Gentamicin Noridem 80 mg/ml oldatos injekció/infúzió alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Gentamicin Noridem 20 mg/ml oldatos injekció/infúzió

Gentamicin Noridem 40 mg/ml oldatos injekció/infúzió

Gentamicin Noridem 80 mg/ml oldatos injekció/infúzió

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Gentamicin Noridem 20 mg/ml oldatos injekció/infúzió

20 mg gentamicint tartalmaz (gentamicin-szulfát formájában) milliliterenként. 40 mg gentamicint tartalmaz (gentamicin-szulfát formájában) 2 ml oldatot tartalmazó ampullánként.

Gentamicin Noridem 40 mg/ml oldatos injekció/infúzió

40 mg gentamicint tartalmaz (gentamicin-szulfát formájában) milliliterenként. 80 mg gentamicint tartalmaz (gentamicin-szulfát formájában) 2 ml oldatot tartalmazó ampullánként.

Gentamicin Noridem 80 mg/ml oldatos injekció/infúzió

80 mg gentamicint tartalmaz (gentamicin-szulfát formájában) milliliterenként. 160 mg gentamicint tartalmaz (gentamicin-szulfát formájában) 2 ml oldatot tartalmazó ampullánként.

Ismert hatású segédanyagok

1,60 mg nátrium-diszulfitot tartalmaz milliliterenként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Oldatos injekció/infúzió

Tiszta, színtelen oldat. pH 3,00–5,50; ozmolalitás: 80–90 mOsm/kg.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A gentamicin egy aminoglikozid antibiotikum, széles spektrumú baktericid aktivitással. A gentamicin felnőtteknél, serdülőknél és gyermekeknél – köztük újszülötteknél –, gentamicinre érzékeny baktériumok által kiváltott súlyos infekciók kezelésére javallt.

Ezen körülmények fennállásakor a gentamicin az alábbiak kezelésére alkalmazható:

húgyúti fertőzések;

bakteriális endocarditis;

intraabdominalis fertőzések;

Gram-negatív baktériumok által okozott meningitis;

osteomyelitis és bakteriális arthritis;

olyan neutropeniás betegek kezelése, akiknek – gyaníthatóan bakteriális fertőzés okozta – láza van

kórházban szerzett és lélegeztetőgéphez társuló tüdőgyulladás;

listeriosis;

súlyos neonatalis fertőzések.

A gyógyszer alkalmazható továbbá a fent felsorolt fertőzések bármelyikével összefüggésben kialakuló, vagy gyaníthatóan összefüggő bacteraemiában szenvedő betegek kezelésére.

Megjegyzés

A kombinációs kezelés főként béta-laktám antibiotikummal vagy anaerob baktériumok ellen hatásos antibiotikummal együtt javallt ismeretlen baktérium okozta életveszélyes fertőzések, kevert anaerob/aerob fertőzések, bakteriális endocarditis, szisztémás Pseudomonas-fertőzések és olyan neutropéniás betegek esetében, akiknek – gyaníthatóan bakteriális fertőzés okozta – láza van.

Figyelembe kell venni az antibakteriális szerek megfelelő alkalmazására vonatkozó hivatalos irányelveket.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Az adag a klinikai állapot súlyosságától, a körülményektől, a beteg vesefunkciójától és a fertőzés típusától függ. A gentamicin számos készítmény formájában elérhető, amelyek közül néhány alkalmasabb nagy dózisok intravénás beadására. Az adag a beteg testtömege alapján kerül meghatározásra.

Az ajánlott napi dózist, a normális vesefunkciójú serdülőknek és felnőtteknek lehetőleg egyszeri adagban kell beadni, vagy 2 külön adagra kell osztani. Egyes specifikus baktériumok vagy fertőzési helyek esetében a nemzeti és helyi útmutatásban javasolt módon naponta több mint kétszeri adagolás is alkalmazható.

A napi egyszeri adagolás endocarditis esetén – a fertőzést okozó baktériumoktól függően – nem ajánlott. Endocarditis esetén a gentamicin-kezelésre vonatkozó nemzeti és helyi irányelvet kell követni és a szérumszintet monitorozni kell.

Az adag kiszámításának az ideális testtömegen (ideal body weight) kell alapulnia.

Adagolási ajánlások

Adagolás (felnőttek és serdülők)

Ajánlott adagolás: 3–6 mg gentamicin/ttkg/nap

A további dózisokat a szérumkoncentrációknak megfelelően kell beállítani (lásd "Monitorozási szempontok") helyi irányelvek vagy nomogramok alkalmazásával.

Adagolás károsodott vesefunkció esetén

A gentamicin főként glomerulusfiltrációval ürül, ezért a károsodott vesefunkciójú betegek dózisát ennek megfelelően kell beállítani.

A vesekárosodásban szenvedő betegeknél a dózismódosítás a terápiás gyógyszerszinten is kell, hogy alapuljon. Azoknál a betegeknél, akik napi egyszeri adagot kapnak, általában az adagolási intervallum meghosszabbítása javasolt. A kezdeti dózisintervallumnak legalább 24 órának kell lennie, és a vesekárosodás mértékétől és a szérum-gentamicin-szint monitorozásának eredményétől függően meg kell hosszabbítani. Súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) szenvedő betegeknél korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre a napi egyszeri adagolásra vonatkozólag.

Dózismódosítás

Nomogramok állnak rendelkezésre a dózis vagy a dózisintervallum kiszámításához, ami a beteg életkorától, testtömegétől és vesefunkciójától, valamint plazmakoncentrációjától függ. Lehetőség szerint a helyi irányelveket kell követni. Ha nem áll rendelkezésre nomogram vagy helyi irányelv, a következők használhatók:

A dózismódosítás kétféleképpen történhet:

A. Az adagolási intervallum meghosszabbítása változatlan dózis mellett (a következő dózisok megegyeznek a kezdeti adaggal).

