Gemstad 38 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Gemstad 38 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

38 mg gemcitabinnak megfelelő gemcitabin-hidroklorid ml-enként.

Minden 5,26 ml‑es koncentrátum oldatos infúzióhoz 200 mg gemcitabinnak megfelelő gemcitabin‑hidrokloridot tartalmaz injekciós üvegenként.

Minden 26,3 ml‑es koncentrátum oldatos infúzióhoz 1000 mg gemcitabinnak megfelelő gemcitabin‑hidrokloridot tartalmaz injekciós üvegenként.

Minden 39,5 ml‑es koncentrátum oldatos infúzióhoz 1500 mg gemcitabinnak megfelelő gemcitabin‑hidrokloridot tartalmaz injekciós üvegenként.

Minden 52,6 ml‑es koncentrátum oldatos infúzióhoz 2000 mg gemcitabinnak megfelelő gemcitabin‑hidrokloridot tartalmaz injekciós üvegenként.

Ismert hatású segédanyagok:

Minden injekciós üveg 3,32 mg/ml (0,144 mmol/ml) nátriumot és 421 mg/ml 96%‑os etanolt tartalmaz.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Koncentrátum oldatos infúzióhoz.

Tiszta, színtelen vagy halványsárga oldat.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A gemcitabin, ciszplatinnal kombinációban, lokálisan kiterjedt vagy metasztatikus húgyhólyag‑karcinóma kezelésére javallt.

A gemcitabin lokálisan kiterjedt vagy metasztatikus hasnyálmirigy‑adenokarcinómában szenvedő betegek kezelésére javallt.

A gemcitabin, ciszplatinnal kombinációban, lokálisan kiterjedt vagy metasztatikus, nem‑kissejtes tüdőkarcinóma (non-small cell lung cancer, NSCLC) első vonalbeli kezelésére javallt. A gemcitabin‑monoterápia idős vagy 2‑es teljesítmény (performációs) státuszú betegeknél mérlegelhető.

A gemcitabin karboplatinnal kombinált alkalmazása olyan lokálisan kiterjedt vagy metasztatikus epiteliális ováriumkarcinómában szenvedő betegek kezelésére javallt, akiknél a platina-alapú első vonalbeli kezelést követően, legalább 6 hónapos kiújulás-mentes időszak után relapszus következett be.

A gemcitabin paklitaxellel kombinált alkalmazása olyan nem rezekábilis, lokálisan recidiváló vagy metasztatikus emlőkarcinómában szenvedő betegek kezelésére javallt, akiknél adjuváns ill. neoadjuváns kemoterápiát követően relapszus következett be. Az előzetes kemoterápiának antraciklint kell tartalmaznia, hacsak klinikailag nem kontraindikált.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A gemcitabint kizárólag a daganatellenes kemoterápia alkalmazásában képzett szakorvos írhatja fel.

Adagolás

Húgyhólyag-karcinóma

Kombinációs alkalmazás

Az ajánlott gemcitabin dózis 1000 mg/m2, 30‑perces infúzióban. A dózist minden egyes 28‑napos ciklus 1., 8. és 15. napján kell beadni, ciszplatinnal kombinálva. A ciszplatint 70 mg/m2 javasolt adagban alkalmazzák a gemcitabin után, minden 28‑napos ciklus 1. vagy 2. napján. Ez a négyhetes ciklus azután ismétlődik. A betegnél tapasztalt toxicitás mértékétől függően, az egyes ciklusoknál alkalmazott vagy az éppen zajló cikluson belüli dózis csökkenthető.

Hasnyálmirigy-karcinóma

A gemcitabin javasolt adagja 1000 mg/m2, 30‑perces intravénás infúzióban. Ezt hetente egyszer, legfeljebb 7 héten keresztül kell ismételni, majd egy hét szünet következik. A következő ciklusokban három egymást követő héten át heti egyszeri injekciót kell alkalmazni minden négy hétben. A betegnél tapasztalt toxicitás mértékétől függően, az egyes ciklusoknál alkalmazott vagy az éppen zajló cikluson belüli dózis csökkenthető.

Nem-kissejtes tüdőkarcinóma

Monoterápia

A javasolt gemcitabin dózis 1000 mg/m2, 30‑perces intravénás infúzióban adva. Ezt 3 héten keresztül, hetente egyszer kell ismételni, majd egyhetes szünet következik. Ez a négyhetes ciklus azután ismétlődik. A betegnél tapasztalt toxicitás mértékétől függően, az egyes ciklusoknál alkalmazott vagy az éppen zajló cikluson belüli dózis csökkenthető.

Kombinációs alkalmazás

A javasolt gemcitabin dózis 1250 mg/m2 testfelület, 30‑perces intravénás infúzióban adva a (21‑napos) kezelési ciklus 1. és 8. napján. A betegnél tapasztalt toxicitás mértékétől függően, az egyes ciklusoknál alkalmazott vagy az éppen zajló cikluson belüli dózis csökkenthető. A ciszplatint 3 hetente egyszer, 75‑100 mg/m2 dózisban alkalmazzák.

Emlőkarcinóma

Kombinált alkalmazás

A gemcitabin-paklitaxel kombináció esetén a paklitaxelt (175 mg/m2) 3‑órás intravénás infúzióban kell alkalmazni minden egyes 21‑napos ciklus 1. napján, amit gemcitabin (1250 mg/m2) követ 30‑perces iv. infúzióban a ciklus 1. napján és 8. napján. A betegnél tapasztalt toxicitás mértékétől függően, az egyes ciklusoknál alkalmazott vagy az éppen zajló cikluson belüli dózis csökkenthető. A gemcitabin+paklitaxel kombinációs kezelés megkezdése előtt a beteg abszolút granulocytaszáma legalább 1500 (×106/l) kell legyen.

Ováriumkarcinóma

Kombinációs alkalmazás

Karboplatinnal kombinálva a gemcitabin ajánlott adagja 1000 mg/m2 minden 21‑napos ciklus 1. és 8. napján, 30‑perces intravénás infúzióban. A gemcitabin után a karboplatint az 1. napon, az AUC 4,0 mg/ml·perc eléréséhez megfelelő adagban kell adagolni. A betegnél tapasztalt toxicitás mértékétől függően, az egyes ciklusoknál alkalmazott vagy az éppen zajló cikluson belüli dózis csökkenthető.

