Gitrabin 40 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Gitrabin 40 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

40 mg gemcitabin (hidroklorid formájában) 1 ml, oldatos infúzióhoz való koncentrátumban.

200 mg gemcitabin (hidroklorid formájában) 5 ml töltettérfogatú injekciós üvegenként.

1 g gemcitabin (hidroklorid formájában) 25 ml töltettérfogatú injekciós üvegenként.

2 g gemcitabin (hidroklorid formájában) 50 ml töltettérfogatú injekciós üvegenként.

Ismert hatású segédanyagok:

395 mg etanolt tartalmaz milliliterenként.

19,75 mg nátriumot tartalmaz 5 ml töltettérfogatú injekciós üvegenként.

98,75 mg nátriumot tartalmaz 25 ml töltettérfogatú injekciós üvegenként.

197,5 mg nátriumot tartalmaz 50 ml töltettérfogatú injekciós üvegenként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Koncentrátum oldatos infúzióhoz.

Tiszta, színtelen vagy halványsárga koncentrátum oldatos infúzióhoz.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A gemcitabin ciszplatinnal kombinációban lokálisan előrehaladott vagy metasztatizáló húgyhólyag‑karcinóma kezelésére javallott.

A gemcitabin lokálisan előrehaladott vagy metasztatizáló hasnyálmirigy adenokarcinómában szenvedő betegek kezelésére javallott.

A gemcitabin ciszplatinnal kombinációban lokálisan előrehaladott vagy metasztatizáló, nem‑kissejtes tüdőkarcinóma (NKTK) első vonalbeli kezelésére javallott. Gemcitabin monoterápia időskorú vagy 2‑es teljesítménystátuszú betegeknél mérlegelhető.

Gemcitabin karboplatinnal kombinált alkalmazása olyan lokálisan előrehaladott vagy metasztatizáló epitheliális ováriumkarcinómában szenvedő betegek kezelésére javallott, akiknél a platina alapú első vonalbeli kezelést követően, legalább 6 hónapos kiújulásmentes időszak után relapszus következett be.

Gemcitabin és paclitaxel kombinált alkalmazása olyan nem reszekábilis, lokálisan recidiváló vagy metasztatizáló emlőkarcinómában szenvedő betegek kezelésére javallott, akiknél adjuváns ill. neoadjuváns kemoterápiát követően relapsus következett be. A klinikailag ellenjavallt eseteket kivéve az előzetes kemoterápiának antraciklint kell tartalmaznia.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A gemcitabint kizárólag a daganatellenes kemoterápia alkalmazásában képzett szakorvos írhatja fel.

Adagolás

Húgyhólyag‑karcinóma

Kombinált alkalmazás

Az ajánlott gemcitabin dózis 1000 mg/m2, 30 perces infúzióban. A dózist minden egyes 28 napos ciklus 1., 8. és 15. napján kell beadni, ciszplatinnal kombinálva. A ciszplatint a javasolt, 70 mg/m2 adagban alkalmazzák a gemcitabin után minden 28 napos ciklus 1. vagy 2. napján. A továbbiakban ez a 4 hetes ciklus ismétlődik. A betegnél tapasztalt toxicitás mértékétől függően csökkenthető az egyes ciklusoknál alkalmazott, vagy az éppen zajló cikluson belüli dózis.

Hasnyálmirigy‑karcinóma

A gemcitabin javasolt adagja 1000 mg/m2, 30 perces intravénás infúzióban. Ezt hetente egyszer, legfeljebb 7 héten keresztül kell ismételni, majd egy hét szünet következik. Az ezt követő 4 hetes ciklusokban három egymást követő héten át heti egyszeri injekciót kell alkalmazni. A betegnél tapasztalt toxicitás mértékétől függően csökkenthető az egyes ciklusoknál alkalmazott, vagy az éppen zajló cikluson belüli dózis.

Nem‑kissejtes tüdőkarcinóma

Monoterápia

A javasolt gemcitabin dózis 1000 mg/m2, 30 perces intravénás infúzióban adva. Ezt 3 héten keresztül, hetente egyszer kell ismételni, majd egyhetes szünet következik. A továbbiakban ez a 4 hetes ciklus ismétlődik. A betegnél tapasztalt toxicitás mértékétől függően csökkenthető az egyes ciklusoknál alkalmazott, vagy az éppen zajló cikluson belüli dózis.

Kombinált alkalmazás

A javasolt gemcitabin dózis 1250 mg/m2 testfelület, 30 perces intravénás infúzióban adva a (21 napos) kezelési ciklus 1. és 8. napján. A betegnél tapasztalt toxicitás mértékétől függően csökkenthető az egyes ciklusoknál alkalmazott, vagy az éppen zajló cikluson belüli dózis.

A ciszplatint 3 hetente egyszer, 75‑100 mg/m2 dózisban kell beadni.

Emlőkarcinóma

Kombinált alkalmazás

Gemcitabin és paclitaxel kombinációjában a paclitaxelt (175 mg/m2) megközelítőleg 3 órás intravénás infúzióban kell alkalmazni minden egyes 21 napos ciklus 1. napján, amit gemcitabin (1250 mg/m2) követ 30 perces intravénás infúzióban a ciklus 1. és 8. napján. A betegnél tapasztalt toxicitás mértékétől függően csökkenthető az egyes ciklusoknál alkalmazott, vagy az éppen zajló cikluson belüli dózis. A gemcitabin + paclitaxel kombinált kezelés megkezdése előtt a beteg abszolút granulocytaszáma legalább 1500 (× 106/l) legyen.

Ováriumkarcinóma

Kombinált alkalmazás

Karboplatinnal kombinálva a gemcitabin ajánlott adagja 1000 mg/m2 minden 21 napos ciklus 1. és 8. napján, 30 perces intravénás infúzióban. A gemcitabin után a karboplatint az 1. napon, a 4 mg/ml·perc AUC eléréséhez megfelelő adagban kell adagolni. A betegnél tapasztalt toxicitás mértékétől függően csökkenthető az egyes ciklusoknál alkalmazott, vagy az éppen zajló cikluson belüli dózis.

A toxicitás monitorozása és toxicitás miatti dózismódosítás

Dózismódosítás nem hematológiai toxicitás esetén

Időszakos fizikális vizsgálat, továbbá a vese‑ és májfunkció ellenőrzése szükséges a nem hematológiai toxicitás észlelése érdekében.

A Gitrabin 40 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz 395 mg etanolt tartalmaz, amit figyelembe kell venni az olyan magas kockázati csoportba tartozó betegeknél, mint a májbetegségben vagy epilepsziában szenvedők (lásd 4.4 pont).