B. Az adag csökkentése változatlan adagolási intervallumok mellett (a kezdeti adagnál kisebb további dózisok).

A napi egyszeri adagolásban részesülő betegeknél az adag intervallumának meghosszabbítása előnyösebb. A napi többszöri adagolásban részesülő betegeknél az adag csökkentése javasolt.

Az alábbi táblázat iránymutatást ad a dózis csökkentéséhez változatlan (8 órás) adagolási intervallumok mellett:

Megjegyzendő, hogy a vesefunkció a kezelés során változhat.

A kreatinin-clearance-t kell paraméterként előnyben részesíteni, különösen olyan betegeknél, akiknél a plazma-kreatininkoncentráció ingadozó, mint például súlyos fertőzések (pl. szepszis) esetén.

Ha csak a szérum-kreatininszintek ismertek, a kreatinin-clearance a következő képletek alkalmazásával becsülhető meg:

Férfiak:

Testtömeg (kg) × (140 – életkor [év])

Clcr = _________________________________________________________

72 × szérum-kreatininszint (mg/100 ml)

vagy

Férfiak:

Testtömeg (kg) × (140 – életkor [év])

Clcr = _________________________________________________________

0,814 × szérum-kreatininszint (µmol/l)

Nők: 0,85 × a fenti érték

Ha a vesefunkció a szérum-kreatininszint alapján kerül értékelésre, akkor annak értékét többször is meg kell mérni, mivel a kreatinin-clearance-értékekhez való korreláció csak akkor áll fenn, ha a vesekárosodás szintje állandó marad.

Gyermekek

A normál vesefunkciójú, 1 éves vagy annál idősebb gyermekeknél az ajánlott napi adag 3‑6 mg/ttkg/nap, elsősorban egyszeri adagként; esetleg két adagra osztva beadva. Az ajánlott napi adag 1 hónaposnál idősebb gyermekeknél 4,5–7,5 mg/ttkg naponta, és lehetőleg egyszeri adagban kell beadni, vagy pedig 2 külön adagra kell osztani. Az ajánlott napi adag újszülötteknél 4–7 mg/ttkg naponta. A hosszabb felezési idő miatt az újszülöttek egyszeri adagban kapják meg a szükséges adagot.

Különös figyelmet kell fordítani a készítmény elkészítésére (hígítására) és az alkalmazott dózisra. Bármilyen, akár csekély mértékű hiba is jelentős hatással lehet a kapott szérumkoncentrációkra.

Idősek

Van valamennyi bizonyíték arra vonatkozólag, hogy az idős betegek hajlamosabbak lehetnek az aminoglikozid-toxicitásra, akár a korábbi hallás-/vestibularis károsodás vagy a határesetű veseműködési zavar miatt. Ennek megfelelően a kezelést a gentamicin-szérumszintek gyakori meghatározásával, a vesefunkció monitorozásával és az ototoxicitás jeleinek figyelésével szorosan monitorozni kell. Ha a vesefunkció romlik, a napi ajánlott adagot csökkenteni kell, és vesefunkcióhoz kell igazítani.

Májkárosodás

Májkárosodás esetén gentamicin rendelhető, és nincs szükség az adagolás módosítására.

Adagolás hemodializált betegeknél

A gentamicin dializálható. 4–5 órás hemodialízis 50–60%-kal, illetve 8–12 órás hemodialízis 70–80%-kal csökkenti várhatóan a koncentrációt. Minden dialíziskezelés után a betegnek egyedi adagot kell adni az aktuális gentamicin-szérumkoncentráció alapján, a szérumszint növelésének céljából. Normális esetben az ajánlott adag dialízis után 1–1,7 mg/ttkg.

Mivel a hemodializált betegek általában antikoaguláns terápiában részesülnek, esetükben nem adható intramuscularis injekció a haematoma kialakulásának kockázata miatt.

Elhízott betegek

Az adag kiszámításának az ideális testtömegen kell alapulnia. Jelentős elhízás esetén a gentamicin szérumkoncentrációját szorosan monitorozni kell.

Monitorozási szempontok

A gentamicin-szérumkoncentráció rendszeres monitorozása minden beteg esetében ajánlott, különösen idősek, újszülöttek, obez és vesekárosodásban szenvedő betegek, valamint cisztikus fibrózisban szenvedő betegek esetében. Gentamicin nem rendelhető, ha a szérumkoncentráció monitorozása nem lehetséges.

Nincsenek általánosan elfogadott irányelvek a gentamicin terápiás gyógyszerszintjének monitorozására. Lehetőleg a helyi, monitorozásra és dózismódosításra vonatkozó irányelveket kell követni.

Általános ajánlás: az adagolás előtti (mélyponti) koncentráció monitorozása ajánlott annak biztosítása érdekében, hogy az adagolási intervallum helyes legyen. A mélyponti koncentráció az adagolási intervallum végén mérendő, és nem haladhatja meg az 1 mg/l-t napi egyszeri, illetve a 2 mg/l-t napi többszöri alkalmazáskor. Az ezeket meghaladó szintek azt jelzik, hogy az adagolási intervallumot kell megnyújtani, nem pedig az adagot csökkenteni.

Az adagolást követő (csúcs-) koncentráció ellenőrzése javasolt az adag megfelelőségének ellenőrzésére vagy annak biztosítására, hogy az ne legyen túl magas, ami már valószínűleg toxicitást okozna. A csúcskoncentrációt egy órával az intravénás bolus vagy az intramuscularis bolus adag után, vagy 30 perccel az infúzió beadásának befejezése után kell mérni. A 4 mg/l alatti plazmakoncentráció azt jelzi, hogy az adag valószínűleg nem megfelelő, és megfontolandó az adagemelés; a 10 mg/l feletti plazmakoncentráció a toxicitás – különösen az ototoxicitás – fokozott kockázatát jelzi, és megfontolandó a dózis csökkentése.