A toxicitás monitorozása és a toxicitás miatti dózismódosítás

Az adag módosítása nem‑hematológiai toxicitás esetén

Időszakos fizikális vizsgálat, továbbá a vese- és májfunkció ellenőrzése szükséges a nem‑hematológiai toxicitás észlelése érdekében. A betegnél tapasztalt toxicitás fokától függően, az egyes ciklusoknál alkalmazott vagy az éppen zajló cikluson belüli dózis csökkenthető. Általában súlyos (3‑as vagy 4‑es fokozatú) nem‑hematológiai toxicitás esetén, a hányinger/hányás kivételével, a kezelőorvos megítélésétől függően, a gemcitabin-kezelést ki kell hagyni vagy az adagot csökkenteni kell. Az adagolást addig kell felfüggeszteni, amíg az orvos véleménye szerint a toxicitás meg nem szűnik.

A kombinációs terápia során a ciszplatin, karboplatin és paklitaxel adagolásának módosítására vonatkozó információkért kérjük, olvassa el az adott készítmény alkalmazási előírását.

Az adag módosítása hematológiai toxicitás esetén

Kezelési ciklus indítása

Minden indikációban, minden egyes dózis beadása előtt ellenőrizni kell a beteg thrombocyta- és granulocytaszámát. A kezelési ciklus megkezdése előtt a beteg abszolút granulocytaszáma legalább 1500 (×106/l) és thrombocytaszáma 100 000 (×106/l) kell legyen.

Egy cikluson belül

A gemcitabin-dózist cikluson belül a következő táblázatok alapján kell módosítani.

A gemcitabin-dózis cikluson belüli módosítása húgyhólyag-karcinómában, NSCLC-ben és hasnyálmirigy-karcinómában monoterápia vagy ciszplasztinnal kombinált terápia során
Abszolút granulocytaszám (×106/l)	Thrombocytaszám (×106/l)	A gemcitabin adagja a normál dózis %‑ában
> 1000 és	> 100 000	100
500‑1000 vagy	50 000‑100 000	75
< 500 vagy	< 50 000	Dózis kihagyása*

* Cikluson belül a kihagyott kezelés nem állítható vissza addig, amíg az abszolút granulocytaszám legalább 500 (×106/l)‑re, a thrombocytaszám pedig 50 000 (×106/l)‑re nem emelkedik.

A gemcitabin-dózis cikluson belüli módosítása emlőkarcinómában, paklitaxellel kombinálva
Abszolút granulocytaszám (×106/l)	Thrombocytaszám (×106/l)	A gemcitabin adagja a normál dózis %‑ában
≥ 1200 és	> 75 000	100
1000 ‑ < 1200 vagy	50 000‑75 000	75
700 ‑ < 1000 és	≥ 50 000	50
< 700 vagy	< 50 000	Dózis kihagyása*

* Cikluson belül a kihagyott kezelés nem állítható vissza. A kezelés a következő ciklus 1. napján kezdődik, amint az abszolút granulocytaszám legalább 1500 (×106/l)‑re, a thrombocytaszám pedig 100 000 (×106/l)‑re emelkedik.

A gemcitabin-dózis cikluson belüli módosítása ováriumkarcinómában, karboplatinnal kombinálva
Abszolút granulocytaszám (×106/l)	Thrombocytaszám (×106/l)	A gemcitabin adagja a normál dózis %-ában
> 1500 és	≥ 100 000	100
1000‑1500 vagy	75 000‑99 000	50
< 1000 vagy	< 75 000	Dózis kihagyása*

* Cikluson belül a kihagyott kezelés nem állítható vissza. A kezelés a következő ciklus 1. napján kezdődik, amint az abszolút granulocytaszám legalább 1500 (×106/l)‑re, a thrombocytaszám pedig 100 000 (×106/l)‑re emelkedik.

Minden indikációra vonatkozó, az elkövetkező ciklusokban a hematológiai toxicitás miatt szükséges dózismódosítások

A gemcitabin dózisát az eredeti ciklus kezdő adagjának 75%‑ára kell csökkenteni az alábbi hematológiai toxicitások esetén:

​ Abszolút granulocytaszám < 500×106/l, több mint 5 napon keresztül

​ Abszolút granulocytaszám < 100×106/l, több mint 3 napon keresztül

​ Lázas neutropenia

​ Thrombocytaszám < 25 000×106/l

​ A kezelési ciklus egy hetet meghaladó elhalasztása toxicitás miatt.

Alkalmazás módja

A gemcitabint a betegek az infúzió alatt jól tolerálják, a készítmény járóbeteg-ellátás keretében is adható. Amennyiben extravasatio történik, általában az infúziót azonnal le kell állítani, és egy másik vénába átkötni. A beteget a beadást követően gondos megfigyelés alatt kell tartani.

A feloldási útmutatót lásd a 6.6 pontban.

Különleges betegcsoportok

Máj- vagy vesekárosodásban szenvedő betegek

A gemcitabint máj- vagy vesekárosodás esetén körültekintően kell alkalmazni, mivel klinikai vizsgálatokból nem áll rendelkezésre elégséges információ ahhoz, hogy erre a betegcsoportra vonatkozóan egyértelmű dózisajánlást lehessen adni (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Idősek (65 év felett)

A gemcitabint a 65 évnél idősebb betegek jól tolerálták. Nincs arra utaló bizonyíték, hogy időskorú betegeknél a többi betegnél már javasolt dózismódosításon kívül az adagolás egyéb módosítására lenne szükség (lásd 5.2 pont).

Gyermekek és serdülők (18 év alatt)

A gemcitabin alkalmazása 18 éven aluli gyermekeknek nem javasolt, mivel nem áll rendelkezésre elegendő adat a biztonságosságra és hatásosságra vonatkozóan.

4.3 Ellenjavallatok

​ A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

​ Szoptatás (lásd 4.6 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Az infúziós idő megnyújtása és a gyakoribb adagolás igazoltan fokozza a toxicitást.

Hematológiai toxicitás

A gemcitabin myelosuppressiót idézhet elő, ami leukopenia, thrombocytopenia és anaemia formájában nyilvánul meg.

A gemcitabint kapó betegeknél minden egyes adag előtt ellenőrizni kell a thrombocyta-, leukocyta- és granulocytaszámot. Gyógyszer által kiváltott csontvelő‑depresszió észlelésekor megfontolandó a kezelés felfüggesztése vagy módosítása (lásd 4.2 pont). A myelosuppressio azonban rövid ideig tart és rendszerint nem vezet dóziscsökkentéshez és ritkán vezet a kezelés felfüggesztéséhez.

A perifériás vérkép tovább romolhat a gemcitabin adagolás befejezése után is. Károsodott csontvelőfunkciójú betegeknél óvatosan kell elkezdeni a kezelést. A többi citotoxikus kezeléshez hasonlóan, mérlegelni kell a kumulatív myelosuppressio kockázatát, amikor a gemcitabin‑kezelést egyéb kemoterápiával egyidejűleg alkalmazzák.

