mind a hím, mind a nőstény egerekben. A nőstény egerek érintettsége elérte a statisztikailag szignifikáns mértéket, míg a hímeké nem. A hatástalansági szinteken, sem egereknél, sem patkányoknál, a klinikai expozícióban nem mutatkozott különbség. Ezen eredmények klinikai jelenősége nem ismert.

Egy in vitro fototoxicitási vizsgálat eredményei szerint a gefitinibnek lehet fototoxikus hatása.

6.​ GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1​ Segédanyagok felsorolása

Tablettamag

Laktóz-monohidrát

Mikrokristályos cellulóz

Kroszkarmellóz-nátrium

Nátrium-lauril-szulfát

Povidon

Magnézium-sztearát

Filmtbevonat

Opadry II Brown 85F165081:

Polivinil-alkohol

Makrogol 3350

Talkum

Sárga vas-oxid

Vörös vas-oxid

Titán-dioxid

6.2​ Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3​ Felhasználhatósági időtartam

27 hónap

6.4​ Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5​ Csomagolás típusa és kiszerelése

OPA/Alu/PVC/Alu buborékcsomagolás.

30 db filmtablettát tartalmazó buborékcsomagolás vagy 30×1 db filmtablettát tartalmazó adagonként perforált buborékcsomagolás kiszerelés.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6​ A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések, és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés: (egykeresztes)

Osztályozás: II./2 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).

7.​ A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Teva B.V., 

Swensweg 5., 2031 GA Haarlem,

Hollandia

8.​ A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-23455/01 30× OPA/Alu/PVC/Alu buborékcsomagolás

OGYI-T-23455/02 30×1 perforált, egyadagos OPA/Alu/PVC/Alu buborékcsomagolás

9.​ A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2018. november 13.

10.​ A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2022. január 18.