Az adag minden módosítását újra kell értékelni az adagolás előtti és utáni koncentrációknak megfelelően, az új dózis és az adagolási intervallum megfelelőségének megállapítása céljából.

Az alkalmazás módja

Intramuscularis vagy intravénás injekcióként, vagy hígítás után intravénás infúzióként. Az intramuscularis és intravénás adagoláshoz ugyanaz az adagolási rend ajánlott. Az intramuscularis alkalmazás akkor mérlegelhető, ha az intravénás alkalmazás nem lehetséges vagy kevésbé megfelelő a beteg számára.

A gyógyszer – amennyiben orvosilag indokolt – közvetlenül a vénába is beadható hígítatlan formában; az injekciót lassan, 2–3 perc alatt kell beadni. A gyors, közvetlen intravénás alkalmazás kezdetben potenciálisan neurotoxikus koncentrációkat okozhat, és elengedhetetlen, hogy az előírt adagot az ajánlott beadási idő alatt adják be.

Alternatív megoldásként az előírt adagot hígítani kell legfeljebb 100 ml 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium‑klorid oldatos injekcióval vagy 50 mg/ml-es (5%-os) glükóz-oldattal, és az így kapott oldatot legfeljebb 20 perc alatt kell beadni. Az injekciót/infúziót tilos más gyógyszerekkel együtt beadni (lásd 6.2 pont).

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Subcutan alkalmazás, a hatásosság hiánya és nekrózis kialakulása miatt az injekció beadásának helyén.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Figyelmeztetések

Előrehaladott vesekárosodás, illetve meglévő, belső fül eredetű süketség esetén a gentamicint csak életveszélyes állapotokban szabad alkalmazni.

Mivel a gentamicin neuromuscularis blokkoló tulajdonságokkal rendelkezik, különösen óvatosságra van szükség a már meglévő neuromuscularis betegségben (pl. myasthenia gravis, Parkinson-kór) szenvedő betegeknél. Ez azokra a betegekre is vonatkozik, akik egyidejűleg izomlazítókat kapnak (pl. gentamicin perioperatív adagolásakor).

További fő tényezők, amelyek fennállása hajlamosabbá teheti a betegeket toxicitás kialakulására: diabetes, vestibularis eredetű halláskárosodás, jelenleg fennálló vagy az anamnézisben szereplő otitis media, ototoxikus gyógyszerek korábbi alkalmazása, valamint az aminoglikozidok okozta ototoxicitásra való genetikai hajlam.

Fokozott az ototoxicitás kockázata mitokondriális DNS-mutáció (különösen a 12S rRNS génszekvencia 1555. nukleotidjának A-G szubsztitúciója) fennállása esetén, még akkor is, ha az aminoglikozid szérumszintje a kezelés során az ajánlott tartományon belül van. Az ilyen betegeknél megfontolandó más kezelés választása.

Azoknál a betegeknél, akiknek az anyai anamnézisében releváns mutáció vagy aminoglikozid kiváltotta süketség szerepel, megfontolandó más kezelés választása vagy az alkalmazás előtti genetikai vizsgálat.

Vese- és vestibularis-cochlearis károsodás

Vesekárosodás

A vesekárosodás klinikai jelei: proteinuria, cylindruria, hematuria, oliguria, emelkedett kreatinin- és karbamidvérszint. Egyedi esetekben akut veseelégtelenség léphet fel (lásd 4.8 pont).

A vestibulocochlearis idegekre gyakorolt hatások

A vestibulocochlearis (VIII.) agyideg, azaz az egyensúly és a hallás károsodása előfordulhat. A vestibularis károsodás a leggyakoribb ototoxikus reakció. A halláskárosodás kezdetben a magas frekvenciájú hangok érzékelésének csökkenésében nyilvánul meg, és általában visszafordíthatatlan.

Az ototoxicitás tünetei a következők: szédülés, fülcsengés/fülzúgás (tinnitus), vertigo, egyensúlyvesztés és ritkábban hallásvesztés (lásd 4.8 pont). Végstádiumú veseelégtelenségben szenvedő, szakaszos hemodialízisben vagy krónikus peritoneális dialízisben részesülő betegeknél a toxicitás elsősorban a hallást érinti, mivel a vesék már nem működnek.

Gyermekek

A rendelkezésre álló adatok szerint a vese- és hallástoxicitás továbbra is ritka az újszülötteknél és gyermekeknél.

Kockázati tényezők

A vese- és a hallást érintő toxicitás kialakulásának kockázata az 5–7 napot meghaladó hosszúságú kezeléseknél még egészséges alanyoknál is fokozódik; a kockázat nagyobb vesekárosodásban szenvedő betegeknél. Mindazonáltal, a korai toxicitás akár a legelső adag után is jelentkezhet.

A vesetoxicitás független az elért plazmacsúcskoncentrációtól (Cmax). A halláskárosodás és vestibularis toxicitás tekintetében nincs bizonyíték arra, hogy összefüggés lenne az elért plazma‑csúcskoncentrációval, még akkor sem, ha a kezelést napi egyszeri adagban adják be.