Máj- és vesekárosodás

A gemcitabint óvatosan kell alkalmazni májkárosodásban vagy vesefunkció‑károsodásban szenvedő betegeknél, mivel klinikai vizsgálatokból származó adatokból nem áll rendelkezésre elégséges információ ahhoz, hogy egyértelmű dózisajánlást lehessen tenni erre a betegpopulációra vonatkozóan (lásd 4.2 pont).

A gemcitabin alkalmazása a meglévő májkárosodás exacerbációjához vezethet azoknál a betegeknél, akiknek egyidejű májmetasztázisuk van, vagy akiknek kórtörténetében hepatitis, alkoholizmus, illetve májcirrózis szerepel.

A vese- és májfunkció időszakos laboratóriumi ellenőrzését (beleértve a virológiai vizsgálatokat is) el kell végezni.

Egyidejű sugárterápia

Egyidejű sugárterápia (egyidejűleg vagy ≤ 7 nap különbséggel): toxicitást jelentettek (részleteket és alkalmazási javaslatot lásd a 4.5 pontban).

Élő vakcinákkal végzett oltások

Sárgaláz-vakcina és egyéb élő, gyengített vakcinák alkalmazása nem javasolt gemcitabinnal kezelt betegeknél (lásd 4.5 pont).

Posterior reverzibilis encephalopathia szindróma

Potenciálisan súlyos következményekkel járó posterior reverzibilis encephalopathia szindróma (PRES) eseteket jelentettek a gemcitabin-monoterápiában vagy egyéb kemoterápiás szerekkel kombinációs kezelésben részesülő betegeknél. Akut hypertensiót és görcsrohamokat jelentettek a legtöbb gemcitabin-kezelésben részesülő betegnél fellépő PRES esetében, de más tünetek, mint fejfájás, letargia, zavartság és vakság is előfordulhatnak. A diagnózist mágneses rezonancia vizsgálattal (MRI) lehet megerősíteni. A PRES lefolyása jellemzően reverzibilis volt megfelelő szupportív kezelés esetén. Amennyiben PRES alakul ki a gemcitabin-terápia során, a gemcitabin adását véglegesen fel kell függeszteni és szupportív kezelést kell alkalmazni, beleértve a vérnyomás ellenőrzését és az antikonvulzív terápiát.

Kardiovaszkuláris betegségek

A gemcitabinnal összefüggő szív- és/vagy érrendszeri betegségek kockázata miatt különös óvatosság szükséges azoknál a betegeknél, akiknek kórtörténetében kardiovaszkuláris események szerepelnek.

Fokozott kapilláris áteresztés (Capillary Leak szindróma)

Fokozott kapilláris áteresztés (Capillary Leak szindróma) eseteit jelentették gemcitabin‑monoterápiában, vagy gemcitabinnal és egyéb kemoterápiás szerekkel történő kombinációs kezelésben részesülő betegeknél (lásd 4.8 pont). Amennyiben korán felismerik és megfelelően kezelik a jelenséget, ez az állapot többnyire kezelhető, bár az esetek kis százalékában halálhoz vezet. A klinikai tünetek közé tartozik a generalizált ödéma, súlygyarapodás, hypoalbuminaemia, súlyos hypotensio, akut vesekárosodás és tüdőödéma. Amennyiben a kezelés során capillary leak szindróma alakul ki, a gemcitabin-kezelést fel kell függeszteni és szupportív terápiát kell alkalmazni. A fokozott kapilláris áteresztés előfordulhat a későbbi ciklusok során és az irodalomban felnőttkori respiratoricus distress szindrómához társítják.

Tüdő

A gemcitabin-terápiával összefüggésben pulmonális hatásokat jelentettek, melyek néha súlyosak voltak (pl. tüdőödéma, interstitialis pneumonitis vagy felnőttkori respiratoricus distress szindróma [ARDS]). Ezen hatások etiológiája ismeretlen. Amennyiben ilyen hatások jelentkeznek, megfontolandó a gemcitabin-kezelés leállítása. Szupportív kezelés korai alkalmazása segíthet az állapotot enyhíteni.

Vese

Haemolyticus uraemiás szindróma

A gemcitabin-kezelésben részesülő betegeknél, a forgalomba hozatalt követően, ritkán haemolyticus uraemiás szindrómának (HUS) megfelelő klinikai tünetekről számoltak be (lásd 4.8 pont). A haemolyticus uraemiás szindróma potenciálisan életveszélyes betegség. A gemcitabin-kezelést fel kell függeszteni a microangiopathiás haemolyticus anaemia bármely első jelére, mint pl. a thrombocytopeniával együttjáró gyors haemoglobinszint‑csökkenés, a szérum bilirubin-, kreatinin-, a vér ureanitrogén- vagy LDH‑szintek emelkedése. A veseelégtelenség még a kezelés leállítása után is irreverzibilis lehet és szükségessé válhat a dialízis‑kezelés.

Fertilitás

Fertilitási vizsgálatokban a gemcitabin hím egerekben hypospermatogenesist idézett elő (lásd 5.3 pont). Ezért a gemcitabinnal kezelt férfiaknak tanácsos a gyermeknemzéstől tartózkodni a terápia ideje alatt és a kezelés után legfeljebb 6 hónapig, továbbá a gemcitabin-terápia nyomán esetleg kialakuló terméketlenség miatt, már a kezelést megelőzően további tanácsot kell kérni a sperma kriokonzerválásával kapcsolatosan (lásd 4.6 pont).

Segédanyagok

Nátrium

Ez a gyógyszer 175 mg nátriumot tartalmaz 2 g‑os adagonként, ami felnőtteknél megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 9%‑ának.

Etanol

Ez a gyógyszer milliliterenként 421 mg 96%‑os etanolt tartalmaz. Alkohollal kapcsolatos mellékhatásokat okozhat, ha nem megfelelően hígítják. A készítmény hígítására vonatkozó utasításokat pontosan be kell tartani (lásd 6.6 pont). Alkoholizmusban szenvedő betegek esetében is ártalmas lehet, és szintén figyelembe kell venni terhességben, valamint magas rizikófaktorú betegcsoportok, pl. májbetegségben vagy epilepsziában szenvedők esetén. A központi idegrendszert érintő lehetséges hatásokat, valamint az egyéb hatásokat figyelembe kell venni.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Specifikus interakciós vizsgálatokat nem végeztek (lásd 5.2 pont).

