Gemcitabin Kabi 40 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Gemcitabin Kabi 40 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

A koncentrátum oldatos infúzióhoz 40 mg gemcitabint tartalmaz (gemcitabin-hidroklorid formájában) milliliterenként

200 mg gemcitabint tartalmaz (gemcitabin-hidroklorid formájában) 5 ml‑es injekciós üvegenként.

1000 mg gemcitabint tartalmaz (gemcitabin-hidroklorid formájában) 25 ml‑es injekciós üvegenként.

2000 mg gemcitabint tartalmaz (gemcitabin-hidroklorid formájában) 50 ml‑es injekciós üvegenként.

Ismert hatású segédanyagok:

3,40‑3,70 mg/ml (0,15‑0,16 mmol/ml) nátrium.

421 mg/ml (42,1 v%) etanol (96%‑os).

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Koncentrátum oldatos infúzióhoz.

Tiszta, színtelen vagy halványsárga oldat.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A gemcitabin ciszplatinnal kombinálva lokálisan kiterjedt vagy metasztatikus húgyhólyag-karcinóma kezelésére javallt.

A gemcitabin lokálisan kiterjedt vagy metasztatikus hasnyálmirigy-adenokarcinómában szenvedő betegek kezelésére javallt.

A gemcitabin ciszplatinnal kombinálva lokálisan kiterjedt vagy metasztatikus, nem-kissejtes tüdőkarcinóma (non-small cell lung cancer, NSCLC) első vonalbeli kezelésére javallt. A gemcitabin‑monoterápia idős vagy 2‑es teljesítmény (performációs) státuszú betegeknél mérlegelhető.

Gemcitabin karboplatinnal kombinált alkalmazása olyan lokálisan kiterjedt, vagy metasztatikus epiteliális ováriumkarcinómában szenvedő betegek kezelésére javallt, akiknél a platina-alapú első vonalbeli kezelést követően, legalább 6 hónapos kiújulás-mentes időszak után relapszus következett be.

Gemcitabin paklitaxellel kombinált alkalmazása olyan nem rezekábilis, lokálisan recidiváló vagy metasztatikus emlőkarcinómában szenvedő betegek kezelésére javallt, akiknél adjuváns, ill. neoadjuváns kemoterápiát követően relapszus következett be. Az előzetes kemoterápiának antraciklint kellett tartalmaznia, hacsak klinikailag nem volt kontraindikált.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A gemcitabint kizárólag a daganatellenes kemoterápia alkalmazásában jártas szakorvos írhatja fel.

Adagolási javaslat:

Húgyhólyag-karcinóma

Kombinációs alkalmazás

A gemcitabin ajánlott adagja 1000 mg/m2, 30‑perces infúzióban. Ezt az adagot minden egyes 28‑napos ciklus 1., 8. és 15. napján kell beadni, ciszplatinnal kombinálva. A ciszplatin ajánlott adagja 70 mg/m2, ezt a 28 napos ciklus 1. vagy 2. napján, a gemcitabin után kell beadni. Ez a 4‑hetes ciklus azután ismétlődik. A betegnél tapasztalt toxicitás mértékétől függően az egyes ciklusoknál alkalmazott, vagy az éppen zajló cikluson belüli dózis csökkenthető.

Hasnyálmirigy-karcinóma

A gemcitabin javasolt adagja 1000 mg/m2, 30‑perces intravénás infúzióban. Ezt hetente egyszer, legfeljebb 7 héten keresztül kell ismételni, majd egy hét szünet következik. Ezt követően 4‑hetes ciklusokban, három egymást követő héten kell heti egyszer egy injekciót alkalmazni. A betegnél tapasztalt toxicitás mértékétől függően az egyes ciklusoknál alkalmazott, vagy az éppen zajló cikluson belüli dózis csökkenthető.

Nem-kissejtes tüdőkarcinóma

Monoterápia

A javasolt gemcitabin dózis 1000 mg/m2, 30‑perces intravénás infúzióban adva. Ezt 3 héten keresztül, hetente egyszer kell ismételni, majd egyhetes szünet következik. Ez a 4‑hetes ciklus azután ismétlődik. A betegnél tapasztalt toxicitás mértékétől függően az egyes ciklusoknál alkalmazott, vagy az éppen zajló cikluson belüli dózis csökkenthető.

Kombinációs alkalmazás

A javasolt gemcitabin dózis 1250 mg/testfelület-m2, 30‑perces intravénás infúzióban adva a 21‑napos kezelési ciklus 1. és 8. napján. A betegnél tapasztalt toxicitás mértékétől függően az egyes ciklusoknál alkalmazott, vagy az éppen zajló cikluson belüli dózis csökkenthető. A ciszplatint 3 hetente egyszer, 75‑100 mg/m2 dózisban alkalmazzák.

Emlőkarcinóma

Kombinációs alkalmazás

A gemcitabin‑paklitaxel kombináció alkalmazása a következő módon ajánlott: minden egyes 21‑napos ciklus 1. napján 175 mg/m2 paklitaxelt kell adni 3‑órás intravénás infúzióban, majd ezt követően a ciklus 1. és 8. napján 1250 mg/m2 gemcitabint kapjon a beteg 30‑perces iv. infúzióban. A betegnél tapasztalt toxicitás mértékétől függően az egyes ciklusoknál alkalmazott, vagy az éppen zajló cikluson belüli dózis csökkenthető. A gemcitabin‑paklitaxel kombinációs kezelés megkezdése előtt a beteg abszolút granulocytaszámának legalább 1500 × 106/l kell lennie.

Ováriumkarcinóma

Kombinációs alkalmazás

Karboplatinnal kombinálva a gemcitabin ajánlott adagja 1000 mg/m2, amit minden 21‑napos ciklus 1. és 8. napján, 30‑perces intravénás infúzióban kell beadni. A gemcitabin után a karboplatint az 1. napon, az AUC 4,0 mg/ml×perc eléréséhez megfelelő adagban kell adagolni. A betegnél tapasztalt toxicitás mértékétől függően az egyes ciklusoknál alkalmazott, vagy az éppen zajló cikluson belüli dózis csökkenthető.

A toxicitás monitorozása és toxicitás miatti dózismódosítás

Az adag módosítása nem-hematológiai toxicitás esetén

Időszakos fizikális vizsgálat, továbbá a vese- és májfunkció ellenőrzése szükséges a nem-hematológiai toxicitás észlelése érdekében. A betegnél tapasztalt toxicitás fokától függően az egyes ciklusoknál alkalmazott, vagy az éppen zajló cikluson belüli dózis csökkenthető. Általában súlyos (3‑as vagy 4‑es fokozatú) nem-hematológiai toxicitás esetén – a hányinger/hányás kivételével ‑ a kezelőorvos megítélésétől függően a gemcitabin-kezelést ki kell hagyni, vagy az adagot csökkenteni kell. Az adagolást addig kell visszatartani, amíg az orvos véleménye szerint a toxicitás meg nem szűnik.