A nephrotoxicitás (és néhány betegnél az ototoxicitás) fő kockázati tényezői a következők:

a vese-hypoperfusio kialakulásának kedvező leggyakoribb klinikai helyzetek, amit az aminoglikozidok csökkent eliminációja kísér:

75 év feletti életkor (a veseműködés 60 éves kortól kezdődő fiziológiai változása);

dehydratio (mely gyakran összefügg az életkorral);

bizonyos gyógyszerekkel, különösen kacsdiuretikumokkal való egyidejű alkalmazás (lásd 4.5 pont);

balkamrai szívelégtelenség, hypovolaemia, sokkos állapot;

hypoalbuminaemia;

Child–Pugh osztályozás szerinti B és C fokú májcirrhosis;

olyan klinikai helyzetek, amik növelik a vesekárosodás kockázatát:

már meglévő vagy egyidejű nephropathia;

bizonyos gyógyszerekkel történő egyidejű alkalmazás (lásd 4.5 pont).

Antibiotikumokkal összefüggő hasmenés és pseudomembranosus colitis

Hasmenést és pseudomembranosus colitist figyeltek meg, amikor a gentamicint más antibiotikumokkal együtt alkalmazták. Az ilyen diagnózisokat figyelembe kell venni minden olyan betegnél, akinél hasmenés alakul ki a kezelés alatt vagy közvetlenül utána. A gentamicin-kezelést abba kell hagyni, ha a betegnél súlyos és/vagy véres hasmenés alakul ki, és megfelelő kezelést kell kezdeni. A perisztaltikát gátló gyógyszereket tilos alkalmazni (lásd 4.8 pont).

A gentamicinnel végzett kezelés a gyógyszerrel szemben rezisztens mikroorganizmusok túlzott mértékű elszaporodását okozhatja. Amennyiben ez bekövetkezik, megfelelő kezelést kell elindítani.

Óvintézkedések

A mellékhatások kivédése érdekében a vesefunkció folyamatos monitorozása (szérum-kreatininszint, kreatinin-clearance a kezelés előtt, alatt és után), valamint a vestibularis és cochlearis funkció és a máj- és laboratóriumi paraméterek ellenőrzése ajánlott.

A gentamicin-szérumszint monitorozása (lásd 4.2 pont).

A kezelés időtartamának lehetőleg 10–14 napra történő korlátozása.

Új aminoglikozid-kezelés elkerülése közvetlenül egy korábbi aminoglikozidkezelés után: -lehetőleg 7–14 napos kezelésmentes intervallum beiktatása.

Más, potenciális oto- és nephrotoxikus gyógyszerek egyidejű alkalmazásának lehetőség szerinti kerülése. Amennyiben ez nem lehetséges, a vesefunkció szoros monitorozása javasolt.

A megfelelő hidratálás és a vizeletkiválasztás biztosítása.

Napi egyszeri adag

A napi egyszeri adagra vonatkozó adatok azt mutatják, hogy ez a rendelési mód:

optimalizálja a farmakokinetikai-farmakodinámiás paramétereket (lásd 5.1 pont);

elősegíti a szöveti diffúziót;

legalább olyan klinikai hatásosságú, mint a napi többszöri adagolás;

a más alkalmazási módszerekkel megfigyelthez hasonló vagy még kisebb vese- és hallástoxicitást okoz;

csökkenti a rezisztens, mutáns törzsek kialakulásának kockázatát.

Segédanyagok

A készítmény 3,2 mg nátrium-diszulfitot tartalmaz ampullánként, ami ritkán súlyos túlérzékenységi reakciókat és hörgőgörcsöt okozhat.

A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz ampullánként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes".

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Más ototoxikus és/vagy nephrotoxikus gyógyszerek egyidejű alkalmazása kerülendő. Ha ilyen kombináció szükséges, a hallás- és vesefunkció monitorozását fokozni kell.

Ellenjavallt kombinációk

Egyéb aminoglikozidokkal való egyidejű alkalmazása a nephrotoxicitás és az ototoxicitás fokozott kockázata miatt ellenjavallt.

Nem ajánlott kombinációk

+ Polimixin B: Additív nephrotoxikus hatások. Ha a kombináció alkalmazása nem kerülhető el, az együttadást bakteriológiai indoklása vitathatatlan kell, hogy legyen, és az együttadás alatt szigorú megfigyelésre van szükség.

+ Botulinum toxin: A botulinum toxin hatásának potencírozásának kockázata aminoglikozid együttadása esetén (a botulizmussal megfigyelt hatásokból extrapolálva). Más antibiotikumot kell választani.

Óvatosságot igénylő kombinációk

+ Cefalotin: Felmerült, hogy cefalotin növeli az aminoglikozidok nephrotoxicitását.

A veseműködést monitorozni kell.

+ Nem depolarizáló izomrelaxánsok: A nem depolarizáló izomrelaxáns hatás felerősödése, amikor az antibiotikumot parenterálisan és/vagy peritoneálisan alkalmazzák a neuromuscularis blokkoló gyógyszer alkalmazása előtt, alatt vagy után. Az izomlazítás mértékét az anesztézia végén monitorozni kell.

+ Kacsdiuretikumok: Fokozott nephrotoxikus és ototoxikus kockázat az aminoglikozid miatt (diuretikum indukálta dehydratióval összefüggő funkcionális vesekárosodás).

Együttes alkalmazás a hidráltság, a vese- és vestibulocochlearis funkciók és az aminoglikozid-plazmakoncentráció monitorozásával együtt lehetséges.

Figyelembe veendő kombinációk

+ Egyéb aminoglikozidok egymást követő alkalmazás esetén: A kumulatív ototoxicitás kockázatát figyelembe kell venni.

+ Amfotericin B, intravénásan alkalmazva: A nephrotoxicitás kockázata fokozott.

+ Ciklosporin: A kreatinin szérumszintje a ciklosporin önmagában való alkalmazásához képest jobban emelkedik, ami a nephrotoxicitás fokozott kockázatával jár.