Sugárterápia

Együttes alkalmazás (egyidejűleg vagy ≤ 7 nap különbséggel): – A kombinációs kezeléssel kapcsolatos toxicitás sok különböző tényezőtől függ, beleértve a gemcitabin dózisát, a gemcitabinadagolás gyakoriságát, a sugárkezelés dózisát, a sugárkezelés tervezésének technikáját, a célszövetet és céltérfogatot. A preklinikai és klinikai vizsgálatok a gemcitabint radioszenzitizáló hatásúnak mutatták. Egy klinikai vizsgálatban az 1000 mg/m2 gemcitabin adagok és a mellkasi sugárterápia akár 6 egymást követő héten át történő együttes alkalmazása során, a nem‑kissejtes tüdőkarcinómás betegeknél súlyos, potenciálisan életveszélyes mucositis, főképpen oesophagitis és pneumonitis kialakulását észlelték, különösen a magas radioterápiás dózisok mellett (a medián terápiás térfogat 4795 cm3 volt). Ezt követő vizsgálatok, mint például egy fázis II. vizsgálat, ahol nem‑kissejtes tüdőkarcinomában 66 Gy dózisú mellkasi sugárkezeléssel egyidejűleg gemcitabin (600 mg/m2, 4 alkalommal) és ciszplatin (80 mg/m2, 2 alkalommal) kezelést alkalmaztak 6 héten keresztül, arra utaltak, hogy ésszerű a gemcitabint csökkentett adagolásban alkalmazni kiszámítható toxicitású egyidejű sugárkezelés mellett. Nem minden tumortípusban határozták még meg az optimális adagolást a gemcitabin és sugárterápia biztonságos együttes alkalmazásához.

Nem egyidejű (> 7 nap különbséggel adott) alkalmazás: – Az adatok elemzése az irradiációs tüneteken kívül nem utal fokozott toxicitásra, ha a gemcitabint a sugárkezelés előtt vagy azután több mint 7 nappal alkalmazzák. Az adatok arra utalnak, hogy a gemcitabin-terápia elkezdhető, mihelyt a besugárzás akut hatásai elmúltak vagy legalább egy héttel a besugárzást követően.

A célszövetek sugárkárosodását (pl. oesophagitis, colitis és pneumonitis) jelentették mind egyidejű, mind nem‑egyidejű gemcitabin alkalmazás esetében.

Egyéb

Sárgaláz- és egyéb gyengített, élő vakcinák alkalmazása, különösen immunszupprimált betegeknél, a szisztémás, potenciálisan halálos betegség kialakulásának kockázata miatt nem javasolt.

A gyógyszerben található alkohol mennyisége megváltoztathatja más gyógyszerek hatását.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Terhes nőkön történő alkalmazásra nincs megfelelő adat a gemcitabin tekintetében. Az állatokon végzett kísérletek reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). Az állatkísérletek eredményeinek és a gemcitabin hatásmechanizmusának alapján a készítmény terhesség alatt kizárólag akkor használható, ha az egyértelműen szükséges. A gemcitabin-kezelés alatt álló nőket figyelmeztetni kell arra, hogy ne essenek teherbe, és ha ez mégis megtörténik, erről azonnal tájékoztassák kezelőorvosukat.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a gemcitabin kiválasztódik‑e az emberi anyatejbe, továbbá a szoptatott csecsemőre gyakorolt mellékhatások sem zárhatók ki. A szoptatást a gemcitabin-terápia alatt fel kell függeszteni.

Termékenység

Fertilitási vizsgálatokban a gemcitabin hím egerekben hypospermatogenesist idézett elő (lásd 5.3 pont). Ezért a gemcitabinnal kezelt férfiaknak tanácsos a gyermeknemzéstől tartózkodni a terápia ideje alatt és a kezelés után legfeljebb 6 hónapig, továbbá, a gemcitabin-terápia nyomán esetleg kialakuló terméketlenség miatt, már a kezelést megelőzően további tanácsot kell kérni a sperma kriokonzerválásával kapcsolatosan.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Mindazonáltal beszámoltak arról, hogy a gemcitabin enyhe, vagy akár közepes fokú aluszékonyságot okozott, különösen alkohol egyidejű fogyasztásakor. A betegeket egészen addig el kell tanácsolni a gépjárművezetéstől és gépek kezelésétől, amíg be nem bizonyosodik, hogy náluk nem alakul ki aluszékonyság.

A gyógyszerben található alkohol mennyisége károsan befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A gemcitabin-kezeléssel összefüggő, leggyakrabban jelentett mellékhatások közé tartoznak: hányással vagy anélkül jelentkező hányinger, emelkedett máj transzamináz- (ASAT/ALAT) és alkalikus foszfatázszint, amelyről a betegek mintegy 60%‑ánál számoltak be; proteinuria és haematuria a betegek körülbelül 50%‑ánál; dyspnoe a betegek 10‑40%‑ánál (leggyakrabban a tüdőkarcinómás betegeknél); allergiás bőrkiütések megközelítőleg a betegek 25%‑ánál, viszketéssel együtt pedig a betegek mintegy 10%‑ánál fordultak elő.

A mellékhatások gyakoriságát és súlyosságát a dózis, az infúzió sebessége és a dózisok között eltelt idő befolyásolja (lásd 4.4 pont). Dózislimitáló mellékhatás a thrombocyta-, leukocyta- és granulocytaszám csökkenése (lásd 4.2 pont).

Klinikai vizsgálati adatok

A gyakoriság meghatározása: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 ‑ < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 ‑ < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 ‑ < 1/1000), nagyon ritka (<1/10 000).

Az alábbi táblázatban szereplő nemkívánatos hatások és azok gyakorisága klinikai vizsgálatok adataiból származik. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

