Ibabon KOMBI 3 mg és 30 000 NE oldatos injekció és filmtabletta alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Ibabon KOMBI 3 mg oldatos injekció és 30 000 NE filmtabletta

(kombinált kiszerelésű készítmény)

Ibabon 3 mg oldatos injekció

Vitamin D3 Pharma Patent 30 000 NE filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Az Ibabon KOMBI 3 mg oldatos injekció és 30 000 NE filmtabletta egy kombinált kiszerelésű (kombipack) készítmény, amelynek tartalma egy közös csomagolásban:

Ibabon 3 mg oldatos injekció

3 mg ibandronsav (3,375 mg ibandronát-nátrium-monohidrát formájában) 3 ml oldatban, előretöltött fecskendőnként.

Az ibandronsav koncentrációja az oldatos injekcióban 1 mg/ml.

Vitamin D3 Pharma Patent 30 000 NE filmtabletta

0,75 mg (30 000 NE) kolekalciferolt (D3-vitamint) tartalmaz filmtablettánként.

Ismert hatású segédanyagok: 171 mg laktóz‑monohidrátot és 52,5 mg szacharózt tartalmaz filmtablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Az Ibabon KOMBI 3 mg oldatos injekció és 30 000 NE filmtabletta kombinált kiszerelésű készítmény (kombipack) egyes összetevőinek gyógyszerformája:

Ibabon 3 mg oldatos injekció

Oldatos injekció.

Tiszta, színtelen oldat.

Az oldat pH-ja 4,9–5,5.

Vitamin D3 Pharma Patent 30 000 NE filmtabletta

Citromsárga színű, kerek (átmérő: 13,2 mm; vastagság: 5,1 mm), mindkét oldalán sima, domború felületű filmtabletta.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1​ Terápiás javallatok

Az Ibabon KOMBI alkalmazása az osteoporosis olyan eseteinek kezelésére ajánlott, amikor az Ibabon javallata fennáll és a beteg napi D-vitamin felvétele nem elégséges, és a D-vitamin pótlására havonta egyszer vagy havonta kétszer (2 hetente egyszer) 30 000 NE D-vitamin adása szükséges.

Az Ibabon postmenopausalis osteoporosis kezelésére javallt a csonttörések kockázatának csökkentése céljából. Az ibandronsav igazoltan csökkenti a csigolyatörések kockázatát. A combnyaktörésre gyakorolt hatásosságát nem állapították meg.

A Vitamin D3 Pharma Patent 30 000 NE az Ibabon-kezelés kiegészítésére javallt az osteoporosis adjuváns kezelése céljából.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Az Ibabon 3 mg oldatos injekcióval kezelt betegeknek a betegtájékoztatót és a betegfigyelmeztető kártyát át kell adni.

Az Ibabon KOMBI oldatos injekció és filmtabletta olyan kombinált kiszerelésű készítmény (kombipack), amely a három havonta egyszer alkalmazandó Ibabon 3 mg oldatos injekció készítményt és a havonta egyszer vagy havonta kétszer (2 hetente egyszer) szedendő Vitamin D3 Pharma Patent 30 000 NE filmtablettát tartalmazza egy közös dobozban összecsomagolva.

Adagolás:

​ Ibabon 3 mg oldatos injekció

Az ibandronsav javasolt adagja három havonta 3 mg intravénás injekcióban, 15-30 másodperc alatt beadva.

A betegeknek kalcium és D-vitamin pótlást kell kapniuk (lásd 4.4 és 4.5 pont).

Ha egy adag kimaradt, az injekciót be kell adni, amint lehetséges. Ezután a következő injekciós kezelést az utolsó beadott injekciótól számított 3 hónap múlva kell alkalmazni.

Kizárólag intravénásan alkalmazható (lásd 4.4 pont).

​ Vitamin D3 Pharma Patent 30 000 NE filmtabletta

Havonta egyszer 1 (maximum 2) filmtablettát kell egészben lenyelni.

A filmtabletta étkezéstől függetlenül szedhető.

Havonta 2 db Vitamin D3 Pharma Patent 30 000 NE filmtabletta bevétele esetén a másodikat 14 nappal az első filmtabletta bevételét követően kell bevenni.

A kolekalciferol egyidejű alkalmazása nem befolyásolja az ibandronsav farmakokinetikai tulajdonságait. Az egyes élelmiszerekhez mesterségesen adagolt D-vitamin tartalom miatt a D‑vitamin-terápia megkezdése előtt az orvosnak gondosan értékelnie kell a beteg táplálkozási szokásait is.

A biszfoszfonát-kezelés optimális időtartamát osteoporosis esetén nem állapították meg. A folyamatos kezelés szükségességét az egyes betegeknél az ibandronsav előnyeinek és potenciális kockázatainak alapján rendszeres időközönként újra kell értékelni, különösen az 5 éve vagy hosszabb ideje tartó alkalmazás után.

Különleges betegcsoportok

Idősek: az adagolás módosítása nem szükséges.

Májkárosodás: az adagolás módosítása nem szükséges.