A betegnél tapasztalt toxicitás fokától függően csökkenthető az egyes ciklusoknál alkalmazott, vagy az éppen zajló cikluson belüli dózis. Súlyos (3‑as vagy 4‑es fokozatú) nem hematológiai toxicitás esetén (kivétel ez alól a hányinger/hányás), általában a kezelőorvos megítélésétől függően kell a gemcitabin‑kezelést kihagyni vagy az adagot csökkenteni. Az adagolást addig kell visszatartani, amíg az orvos véleménye szerint a toxicitás meg nem szűnik.

Kombinált terápia során a ciszplatin, karboplatin és paclitaxel adagolásának módosítására vonatkozó információkért kérjük, olvassa el az adott készítmény alkalmazási előírását.

Hematológiai toxicitás miatti dózismódosítás

Kezelési ciklus indítása

Minden indikációban, minden egyes dózis beadása előtt ellenőrizni kell a beteg thrombocyta‑ és granulocytaszámát. A kezelési ciklus megkezdése előtt a beteg abszolút granulocytaszáma legalább 1500 (× 106/l), thrombocytaszáma pedig 100 000 (× 106/l) legyen.

Egy cikluson belül

A gemcitabin dózisának módosítását a cikluson belül a következő táblázatok alapján kell végrehajtani.

A gemcitabin dózisának cikluson belüli módosítása húgyhólyag‑karcinómában, nem‑kissejtes tüdőkarcinómában (NKTK) és hasnyálmirigy‑karcinómában monoterápia vagy ciszplasztinnal kombinált terápia során
Abszolút granulocytaszám (× 106/l)	Thrombocytaszám (× 106/l)	A gemcitabin dózisa a normál dózis %‑ában
> 1000 és	> 100 000	100
500‑1000 vagy	50 000‑100 000	75
<500 vagy	< 50 000	Dózis kihagyása *

*Cikluson belül a kihagyott kezelés addig nem állítható vissza, amíg az abszolút granulocytaszám legalább 500 (×106/l), a thrombocytaszám pedig 50 000 (× 106/l) értékre nem emelkedik.

A gemcitabin dózisának cikluson belüli módosítása emlőkarcinómában, paclitaxellel kombinálva
Abszolút granulocytaszám (× 106/l)	Thrombocytaszám (× 106/l)	A gemcitabin adagja a normál dózis %‑ában
≥ 1200 és	>75 000	100
1000- <1200 vagy	50 000‑75 000	75
700- <1000 és	≥ 50 000	50
<700 vagy	<50 000	Dózis kihagyása*

*Cikluson belül a kihagyott kezelés nem állítható vissza. A kezelés a következő ciklus 1. napján kezdődik, amint az abszolút granulocytaszám legalább 1500 (×106/l), a thrombocytaszám pedig 100 000 (× 106/l) értékre emelkedik.

A gemcitabin dózisának cikluson belüli módosítása ováriumkarcinómában, karboplatinnal kombinálva
Abszolút granulocytaszám (× 106/l)	Thrombocytaszám (× 106/l)	A gemcitabin adagja a normál dózis %‑ában
> 1500 és	≥ 100 000	100
1000-1500 vagy	75 000‑100 000	50
<1000 vagy	< 75 000	Dózis kihagyása*

*Cikluson belül a kihagyott kezelés nem állítható vissza. A kezelés a következő ciklus 1. napján kezdődik, amint az abszolút granulocytaszám legalább 1500 (× 106/l), a thrombocytaszám pedig 100 000 (× 106/l) értékre emelkedik.

Az újabb ciklusokban hematológiai toxicitás miatt szükséges dózismódosítások minden indikációra vonatkozóan

A gemcitabin dózisát az eredeti ciklus kezdő adagjának 75%‑ára kell csökkenteni az alábbi hematológiai toxicitások esetén:

​ Abszolút granulocytaszám <500 × 106/l több mint 5 napon keresztül

​ Abszolút granulocytaszám <100 × 106/l több mint 3 napon keresztül

​ Lázas neutropenia

​ Thrombocytaszám <25 000 ×  106/l

​ A kezelési ciklus egy hetet meghaladó elhalasztása toxicitás miatt.

Különleges betegpopulációk

Máj‑ vagy vesekárosodásban szenvedő betegek

A gemcitabint máj‑ vagy vesekárosodásban szenvedő betegeknél kellő óvatossággal kell alkalmazni, mivel klinikai vizsgálatokból nem áll rendelkezésre elégséges információ ahhoz, hogy erre a betegpopulációra vonatkozóan egyértelmű dózisajánlást lehessen adni (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Idősebb betegek (65 év felett)

A gemcitabint a 65 évnél idősebb betegek jól tolerálták. Nincs arra utaló bizonyíték, hogy idősebb betegeknél - a többi betegnél már javasoltakon kívül - az adagolás módosítására lenne szükség (lásd 5.2 pont).

Gyermekek és serdülők (18 év alatt)

A gemcitabin alkalmazása nem javasolt 18 éven aluli gyermekek számára a biztonságosságra és hatásosságra vonatkozó adatok elégtelensége miatt.

Az alkalmazás módja

A gyógyszer előkészítése és beadása előtt szükséges elővigyázatossági intézkedések

További információkért kérjük, olvassa el a 6.6 pontot.

A Gitrabin‑t a betegek az infúzió alatt jól tolerálják, a készítmény járóbeteg‑ellátás keretében adható. Extravasatio esetén az infúziót általában azonnal le kell állítani, és egy másik vénába átkötni. A beteget a beadást követően gondos megfigyelés alatt kell tartani.

A készítmény alkalmazása előtti hígítására vonatkozó útmutatót lásd a 6.6 pontban.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Szoptatás (lásd 4.6 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Az infúziós idő megnyújtása és a gyakoribb adagolás igazoltan fokozza a toxicitást.

Hematológiai toxicitás

A gemcitabin csontvelő‑szuppressziót idézhet elő, ami leukopenia, thrombocytopenia és anaemia formájában nyilvánul meg.

A gemcitabinnal kezelt betegeknél minden egyes adag előtt ellenőrizni kell a thrombocyta‑, leukocyta‑és granulocytaszámot. Gyógyszer által kiváltott csontvelő‑depresszió észlelésekor megfontolandó a kezelés felfüggesztése vagy módosítása (lásd 4.2 pont). A csontvelő‑szuppresszió azonban rövid ideig tart, rendszerint nem teszi szükségessé a dóziscsökkentést és ritkán vezet a kezelés felfüggesztéséhez.

A perifériás vérkép tovább romolhat a gemcitabin adagolás befejezése után is. Károsodott csontvelőfunkciójú betegeknél óvatosan kell elkezdeni a kezelést. A többi citotoxikus kezeléshez hasonlóan mérlegelni kell a kumulatív myelosuppressió kockázatát, amikor a gemcitabin‑kezelést egyéb kemoterápiával egyidejűleg alkalmazzák.