Szervrendszer	Gyakoriság szerinti csoportosítás
Fertőző betegségek és parazitafertőzések	Gyakori ​ Fertőzések Nem ismert ​ Sepsis
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	Nagyon gyakori ​ Leukopenia (Neutropenia 3‑as fokozat = 19,3%; 4‑es fokozat = 6%). A myelosuppressió általában enyhétől közepesen súlyos és többnyire a granulocytaszámot érinti (lásd 4.2 pont és 4.4 pont). ​ Thrombocytopenia ​ Anaemia Gyakori ​ Lázas neutropenia Nagyon ritka ​ Thrombocytosis ​ Thromboticus microangiopathia
Immunrendszeri betegségek és tünetek	Nagyon ritka ​ Anaphylactoid reakció
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek	Gyakori ​ Étvágytalanság
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Gyakori ​ Fejfájás ​ Insomnia ​ Somnolencia Nem gyakori ​ Cerebrovascularis történés Nagyon ritka ​ Posterior reverzibilis encephalopathia szindróma (lásd 4.4 pont)
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek	​ Nem gyakori ​ Elsősorban supraventricularis eredetű arrhythmiák ​ Szívelégtelenség Ritka ​ Myocardialis infarctus
Érbetegségek és tünetek	Ritka ​ Perifériás vasculitis és gangraena klinikai jelei ​ Hypotensio Nagyon ritka ​ Fokozott kapilláris áteresztés (Capillary leak szindróma) (lásd 4.4 pont)
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	Nagyon gyakori ​ Dyspnoe – rendszerint enyhe, és a kezelés megszüntetésével gyorsan rendeződik Gyakori ​ Köhögés ​ Rhinitis Nem gyakori ​ Interstitialis pneumonitis (lásd 4.4 pont) ​ Bronchospasmus – rendszerint enyhe és átmeneti jellegű, de parenterális kezelést is igényelhet. Ritka ​ Tüdőödéma ​ Felnőttkori respiratoricus distress szindróma (lásd 4.4 pont)
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Nagyon gyakori ​ Hányás ​ Hányinger Gyakori ​ Hasmenés ​ Stomatitis és a szájnyálkahártya kifekélyesedése ​ Székrekedés Nagyon ritka ​ Ischaemiás colitis
Máj- és epebetegségek illetve tünetek	Nagyon gyakori ​ A máj transzamináz- (ASAT és ALAT) és az alkalikus foszfatázszintek emelkedése. Gyakori ​ Emelkedett bilirubinszint Nem gyakori ​ Súlyos hepatotoxicitás, beleértve a májelégtelenséget és halált Ritka ​ Emelkedett gamma-glutamiltranszferáz (GGT)‑szint
A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei	Nagyon gyakori ​ Allergiás bőrreakciók, gyakran pruritusszal együtt ​ Alopecia Gyakori ​ Viszketés ​ Verítékezés Ritka ​ Súlyos bőrreakciók, beleértve a hámlást és a hólyagos bőrkiütéseket ​ Kifekélyesedés ​ Hólyag- és sebképződés ​ Hámlás Nagyon ritka ​ Toxicus epidermalis necrolysis ​ Stevens-Johnson szindróma Nem ismert ​ Pseudocellulitis
A csont-izomrendszer és a kötőszövet betegségei és tünetei	Gyakori ​ Hátfájás ​ Myalgia
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek	Nagyon gyakori ​ Haematuria ​ Enyhe proteinuria Nem gyakori ​ Veseelégtelenség (lásd 4.4 pont) ​ Haemolyticus uraemiás szindróma (lásd 4.4 pont)
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Nagyon gyakori ​ Influenzaszerű tünetek - leggyakrabban láz, fejfájás, hidegrázás, myalgia, asthenia és anorexia. Köhögésről, rhinitisről, levertségről, verítékezésről és alvászavarokról is beszámoltak. ​ Ödéma/perifériás ödéma, beleértve az arcödémát is. Az ödéma, a kezelés leállítása után rendszerint reverzibilis. Gyakori ​ Hidegrázás ​ Gyengeség ​ Borzongás ​ Ritka ​ Az injekció beadásának helyén létrejövő, rendszerint enyhe reakciók.
Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények	Ritka ​ Irradiációs toxicitás (lásd 4.5 pont) ​ Irradiációs tünetek

Kombinációs alkalmazás emlőkarcinómában

A 3‑as és 4‑es fokozatú hematológiai toxicitás, különösen a neutropenia gyakorisága nő a gemcitabin‑paklitaxel kombináció alkalmazásakor. A fenti mellékhatások számának növekedéséhez azonban nem társul a fertőzések vagy vérzéses események incidenciájának növekedése. A kimerültség és a lázas neutropenia gyakrabban fordul elő gemcitabin és paklitaxel kombináció alkalmazásakor. Az anaemiával nem társuló kimerültség rendszerint az első kezelési ciklus után rendeződik.

3-as és 4-es fokozatú mellékhatások Paklitaxel versus gemcitabin+paklitaxel
	Betegek száma (%)
	Paklitaxel kar (N = 259)		Gemcitabin+Paklitaxel kar (N = 262)
	3‑as fokozat	4‑es fokozat	3‑as fokozat	4‑es fokozat
Laboratóriumi rendellenességek
Anaemia	5 (1,9))	1 (0,4)	15 (5,7)	3 (1,1)
Thrombocytopenia	0	0	14 (5,3)	1 (0,4)
Neutropenia	11 (4,2)	17 (6,6)*	82 (31,3)	45 (17,2)*
Nem‑laboratóriumi rendellenességek
Lázas neutropenia	3 (1,2)	0	12 (4,6)	1 (0,4)
Kimerültség	3 (1,2)	1 (0,4)	15 (5,7)	2 (0,8)
Hasmenés	5 (1,9)	0	8 (3,1)	0
Motoros neuropathia	2 (0,8)	0	6 (2,3)	1 (0,4)
Szenzoros neuropathia	9 (3,5)	0	14 (5,3)	1 (0,4)

* 7 napnál tovább fennálló, 4‑es fokozatú neutropenia a betegek 12,6%-ánál fordult elő a kombinációs karon és a betegek 5,0%‑ánál a paklitaxel karon.

Kombinációs alkalmazás húgyhólyag-karcinómában

3-as és 4-es fokozatú mellékhatások MVAC versus gemcitabin+ciszplatin
	Betegek száma (%)
	MVAC (metotrexát, vinblasztin, doxorubicin és ciszplatin) kar (N = 196)		Gemcitabin+ciszplatin kar (N = 200)
	3‑as fokozat	4‑es fokozat	3‑as fokozat	4‑es fokozat
Laboratóriumi rendellenességek
Anaemia	30 (16)	4 (2)	47 (24)	7 (4)
Thrombocytopenia	15 (8)	25 (13)	57 (29)	57 (29)
Nem-laboratóriumi rendellenességek
Hányinger és hányás	37 (19)	3 (2)	44 (22)	0 (0)
Hasmenés	15 (8)	1 (1)	6 (3)	0 (0)
Infekció	19 (10)	10 (5)	4 (2)	1 (1)
Stomatitis	34 (18)	8 (4)	2 (1)	0 (0)

Kombinációs alkalmazás ováriumkarcinómában

3-as és 4-es fokozatú mellékhatások Karboplatin versus gemcitabin+karboplatin
	Betegek száma (%)
	Karboplatin kar (N = 174)		Gemcitabin+karboplatin kar (N = 175)
	3‑as fokozat	4‑es fokozat	3‑as fokozat	4‑es fokozat
Laboratóriumi rendellenességek
Anaemia	10 (5,7)	4 (2,3)	39 (22,3)	9 (5,1)
Neutropenia	19 (10,9)	2 (1,1)	73 (41,7)	50 (28,6)
Thrombocytopenia	18 (10,3)	2 (1,1)	53 (30,3)	8 (4,6)
Leukopenia	11 (6,3)	1 (0,6)	84 (48,0)	9 (5,1)
Nem-laboratóriumi rendellenességek
Haemorrhagia	0 (0,0)	0 (0,0)	3 (1,8)	(0,0)
Lázas neutropenia	0 (0,0)	0 (0,0)	2 (1,1)	(0,0)
Neutropenia nélküli fertőzés	0 (0,0)	0 (0,0)	(0,0)	1 (0,6)

A szenzoros neuropathia is gyakoribb volt a kombinációs karon, mint karboplatin-monoterápia esetén.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A gemcitabin-túladagolásnak nincs ismert antidotuma. Egészen 5700 mg/m2‑ig terjedő adagokat alkalmaztak 30‑perces intravénás infúzióban kéthetente, klinikailag elfogadható mértékű toxicitás mellett.