Kombinációs terápia során a ciszplatin, a karboplatin és a paklitaxel adagolásának módosítására vonatkozó információkért kérjük, olvassa el az adott készítmény alkalmazási előírását.

Az adag módosítása hematológiai toxicitás esetén

Kezelési ciklus indítása

Minden indikációban, minden egyes dózis beadása előtt ellenőrizni kell a beteg thrombocyta- és granulocytaszámát. A kezelési ciklus megkezdése előtt a beteg abszolút granulocytaszáma legalább 1500 × 106/l és thrombocytaszáma legalább 100 000 × 106/l kell legyen.

Egy cikluson belül

A gemcitabin dózis módosítását a cikluson belül a következő táblázatok alapján kell végrehajtani:

A gemcitabin dózisának módosítása a cikluson belül húgyhólyag-karcinóma, NSCLC és hasnyálmirigy-karcinóma esetén monoterápiában vagy ciszplasztinnal kombinálva
Abszolút granulocytaszám (×106/l)	Thrombocytaszám (×106/l)	Alkalmazandó gemcitabin dózis a normál adag %-ában
> 1000 és	> 100 000	100
500-1000 vagy	50 000-100 000	75
< 500 vagy	< 50 000	Dózis kihagyása*

* A cikluson belül a megszakított kezelés nem folytatható addig, amíg az abszolút granulocytaszám legalább 500×106/l-re, a thrombocytaszám pedig 50 000×106/l-re nem emelkedik.

A gemcitabin dózisának módosítása cikluson belül emlőkarcinómában, paklitaxellel kombinálva
Abszolút granulocytaszám (×106/l)	Thrombocytaszám (×106/l)	Alkalmazandó gemcitabin dózis a normál adag %-ában
≥ 1200 és	> 75 000	100
1000 - < 1200 vagy	50 000-75 000	75
700 - < 1000 és	≥ 50 000	50
< 700 vagy	< 50 000	Dózis kihagyása *

* Az abbahagyott kezelés a cikluson belül nem folytatható. A kezelés a következő ciklus 1. napján kezdődhet, ha az abszolút granulocytaszám legalább 1500 × 106/l-re, a thrombocytaszám pedig 100 × 106/l-re emelkedik.

A gemcitabin dózis cikluson belüli módosítása ováriumkarcinómában, karboplatinnal kombinált terápia során
Abszolút granulocytaszám (×106/l)	Thrombocytaszám (×106/l)	Alkalmazandó gemcitabin dózis a normál adag %-ában
> 1500 és	≥ 100 000	100
1000-1500 vagy	75 000-100 000	50
< 1000 vagy	< 75 000	Dózis kihagyása *

* A cikluson belül az abbahagyott kezelés nem folytatható. A kezelés a következő ciklus 1. napján kezdődik, ha az abszolút granulocytaszám legalább 1500×106/l-re, a thrombocytaszám pedig 100 000×106/l-re emelkedik.

A soron következő ciklusokban a hematológiai toxicitás miatt szükséges dózismódosítások, minden indikációra vonatkozóan

A gemcitabin dózisát az eredeti ciklus kezdő adagjának 75%‑ára kell csökkenteni az alábbi hematológiai toxicitások esetén:

​ Abszolút granulocytaszám < 500×106/l több mint 5 napon keresztül

​ Abszolút granulocytaszám < 100×106/l több mint 3 napon keresztül

​ Lázas neutropenia

​ Thrombocytaszám < 25 000×106/l

​ A kezelési ciklus egy hetet meghaladó elhalasztása toxicitás miatt.

A Gemcitabin Kabi 40 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz milliliterenként 421 mg etanolt tartalmaz, amit figyelembe kell venni az olyan magas kockázati csoportba tartozó betegeknél, mint a májbetegségben vagy epilepsziában szenvedők (lásd 4.4 pont).

Az alkalmazás módja

A gemcitabint a betegek az infúzió alatt jól tolerálják, a készítmény járóbeteg-ellátás keretében is adható. Amennyiben extravazáció történik, általában az infúziót azonnal le kell állítani, és egy másik vénába átkötni. A beteget a beadást követően gondos megfigyelés alatt kell tartani.

A hígítási útmutatót lásd a 6.6 pontban.

Különleges betegcsoportok

Máj- vagy vesekárosodásban szenvedő betegek

A gemcitabint máj- vagy vesekárosodás esetén körültekintően kell alkalmazni, mivel klinikai vizsgálatokból nem áll rendelkezésre elégséges információ ahhoz, hogy erre a betegcsoportra vonatkozóan egyértelmű dózisajánlást lehessen adni (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Idősek (65 év felett)

A gemcitabint a 65 évnél idősebb betegek jól tolerálták. Nincs arra utaló bizonyíték, hogy idősek esetében – a többi betegnél már javasolt dózismódosításon kívül – az adagolás egyéb módosítására lenne szükség (lásd 5.2 pont).

Gyermekek (18 év alatt)

A gemcitabin alkalmazása 18 éven aluli gyermekeknek nem javasolt, mivel nem áll rendelkezésre elegendő adat a biztonságosságra és hatásosságra vonatkozóan.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával, vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Szoptatás (lásd 4.6 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Az infúziós idő megnyújtása és a gyakoribb adagolás igazoltan fokozza a toxicitást.

Hematológiai toxicitás

A gemcitabin myelosuppressiót idézhet elő, ami leukopenia, thrombocytopenia és anaemia formájában nyilvánul meg.

A gemcitabint kapó betegeknél minden egyes adag előtt ellenőrizni kell a thrombocyta-, leukocyta- és granulocytaszámot. Gyógyszer által kiváltott csontvelő-depresszió észlelésekor megfontolandó a kezelés felfüggesztése vagy módosítása (lásd 4.2 pont). A myelosuppressio azonban rövid ideig tart és rendszerint nem igényel dóziscsökkentést, és ritkán teszi szükségessé a kezelés felfüggesztését.

A perifériás vérkép tovább romolhat a gemcitabin adagolás befejezése után is. Károsodott csontvelő‑funkciójú betegeknél óvatosan kell elkezdeni a kezelést. A többi citotoxikus kezeléshez hasonlóan, mérlegelni kell a kumulatív myelosuppressio kockázatát, amikor a gemcitabin-kezelést egyéb kemoterápiával egyidejűleg alkalmazzák.

Máj- és vesekárosodás

A gemcitabint óvatosan kell alkalmazni májkárosodásban vagy vesefunkció‑károsodásban szenvedő betegeknél, mivel a klinikai vizsgálatokból származó adatokból nem áll rendelkezésre elégséges információ ahhoz, hogy egyértelmű dózisajánlást lehessen tenni erre a betegcsoportra vonatkozóan (lásd 4.2 pont).