Máj- és vesekárosodás

A gemcitabin alkalmazása a meglévő májelégtelenség exacerbatiojához vezethet azoknál a betegeknél, akiknek egyidejű májmetasztázisuk van, vagy akiknek kórtörténetében hepatitis, alkoholizmus, illetve májcirrhosis szerepel.

A vese‑ és májfunkció laboratóriumi ellenőrzését (beleértve a virológiai vizsgálatokat is) rendszeres időközönként el kell végezni.

A gemcitabint óvatosan kell alkalmazni májkárosodásban vagy vesefunkció‑károsodásban szenvedő betegeknél, mivel a klinikai vizsgálatok eredményeiből nem áll rendelkezésre elégséges információ ezen betegpopuláció egyértelmű dózisajánlására vonatkozóan. (lásd 4.2 pont).

Egyidejű sugárterápia

Egyidejű sugárterápia (egyidejűleg vagy ≤7 nap különbséggel alkalmazva): toxicitásról számoltak be (részleteket és alkalmazási javaslatot lásd a 4.5 pontban).

Élő vakcinákkal végzett oltások

Sárgaláz vakcina és egyéb élő, gyengített vakcinák alkalmazása nem javasolt gemcitabin‑kezelés alatt álló betegeknél (lásd 4.5 pont).

Posterior reverzíbilis encephalopathia szindróma

Potenciálisan súlyos következményekkel járó posterior reverzíbilis encephalopathia szindrómáról (PRES) számoltak be azoknál a betegeknél, akik a gemcitabint monoterápiában vagy egyéb kemoterápiás szerekkel kombinációban kapták. A gemcitabinnal kezelt, PRES‑t tapasztaló betegek többségénél akut hypertoniáról és görcsrohamokról számoltak be, de egyéb tünetek, mint pl. fejfájás, letargia, zavartság és vakság ugyancsak jelentkezhet. A diagnózist optimális esetben mágneses rezonancia (MRI) vizsgálattal kell igazolni. A PRES a megfelelő szupportív intézkedések hatására általában reverzíbilis volt. A gemcitabint véglegesen le kell állítani és támogató intézkedéseket, köztük vérnyomás-szabályozást, illetve görcsroham elleni terápiát kell bevezetni, ha a PRES a terápia alatt alakul ki.

Cardiovascularis hatások

A gemcitabinnal összefüggő szív‑ és/vagy érrendszeri betegségek kockázata miatt különös óvatosság szükséges azoknál a betegeknél, akiknek anamnézisében cardiovascularis események szerepelnek.

Kapilláris szivárgás szindróma

Kapilláris szivárgás szindrómáról számoltak be azoknál a betegeknél, akik a gemcitabint monoterápiában vagy egyéb kemoterápiás szerekkel kombinálva kapták (lásd 4.8 pont). Ez az állapot általában kezelhető, ha korán felismerik és megfelelően kezelik, bár fatális esetekről is beszámoltak. Az állapot szisztémás kapilláris hiperpermeabilitással jár, amelynek során az intravascularis térből folyadék és fehérje szivárog az interstitiumba. A klinikai tünetek között szerepel a generalizált oedema, testtömeg‑gyarapodás, hypoalbuminaemia, súlyos hypotonia, akut vesekárosodás és tüdőoedema. Amennyiben a terápia során kapilláris szivárgás szindróma alakul ki, a gemcitabin‑kezelést le kell állítani és szupportív terápiát kell alkalmazni. Kapilláris szivárgás szindróma előfordulhat a későbbi ciklusok során és az irodalomban felnőttkori respiratorikus distress szindrómához társítják.

Tüdőre gyakorolt hatások

A gemcitabin‑terápiával összefüggésben pulmonális hatásokat jelentettek, melyek néha súlyosak voltak [pl. tüdőödéma, interstitialis pneumonitis vagy felnőttkori respiratorikus distress szindróma (ARDS)]. Amennyiben ilyen hatások jelentkeznek, megfontolandó a gemcitabin‑kezelés leállítása. Szupportív kezelés korai alkalmazása segíthet az állapotot javítani.

Vesét érintő hatások

Haemolyticus uraemiás szindróma

A gemcitabin‑kezelésben részesülő betegeknél ritkán (post-marketing adatok) haemolyticus uraemias szindrómának (HUS) megfelelő klinikai tünetekről számoltak be (lásd 4.8 pont). A HUS potenciálisan életveszélyes betegség. A gemcitabin‑kezelést fel kell függeszteni a microangiopathiás haemolyticus anaemia bármely első jelére, mint pl. a thrombocytopeniával együtt járó gyors haemoglobinszint-csökkenés, a szérum bilirubin‑, kreatinin‑, a vér urea nitrogén‑ vagy LDH‑szintek emelkedése. A veseelégtelenség a kezelés leállítása után sem mindig reverzíbilis, ilyen esetben dialízisre lehet szükség.

Fertilitás

Fertilitási vizsgálatokban a gemcitabin hím egerekben hypospermatogenesist idézett elő (lásd 5.3 pont). Ezért a gemcitabinnal kezelt férfiaknak tanácsos a gyermeknemzéstől tartózkodniuk a terápia ideje alatt és a kezelés után egészen 6 hónapig, továbbá a gemcitabin‑terápia nyomán esetleg kialakuló terméketlenség miatt már a kezelést megelőzően további tanácsot kell kérni a sperma kriokonzerválásával kapcsolatosan (lásd 4.6 pont).

Segédanyag(ok)

Etanol

A Gitrabin 395 mg etanolt tartalmaz 1 ml koncentrátumban. Ez a mennyiség nem megfelelő hígítás esetén az alkohollal összefüggésbe hozható mellékhatásokat válthat ki. A készítmény hígítására vonatkozó utasításokat pontosan be kell tartani (lásd 6.6 pont). Az etanol káros lehet az alkoholbetegek számára, de figyelembe kell venni az olyan magas kockázati csoportba tartozó betegeknél is, mint a májbetegségben vagy epilepsziában szenvedők. Gondolni kell a központi idegrendszerre gyakorolt vagy más hatásokra is.

Nátrium

5 ml töltettérfogatú injekciós üveg

A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

25 ml töltettérfogatú injekciós üveg

Ez a gyógyszer 98,75 mg nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 4,9%-ának felnőtteknél.

50 ml töltettérfogatú injekciós üveg

Ez a gyógyszer 197,5 mg nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 9,9%-ának felnőtteknél.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Specifikus interakciós vizsgálatokat nem végeztek (lásd 5.2 pont).