Túladagolás gyanúja esetén ellenőrizni kell a beteg vérképét és szükség szerint megfelelő szupportív terápiát kell elindítani.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: pirimidin analógok, ATC kód: L01BC05

Citotoxikus aktivitás sejtkultúrákban

A gemcitabin jelentős citotoxikus aktivitást mutat számos patkány/egér- illetve emberi tumorsejt kultúrával szemben. Hatása fázisspecifikus, vagyis a gemcitabin elsődlegesen a DNS‑t szintetizáló (S‑fázisú) sejteket pusztítja el és bizonyos körülmények között gátolja a sejtek fejlődését a G1/S fázis határán. In vitro a gemcitabin citotoxikus hatása függ mind a koncentrációtól, mind az időtől.

Tumorellenes aktivitás preklinikai modellekben

Állati tumor‑modellekben a gemcitabin tumorellenes hatása az adagolási sémától függ. Ha a gemcitabint naponta adagolják, az állatoknál magas mortalitás, azonban minimális tumorellenes aktivitás figyelhető meg. Amennyiben azonban a gemcitabint minden harmadik vagy negyedik napon adják, jelentős tumorellenes aktivitással bíró, nem-letális adagokban alkalmazható egér-tumorok egy széles spektrumával szemben.

Hatásmechanizmus

Sejtmetabolizmus és hatásmechanizmus: A gemcitabint (dFdC), mely egy pirimidin antimetabolit, a nukleozid-kinázok metabolizálják intracellulárisan, aktív difoszfát- (dFdCDP) és trifoszfát- (dFdCTP) nukleozidokká. A gemcitabin citotoxikus hatása a DNS‑szintézis gátlásának köszönhető, mely a dFdCDP és dFdCTP kétféle hatásmechanizmusán keresztül valósul meg. Először a dFdCDP gátolja a ribonukleotid‑reduktázt, amely egyedül felelős a DNS‑szintézishez szükséges dezoxinukleozid‑trifoszfátok (dCTP‑k) képződésének katalizálásáért. Az enzim dFdCDP általi gátlása általában a dezoxinukleotidok és elsősorban a dCTP‑koncentrációk csökkenését eredményezi. Másodsorban a dFdCTP a dCTP‑vel kompetitív módon próbál beépülni a DNS-be (önpotencírozás).

A fentiekhez hasonló módon, kis mennyiségű gemcitabin az RNS-be is beépülhet. Így a dCTP intracelluláris koncentrációjának csökkenése elősegíti a dFdCTP beépülését a DNS‑be. A DNS‑polimeráz-epszilon képtelen a gemcitabint eltávolítani, és a növekvő DNS‑szálakat kijavítani. Miután a gemcitabin beépült a DNS‑be, még egy nukleotid tevődik hozzá a növekvő DNS-láncokhoz. A hozzáadás után a további DNS-szintézis gyakorlatilag teljes mértékben gátlás alá kerül (maszkírozott lánctermináció). A DNS‑be való beépülését követően úgy látszik, hogy a gemcitabin indukálja az apoptosisként ismert programozott sejthalál folyamatát.

Klinikai adatok

Húgyhólyag-karcinóma

Egy randomizált fázis III. vizsgálat, melybe 405 kiterjedt vagy metasztatikus urothel átmeneti‑sejtes karcinómában szenvedő beteget vontak be, nem mutatott ki különbséget a két kezelési kar, a gemcitabin/ciszplatin versus a metotrexát/vinblasztin/adriamicin/ciszplatin (MVAC) között a medián túlélési idő (12,8 hónap, illetve 14,8 hónap, p = 0,547), a betegség progressziójáig eltelt idő (7,4 hónap illetve 7,6 hónap, p = 0,842) továbbá a válaszadási arány (49,4%, illetve 45,7%, p = 0,512) tekintetében. A gemcitabin és ciszplatin kombináció azonban jobb toxicitásprofilú volt, mint a MVAC.

Hasnyálmirigy-karcinóma

Egy, 126 kiterjedt vagy metasztatikus hasnyálmirigy‑karcinómában szenvedő beteg részvételével végzett, randomizált fázis III. vizsgálatban a gemcitabin statisztikailag szignifikánsan magasabb klinikai hatás- és válaszadási arányt mutatott, mint az 5‑fluorouracil (23,8%, illetve 4,8%, p = 0,0022). Ezen felül a progresszióig eltelt idő statisztikailag szignifikáns módon, 0,9 hónapról 2,3 hónapra nyúlt meg (log-rank p < 0,0002), továbbá a medián túlélési idő statisztikailag szignifikáns mértékben, 4,4 hónapról 5,7 hónapra nőtt (log-rank p < 0,0024) a gemcitabinnal kezelt betegeknél, az 5‑fluorouracillal kezelt csoport betegeihez képest.

Nem‑kissejtes tüdőkarcinóma

Egy randomizált fázis III vizsgálatban 522 inoperábilis, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus NSCLC-ben szenvedő betegnél a gemcitabin‑ciszplatin kombináció statisztikailag szignifikánsan magasabb válaszarányt eredményezett, mint a ciszplatin-monoterápia (31,0% illetve 12,0%, p < 0,0001). A progresszióig eltelt idő statisztikailag szignifikáns megnyúlását észlelték 3,7 hónapról 5,6 hónapra (log-rank p < 0,0012) és a medián túlélési idő statisztikailag szignifikáns meghosszabbodását észlelték 7,6 hónapról 9,1 hónapra (logrank p < 0,004) a gemcitabin/ciszplatin‑csoportban, összehasonlítva a ciszplatin‑monoterápiában részesülő betegekkel.

Egy másik, randomizált fázis III. vizsgálatban 135, IIIB. vagy IV. stádiumú NSCLC‑ben szenvedő beteg kezelése során a gemcitabin és ciszplatin kombinációja statisztikailag szignifikánsan magasabb válaszarányt eredményezett, mint a ciszplatin és etopozid kombináció (40,6% illetve 21,2%, p = 0,025). Statisztikailag jelentős növekedést ‑ 4,3 hónapról 6,9 hónapra (p = 0,014) ‑ tapasztaltak a progresszióig eltelt időben a gemcitabin/ciszplatin‑csoportban, az etopozid/ciszplatin kombinációval kezelt betegekhez képest.