+ Szerves platinavegyületek: Additív nephro- és ototoxikus hatások, különösen korábban fennálló vesekárosodás esetén. Figyelembe kell venni, hogy a ciszplatin-tartalmú gyógyszerek még az alkalmazást követő 3-4 hét múlva is potencírozhatják a gentamicin vesekárosító hatását.

+ Takrolimusz: A szérum-kreatininszint jobban megemelkedhet, mint önmagában a takrolimusszal (a két vegyület nephrotoxikus hatásának szinergizmusa).

+ Metoxiflurán anesztézia: Az aminoglikozidok fokozhatják a metoxiflurán vesekárosító hatását. Egyidejű alkalmazás esetén nagyon súlyos vesekárosodások alakulhatnak ki.

+ Indometacin: A gentamicin plazmakoncentrációja emelkedhet újszülötteknél.

+ Antikoagulánsok: orális antikoagulánsokkal történő egyidejű alkalmazás növelheti a hypothrombinanaemiás hatást.

+ Biszfoszfonátok: biszfoszfonátokkal való egyidejű alkalmazása növelheti a hypocalcaemia kockázatát.

+ Jódtartalmú kontrasztanyagok, metotrexát, antivirális szerek (pl. a "–ciklovir" csoport, a foszkarnet), a pentamidin: növelheti a nephrotoxicitás kockázatát.

+ A glikopeptid típusú antibiotikummal, például vankomicinnel és teikoplaninnal való kombináció növelheti a vestibulocochlearis károsodás kockázatát.

+ Gentamicin és neosztigmin vagy piridosztigmin egyidejű alkalmazásakor antagonista hatás fordulhat elő.

+ Digoxin: A gentamicin ismerten növeli a digoxin szérumszintjét.

Gentamicin/egyéb antibiotikumok

Megfelelő antibiotikumokkal (pl. béta-laktámokkal) való kombináció szinergista hatáshoz vezethet.

Szinergista hatást jelentettek acilamino-penicillinekkel Pseudomonas aeruginosa, ampicillinnel Enterococcusok és cefalosporinokkal Klebsiella pneumoniae vonatkozásában.

Véralvadási rendellenességek

Számos esetben megnövekedett K-vitamin-antagonista hatásról számoltak be antibiotikum-kezelésben részesülő betegeknél. A kifejezett fertőzés vagy gyulladás, valamint a beteg életkora és általános állapota kockázati tényezőnek számít. Ilyen esetben nehéz eldönteni, hogy a véralvadási rendellenességet a fertőzés vagy a kezelés váltotta ki. Azonban bizonyos antibiotikum-csoportok, különösen a fluorokinolonok, makrolidok, ciklinek, trimetoprim/szulfametoxazol és bizonyos cefalosporinok különösen érintettek.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Terhesség alatti gentamicin-kezelésre vonatkozóan nem állnak rendelkezésre megfelelő adatok. Állatkísérletekben a gentamicin reprodukcióra kifejtett toxicitást mutatott (lásd 5.3 pont).

A gentamicin átjut a placentán és mérhető koncentrációt ér el a magzati szövetekben és az amnionfolyadékban. Fennáll annak a lehetséges kockázata, hogy a magzat belső fülének, illetve veséjének károsodását okozhatja, ezért hasznos az újszülött hallásvizsgálata (otoakusztikus hallásvizsgálat).

Mindezek miatt terhesség alatt a gentamicin kizárólag akkor alkalmazható, ha a beteg életveszélyben van, vagy ha más, biztonságosabb kezelési alternatíva nem áll rendelkezésre.

Szoptatás

A gentamicin kis mennyiségben kiválasztódik az anyatejbe és alacsony koncentrációkban kimutatták anyatejjel táplált csecsemők szérumában. El kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy a gentamicin alkalmazását nem kezdik el/szakítják meg.

Anyatejjel táplált csecsemőknél előfordulhat hasmenés és a nyálkahártyák gombás kolonizációja. A szenzitizáció lehetőségét szem előtt kell tartani.

Termékenység

A gentamicin termékenységre gyakorolt hatásáról nem állnak rendelkezése humán adatok. Állatoknál a gentamicin hím termékenységre gyakorolt káros hatásait dokumentálták (lásd 5.3 pont). A férfiaknak tanácsolni kell, hogy a kezelés alatt tartózkodjanak a gyermeknemzéstől, és a kezelés alatt és azt követően legfeljebb 3 hónapig hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk. A kezelés megkezdése előtt a férfi betegeknek azt kell tanácsolni, hogy kérjenek tanácsadást a spermiumtárolással kapcsolatban.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták.

Mivel ez a kezelés valószínűleg egyensúlyromlást idéz elő, a gépek vezetőket és kezelőit figyelmeztetni kell erre a lehetséges kockázatra.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A mellékhatások táblázatos összefoglalója

A kezeléssel összefüggő mellékhatások szervrendszer szerinti osztályozásban és az alábbi gyakorisági kategóriák szerint kerülnek felsorolásra:

nagyon gyakori: ≥ 1/10;

gyakori: ≥ 1/100 – < 1/10;

nem gyakori: ≥ 1/1000 – < 1/100;

ritka: ≥ 1/10 000 – < 1/1000;

nagyon ritka: < 1/10 000;

nem ismert: a gyakoriság a rendelkezésre álló adatok alapján nem állapítható meg.

1 Ilyen esetben általában más antibiotikumnak is szerepe van.

2 Előfordulhat mint túlérzékenységi reakció.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A gentamicin alacsony terápiás indexű hatóanyag. Kumuláció esetén (pl. károsodott vesefunkció miatt) vese- és hallóidegkárosodás alakulhat ki. A vesekárosodás kialakulása a 4 mg/l feletti mélyponti koncentrációkkal függ össze.