Sugárterápia

Együttes alkalmazás (egyidejűleg vagy  7 nap különbséggel): Többféle kezelési mód kombinációjában (multimodális terápia) a toxicitás sok különböző tényezőtől függ, beleértve a gemcitabin dózisát, a gemcitabin adagolásának gyakoriságát, a sugárkezelés dózisát, a sugárkezelés tervezésének technikáját, a célszövetet és céltérfogatot. A preklinikai és klinikai vizsgálatok a gemcitabint radioszenzitizáló hatásúnak mutatták. Egy klinikai vizsgálatban a legfeljebb 6 egymást követő héten keresztül adott 1000 mg/m2 gemcitabin és egyidejűleg alkalmazott mellkasi sugárterápia során a nem kissejtes tüdőkarcinómás betegeknél jelentős mértékű toxicitást, súlyos, potenciálisan életveszélyes mucositis, főként oesophagitis és pneumonitis kialakulását észlelték, különösen a magas radioterápiás dózisok mellett [a medián terápiás térfogat 4795 cm3 volt]. Ezt követő vizsgálatok - pl. egy II. fázisú, nem kissejtes tüdőkarcinomában végzett vizsgálat, melynek során 6 héten keresztül 66 Gy dózisú mellkasi sugárkezelés mellett gemcitabin‑ (négyszer 600 mg/m2) és ciszplatin‑ (kétszer 80 mg/m2) kezelést alkalmaztak - arra utaltak, hogy ésszerű a gemcitabint csökkentett adagolásban alkalmazni olyan egyidejű sugárkezelés mellett, amelynél várható a toxicitás kialakulása. Még nem minden tumortípusban határozták meg az optimális adagolást a gemcitabin‑ és a sugárterápia biztonságos együttes alkalmazásához.

Nem egyidejű (több mint 7 nap különbséggel adagolt) alkalmazás: Az adatok elemzése az irradiáció által okozott bőrreakción kívül nem mutat fokozott toxicitást, ha a gemcitabint a sugárkezelés előtt vagy azután több mint 7 nappal alkalmazzák. Az adatok arra utalnak, hogy a gemcitabin‑terápia elkezdhető, a besugárzás akut hatásainak elmúlása után vagy legalább egy héttel a besugárzást követően.

A célszövetek sugárkárosodását (pl. oesophagitis, colitis és pneumonitis) jelentették mind egyidejű, mind nem egyidejű gemcitabin alkalmazás esetében.

Egyéb

Sárgaláz‑ és egyéb gyengített, élő vakcinák alkalmazása, különösen immunszupprimált betegeknél, a szisztémás, potenciálisan fatális kimenetelű betegség kialakulásának kockázata miatt nem javasolt.

A gyógyszerben lévő alkoholmennyiség módosíthatja más gyógyszerek hatását.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A gemcitabin terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem állnak rendelkezésre megfelelő adatok. Az állatokon végzett kísérletek reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). Az állatkísérletek eredményeinek és a gemcitabin hatásmechanizmusának alapján ezt a készítményt a terhesség ideje alatt nem szabad alkalmazni, csak akkor, ha erre egyértelműen szükség van. A gemcitabin‑kezelés alatt álló nőket figyelmeztetni kell arra, hogy ne essenek teherbe, és ha ez mégis megtörténik, erről azonnal tájékoztassák kezelőorvosukat.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a gemcitabin kiválasztódik‑e az emberi anyatejbe és a szoptatott csecsemőre gyakorolt mellékhatások sem zárhatók ki. A szoptatást a gemcitabin‑terápia alatt fel kell függeszteni.

Termékenység

Fertilitási vizsgálatokban a gemcitabin hím egerekben hypospermatogenesist idézett elő (lásd 5.3 pont). Ezért a gemcitabinnal kezelt férfiaknak tanácsos a gyermeknemzéstől tartózkodniuk a terápia ideje alatt és a kezelés után egészen 6 hónapig, továbbá a gemcitabin‑terápia nyomán esetleg kialakuló terméketlenség miatt már a kezelést megelőzően további tanácsot kell kérni a sperma kriokonzerválásával kapcsolatosan.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A gyógyszerben található alkoholmennyiség károsíthatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Beszámoltak azonban arról, hogy a gemcitabin enyhe vagy közepes fokú aluszékonyságot okozott, különösen alkohol egyidejű fogyasztása mellett. A betegeket egészen addig el kell tanácsolni a gépjárművezetéstől és gépek kezelésétől, amíg be nem bizonyosodik, hogy náluk nem alakul ki aluszékonyság.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A gemcitabin‑kezeléssel összefüggő, leggyakrabban jelentett mellékhatások többek között: hányással vagy anélkül jelentkező hányinger, emelkedett máj transzamináz‑ (ASAT/ALAT) és alkalikus‑foszfatáz‑szint, amelyről a betegek mintegy 60%‑ánál számoltak be; proteinuria és haematuria a betegek körülbelül 50%‑ánál; dyspnoe a betegek 10‑40%‑ánál (leggyakrabban a tüdőkarcinómás betegeknél); allergiás bőrkiütések megközelítőleg a betegek 25%‑ánál, viszketéssel együtt járó allergiás bőrkiütések pedig a betegek mintegy 10%‑ánál fordultak elő.

A mellékhatások gyakoriságát és súlyosságát a dózis, az infúzió sebessége és a dózisok között eltelt idő befolyásolja (lásd 4.4 pont). Dózislimitáló mellékhatás a thrombocyta‑, leukocyta‑ és granulocytaszám csökkenése (lásd 4.2 pont).

Klinikai vizsgálati adatok

A gyakoriság meghatározása: Nagyon gyakori (≥1/10), Gyakori (≥1/100 ‑ <1/10), Nem gyakori (≥1/1000 ‑ <1/100), Ritka (≥1/10 000 ‑ <1/1000), Nagyon ritka (<1/10 000).

Az alábbi táblázatban szereplő mellékhatások és azok gyakorisága klinikai vizsgálatok adataiból származik. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