A tolerabilitás mindkét kezelési karon hasonlónak bizonyult mindkét vizsgálatban.

Ováriumkarcinóma

Egy randomizált fázis III. vizsgálatban, 356 előrehaladott epiteliális ováriumkarcinómában szenvedő beteget (akiknél a platina‑alapú terápia befejezése után legalább 6 hónappal relapszus következett be), randomizáltak gemcitabin és karboplatin (GCb) vagy karboplatin (Cb) kezelési csoportokba. A betegség progressziójáig eltelt idő statisztikailag szignifikáns, 5,8 hónapról 8,6 hónapra történő meghosszabbodását (log rank p = 0,0038) figyelték meg a GCb‑csoportban, a Cb‑csoport betegeihez képest. A válaszadási arány eltérései – 47,2% a GCb‑karon versus 30,9% a Cb‑karon (p = 0,0016) – és a medián túlélési idő eltérései – 18 hónap (GCb) versus 17,3 hónap (Cb) (p = 0,73) – a GCb‑karnak kedveztek.

Emlőkarcinóma

Egy randomizált fázis III. vizsgálatban 529 adjuváns/neoadjuváns kemoterápia után relapszusba kerülő inoperábilis, lokálisan recidiváló vagy metasztatikus emlőkarcinómában szenvedő beteget gemcitabin‑paklitaxel kombinációval kezelve, a betegség dokumentált progressziójáig eltelt idő statisztikailag szignifikánsan, 3,98 hónapról 6,14 hónapra nyúlt (log-rank p = 0,0002) a gemcitabin/paklitaxel csoportban, a csak paklitaxellel kezelt csoporthoz viszonyítva. Háromszázhetvenhét haláleset után a teljes túlélési idő 18,6 hónap volt a gemcitabin/paklitaxel csoportban a paklitaxel-terápiával elért 15,8 hónappal szemben (log-rank p = 0,0489, kockázati arány 0,82), továbbá az összesített válaszarány 41,4% illetve 26,2% volt (p = 0,0002).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A gemcitabin farmakokinetikáját 353 betegen, hét vizsgálatban vizsgálták. A vizsgálatokban résztvevő 121 nő és 232 férfi életkora 29‑től 79 évig terjedt. A betegek kb. 45%‑ánál nem‑kissejtes tüdőkarcinómát, 35%‑ánál pedig hasnyálmirigy‑karcinómát diagnosztizáltak. A következő farmakokinetikai paramétereket találták a 0,4‑1,2 órás infúzióban beadott 500‑2592 mg/m2‑es dózistartományban.

A plazma csúcskoncentrációk értéke (az infúzió befejezése után 5 percen belül mért értékek) 3,2‑45,5 mikrogramm/ml volt. Az anyavegyület plazmakoncentrációja 1000 mg/m2/30‑perc dózist követően az infúzió leállítása után megközelítőleg 30 percig 5 mikrogramm/ml fölötti értéken maradt és 0,4 mikrogrammmikrogramm/ml‑nél magasabb volt további egy óráig.

Eloszlás

A centrális kompartment megoszlási térfogata nőknél 12,4 l/m2, férfiaknál 17,5 l/m2 (az egyéni variabilitás 91,9%) volt.

A perifériás kompartment megoszlási térfogata 47,4 l/m2 volt. A perifériás kompartment térfogata nemtől függetlennek mutatkozott.

A plazmafehérje‑kötődés elhanyagolhatónak tekinthető.

Felezési idő: Életkortól és nemtől függően 42 és 94 perc között változott. A javasolt adagolási séma esetén a gemcitabin eliminációja az infúzió kezdetét követő 5‑11 órán belül gyakorlatilag befejeződik. Heti egyszeri alkalmazás esetén a gemcitabin nem kumulálódik.

Biotranszformáció

A gemcitabin a citidin-deamináz segítségével gyorsan metabolizálódik a májban, vesében, vérben és más szövetekben. A gemcitabin intracelluláris metabolizmusa gemcitabin mono-, di- és trifoszfátokat eredményez (dFdCMP, dFdCDP és dFdCTP), melyek közül a dFdCDP és dFdCTP tekinthető aktívnak. Ezek az intracelluláris metabolitok nem mutathatók ki a plazmában, illetve a vizeletben. Az elsődleges metabolit, a 2’‑deoxi‑2’,2’‑difluorouridin (dFdU) nem aktív, és a plazmában, illetve a vizeletben is megtalálható.

Elimináció

A szisztémás clearance 29,2 l/óra/m2-től 92,2 l/óra/m2-ig terjedt, nemtől és életkortól függően (az egyéni variabilitás 52,2% volt). A nőknél mért clearance kb. 25%‑kal alacsonyabb, mint a férfiaknál mért érték. Bár a clearance gyors, az életkor előrehaladtával mind a férfiaknál, mind a nőknél csökkenni látszik. A javasolt, 30‑perces infúzióban beadott 1000 mg/m2 gemcitabin dózis mellett sem a férfiaknál, sem a nőknél bekövetkező clearance csökkenésekor nincs szükség az adag csökkentésére.

Vizelettel történő kiválasztás: kevesebb mint 10% ürül változatlan formában. Renalis clearance: 2‑7 l/óra/m2.

A beadást követő héten az alkalmazott gemcitabin dózis 92‑98%‑a volt visszanyerhető, 99% a vizeletből, főként dFdU formájában, és a dózis 1%‑a a széklettel választódott ki.

dFdCTP kinetika

Ez a metabolit a perifériás vér mononukleáris sejtjeiben található meg, és az alábbi információ ezekre a sejtekre vonatkozik. Az intracelluláris koncentrációk a beadott, 35–350 mg/m2/30 perc gemcitabin dózis arányában emelkednek, melyek 0,4‑5 mikrogramm/ml egyensúlyi koncentrációt eredményeznek. 5 mikrogrammg/ml feletti gemcitabin plazmakoncentrációknál a dFdCTP‑szintek nem emelkednek, ami arra utal, hogy a metabolit képződése telíthető ezekben a sejtekben.

Terminális felezési ideje: 0,7–12 óra.

dFdU kinetika

A plazma csúcskoncentrációk (3‑15 perccel az 1000 mg/m2 dózisú, 30‑perces infúzió után): 28‑52 mikrogramm/ml.

Fenntartó koncentráció egyhetes adagolást követően: 0,07‑1,12 mikrogramm/ml, nyilvánvaló akkumuláció nélkül.

Trifázisos plazmakoncentráció az idő függvényében, a terminális fázis átlagos felezési ideje 65 óra (33–84 óra közötti tartomány).

dFdU képződése az anyavegyületből: 91%‑98%.

A központi kompartment átlagos megoszlási térfogata: 18 l/m2 (11‑22 l/m2 közötti tartomány).