A gemcitabin alkalmazása a meglévő májkárosodás exacerbációjához vezethet azoknál a betegeknél, akiknek májmetasztázisuk is van, vagy akiknek a kórtörténetében hepatitis, alkoholizmus, illetve májcirrózis szerepel.

A vese- és májfunkciókat (beleértve a virológiai vizsgálatokat is) időszakosan ellenőrizni kell.

Egyidejű sugárterápia

Egyidejű (egyidejűleg vagy ≤ 7 napon különbséggel alkalmazva) sugárterápia esetén toxicitásról számoltak be (részleteket és alkalmazási javaslatot lásd a 4.5 pontban).

Élő vakcinákkal végzett oltások

Sárgaláz-vakcina és egyéb élő, gyengített vakcinák alkalmazása nem javasolt a gemcitabinnal kezelt betegeknél (lásd 4.5 pont).

Posterior reverzibilis encephalopathia szindróma

Potenciálisan súlyos következményekkel járó posterior reverzibilis encephalopathia szindróma (PRES) eseteket jelentettek gemcitabin-monoterápiában vagy egyéb kemoterápiás szerekkel kombinációs kezelésben részesülő betegeknél. Akut hypertensiót és görcsrohamokat jelentettek a legtöbb gemcitabin-kezelésben részesülő betegnél fellépő PRES esetében, de más tünetek, mint fejfájás, letargia, zavartság és vakság is előfordulhatnak. A diagnózist mágneses rezonancia vizsgálattal (MRI) lehet megerősíteni. A PRES lefolyása, megfelelő szupportív kezelés esetén, jellemzően reverzibilis volt. Amennyiben PRES alakul ki a gemcitabin-terápia során, a gemcitabin adását véglegesen fel kell függeszteni és szupportív kezelést, beleértve a vérnyomás ellenőrzését és az antikonvulzív terápiát, kell alkalmazni.

Szív- és érrendszer

A gemcitabin-kezelés szív- és/vagy érrendszeri kockázatai miatt különös óvatosság szükséges azoknál a betegeknél, akiknek kórtörténetében cardiovascularis események szerepelnek.

Fokozott kapilláris áteresztés (Capillary Leak szindróma)

Fokozott kapilláris áteresztés (Capillary Leak szindróma) eseteit jelentettek gemcitabin‑monoterápiában, vagy gemcitabinnal és egyéb kemoterápiás szerekkel történő kombinációs kezelésben részesülő betegeknél (lásd 4.8 pont). Amennyiben korán felismerik és megfelelően kezelik a jelenséget, ez az állapot többnyire kezelhető, bár az esetek kis százalékában halálhoz vezet. A klinikai tünetek közé tartozik a generalizált oedema, súlygyarapodás, hypoalbuminaemia, súlyos hypotensio, akut vesekárosodás és tüdőödéma. Amennyiben a kezelés során fokozott kapilláris áteresztés-szindróma alakul ki, a gemcitabin-kezelést fel kell függeszteni és szupportív terápiát kell alkalmazni. A fokozott kapilláris áteresztés előfordulhat a későbbi ciklusok során és az irodalomban a felnőttkori respiratoricus distress szindrómához társítják.

Tüdő

A gemcitabin-kezeléssel kapcsolatban beszámoltak pulmonalis mellékhatásokról, melyek néha súlyosak voltak [pl. tüdőödéma, interstitialis pneumonitis vagy felnőttkori respiratoricus distress szindróma (ARDS).] Amennyiben ilyen mellékhatások jelentkeznek, megfontolandó a gemcitabin‑kezelés leállítása. Korai szupportív kezelés alkalmazása segítheti az állapot javítását.

Vese

Haemolyticus uraemiás szindróma

A gemcitabin-kezelésben részesülő betegeknél ritkán haemolyticus uraemiás szindrómának (HUS) megfelelő klinikai tünetekről számoltak be (forgalomba hozatalt követő adatok) (lásd 4.8 pont). A HUS potenciálisan életveszélyes betegség. A microangiopathiás haemolyticus anaemia első jeleire, mint pl. a thrombocytopeniával együtt járó gyors haemoglobinszint‑csökkenés, a szérum bilirubin-, kreatinin-, a vér ureanitrogén- vagy LDH-szintek emelkedése, a gemcitabin-kezelést fel kell függeszteni. Előfordulhat, hogy a veseelégtelenség még a kezelés leállítása után sem rendeződik, és dialízis-kezelésre lesz szükség.

Fertilitás

Fertilitási vizsgálatokban a gemcitabin hím egerekben hypospermatogenesist idézett elő (lásd 5.3 pont). Ezért a gemcitabinnal kezelt férfiaknak a terápia ideje alatt és a kezelés után még legfeljebb 6 hónapig tanácsos tartózkodniuk a gyermeknemzéstől, továbbá a gemcitabin‑terápia nyomán esetleg kialakuló terméketlenség miatt, már a kezelést megelőzően további tanácsot kell kérniük a sperma kriokonzerválásával kapcsolatosan (lásd 4.6 pont).

Nátrium

A 200 mg hatóanyag‑tartalmú készítmény kevesebb mint  1 mmol nátriumot (23 mg) tartalmaz injekciós üvegenként, azaz lényegében nátriummentes.

Az 1000 mg hatóanyag‑tartalmú készítmény 92,5 mg nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként, ami a WHO által felnőttek számára javasolt 2 g maximális napi fogyasztás 4,63%-ának felel meg.

A 2000 mg hatóanyag‑tartalmú készítmény 185 mg nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként, ami a WHO által felnőttek számára javasolt 2 g maximális napi fogyasztás 9,25%-ának felel meg.

Etanol

A Gemcitabin Kabi 40 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz 42,1% etanolt (alkoholt) tartalmaz, ami megfelel 421 mg-nak milliliterenként, azaz:

​ legfeljebb 2,1 g etanolnak 5 ml-es injekciós üvegenként, ami megfelel 42 ml sörnek vagy 18 ml bornak.

​ legfeljebb 10,5 g etanolnak 25 ml-es injekciós üvegenként, ami megfelel 210 ml sörnek vagy 88 ml bornak.

​ legfeljebb 21,1 g etanolnak 50 ml-es injekciós üvegenként, ami megfelel 421 ml sörnek vagy 175 ml bornak.

Alkoholizmusban szenvedők számára ártalmas lehet.

Figyelembe kell venni terhes és szoptató nők, gyermekek és magas rizikófaktorú csoportok esetében, mint pl. májbetegek vagy epilepsziás betegek.

A gyógyszer alkoholtartalma módosíthatja az egyéb gyógyszerek hatását.

A gyógyszer alkoholtartalma ronthatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléshez szükséges képességeket.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Specifikus interakciós vizsgálatokat nem végeztek (lásd 5.2 pont).