A túladagolás kezelése

A gentamicin alkalmazását abba kell hagyni. Specifikus antidotum nem ismeretes. Túladagolás vagy toxikus reakció esetén a gentamicin szérumszintje peritonealis dialízissel vagy hemodialízissel csökkenthető.

Neuromuscularis blokád esetén (melyet főként interakció okoz, lásd 4.4 és 4.5 pont), a kalcium-klorid alkalmazása megfelelő; szükség esetén mesterséges lélegeztetés alkalmazható.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Systemás antibacterialis szerek, Egyéb aminoglycosidok

ATC kód: J01G B03

Hatásmechanizmus

A gentamicin hatásmechanizmusa a bakteriális riboszómán történő fehérje-bioszintézisbe való beavatkozáson alapul, az rRNS-sel való kölcsönhatás és a következményes transzlációgátlás révén. Ennek eredménye a baktericid hatás. Antibakteriális aktivitása erősebb a sztreptomicinénél, neomicinénél és kanamycinénél.

Általánosságban elmondható, hogy a gentamicin sok aerob Gram-negatív és néhány aerob Gram-pozitív baktérium ellen hatásos. A gentamicin hatástalan gombákkal, vírusokkal, és a legtöbb anaerob baktériummal szemben.

Farmakokinetikai/farmakodinámiás (PK-PD) kapcsolat

A hatásosság leginkább a szérum-csúcskoncentráció (Cmax) és a baktériumra jellemző minimális gátló koncentráció (MIC) arányának függvénye.

A rezisztencia mechanizmusa

A gentamicinnal szembeni rezisztencia a következő mechanizmusokon alapulhat:

Enzimatikus inaktiválás: Az aminoglikozid-molekulák enzimatikus módosítása a rezisztencia legelterjedtebb mechanizmusa. Ezt a hatást a – többnyire plazmidok által kódolt –acetiltranszferázok, foszfotranszferázok vagy nukleotidiltranszferázok fejtik ki.

Csökkent penetráció és aktív efflux: Ezek a rezisztenciamechanizmusok elsősorban a Pseudomonas aeruginosa-ra jellemzőek.

A célstruktúra megváltoztatása: A riboszómán belüli változás is lehet a rezisztencia oka. Ez mutáció, vagy metiltranszferázok képződése miatt következhet be.

A gentamicin és más aminoglikozid antibiotikumok között a legtöbb esetben keresztrezisztencia áll fenn.

Határértékek

A gentamicin vizsgálata standard hígítási sorozattal történik. Az Antimikrobiális Szerek Érzékenységi Vizsgálatával Foglalkozó Európai Bizottság (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing [EUCAST]) által megállapított minimális gátló koncentráció (MIC) határértékek az alábbi táblázatban vannak feltüntetve:

EUCAST-határértékek (2022.01.01., v. 12.0):

1 Szisztémás fertőzés esetén az aminoglikozidokat más aktív terápiával kombinációban kell alkalmazni. Ilyen esetben a zárójelben lévő határértékek/ECOFF használhatók a szerzett rezisztenciamechanizmusokkal rendelkező és nem rendelkező mikroorganizmusok megkülönböztetésére.

Rezisztencia-mechanizmus nélküli izolátumok esetén a leletben a következő megjegyzés szerepeljen:

“Az aminoglikozidokat gyakran egyéb hatóanyagokkal kombinációban adják, vagy az aminoglikozidok hatásának támogatása, vagy a terápia hatásspektrumának szélesítése céljából. Szisztémás fertőzés esetén az aminoglikozidokat egyéb hatékony terápiával támogatni kell." További információt lásd https://www.eucast.org/guidance_documents/.

2 A gentamicin a magas szintű aminoglikozid-rezisztencia (high-level aminoglycoside resistance, HLAR) vizsgálatára használható.

Negatív teszt: MIC  128 mg/l vagy gentamicint tartalmazó korongok esetén R ≥ 8 mm. Az izolátum vad típushoz tartozik, és alacsony szintű intrinzik rezisztenciával rendelkezik a gentamicinnel szemben. Más aminoglikozidokkal szemben más lehet a helyzet. Szinergizmus várható penicillinnel vagy glikopeptidekkel, ha az izolátum érzékeny penicillinre vagy glikopeptidekre.

Pozitív teszt: MIC > 128 mg/l vagy gentamicint tartalmazó korongok esetén R < 8 mm. Az izolátum magas szintű rezisztenciával rendelkezik a gentamicinnel és más aminoglikozidokkal szemben, kivéve a sztreptomicint, melyre – szükség esetén – külön el kell végezni a vizsgálatot. Nincs szinergizmus penicillinekkel vagy glikopeptidekkel.

A szerzett rezisztencia előfordulási gyakorisága

Az egyes fajok szerzett rezisztenciájának előfordulása földrajzilag és időben különbözhet.

Ezért helyi információkra van szükség a rezisztencia helyzetéről, különösen a súlyos fertőzések megfelelő kezeléséhez. Ha a helyi rezisztenciahelyzet alapján a gentamicin hatásossága megkérdőjelezhető, terápiás szakvéleményt kell kérni. Súlyos fertőzés vagy sikertelen kezelés esetén mikrobiológiai diagnózis – a baktérium kimutatásával és a gentamicin-érzékenység meghatározásával – szükséges.

° A táblázat közzétételének időpontjában nincsenek aktuális adatok. Az elsődleges szakirodalomban, a standard referenciákban és a terápiás ajánlásokban az érzékenységet feltételezik.

+ A rezisztencia aránya legalább egy régióban >50%.

§ Az Enterococcus- és Streptococcus-endocarditis kezelésében penicillinnel kombinálva bizonyított a klinikai hatás, ha nem áll fenn magas fokú (Enterococcus) rezisztencia.