Átlagos egyensúlyi megoszlási térfogata (Vss): 150 l/m2 (96‑228 l/m2 közötti tartomány).

Szöveti megoszlás: kiterjedt.

Átlagos látszólagos clearance: 2,5 l/óra/m2 (1–4 l/óra/m2 közötti tartomány).

Vizelettel történő kiválasztás: teljes mértékű.

Gemcitabin és paklitaxel kombinációs terápia

A kombinációs terápia nem változtatta meg sem a gemcitabin, sem a paklitaxel farmakokinetikáját.

Gemcitabin és karboplatin kombinációs terápia

Karboplatinnal kombinációban alkalmazva a gemcitabin farmakokinetikája nem változott.

Vesekárosodás

Az enyhe vagy közepesen súlyos veseelégtelenség (GFR 30 ml/perc–80 ml/perc közötti érték) nem gyakorol állandó, szignifikáns hatást a gemcitabin farmakokinetikjára.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Egereken és kutyákon végzett, legfeljebb 6 hónapig tartó, ismételt dózisú toxicitási vizsgálatokban a legfontosabb megfigyelés a vérképzőrendszer adagolási sémától és dózistól függő, reverzibilis szuppressziója volt.

A gemcitabin mutagénnek bizonyult egy in vitro mutációs és egy in vivo csontvelő-micronucleus tesztben. A karcinogén potenciált értékelő, hosszú távú állatkísérleteket nem végeztek.

Fertilitás vizsgálatokban a gemcitabin reverzibilis hypospermatogenesist idézett elő hím egerekben. A nőstények fertilitására gyakorolt hatást nem észleltek.

Az állatkísérletek értékelése reproduktív toxicitást, azaz születési rendellenességeket és az embrió, valamint a magzat fejlődésére, a gesztáció folyamatára és a peri-, továbbá a poztnatalis fejlődésre gyakorolt egyéb hatásokat mutatott ki.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Etanol 96%

Nátrium-hidroxid (a pH beállításhoz)

Sósav (a pH beállításhoz)

Injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Felbontatlan injekciós üveg: 5 év.

Elkészített oldat:

Az elkészített infúziós oldat kémiai és fizikai stabilitását, 0,9%-os nátrium‑klorid oldattal történő hígítás után, bizonyítottan 3 napig őrzi meg 2 ºC ‑ 8 ºC‑on vagy 30 ºC‑on.

Mikrobiológiai szempontból a gyógyszert azonnal fel kell használni. Ha nem használják fel azonnal, a felhasználó felelős a tárolás időtartamáért és körülményeiért, ami 2 ºC – 8 ºC‑on általában nem haladhatja meg a 24 órát, kivéve azokat az eseteket, amikor a hígítást kontrollált és validált aszeptikus körülmények között végezték.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

A gyógyszer első felbontása utáni tárolási előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

I‑es típusú színtelen injekciós üveg, klórbutil gumidugóval és lepattintható alumíniumkupakkal.

Kiszerelések:

1 db 200 mg gemcitabint tartalmazó 5,26 ml‑es koncentrátum oldatos infúzióhoz.

1 db 1000 mg gemcitabint tartalmazó 26,3 ml‑es koncentrátum oldatos infúzióhoz.

1 db 1500 mg gemcitabint tartalmazó 39,5 ml‑es koncentrátum oldatos infúzióhoz.

1 db 2000 mg gemcitabint tartalmazó 52,6 ml‑es koncentrátum oldatos infúzióhoz.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Gemstad 38 mg/ml oldatos infúzióhoz való koncentrátumot felhasználás előtt hígítani kell. (lásd 4.4 pont). Az érkárosodás és az extravazáció elkerülése érdekében az infúziót nagy vénákon keresztül ajánlott beadni.

Kezelés

Az infúziós oldat elkészítésekor és megsemmisítésekor a citosztatikus gyógyszerekre vonatkozó általános óvintézkedéseket be kell tartani. Terhes személyzet nem kezelheti a készítményt. Az oldatos infúzióval egy biztonsági boxban kell dolgozni, ahol a személyzetnek védőköpenyt és kesztyűt kell viselnie. Amennyiben nem áll rendelkezésre biztonsági box, a felszerelést maszkkal és védőszemüveggel is ki kell egészíteni.

Ha a készítmény a szemmel érintkezésbe kerül, súlyos irritációt okozhat. A szemet azonnal és alaposan ki kell öblíteni vízzel. Amennyiben az irritáció továbbra is fennáll, orvoshoz kell fordulni. Ha a készítmény a bőrre kerül, alaposan le kell öblíteni vízzel.

Utasítások a hígításhoz

A gemcitabin steril koncentrátum oldatos infúzióhoz hígításához az egyedüli jóváhagyott oldószer a (tartósítószer nélküli) 9 mg/ml (0,9%‑os) koncentrációjú nátrium-klorid oldatos injekció.

A mellékhatások elkerülése érdekében az alábbi hígítási utasítást szigorúan be kell tartani.

1. A hígítást és az intravénás infúzióként történő beadást aszeptikus technikával kell végezni.

2. A Gemstad koncentrátum oldatos infúzióhoz tiszta, színtelen vagy halványsárga 38 mg/ml koncentrációjú gemcitabint tartalmazó oldat. Az egy adott beteg számára szükséges gemcitabin 38 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz teljes mennyiségét ‑ az etanoltartalom okozta mellékhatások elkerülése érdekében ‑ megfelelő mennyiségű steril, tartósítószer nélküli, 9 mg/ml (0,9%‑os) koncentrációjú nátrium-klorid oldatos injekcióval kell hígítani és 30 perc alatt kell beadni. A hígított oldat tiszta és színtelen vagy halványsárga színű.

3. A parenterális gyógyszereket beadás előtt vizuálisan meg kell vizsgálni lebegő részecskéket vagy elszíneződést keresve. Amennyiben lebegő részecskék láthatók, a készítmény nem adható be.

Bármilyen fel nem használt készítmény, illetve hulladékanyag megsemmisítését a helyi előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés: (két keresztes)

​ Osztályozás: II./3 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. Törvény 3. §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

STADA Arzneimittel AG

Stadastrasse 2–18

D-61118 Bad Vilbel

Németország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-20935/03 (200 mg koncentrátum 1×5,26 ml‑es injekciós üvegben)

OGYI-T-20935/04 (1000 mg koncentrátum 1×26,3 ml‑es injekciós üvegben)

OGYI-T-20935/05 (1500 mg koncentrátum 1×39,5 ml‑es injekciós üvegben)

OGYI-T-20935/06 (2000 mg koncentrátum 1×52,6 ml‑es injekciós üvegben)

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2009. március 11.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2018. január 24.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2019. január 27.