Sugárterápia

Együttes alkalmazás (egyidejűleg vagy ≤ 7 nap különbséggel). – A kombinációs kezeléssel kapcsolatos toxicitás több, különböző tényezőtől függ, mint pl. a gemcitabin adagja, a gemcitabin adagolásának gyakorisága, a sugárkezelés dózisa, a sugárkezelés tervezésének technikája, a célszövet és céltérfogat. A preklinikai és klinikai vizsgálatok a gemcitabint radioszenzitizáló hatásúnak mutatták. Egy klinikai vizsgálatban az 1000 mg/m2 gemcitabin adagok és mellkasi sugárterápia ‑ akár 6 egymást követő héten át történő ‑ együttes alkalmazása során a nem-kissejtes tüdőkarcinómás betegeknél súlyos, potenciálisan életveszélyes mucositis, főképpen oesophagitis és pneumonitis kialakulását észlelték, különösen a magas radioterápiás dózisok mellett [a medián terápiás térfogat 4795 cm3 volt]. Az ezt követően végzett vizsgálatok – pl. egy fázis II. nem-kissejtes tüdőkarcinomában végzett vizsgálat, melyben 6 héten keresztül 66 Gy dózisú mellkasi sugárkezelés mellett négyszer 600 mg/m2 gemcitabin és kétszer 80 mg/m2 ciszplatin-kezelést alkalmaztak – arra utaltak, hogy ésszerű a gemcitabint csökkentett adagolásban alkalmazni a kiszámítható toxicitású egyidejű sugárkezelés mellett. Nem minden tumortípusban határozták még meg az optimális adagolást a gemcitabin- és sugárterápia biztonságos együttes alkalmazásához.

Nem egyidejű (> 7 nap különbséggel végzett) kezelés. – Az adatok elemzése arra utal, hogy, ha a gemcitabint a sugárkezelés előtt vagy azután több mint 7 nappal alkalmazzák, akkor a „Radiation recall”‑t (a megelőző irradiáció által okozott bőrreakciót) leszámítva nem jelentkezik nagyobb mértékű toxicitás. Az adatok arra utalnak, hogy a gemcitabin-terápia elkezdhető, mihelyt a besugárzás akut hatásai elmúltak, vagy legalább egy héttel a besugárzást követően.

A célszövetek sugárkárosodásáról (pl. oesophagitisről, colitisről és pneumonitisről) számoltak be mind az egyidejű, mind a nem-egyidejű gemcitabin alkalmazás esetében.

Egyéb

Sárgaláz és egyéb gyengített, élő vakcinák alkalmazása, különösen immunszupprimált betegeknél, a szisztémás, potenciálisan halálos betegség kialakulásának kockázata miatt nem javasolt.

A készítmény alkoholtartalma módosíthatja más gyógyszerek hatását.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A gemcitabin terhes nőkön történő alkalmazása tekintetében nincs megfelelő adat. Az állatokon végzett kísérletek reproduktív toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). Az állatkísérletek eredményei és a gemcitabin hatásmechanizmusa alapján a készítmény terhesség alatt nem alkalmazható, hacsak alkalmazása nem egyértelműen szükséges. A gemcitabin-kezelés alatt álló nőket figyelmeztetni kell arra, hogy ne essenek teherbe, és ha ez mégis megtörténik, erről azonnal tájékoztassák kezelőorvosukat.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a gemcitabin kiválasztódik-e az emberi anyatejbe, továbbá a szoptatott csecsemőre gyakorolt mellékhatások sem zárhatók ki. A szoptatást a gemcitabin-terápia alatt fel kell függeszteni.

Termékenység

Fertilitási vizsgálatokban a gemcitabin hím egerekben hypospermatogenesist idézett elő (lásd 5.3 pont). Ezért a gemcitabinnal kezelt férfiaknak azt kell tanácsolni, hogy a terápia ideje alatt és a kezelés után még legfeljebb 6 hónapig tartózkodjanak a gyermeknemzéstől, továbbá hogy a gemcitabin-terápia nyomán esetleg kialakuló terméketlenség miatt már a kezelést megelőzően kérjenek tanácsot a sperma kriokonzerválásával kapcsolatosan.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Mindazonáltal beszámoltak arról, hogy a gemcitabin enyhe, vagy közepes fokú aluszékonyságot okozott, különösen alkohol egyidejű fogyasztásakor. A készítmény alkoholtartalma ronthatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléshez szükséges képességeket. A betegeket egészen addig el kell tanácsolni a gépjárművezetéstől és a gépek kezelésétől, amíg be nem bizonyosodik, hogy náluk nem alakul ki aluszékonyság.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A gemcitabin-kezeléssel összefüggő, leggyakrabban jelentett mellékhatások a következők:

hányással vagy anélkül jelentkező hányinger, emelkedett máj transzamináz- (ASAT/ALAT) és alkalikus-foszfatáz-szint, amelyről a betegek mintegy 60%-ánál számoltak be; proteinuria és haematuria a betegek körülbelül 50%- ánál; dyspnoe a betegek 10-40%-ánál (leggyakrabban a tüdőkarcinómás betegeknél); allergiás bőrkiütések megközelítőleg a betegek 25%-ánál, viszketéssel együtt pedig a betegek mintegy 10%-ánál fordultak elő.

A mellékhatások gyakoriságát és súlyosságát a dózis, az infúzió sebessége és az egyes adagok beadása között eltelt idő befolyásolja (lásd 4.4 pont). Adagcsökkentést igénylő mellékhatások a thrombocyta-, leukocyta- és granulocytaszám csökkenése (lásd 4.2 pont).

Klinikai vizsgálati adatok

A mellékhatások gyakoriságának meghatározása az alábbiak szerint történt:

Nagyon gyakori (≥ 1/10),

Gyakori (≥ 1/100 - < 1/10),

Nem gyakori (≥ 1/1000 - < 1/100),

Ritka (≥ 1/10 000 - < 1/1000),

Nagyon ritka (< 1/10 000).