# Az intenzív kezelési osztályokon a rezisztencia aránya ≥10%.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

A többi aminoglikozid antibiotikumhoz hasonlóan, a gentamicin gyakorlatilag nem szívódik fel egészséges bélnyálkahártyán keresztül orális alkalmazást követően. Így a terápiás alkalmazás parenterálisan, jelen esetben intramuszkulárisan vagy intravénásan történhet.

1 mg/ttkg-os intramuscularis adag beadása után az átlagos gentamicin-csúcskoncentráció 3,5–6,4 mg/l, és 30–60 perccel a beadás után mérhető. Egy gyors, 15–30 perces intravénás infúzió után egy óra elteltével az intramuscularis beadást követő szérumkoncentrációkhoz hasonló értékeket mérnek.

A terápiás szérumkoncentráció általában 2–8 mg/l között van. A 10–12 mg/l-es szérum-csúcskoncentrációt a napi többszöri, szokásos módon történő alkalmazás esetén sem szabad túllépni. A napi többszöri, szokásos módon történő alkalmazás esetén az új adag beadása előtt a szérumkoncentrációnak 2 mg/l alá kell visszaesnie. A mélyponti koncentrációnak 1 mg/l-nél alacsonyabbnak kell lennie napi egyszeri alkalmazás esetén.

Eloszlás

A gentamicin eloszlási térfogata nagyjából azonos az extracelluláris víztérfogattal. Az újszülöttek testének víztartalma a testtömeg 70-75%-át teszi ki, míg a felnőtteknél ez az érték 50-55%.

Az extracelluláris kompartment nagyobb (az újszülöttek testtömegének 40%-a a felnőttek 25%-ával szemben). Ez befolyásolja a gentamicin testtömegkilogrammra vetített eloszlási térfogatát, amely az életkor növekedésével csökken a koraszülöttekre számított 0,5–0,7 l/ttkg és a serdülőkre jellemző 0,25 l/ttkg érték között. Újszülötteknél a testtömegkilogrammra jutó nagyobb eloszlási térfogat azt jelenti, hogy a megfelelő maximális vérszint eléréséhez nagyobb testtömegkilogrammonkénti dózist kell alkalmazni.

A gentamicin eloszlása az egyes szervekben különböző szöveti koncentrációkhoz vezet, a legmagasabb koncentráció a vese szöveteiben van. Alacsonyabb koncentrációk találhatók a májban és az epehólyagban, a tüdőben és a lépben. A parenterális beadást követően az agy- és idegszövetben nem mutatható ki gentamicin, és a rövid távú kezelés során nem találhatók mérhető koncentrációk a csontokban. A gentamicin nem jut be a prosztatába.

A gentamicin ismételt adagolása után az elérhető plazmakoncentráció körülbelül 50%-a mérhető a synovialis, pleuralis, pericardialis és peritoneális folyadékban. A gentamicin átjutása a cerebrospinális folyadékba minimális, még akkor is, amikor az agyhártyák gyulladtak (a plazmakoncentráció legfeljebb 20%-a).

A gentamicin átjut a placentán. A magzati koncentráció az anyai plazmakoncentráció 30%-a. Kis mennyiségű gentamicin ürül ki az anyatejbe (ahol a koncentráció egyharmada az anyai plazmáénak).

Plazmafehérje-kötődése 10% alatti.

A gentamicin és más aminoglikozidok szisztémás felszívódásáról számoltak be a sérült bőrön és égési sérüléseken történő lokális alkalmazást, valamint a sebekbe, a testüregekbe és az ízületekbe történt bejuttatást követően.

Biotranszformáció és elimináció

A gentamicin nem metabolizálódik a szervezetben, kiválasztása elsősorban a vesén át, glomerulusfiltráció révén, változatlan, mikrobiológiailag aktív formában történik. Normális veseműködésű betegeknél az eliminációs felezési ideje kb. 2‑3 óra.

Az eliminációs sebességi állandó:

0,02 h-1 anuriás betegeknél*;

0,30 h-1 normális veseműködésű alanyoknál.

* Emiatt anuriás betegeknél kellő körültekintés szükséges a szokásos kezdő dózis alkalmazását követően; minden ezt követő dózis a gentamicin plazmakoncentrációjának megfelelően csökkentendő.

Az újszülöttek eliminációs rátája a fejletlen veseműködésnek köszönhetően csökkent mértékű. A 26‑34 hetes gesztációs korú újszülötteknél az átlagos eliminációs felezési idő megközelítőleg 8 óra, míg a 35-37 hetes gesztációs korú újszülötteknél kb. 6,7 óra. Ezzel összhangban nőnek a clearance-értékek, a 27 hetes gesztációs korú újszülöttekre jellemző 0,05 l/h körüli értékről, a 40 hetes gesztációs korú újszülöttekre jellemző 0,2 l/h értékre.

A gentamicin akkumulálódik a vese cortexének tubuláris sejtjeiben. A körülbelül 100‑150 órás terminális felezési idő a gentamicin ezen mély kompartmentből való felszabadulásából ered.

A kiválasztás nem dózisfüggő. A hatóanyag jóval több mint 90%-a a vesén keresztül ürül. Normális vesefunkciójú betegeknél az alkalmazott dózisnak csak a kb. 2%-a ürül extrarenálisan. A teljes clearance kb. 0,73 ml/perc/ttkg. Az epében mérhető koncentráció alacsony, ami gyenge biliaris eliminációra utal.

Vesekárosodás esetén az eliminációs felezési idő a vesekárosodás mértékétől függően megnyúlik. A szokásos adagolási rend folytatása akkumulációhoz vezet. A gentamicin jól dializálható.