Szervrendszer	Gyakoriság szerinti csoportosítás
Fertőző betegségek és parazitafertőzések	Gyakori ​ Fertőzések Nem ismert ​ Sepsis
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	Nagyon gyakori ​ Leukopenia (Neutropenia 3‑as fokozat = 19,3%; 4‑es fokozat = 6 %). A myelosuppressio általában enyhe vagy középsúlyos és többnyire a granulocytaszámot érinti (lásd 4.2 és 4.4 pont) ​ Thrombocytopenia ​ Anaemia Gyakori ​ Lázas neutropenia Nagyon ritka ​ Thrombocytosis ​ Thromboticus microangiopathia
Immunrendszeri betegségek és tünetek	Nagyon ritka ​ Anafilaktoid reakció
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek	Gyakori ​ Étvágytalanság
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Gyakori ​ Fejfájás ​ Insomnia ​ Somnolencia Nem gyakori ​ Cerebrovascularis történés Nagyon ritka ​ Posterior reverzíbilis encephalopathia szindróma (lásd 4.4 pont)
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek	​ Nem gyakori ​ Arrhythmiák, többnyire supraventricularis természetűek ​ Szívelégtelenség Ritka ​ Myocardialis infarctus
Érbetegségek és tünetek	Ritka ​ Perifériás vasculitis és gangrena klinikai jelei ​ Hypotonia Nagyon ritka ​ Kapilláris szivárgás szindróma (lásd 4.4 pont)
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	Nagyon gyakori ​ Dyspnoe – rendszerint enyhe, és a kezelés megszüntetésével gyorsan rendeződik Gyakori ​ Köhögés ​ Rhinitis Nem gyakori ​ Interstitialis pneumonitis (lásd 4.4 pont) ​ Bronchospasmus – rendszerint enyhe és átmeneti jellegű, de parenterális kezelést is igényelhet. ​  Ritka ​ Tüdőödéma ​ Felnőttkori respiratoricus distress szindróma (lásd 4.4 pont)
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Nagyon gyakori ​ Hányás ​ Hányinger Gyakori ​ Hasmenés ​ Stomatitis és a szájnyálkahártya kifekélyesedése ​ Székrekedés ​ Nagyon ritka ​ Ischaemias colitis
Máj- és epebetegségek illetve tünetek	Nagyon gyakori ​ A máj transzamináz (GOT [ASAT] és GPT [ALAT]) és az alkalikus‑foszfatáz szintjének emelkedése. Gyakori ​ Emelkedett bilirubinszint Nem gyakori ​ Súlyos hepatotoxicitás, beleértve a májelégtelenséget és a halált is Ritka ​ Emelkedett gamma‑glutamil‑transzferáz- (GGT) szint
A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei	Nagyon gyakori ​ Allergiás bőrreakciók, gyakran pruritusszal együtt ​ Alopecia Gyakori ​ Viszketés ​ Verítékezés Ritka ​ Súlyos bőrreakciók, beleértve a hámlást és a hólyagos bőrkiütéseket is ​ Kifekélyesedés ​ Hólyag‑ és sebképződés ​ Hámlás Nagyon ritka ​ Toxicus epidermalis necrolysis ​ Stevens‑Johnson-szindróma Nem ismert ​ Pseudocellulitis
A csont-izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei	Gyakori ​ Hátfájás ​ Myalgia
Vese‑ és húgyúti betegségek és tünetek	Nagyon gyakori ​ Haematuria ​ Enyhe proteinuria Nem gyakori ​ Veseelégtelenség (lásd 4.4 pont) ​ Haemolyticus uraemias szindróma (lásd 4.4 pont)
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Nagyon gyakori ​ Influenzaszerű tünetek - leggyakrabban láz, fejfájás, hidegrázás, myalgia, asthenia és anorexia. Köhögésről, rhinitisről, levertségről, verítékezésről és alvászavarokról is beszámoltak. ​ Oedema/perifériás oedema, beleértve a facialis oedemát is. Az oedema a kezelés leállítása után rendszerint reverzíbilis. Gyakori ​ Láz ​ Gyengeség ​ Hidegrázás Ritka ​ Az injekció beadásának helyén létrejövő, rendszerint enyhe reakciók.
Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények	Ritka ​ Irradiációs toxicitás (lásd 4.5 pont). ​ Irradiáció okozta bőrreakció (irradiációs „recall”)

Kombinált alkalmazás emlőkarcinómában

A 3‑as és 4‑es fokozatú hematológiai toxicitás, különösen a neutropenia gyakorisága nő, ha a gemcitabint paclitaxellel kombinációban alkalmazzák. A fenti mellékhatások számának növekedése azonban nem jár együtt a fertőzések vagy vérzéses események gyakoriságának emelkedésével. Kimerültség és a lázzal járó neutropenia gyakrabban fordul elő gemcitabin és paclitaxel kombináció alkalmazásakor. Az anaemiával nem kísért kimerültség rendszerint az első kezelési ciklus után rendeződik.

3‑as és 4‑es fokozatú mellékhatások Paclitaxel versus gemcitabin + paclitaxel
	Betegek száma (%)
	Paclitaxel (N=259)		Gemcitabin+Paclitaxel kar (N=262)
	3‑as fokozat	4‑es fokozat	3‑as fokozat	4‑es fokozat
Laboratóriumi rendellenességek
Anaemia	5 (1,9)	1 (0,4)	15 (5,7)	3 (1,1)
Thrombocytopenia	0	0	14 (5,3)	1 (0,4)
Neutropenia	11 (4,2)	17 (6,6)*	82 (31,3)	45 (17,2)*
Nem laboratóriumi rendellenességek
Lázzal járó neutropenia	3 (1,2)	0	12 (4,6)	1 (0,4)
Kimerültség	3 (1,2)	1 (0,4)	15 (5,7)	2 (0,8)
Hasmenés	5 (1,9)	0	8 (3,1)	0
Motoros neuropathia	2 (0,8)	0	6 (2,3)	1 (0,4)
Szenzoros neuropathia	9 (3,5)	0	14 (5,3)	1 (0,4)

*7 napnál tovább fennálló, 4‑es fokozatú neutropenia a betegek 12,6%‑ánál fordult elő a kombinációs alkalmazásnál és a betegek 5,0%‑ánál a paclitaxel önmagában történő alkalmazásánál.

Kombinált alkalmazás húgyhólyag‑karcinómában

3‑as és 4‑es fokozatú mellékhatások MVAC versus gemcitabin + ciszplatin
	Betegek száma (%)
	MVAC (metotrexát, vinblasztin, adriamicin és ciszplatin) (N=196)		Gemcitabin+ciszplatin (N=200)
	3‑as fokozat	4‑es fokozat	3‑as fokozat	4‑es fokozat
Laboratóriumi rendellenességek
Anaemia	30 (16)	4 (2)	47 (24)	7 (4)
Thrombocytopenia	15 (8)	25 (13)	57 (29)	57 (29)
Nem laboratóriumi rendellenességek
Hányinger és hányás	37 (19)	3 (2)	44 (22)	0 (0)
Hasmenés	15 (8)	1 (1)	6 (3)	0 (0)
Infekció	19 (10)	10 (5)	4 (2)	1 (1)
Stomatitis	34 (18)	8 (4)	2 (1)	0 (0)

Kombinált alkalmazás ováriumkarcinómában

3‑as és 4‑es fokozatú mellékhatások Karboplatin versus gemcitabin +karboplatin
	Betegek száma %
	Karboplatin (N=174)		Gemcitabin+karboplatin (N=175)
	3‑as fokozatú	4‑es fokozatú	3‑as fokozatú	4‑es fokozatú
Laboratóriumi rendellenességek
Anaemia	10 (5,7)	4 (2,3)	39 (22,3)	9 (5,1)
Neutropenia	19 (10,9)	2 (1,1)	73 (41,7)	50 (28,6)
Thrombocytopenia	18 (10,3)	2 (1,1)	53 (30,3)	8 (4,6)
Leukopenia	11 (6,3)	1 (0,6)	84 (48,0)	9 (5,1)
Nem laboratóriumi rendellenességek
Haemorrhagia	0 (0,0)	0 (0,0)	3 (1,8)	(0,0)
Lázas neutropenia	0 (0,0)	0 (0,0)	2 (1,1)	(0,0)
Neutropenia nélküli fertőzés	0 (0,0)	0 (0,0)	(0,0)	1 (0,6)