Az alábbi táblázatban szereplő mellékhatások és gyakoriságuk a klinikai vizsgálatok adataiból származnak. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

Szervrendszer	Gyakoriság szerinti csoportosítás
Fertőző betegségek és parazitafertőzések	Gyakori ​ Fertőzések Nem ismert ​ Sepsis
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	Nagyon gyakori ​ Leukopenia (Neutropenia 3-as fokozat = 19,3%; a 4‑es fokozat = 6%). A csontvelő-szuppresszió általában enyhe vagy közepesen súlyos, és többnyire a granulocytaszámot érinti (lásd 4.2 és 4.4 pont). ​ Thrombocytopenia ​ Anaemia Gyakori ​ Lázas neutropenia Nagyon ritka ​ Thrombocytosis ​ Thromboticus microagiopathia
Immunrendszeri betegségek és tünetek	Nagyon ritka ​ Anaphylactoid reakció
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek	Gyakori ​ Étvágytalanság
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Gyakori ​ Fejfájás ​ Insomnia ​ Aluszékonyság Nem gyakori ​ Cerebrovascularis történés Nagyon ritka ​ Posterior reversibilis encephalopathia szindróma (PRES) (lásd 4.4 pont)
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek	Nem gyakori ​ Elsősorban supraventricularis eredetű arrhythmiák ​ Szívelégtelenség Ritka ​ Myocardialis infarctus
Érbetegségek és tünetek	Ritka ​ Perifériás vasculitis és gangrena klinikai tünetei ​ Hypotonia Nagyon ritka ​ Fokozott kapilláris áteresztés (Capillary leak szindróma) (lásd 4.4 pont)
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	Nagyon gyakori ​ Dyspnoe – rendszerint enyhe, és a kezelés megszüntetésével gyorsan rendeződik Gyakori ​ Köhögés ​ Rhinitis Nem gyakori ​ Interstitialis pneumonitis (lásd 4.4 pont) ​ Bronchospasmus – rendszerint enyhe és átmeneti jellegű, de parenterális kezelést is igényelhet Ritka ​ Tüdőödéma ​ Felnőttkori respiratoricus distress szindróma (lásd 4.4 pont).
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Nagyon gyakori ​ Hányás ​ Hányinger Gyakori ​ Hasmenés ​ Stomatitis és a szájnyálkahártya kifekélyesedése ​ Székrekedés Nagyon ritka ​ Ischaemias colitis
Máj- és epebetegségek illetve tünetek	Nagyon gyakori ​ A májtranszaminázok (ASAT és ALAT) és az alkalikus foszfatáz szintjének emelkedése. Gyakori ​ Emelkedett bilirubinszint Nem gyakori ​ Súlyos hepatotoxicitás, beleértve a májelégtelenséget és halált is Ritka ​ Emelkedett gamma-glutamil-transzferázszint (GGT)t
A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei	Nagyon gyakori ​ Allergiás bőrreakciók, gyakran pruritusszal együtt ​ Alopecia Gyakori ​ Viszketés ​ Verítékezés Ritka ​ Súlyos bőrreakciók, beleértve a desquamatiót és a hólyagos bőrkiütéseket ​ Kifekélyesedés ​ Hólyag- és sebképződés ​ Hámlás Nagyon ritka ​ Toxicus epidermalis necrolysis ​ Stevens-Johnson-szindróma Nem ismert Pseudocellulitis
A csont-izomrendszer és a kötőszövet betegségei és tünetei	Gyakori ​ Hátfájás ​ Myalgia
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek	Nagyon gyakori ​ Haematuria ​ Enyhe proteinuria Nem gyakori ​ Veseelégtelenség (lásd 4.4 pont) ​ Haemolyticus uraemiás szindróma (lásd 4.4 pont)
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Nagyon gyakori ​ Influenzaszerű tünetek – leggyakoribb tünetek: láz, fejfájás, hidegrázás, myalgia, asthenia és anorexia. Köhögésről, rhinitisről, levertségről, verítékezésről és alvászavarokról is beszámoltak. ​ Ödéma/perifériás ödéma, beleértve az arcödémát is. Az ödéma a kezelés leállítása után rendszerint reverzibilis. Gyakori ​ Láz ​ Asthenia ​ Hidegrázás Ritka ​ Az injekció beadásának helyén létrejövő, rendszerint enyhe reakciók
Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények	Ritka ​ Irradiációs toxicitás (lásd 4.5 pont) ​ „Radiation recall” (a megelőző irradiáció által okozott bőrreakció) lásd 4.5 pont

Kombinációs alkalmazás emlőkarcinómában

A 3-as és 4-es fokozatú hematológiai toxicitás, különösen a neutropenia gyakorisága nő a gemcitabin+paklitaxel kombináció alkalmazásakor. A fenti mellékhatások számának növekedése azonban nem jár együtt a fertőzések vagy vérzéses események incidenciájának növekedésével. A fáradékonyság és a lázas neutropenia gyakrabban fordul elő gemcitabin és paklitaxel kombináció alkalmazásakor. Az anaemiával nem társuló fáradékonyság rendszerint az első kezelési ciklus után rendeződik.

3-as és 4-es fokozatú mellékhatások Paklitaxel versus gemcitabin+paklitaxel
	Betegek száma (%)
	Paklitaxel kar (N= 259)		Gemcitabin+Paclitaxel kar (N= 262)
	3-as fokozat	4-es fokozat	3-as fokozat	4-es fokozat
Laboratóriumi rendellenességek
Anaemia	5 (1,9)	1 (0,4)	15 (5,7)	3 (1,1)
Thrombocytopenia	0	0	14 (5,3)	1 (0,4)
Neutropenia	11 (4,2)	17 (6,6)*	82 (31,3)	45 (17,2)*
Nem laboratóriumi rendellenességek
Lázas neutropenia	3 (1,2)	0	12 (4,6)	1(0,4)
Kimerültség	3 (1,2)	1 (0,4)	15 (5,7)	2 (0,8)
Hasmenés	5 (1,9)	0	8 (3,1)	0
Motoros neuropathia	2 (0,8)	0	6 (2,3)	1 (0,4)
Szenzoros neuropathia	9 (3,5)	0	14 (5,3)	1 (0,4)

* 7 napnál tovább fennálló, 4-es fokozatú neutropenia a betegek 12,6%-ánál fordult elő a kombinációs karon és a betegek 5,0%-ánál a paklitaxel-karon.

Kombinációs alkalmazás húgyhólyag-karcinómában

3-as és 4-es fokozatú mellékhatások MVAC versus gemcitabin+ciszplatin
	Betegek száma (%)
	MVAC (metotrexát, vinblasztin, doxorubicin és ciszplatin) kar (N= 196)		Gemcitabin+ciszplatin kar (N= 200)
	3-as fokozat	4-es fokozat	3-as fokozat	4-es fokozat
Laboratóriumi rendellenességek
Anaemia	30 (16)	4 (2)	47 (24)	7 (4)
Thrombocytopenia	15 (8)	25 (13)	57 (29)	57 (29)
Nem laboratóriumi rendellenességek
Hányinger és hányás	37 (19)	3 (2)	44 (22)	0 (0)
Hasmenés	15 (8)	1 (1)	6 (3)	0 (0)
Infekció	19 (10)	10 (5)	4 (2)	1 (1)
Stomatitis	34 (18)	8 (4)	2 (1)	0 (0)