Extrakorporeális hemodialízis során, a dialízis időtartamától függően, a gentamicin mennyiségének 50–80%-a távolítható el a szérumból. A peritoneális dialízis is szóba jöhet; ez esetben az eliminációs felezési idő 12,5–28,5 óra.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Krónikus toxicitás

A különböző állatfajokon végzett krónikus toxicitási vizsgálatokban (im. alkalmazás) nephrotoxikus és ototoxikus hatásokat figyeltek meg nagy dózisoknál.

Mutagenitás és karcinogenitás

A gentamicin nem mutatott mutagén potenciált különböző vizsgálati rendszerekben (in vitro és in vivo).

A gentamicin karcinogén potenciáljára vonatkozó hosszú távú állatkísérleteket nem végeztek.

Reprodukciós toxicitás

Az aminoglikozid antibiotikumok osztályában fennáll a belső fül és a vese károsodásának kockázata a magzatnál. Az anyaállatok gentamicinnel történő kezelését követően patkányoknál és tengerimalacoknál magzati vesekárosodásról számoltak be.

Fertilitás károsodása

A gentamicin negatív hatást gyakorolt a sperma tulajdonságaira és apoptózist okozott patkányok heréjében.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

dinátrium-edetát

nátrium-diszulfit (E223)

1 N nátrium-hidroxid (pH-beállításhoz)

0,5 M kénsav (pH-beállításhoz)

injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

Általában a gentamicin-készítményeket más gyógyszerekkel nem szabad összekeverni. Különösen a következők inkompatibilisek oldatban a gentamicin-készítményekkel: penicillinek, cefalosporinok, eritromicin, heparinok, nátrium-hidrogén-karbonát. *A szervezetben történő hígítást követően a fizikai és kémiai inkompatibilitás veszélye már nem áll fenn, és lehetővé teszi a gentamicin egyidejű beadását a fent felsorolt gyógyszerekkel, akár a csepegtető csőbe történő bolus injekcióként, megfelelő öblítéssel, vagy külön beadási helyeken. Karbenicillin esetében az alkalmazás csak külön beadási helyeken történhet.

*A két oldat elegyítésekor szén-dioxid szabadulhat fel. Normális esetben ez feloldódik az oldatban, de bizonyos körülmények között kis buborékok alakulhatnak ki.

Ez vonatkozik a gentamicin diazepámmal, furoszemiddel vagy flekainid-acetáttal való kombinációjára is.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

Az első felbontás után nem tárolható.

A 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid- vagy 50 mg/ml-es (5%-os) koncentrációjú glükóz-oldattal történő hígítás után:

A hígított oldat kémiai és fizikai stabilitása 2–8 ºC-on és 23–27 °C-on 24 órán át igazolt.

Mikrobiológiai szempontból a készítményt azonnal fel kell használni.

Amennyiben nem használják fel azonnal, a felhasználásig az eltartási idő és a tárolási körülmények a felhasználó felelőssége, amely általános esetben 2–8 ºC közötti hőmérsékleten tárolva nem haladhatja meg a 24 órát, kivéve, ha a hígítás ellenőrzött és validált aszeptikus körülmények között történt.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. Hűtőszekrényben nem tárolható! Nem fagyasztható!

A hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Gentamicin Noridem 20 mg/ml oldatos injekció/infúzió

40 mg gentamicint tartalmaz (gentamicin-szulfát formájában) 2 ml oldatos injekciót/infúziót tartalmazó ampullánként.

Színtelen, I-es típusú üveg ampulla.

Gentamicin Noridem 40 mg/ml oldatos injekció/infúzió

80 mg gentamicint tartalmaz (gentamicin-szulfát formájában) 2 ml oldatos injekciót/infúziót tartalmazó ampullánként.

Színtelen, I-es típusú üveg ampulla.

Gentamicin Noridem 80 mg/ml oldatos injekció/infúzió

160 mg gentamicint tartalmaz (gentamicin-szulfát formájában) 2 ml oldatos injekciót/infúziót tartalmazó ampullánként.

Színtelen, I-es típusú üveg ampulla.

5 db ampulla

10 db ampulla

20 db ampulla

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Ez a gyógyszerkészítmény kizárólag egyszeri alkalmazásra szolgál és nem tartalmaz mikrobiológiai tartósítószert. Csak tiszta, részecskéktől mentes oldat használható fel.

Felbontás után a megmaradt oldatot tilos tárolni, haladéktalanul ki kell dobni.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés: (két kereszt)

Osztályozás: II./3 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. törvény 3. §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Noridem Enterprises Limited, Evagorou &Makariou, Mitsi Building 3, Office 115,

1065 Nicosia, Ciprus

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI

Gentamicin Noridem 20 mg/ml oldatos injekció/infúzió

OGYI-T-23773/01 5 × 2 ml I-es típusú üveg ampulla

OGYI-T-23773/02 10 × 2 ml I-es típusú üveg ampulla

OGYI-T-23773/03 20 × 2 ml I-es típusú üveg ampulla

Gentamicin Noridem 40 mg/ml oldatos injekció/infúzió

OGYI-T-23773/11 5 × 2 ml I-es típusú üveg ampulla

OGYI-T-23773/12 10 × 2 ml I-es típusú üveg ampulla

OGYI-T-23773/13 20 × 2 ml I-es típusú üveg ampulla

Gentamicin Noridem 80 mg/ml oldatos injekció/infúzió

OGYI-T-23773/21 5 × 2 ml I-es típusú üveg ampulla

OGYI-T-23773/22 10 × 2 ml I-es típusú üveg ampulla

OGYI-T-23773/23 20 × 2 ml I-es típusú üveg ampulla

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2020. október 28.

A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2024. július 23.