A szenzoros neuropathia szintén gyakoribb volt a kombinációs alkalmazásnál, mint karboplatin monoterápia esetén.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A gemcitabin túladagolásnak nincs ismert antidotuma. Egészen 5700 mg/m2‑ig terjedő adagokat alkalmaztak 30 perces intravénás infúzióban kéthetente, klinikailag elfogadható mértékű toxicitás mellett. Túladagolás gyanúja esetén monitorozni kell a beteg vérképét és szükség szerint megfelelő szupportív terápiát kell elindítani.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: pirimidin analógok, ATC kód: L01BC05

Hatásmechanizmus

Sejtmetabolizmus és hatásmechanizmus: A gemcitabint (dFdC), mely egy pirimidin antimetabolit, intracellulárisan a nukleozid‑kinázok metabolizálják aktív difoszfát‑ (dFdCDP) és trifoszfát‑ (dFdCTP) nukleozidokká. A gemcitabin citotoxikus hatása a DNS‑szintézis gátlásának köszönhető, mely a dFdCDP és dFdCTP kétféle hatásmechanizmusán keresztül valósul meg. Először a dFdCDP gátolja a ribonukleotid‑reduktázt, amely egyedül felelős a DNS‑szintézishez szükséges dezoxi‑nukleozid‑trifoszfátok (dCTP‑k) képződésének katalizálásáért. Az enzim dFdCDP általi gátlása általában a dezoxinukleotidok és elsősorban a dCTP koncentrációk csökkenését eredményezi. Másodsorban a dFdCTP a dCTP‑vel kompetitív módon próbál beépülni a DNS‑be (önpotencírozás).

A fentiekhez hasonló módon, kis mennyiségű gemcitabin az RNS‑be is beépülhet. Így a csökkent dCTP intracelluláris koncentráció elősegíti a dFdCTP beépülését a DNS‑be. A DNS‑polimeráz‑epszilon nem tudja eltávolítani a gemcitabint, és kijavítani a növekvő DNS‑szálakat. Miután a gemcitabin beépült a DNS‑be, még egy nukleotid kapcsolódik a növekvő DNS‑láncokhoz. A kapcsolódás után a további DNS‑szintézis gyakorlatilag teljes mértékben gátlás alá kerül (maszkírozott lánctermináció). Úgy tűnik, hogy a gemcitabin a DNS‑be való beépülést követően indukálja az apoptosisként ismert programozott sejthalál folyamatát.

Farmakodinámiás hatások

Citotoxikus aktivitás sejtkultúrákban

A gemcitabin jelentős citotoxikus aktivitást mutat számos patkány/egér, illetve emberi tumorsejt‑kultúrával szemben. Hatása fázisspecifikus, vagyis a gemcitabin elsődlegesen a DNS‑t szintetizáló (S‑fázisú) sejteket pusztítja el és bizonyos körülmények között gátolja a sejtek fejlődését a G1/S fázis határán. In vitro a gemcitabin citotoxikus hatása függ mind a koncentrációtól, mind az időtől.

Tumorellenes aktivitás preklinikai modellekben

Állati tumormodellekben a gemcitabin tumorellenes hatása az adagolási sémától függ. Ha a gemcitabint naponta adagolják, az állatoknál magas mortalitás, de minimális tumorellenes aktivitás figyelhető meg. Amennyiben azonban a gemcitabint minden harmadik vagy negyedik napon, nem‑letális adagokban adják, jelentős tumorellenes aktivitás figyelhető meg egértumorok széles spektrumával szemben.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Húgyhólyag‑karcinóma

Egy randomizált, III. fázisú vizsgálat, melybe 405, kiterjedt vagy metasztatizáló urothel átmeneti‑sejtes (transitiocellularis) karcinómában szenvedő beteget vontak be, nem mutatott ki különbséget a két kezelési séma, a gemcitabin/ciszplatin versus a metotrexát/vinblasztin/adriamicin/ciszplatin (MVAC) között a medián túlélési idő (sorrendben 12,8, illetve 14,8 hónap, p= 0,547), a betegség progressziójáig eltelt idő (sorrendben 7,4 illetve 7,6 hónap, p= 0,842) továbbá a válaszadási arány (sorendben 49,4%, illetve 45,7%, p= 0,512) tekintetében. A gemcitabin és ciszplatin kombináció azonban jobb toxicitásprofillal rendelkezett, mint a MVAC.

Hasnyálmirigy‑karcinóma

Egy 126, kiterjedt vagy metasztatizáló hasnyálmirigy‑karcinómában szenvedő beteg részvételével végzett randomizált, III. fázisú vizsgálatban a gemcitabin statisztikailag szignifikánsan magasabb előnyös klinikai válaszarányt mutatott, mint az 5‑fluorouracil (sorrendben 23,8%, illetve 4,8%, p= 0,0022). Ezen felül a progresszióig eltelt idő statisztikailag szignifikáns módon, 0,9 hónapról 2,3 hónapra nyúlt meg (log‑rang p<0,0002), továbbá a medián túlélési idő ugyancsak statisztikailag szignifikáns mértékben, 4,4 hónapról 5,7 hónapra nőtt (log‑rang p<0,0024) a gemcitabinnal kezelt betegeknél, az 5‑fluorouracillal kezelt csoport betegeihez képest.

Nem‑kissejtes tüdőkarcinóma

Egy randomizált, III. fázisú vizsgálatban 522, inoperábilis, lokálisan előrehaladott vagy metasztatizáló nem-kissejtes tüdőkarcinómában szenvedő betegnél a gemcitabin‑ciszplatin kombináció statisztikailag szignifikánsan magasabb válaszarányt eredményezett, mint a ciszplatin monoterápia (sorrendben 31,0% illetve 12,0%, p<0,0001). A progresszióig eltelt idő statisztikailag szignifikáns, 3,7‑ről 5,6 hónapra (log-rang p<0,0012), illetve a medián túlélési idő ugyancsak statisztikailag szignifikáns, 7,6 hónapról 9,1 hónapra (log-rang p<0,004) történő meghosszabbodását észlelték a gemcitabin/ciszplatin‑csoportban, összehasonlítva a ciszplatin monoterápiában részesülő betegekkel.