Kombinációs alkalmazás ováriumkarcinómában

3-as és 4-es fokozatú mellékhatások Karboplatin versus gemcitabin+karboplatin
	Betegek száma (%)
	Karboplatin kar (N= 174)		Gemcitabin+karboplatin kar (N= 175)
	3-as fokozat	4-es fokozat	3-as fokozat	4-es fokozat
Laboratóriumi rendellenességek
Anaemia	10 (5,7)	4 (2,3)	39 (22,3)	9 (5,1)
Neutropenia	19 (10,9)	2 (1,1)	73 (41,7)	50 (28,6)
Thrombocytopenia	18 (10,3)	2 (1,1)	53 (30,3)	8 (4,6)
Leukopenia	11 (6,3)	1 (0,6)	84 (48,0)	9 (5,1)
Nem laboratóriumi rendellenességek
Haemorrhagia	0 (0,0)	0 (0,0)	3 1,8)	0 (0)
Lázas neutropenia	0 (0,0)	0 (0,0)	2 (1,1)	0 (0)
Neutropenia nélküli fertőzés	0 (0)	0 (0,0)	0 (0)	1 (0,6)

A szenzoros neuropathia is gyakoribb volt a kombinációs karon, mint karboplatin-monoterápia esetén.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A gemcitabin-túladagolás kezelésére nincs ismert antidotum. 5700 mg/m2-ig terjedő adagokat alkalmaztak 30-perces intravénás infúzióban kéthetente, klinikailag elfogadható mértékű toxicitás mellett. Túladagolás gyanúja esetén ellenőrizni kell a beteg vérképét és szükség szerint szupportív terápiát kell alkalmazni.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Pirimidin analógok, ATC kód: L01B C05

Citotoxikus aktivitás sejtkultúrákban

A gemcitabin jelentős citotoxikus aktivitást mutat számos patkány/egér- illetve emberi tumorsejt‑kultúrával szemben. Hatása fázisspecifikus, vagyis a gemcitabin elsődlegesen a DNS-t szintetizáló (S‑fázisú) sejteket pusztítja el, és bizonyos körülmények között gátolja a sejtek fejlődését a G1/S fázis határán. In vitro a gemcitabin citotoxikus hatása függ a koncentrációtól és az időtől.

Tumorellenes aktivitás preklinikai modellekben

Állati tumor modellekben a gemcitabin tumorellenes hatása az adagolási sémától függ. Ha a gemcitabint naponta adagolják, az állatoknál magas mortalitás, azonban minimális tumorellenes aktivitás figyelhető meg. Amennyiben azonban a gemcitabint minden harmadik vagy negyedik napon adják, akkor jelentős tumorellenes aktivitású, nem-letális adagokban alkalmazható a egértumorok széles spektrumával szemben.

Hatásmechanizmus

Sejtmetabolizmus és hatásmechanizmus: A gemcitabint (dFdc), ami egy pirimidin-antimetabolit, intracellulárisan a nukleozid-kinázok metabolizálják aktív difoszfát- (dFdCDP) és trifoszfát- (dFdCTP) nukleozidokká. A gemcitabin citotoxikus hatása a DNS-szintézis gátlásának köszönhető, mely a dFdCDP és dFdCTP kétféle hatásmechanizmusán keresztül valósul meg. Először a dFdCDP gátolja a ribonukleotid-reduktázt, amely egyedül felelős a DNS-szintézishez szükséges dezoxi‑nukleozid trifoszfátok (dCTP-k) képződésének katalizálásáért. Az enzim dFdCDP általi gátlása általában a dezoxinukleotidok és elsősorban a dCTP koncentrációk csökkenését eredményezi. Másodsorban a dFdCTP a dCTP-vel kompetitív módon próbál beépülni a DNS-be (önpotencírozás).

A fentiekhez hasonló módon, kis mennyiségű gemcitabin az RNS-be is beépülhet. Így a dCTP intracelluláris koncentrációjának csökkenése elősegíti a dFdCTP beépülését a DNS-be. A DNS‑polimeráz-epszilon képtelen a gemcitabint eltávolítani, és a növekvő DNS-szálakat kijavítani. Miután a gemcitabin beépült a DNS-be, még egy nukleotid tevődik hozzá a növekvő DNS-láncokhoz. A hozzáadás után a további DNS-szintézis gyakorlatilag teljes mértékben gátlás alá kerül (maszkírozott lánctermináció). A DNS-be való beépülését követően úgy látszik, hogy a gemcitabin indukálja az apoptózisként ismert programozott sejthalál folyamatát.

Klinikai adatok

Húgyhólyag-karcinóma

Egy randomizált, fázis III. vizsgálat, melybe 405 kiterjedt vagy metasztatikus urothel átmeneti-sejtes karcinómában szenvedő beteget vontak be, nem mutatott ki különbséget a két kezelési kar, a gemcitabin/ciszplatin versus a metotrexát/vinblasztin/adriamicin/ciszplatin (MVAC) között a medián túlélési idő (12,8, illetve 14,8 hónap, p= 0,547), a betegség progressziójáig eltelt idő (7,4 illetve 7,6 hónap, p= 0,842) továbbá a válaszadási arány (49,4%, illetve 45,7%, p= 0,512) tekintetében. A gemcitabin és ciszplatin kombináció azonban jobb toxicitásprofillal rendelkezett, mint a MVAC.

Hasnyálmirigy-karcinóma

Egy, 126 kiterjedt vagy metasztatikus hasnyálmirigy-karcinómában szenvedő beteg részvételével végzett randomizált, fázis III. vizsgálatban a gemcitabin statisztikailag szignifikánsan magasabb klinikai hatás- és válaszadási arányt mutatott, mint az 5-fluorouracil (23,8%, illetve 4,8%, p= 0,0022). Ezen felül, a progresszióig eltelt idő statisztikailag szignifikáns módon, 0,9 hónapról 2,3 hónapra nyúlt meg (log-rank p< 0,0002), továbbá a medián túlélési idő statisztikailag szignifikáns mértékben, 4,4 hónapról 5,7 hónapra nőtt (log-rank p< 0,0024) a gemcitabinnal kezelt betegeknél, az 5‑fluorouracillal kezelt csoport betegeihez képest.

Nem-kissejtes tüdőkarcinóma

Egy randomizált, fázis III. vizsgálatban 522 inoperábilis, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus NSCLC-ben szenvedő betegnél a gemcitabin/ciszplatin kombináció statisztikailag szignifikánsan magasabb válaszarányt eredményezett, mint a ciszplatin-monoterápia (31,0% illetve 12,0%, p< 0,0001). A progresszióig eltelt idő statisztikailag szignifikáns megnyúlását észlelték 3,7-ről 5,6 hónapra (log-rank p< 0,0012) és a medián túlélési idő statisztikailag szignifikáns meghosszabbodását észlelték 7,6 hónapról 9,1 hónapra (log rank p< 0,004) a gemcitabin/ciszplatin‑csoportban, összehasonlítva a ciszplatin-monoterápiában részesülő betegekkel.