Egy másik, randomizált, III. fázisú vizsgálatban 135, III.B vagy IV. stádiumú nem‑kissejtes tüdőkarcinómában szenvedő beteg kezelése során a gemcitabin és ciszplatin kombinációja statisztikailag szignifikánsan magasabb válaszarányt eredményezett, mint a ciszplatin és etopozid kombináció (sorrendben 40,6% illetve 21,2%, p= 0,025). A gemcitabin/ciszplatin csoportban statisztikailag jelentős, 4,3 hónapról 6,9 hónapra (p= 0,014) történő növekedést tapasztaltak a progresszióig eltelt időben az etopozid/ciszplatin kombinációval kezelt betegekhez képest.

A tolerabilitás a két vizsgálat mindkét kezelési sémájában hasonlónak bizonyult.

Ováriumkarcinóma

Egy randomizált, III. fázisú vizsgálatban, 356, előrehaladott epiteliális ováriumkarcinómában szenvedő beteget (akiknél a platina alapú terápia befejezése után legalább 6 hónappal relapsus következett be), randomizáltak gemcitabin és karboplatin (GCb) vagy karboplatin (Cb) kezelési csoportokba. A betegség progressziójáig eltelt idő statisztikailag szignifikáns mértékű, 5,8 hónapról 8,6 hónapra való meghosszabbodását (log‑rang p=0,0038) figyelték meg a GCb‑csoportban, a Cb‑csoport betegeihez képest. A válaszadási arány különbségei (47,2% a GCb‑sémában versus 30,9% a Cb‑sémában [p=0,0016]) és a medián túlélési idő eltérései (18 hónap (GCb) versus 17,3 hónap (Cb) [p= 0,73]) a GCb‑sémának kedveztek.

Emlőkarcinóma

Egy randomizált, III. fázisú vizsgálatban 529, adjuváns/neoadjuváns kemoterápia után relapszusba kerülő inoperábilis, lokálisan recidiváló vagy metasztatikus emlőkarcinómában szenvedő beteget gemcitabin‑paclitaxel kombinációval kezelve a betegség dokumentált progressziójáig eltelt idő statisztikailag szignifikánsan, 3,98 hónapról 6,14 hónapra nyúlt (log‑rang p= 0,0002) a gemcitabin/paclitaxel csoportban, a csak paclitaxellel kezelt csoportoz viszonyítva. 377 haláleset után a teljes túlélési idő 18,6 hónap volt a gemcitabin/paclitaxel csoportban a paclitaxel-terápiával elért 15,8 hónappal szemben (log-rang p= 0,0489, kockázati arány 0,82), továbbá az összesített válaszarány sorrendben 41,4% illetve 26,2% volt (p= 0,0002).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A gemcitabin farmakokinetikáját 353 betegnél, hét vizsgálatban vizsgálták. A vizsgálatokban résztvevő 121 nő és 232 férfi életkora 29‑től 79 évig terjedt. A betegek kb. 45%‑ánál nem‑kissejtes tüdőkarcinómát, 35%‑ánál pedig hasnyálmirigy‑karcinómát diagnosztizáltak. A következő farmakokinetikai paramétereket találták a 0,4‑1,2 órás infúzióban beadott 500‑2592 mg/m2‑es dózistartományban:

Felszívódás

A plazma csúcskoncentrációk értéke (az infúzió befejezése után 5 percen belül mért értékek) 3,2‑45,5 µg/ml volt. Az anyavegyület plazmakoncentrációja 1000 mg/m2/30 perc dózist követően az infúzió leállítása után megközelítőleg 30 percig 5 µg/ml fölötti értéken maradt és 0,4 µg/ml‑nél magasabb volt további egy óráig.

Eloszlás

A centrális kompartment eloszlási térfogata nőknél 12,4 l/m2, férfiaknál 17,5 l/m2 (az egyének közötti variabilitás 91,9%) volt. A perifériás kompartment eloszlási térfogata 47,4 l/m2 volt.

A perifériás kompartment térfogata nemtől függetlennek mutatkozott.

A plazmafehérje‑kötődés elhanyagolhatónak tekinthető.

Felezési idő: Életkortól és nemtől függően 42 és 94 perc között változott. A javasolt adagolási séma esetén a gemcitabin eliminációja az infúzió kezdetét követő 5‑11 órán belül gyakorlatilag befejeződik. Heti egyszeri alkalmazás esetén a gemcitabin nem akkumulálódik.

Biotranszformáció

A gemcitabin a citidin‑deamináz segítségével gyorsan metabolizálódik a májban, vesében, vérben és egyéb szövetekben. A gemcitabin intracelluláris metabolizmusa gemcitabin mono‑, di‑ és trifoszfátokat eredményez (dFdCMP, dFdCDP és dFdCTP), melyek közül a dFdCDP és dFdCTP tekinthető aktívnak. Ezek az intracelluláris metabolitok nem mutathatók ki a plazmában, illetve a vizeletben. Az elsődleges metabolit, a 2’‑deoxi‑2’, 2’‑difluorouridin (dFdU) nem aktív, és a plazmában, illetve a vizeletben is megtalálható.

Elimináció

A szisztémás clearance 29,2 l/óra/m2‑től 92,2 l/óra/m2‑ig terjedt, nemtől és életkortól függően (az egyéni variabilitás 52,2% volt). A nőknél mért clearance kb. 25%‑kal alacsonyabb, mint a férfiaknál mért érték. Bár a clearance gyors, az életkor előrehaladtával mind a férfiaknál, mind a nőknél csökkenni látszik. A javasolt, 30 perces infúzióban beadott 1000 mg/m2 gemcitabin dózis mellett sem a férfiaknál, sem a nőknél bekövetkező clearance‑csökkenésekor nincs szükség az adag csökkentésére.

Vizelettel történő kiválasztás: kevesebb, mint 10% ürül változatlan formában.

A renalis clearance 2–7 l/óra/m2 volt.

A beadást követő héten az alkalmazott gemcitabin dózis 92‑98%‑a volt visszanyerhető, 99% a vizeletből főként dFdU formájában, míg a dózis 1%‑a a széklettel választódott ki.

dFdCTP kinetika

Ez a metabolit a perifériás vér mononukleáris sejtjeiben található meg, az alábbi információ ezekre a sejtekre vonatkozik. Az intracelluláris koncentrációk a beadott, 35–350 mg/m2/30 perc gemcitabin dózis arányában emelkednek, melyek 0,4‑5 μg/ml dinamikus egyensúlyi koncentrációt eredményeznek. 5 μg/ml feletti gemcitabin plazmakoncentrációknál a dFdCTP‑szintek nem emelkednek, ami arra utal, hogy a metabolit képződése telíthető ezekben a sejtekben.

Terminális eliminációs felezési idő: 0,7–12 óra.

dFdU kinetika

Plazma csúcskoncentrációk (3‑15 perccel az 1000 mg/m2 dózisú, 30 perces infúzió után): 28‑52 μg/ml.

A legalacsonyabb koncentráció egyhetes adagolást követően: 0,07‑,12 μg/ml, nyilvánvaló akkumuláció nélkül.

Trifázisos plazmakoncentráció az idő függvényében, a terminális fázis átlagos felezési ideje 65 óra (33–84 óra közötti tartomány).

dFdU képződése az anyavegyületből: 91%‑98%.

A központi kompartment átlagos megoszlási térfogata: 18 l/m2 (11‑22 l/m2 közötti tartomány).

Átlagos egyensúlyi megoszlási térfogat 150 l/m2 (96‑228 l/m2 közötti tartomány).

Szöveti megoszlás: kiterjedt.

Átlagos látszólagos clearance: 2,5 l/óra/m2 (1– 4 l/óra/m2 közötti tartomány).

Vizelettel történő kiválasztás: teljes mértékű.

Gemcitabin és paklitaxel kombinált terápia

A kombinált terápia nem változtatta meg sem a gemcitabin, sem a paklitaxel farmakokinetikáját.

Gemcitabin és karboplatin kombinált terápia

Karboplatinnal kombinációban alkalmazva a gemcitabin farmakokinetikája nem változott.

Vesekárosodás

Az enyhe vagy középsúlyos veseelégtelenség (GFR 30 ml/perc–80 ml/perc közötti érték) nem gyakorol konzisztens, szignifikáns hatást a gemcitabin farmakokinetikájára.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Egereken és kutyákon végzett, legfeljebb 6 hónapig tartó, ismételt dózistoxicitási vizsgálatokban a legfontosabb megfigyelés a haemopoeticus rendszer, adagolási sémától és dózistól függő reverzíbilis szuppressziója volt.

A gemcitabin mutagénnek bizonyult egy in vitro mutációs és egy in vivo csontvelő mikronukleusz tesztben. A karcinogén potenciált értékelő, hosszú távú állatkísérleteket nem végeztek.

Fertilitás vizsgálatokban a gemcitabin reverzíbilis hypospermatogenesist idézett elő hím egerekben. A nőstények fertilitására gyakorolt hatást nem észleltek.

Az állatkísérletek értékelése reprodukciós toxicitást, azaz születési rendellenességeket és az embrió valamint a magzat fejlődésére, a gesztáció folyamatára és a peri‑, továbbá a postnatalis fejlődésre gyakorolt egyéb hatásokat mutatott ki.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Dinátrium‑hidrogén‑foszfát

Nátrium‑hidroxid

Sósav

Vízmentes etanol

Injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Koncentrátum felbontatlan injekciós üvegben

3 év.

Első felnyitást követően

A koncentrátum 25 °C‑on 28 napon keresztül igazoltan megőrzi fizikai és kémiai stabilitását.

Mikrobiológiai szempontból a már felbontott gyógyszert maximum 28 napig lehet tárolni, 25 °C‑on. Ettől eltérő, a felhasználásig eltelt tárolási időért és körülményekért a felhasználó felelős.

A hígítást követően, az oldatos infúzió esetén

Az elkészített infúziós oldat kémiai és fizikai stabilitását 0,9%‑os nátrium‑klorid‑oldattal (5,2 mg/ml gemcitabin) történő hígítás után bizonyítottan 5 napig őrzi meg 2 °C – 8 °C‑on vagy 30 °C‑on tárolva.

Mikrobiológiai szempontból az oldatos infúziót azonnal fel kell használni. Amennyiben nem kerül azonnali felhasználásra, a felhasználó felelős az alkalmazásig eltelt időtartamért, illetve a felhasználást megelőző tárolási körülményekért, amely 2 °C – 8 °C‑on általában nem haladhatja meg a 24 órát, kivéve azokat az eseteket, amikor a hígítást kontrollált és validált aszeptikus körülmények között végezték.

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 25 °C‑on tárolandó.

Hűtőszekrényben nem tárolható. Nem fagyasztható!

A felhígított gyógyszerre vonatkozó tárolási előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Színtelen (I‑es típusú) injekciós üveg brómbutil gumidugóval és polipropilén védőkoronggal ellátott alumíniumkupakkal lezárva. Az injekciós üveget műanyag védőlappal vagy a nélkül csomagolják.

Kiszerelések

1×5 ml töltettérfogatú injekció üveg

1×25 ml töltettérfogatú injekció üveg

1×50 ml töltettérfogatú injekció üveg

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Kezelés

Az infúziós oldat elkészítésekor és megsemmisítésekor a citosztatikus gyógyszerekre vonatkozó általános óvintézkedéseket kell betartani. A személyzet terhes tagjai nem érintkezhetnek a készítménnyel. Az oldatos infúzióval egy biztonsági kabinban kell dolgozni, ahol a személyzetnek védőköpenyt és kesztyűt kell viselnie. Amennyiben nem áll rendelkezésre biztonsági kabin, a felszerelést maszkkal és védőszemüveggel is ki kell egészíteni.

Ha a készítmény a szembe kerül, súlyos irritációt okozhat. A szemet azonnal és alaposan ki kell öblíteni vízzel. Amennyiben az irritáció továbbra is fennáll, orvoshoz kell fordulni. Ha a készítmény a bőrre kerül, alaposan le kell öblíteni vízzel.

Utasítások a hígításhoz

A gemcitabin steril koncentrátum hígításához az egyedüli jóváhagyott hígítószer a (tartósítószer nélküli) 9 mg/ml (0,9%‑os) koncentrációjú nátrium‑klorid oldatos injekció.

A mellékhatások elkerülése érdekében a hígításra vonatkozó alábbi instrukciókat szigorúan be kell tartani.

1.​ Az intravénás infúzióként történő beadáshoz a gemcitabin hígítását aszeptikus technikával kell végezni.

2.​ Az egy beteg számára meghatározott teljes mennyiségű Gitrabin 40 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz készítményt legalább 500 ml, 9 mg/ml (0,9%‑os) koncentrációjú, steril (tartósítószermentes) nátrium‑klorid injekciós oldatban kell felhígítani és 30 perc alatt kell infúzióban beadni. További hígítás végezhető ugyanezen hígítószerrel. A felhígított oldat színtelen vagy világos szalmasárga színű.

3. A parenterális gyógyszereket beadás előtt vizuálisan meg kell vizsgálni lebegő részecskéket vagy elszíneződést keresve. Amennyiben lebegő részecskék láthatók, a készítmény nem adható be.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés: (két keresztes)

Osztályozás: II./3 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. törvény 3.§-ának a) pontja szerinti rendelőintézet járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg‑szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Actavis Group PTC ehf.

Reykjavikurvegur 76-78.

220 Hafnarfjördur

Izland

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-21026/05 1 × 5 ml (injekciós üvegben)

OGYI-T-21026/06 1 × 25 ml (injekciós üvegben)

OGYI-T-21026/07 1 × 50 ml (injekciós üvegben)

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2010. november 5.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2015. december 15.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2020. november 13.