Egy másik, randomizált, fázis III. vizsgálatban 135, IIIB. vagy IV. stádiumú NSCLC-ben szenvedő beteg kezelése során a gemcitabin és ciszplatin kombinációja statisztikailag szignifikánsan magasabb válaszarányt eredményezett, mint a ciszplatin és etopozid kombináció (40,6% illetve 21,2%, p= 0,025). Statisztikailag jelentős növekedést - 4,3 hónapról 6,9 hónapra (p= 0,014) - tapasztaltak a progresszióig eltelt időben a gemcitabin/ciszplatin-csoportban, az etopozid/ciszplatin kombinációval kezelt betegekhez képest.

A tolerábilitás mindkét kezelési karon hasonlónak bizonyult mindkét vizsgálatban.

Ováriumkarcinóma

Egy randomizált, fázis III. vizsgálatban, 356 előrehaladott epiteliális ováriumkarcinómában szenvedő beteget (akiknél a platina-alapú terápia befejezése után legalább 6 hónappal relapszus következett be), randomizáltak gemcitabin és karboplatin (GCb) vagy karboplatin (Cb) kezelési csoportokba. A betegség progressziójáig eltelt idő statisztikailag szignifikáns, 5,8 hónapról 8,6 hónapra történő meghosszabbodását (log rank p= 0,0038) figyelték meg a GCb-csoportban, a Cb-csoport betegeihez képest. A válaszadási arány eltérései – 47,2% a GCb-karon versus 30,9% a Cb-karon (p= 0,0016) – és a medián túlélési idő eltérései – 18 hónap (GCb) versus 17,3 hónap (Cb) (p= 0,73) – a GCb-kar javára.

Emlőkarcinóma

Egy randomizált fázis III. vizsgálatban 529 adjuváns/neoadjuváns kemoterápia után relapszusba kerülő inoperábilis, lokálisan recidiváló vagy metasztatikus emlőkarcinómában szenvedő beteget gemcitabin+paklitaxel kombinációval kezelve, a betegség dokumentált progressziójáig eltelt idő statisztikailag szignifikánsan, 3,98 hónapról 6,14 hónapra nyúlt (log-rank p= 0,0002) a gemcitabin/paklitaxel-csoportban, a csak paklitaxellel kezelt csoporthoz viszonyítva. Háromszázhetvenhét haláleset után az átlagos túlélési idő 18,6 hónap volt a gemcitabin/paklitaxel‑csoportban a paklitaxel-terápiával elért 15,8 hónappal szemben (log rank p= 0,0489, kockázati arány: 0,82), továbbá az összesített válaszarány 41,4%, illetve 26,2% volt (p= 0,0002).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A gemcitabin farmakokinetikáját 353 betegen, hét vizsgálatban vizsgálták. A vizsgálatokban résztvevő 121 nő és 232 férfi életkora 29-től 79 évig terjedt. A betegek kb. 45%-ánál nem-kissejtes tüdőkarcinómát, 35%-ánál pedig hasnyálmirigy-karcinómát diagnosztizáltak. A következő farmakokinetikai paramétereket találták a 0,4-1,2 órás infúzióban beadott 500-2592 mg/m2-es dózistartományban.

A plazma csúcskoncentrációk értéke (az infúzió befejezése után 5 percen belül mért értékek) 3,2‑45,5 mikrogramm/ml volt. Az anyavegyület plazmakoncentrációja a 30-perces infúzióban beadott 1000 mg/m2 dózist követően, az infúzió leállítása után, megközelítőleg 30 percig 5 mikrogramm/ml fölötti értéken maradt és további egy óráig magasabb volt, mint 0,4 mikrogramm/ml.

Eloszlás

A centrális kompartment megoszlási térfogata nőknél 12,4 l/m2, férfiaknál 17,5 l/m2 (az egyéni variábilitás 91,9%) volt. A perifériás kompartment megoszlási térfogata 47,4 l/m2 volt. A perifériás kompartment térfogata nemtől függetlennek mutatkozott.

A plazmafehérje-kötődés elhanyagolhatónak tekinthető.

Felezési idő: Életkortól és nemtől függően 42 és 94 perc között változott. A javasolt adagolási séma esetén a gemcitabin eliminációja az infúzió kezdetét követő 5-11 órán belül gyakorlatilag befejeződik. Heti egyszeri alkalmazás esetén a gemcitabin nem kumulálódik.

Biotranszformáció

A gemcitabin a citidin-deamináz segítségével gyorsan metabolizálódik a májban, vesében, vérben és más szövetekben. A gemcitabin intracelluláris metabolizmusa gemcitabin mono-, di- és trifoszfátokat eredményez (dFdCMP, dFdCDP és dFdCTP), melyek közül a dFdCDP és dFdCTP tekinthető aktívnak. Ezek az intracelluláris metabolitok nem mutathatók ki a plazmában, illetve a vizeletben. Az elsődleges metabolit, a 2’-deoxi-2’, 2’-difluorouridin (dFdU) nem aktív, és a plazmában, illetve a vizeletben is megtalálható.

Elimináció

A szisztémás clearance nemtől és életkortól függően 29,2 l/óra/m2-től 92,2 l/óra/m2-ig terjedt, (az egyéni variabilitás 52,2% volt). A nőknél mért clearance kb. 25%-kal alacsonyabb, mint a férfiaknál mért érték.

Bár a clearance gyors, az életkor előrehaladtával mind a férfiaknál, mind a nőknél csökkenni látszik. A javasolt, 30-perces infúzióban beadott 1000 mg/m2 gemcitabin dózis mellett sem a férfiaknál, sem a nőknél bekövetkező clearance-csökkenés miatt nincs szükség az adag csökkentésére.

Vizelettel történő kiválasztás: a szer kevesebb, mint 10%-a ürül változatlan formában.

Renalis clearance: 2-7 l/óra/m2.

A beadást követő héten az alkalmazott gemcitabin dózis 92-98%-a volt visszanyerhető, az ürített mennyiség 99%-a a vizelettel, főként dFdU formájában, és 1%-a a széklettel választódott ki.

dFdCTP kinetika

Ez a metabolit a perifériás vér mononukleáris sejtjeiben található meg, és az alábbi információ ezekre a sejtekre vonatkozik. Az intracelluláris koncentrációk a beadott, 35-350 mg/m2/30 perc gemcitabin dózis arányában emelkednek, ami 0,4-5 mikrogramm/ml egyensúlyi koncentrációt eredményez. 5 mikrogramm/ml feletti gemcitabin plazmakoncentrációknál a dFdCTP‑szintek nem emelkednek, ami arra utal, hogy a metabolit képződése telíthető ezekben a sejtekben.

Terminális felezési ideje: 0,7-12 óra.

dFdU kinetika

A plazma csúcskoncentrációk (3-15 perccel az 1000 mg/m2 dózisú, 30-perces infúzió után): 28‑52 mikrogramm/ml. Heti egyszeri adagolást követően a legalacsonyabb koncentráció: 0,07‑1,12 mikrogramm/ml, nyilvánvaló akkumuláció nélkül. Trifázisos plazmakoncentráció az idő függvényében, a terminális fázis átlagos felezési ideje 65 óra (33-84 óra).

dFdU képződése az anyavegyületből: 91%-98%.

A központi kompartment átlagos megoszlási térfogata: 18 l/m2 (11-22 l/m2 közötti tartomány).

Átlagos egyensúlyi megoszlási térfogata (Vss): 150 l/m2 (96-228 l/m2 közötti tartomány).

Szöveti megoszlás: kiterjedt.

Átlagos látszólagos clearance: 2,5 l/óra/m2 (1-4 l/óra/m2 közötti tartomány).

Vizelettel történő kiválasztás: teljes mértékű.

Gemcitabin és paklitaxel kombinációs terápia

A kombinációs terápia nem változtatta meg sem a gemcitabin, sem a paklitaxel farmakokinetikáját.

Gemcitabin és karboplatin kombinációs terápia

Karboplatinnal kombinációban alkalmazva a gemcitabin farmakokinetikája nem változott.

Vesekárosodás

Az enyhe-közepesen súlyos veseelégtelenség (GFR 30 ml/perc-80 ml/perc közötti érték) nem gyakorol következetes, szignifikáns hatást a gemcitabin farmakokinetikjára.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Egereken és kutyákon végzett, legfeljebb 6 hónapig tartó, ismételt dózisú toxicitási vizsgálatokban a legfontosabb megfigyelés a haemopoeticus rendszer adagolási sémától és dózistól függő, reverzibilis szuppressziója volt.

Egy in vitro mutációs és egy in vivo csontvelő mikronukleusz tesztben a gemcitabin mutagénnak bizonyult. A karcinogén potenciált értékelő, hosszú távú állatkísérleteket nem végeztek.

Fertilitás vizsgálatokban a gemcitabin reverzibilis hypospermatogenesist idézett elő hím egerekben. A nőstények esetében a fertilitására gyakorolt hatást nem észleltek.

Az állatkísérletek értékelése során reproduktív toxicitást, azaz születési rendellenességeket és az embrió-, valamint a magzat fejlődésére, a gesztáció folyamatára és a peri-, továbbá a postnatalis fejlődésre gyakorolt egyéb hatásokat mutattak ki.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

etanol (96%-os)

nátrium-hidroxid (E524) (a pH beállításához)

sósav (E507) (a pH beállításához)

injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Felbontatlan injekciós üveg:

2 év

Az első felbontás után:

A koncentrátum 25°C-on 3 napon keresztül igazoltan megőrzi fizikai és kémiai stabilitását. Mikrobiológiai szempontból legfeljebb 3 napig tárolható 25°C-on, az ettől eltérő tárolási idő és körülmény a felhasználást megelőzően a felhasználó felelőssége.

Elkészített oldat:

Az elkészített infúziós oldat kémiai és fizikai stabilitását 0,9%-os nátrium-klorid oldattal történő hígítás után bizonyítottan 3 napig őrzi meg 2°C-8°C-on és 30°C hőmérsékleten.

Mikrobiológiai szempontból a készítményt azonnal fel kell használni. Ha nem használják fel azonnal, a felhasználó felelős a tárolás időtartamáért és körülményeiért, ami 2°C-8°C-on általában nem haladhatja meg a 24 órát, kivéve azokat az eseteket, amikor a hígítás kontrollált, és validált aszeptikus körülmények között végezték.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

Az elkészített (higított) gyógyszerre vonatkozó tárolási előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

I-es típusú színtelen injekciós üveg, mely 20 mm átmérőjű fluortec gumidugóval, rolnizott alumíniumkupakkal és lepattintható műanyag védőlappal van lezárva. A védőlap színe zöld (200 mg/5 ml), kék (1000 mg/25 ml) vagy sárga (2000 mg/50 ml) a kiszereléstől függően.

Kiszerelési egységek:

200 mg/5 ml: 1 injekciós üveg

1000 mg/25 ml: 1 injekciós üveg

2000 mg/50 ml: 1 injekciós üveg

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

A Gemcitabin Kabi 40 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz készítményt alkalmazás előtt hígítani kell (lásd 4.2 és 4.4 pontok). Javasolt az infúziót nagy vénába beadni, az érsérülés és extravazáció  elkerülése érdekében.

Kezelés

Az infúziós oldat elkészítésekor és megsemmisítésekor a citosztatikus gyógyszerekre vonatkozó általános óvintézkedéseket be kell tartani. Terhes személyzet nem kezelheti a készítményt. Az oldatos infúzióval egy biztonsági kabinban kell dolgozni, ahol a személyzetnek védőköpenyt és kesztyűt kell viselnie. Amennyiben nem áll rendelkezésre biztonsági kabin, a felszerelést maszkkal és védőszemüveggel is ki kell egészíteni.

Ha a készítmény a szemmel érintkezésbe kerül, súlyos irritációt okozhat. A szemet azonnal és alaposan ki kell öblíteni vízzel. Amennyiben az irritáció továbbra is fennáll, orvoshoz kell fordulni. Ha a készítmény a bőrre kerül, alaposan le kell öblíteni vízzel.

Utasítások a hígításhoz

A Gemcitabin Kabi 40 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz hígításához az egyedüli jóváhagyott oldószer a (tartósítószer nélküli) 9 mg/ml (0,9%-os) koncentrációjú nátrium-klorid oldatos injekció.

A hígításra vonatkozó következő utasításokat szigorúan be kell tartani, hogy a mellékhatások elkerülhetőek legyenek.

1.​ Az intravénás infúzióként történő beadáshoz a gemcitabin hígítását aszeptikus technikával kell végezni.

2.​ A Gemcitabin Kabi 40 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz készítmény egy beteg számára szükséges teljes mennyiségét steril, tartósítószer nélküli, 9 mg/ml (0,9%-os) koncentrációjú nátrium-klorid oldatos injekcióval legalább 500 ml-re kell hígítani. Az így keletkezett oldatot 30 perc alatt kell infundálni.

Ugyanezen oldószerrel történő további hígítás lehetséges. A hígított oldat tiszta, színtelen vagy halványsárga színű.

3.​ A parenterális gyógyszereket beadás előtt vizuálisan meg kell vizsgálni apró részecskéket vagy elszíneződést keresve. Amennyiben apró részecskék láthatók, a készítmény nem adható be.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a helyi előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés: (két kereszt)

Osztályozás: II./3 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. Törvény 3. §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Fresenius Kabi Hungary Kft.

1025 Budapest,

Szépvölgyi út 6. III. em.

Magyarország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-21719/04 1x200 mg/5 ml I-es típusú injekciós üveg

OGYI-T-21719/05 1x1000 mg/25 ml I-es típusú injekciós üveg

OGYI-T-21719/06 1x2000 mg/50 ml I-es típusú injekciós üveg

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2013. december 9.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2020. február 26.