Vesekárosodás: enyhe, illetve közepes fokú vesekárosodás esetén nem szükséges az adagolás módosítása az alábbiak figyelembe vétele mellett:

​ Az Ibabon 3 mg oldatos injekció alkalmazása nem javasolt olyan betegeknél, akiknél a szérumkreatinin-szint 200 μmol/l (2,3 mg/dl) fölött van, vagy akiknél a kreatinin clearance értéke (mért vagy becsült) 30 ml/perc alatt van, mivel ilyen betegek esetében kevés klinikai vizsgálati adat áll rendelkezésre (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Nincs szükség a dózis módosítására enyhe vagy közepes fokú vesekárosodás esetén, ha a szérumkreatinin-szint 200 μmol/l (2,3 mg/dl) vagy alacsonyabb, vagy ha a kreatinin clearance értéke (mért vagy becsült) 30 ml/perc vagy ennél magasabb.

​ A D-vitamin krónikus vesekárosodásban a terápiás javallatoknak megfelelően – a kalcium- és a foszfátszintek ellenőrzése mellett – körültekintéssel adható, de súlyos veseelégtelenségben a csökkent D-vitamin-metabolizmus miatt alkalmazása megfontolást igényel (lásd 4.4 pont).

Gyermekek és serdülők:

A készítmény nem javasolt 18 éven aluli gyermekek és serdülők kezelésére, mivel az ibandronsav biztonságosságára és hatásosságára vonatkozóan nem áll rendelkezésre elegendő adat (lásd 5.1 pont).

Az alkalmazás módja:

​ Ibabon 3 mg oldatos injekció:

Intravénás alkalmazásra.

​ Vitamin D3 Pharma Patent 30 000 NE filmtabletta

Szájon át történő alkalmazásra. A készítmény étkezéstől függetlenül bevehető.

4.3 Ellenjavallatok

​ Az Ibabon KOMBI bármelyik összetevőjének hatóanyagaival, vagy 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

​ Hypocalcaemiával (lásd 4.4 pont), hypercalcaemiával és/vagy hypercalciuriával járó betegségek és/vagy állapotok.

​ Terhesség, szoptatás.

​ Kalcium vesekövesség, nephrocalcinosis.

​ D-hypervitaminosis.

​ Gyermekek és serdülők.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Ibabon 3 mg oldatos injekció

Alkalmazási hibák

Vigyázni kell, hogy az Ibabon 3 mg oldatos injekció beadása ne intraarteriálisan vagy paravénásan történjen, mert ez szövetkárosodást okozhat.

Hypocalcaemia

A többi intravénás biszfoszfonáthoz hasonlóan az Ibabon 3 mg oldatos injekció is átmenetileg csökkentheti a szérumkalcium értékeket. Mielőtt elkezdik az Ibabon 3 mg oldatos injekcióval a terápiát, a fennálló hypocalcaemiát meg kell szüntetni. Az egyéb csont- és ásványianyagcsere-zavart is hatásosan kezelni kell az Ibabon 3 mg oldatos injekcióval történő kezelés megkezdése előtt.

Minden betegnek megfelelő kalcium- és D-vitamin pótlásban kell részesülnie.

Anafilaxiás reakció/sokk

Intravénás ibandronsav-kezelésben részesült betegeknél anafilaxiás reakciót/sokkot, köztük halálos kimenetelű eseteket is jelentettek.

Az Ibabon 3 mg oldatos injekció beadásakor a megfelelő orvosi és technikai feltételeknek rendelkezésre kell állniuk. Ha anafilaxiás vagy más súlyos túlérzékenységi/allergiás reakció jelentkezik, azonnal abba kell hagyni az injekció beadását, és megfelelő kezelést kell elkezdeni.

Vesekárosodás

Azokat a betegeket, akik más betegségben is szenvednek vagy olyan gyógyszert szednek, amelyek a vesére káros hatást fejthetnek ki, a helyes orvosi gyakorlatnak megfelelően rendszeresen ellenőrizni kell a kezelés folyamán.

A kevés klinikai tapasztalat miatt az Ibabon 3 mg oldatos injekció alkalmazása nem javasolt olyan betegeknél, akiknek szérumkreatinin-szintje 200 μmol/l (2,3 mg/dl) fölött, vagy kreatinin clearance-e 30 ml/perc alatt van (lásd 4.2 és 5.2 pont).

Szívelégtelenségben szenvedő betegek

Szívelégtelenség veszélye esetén a túlzott hidrálást kerülni kell.

Állkapocs oszteonekrózis

Az osteoporosis miatt ibandronsavval kezelt betegeknél a forgalomba hozatalt követően nagyon ritkán, az állkapocs oszteonekrózis (osteonecrosis of the jaw – ONJ) jelentették (lásd 4.8 pont).

Új kezelés vagy új kezelési ciklus elkezdését el kell halasztani azoknál a betegeknél, akiknek nem gyógyult, nyílt lágyrészléziójuk van a szájüregben.

Azoknál a betegeknél, akiknél kísérő kockázati tényezők állnak fenn, az Ibabon 3 mg oldatos injekcióval történő kezelés előtt fogászati vizsgálat és preventív fogászati beavatkozások elvégzése, valamint egyéni előny-kockázat értékelés javasolt.

Egy betegnél az állkapocs oszteonekrózis kialakulása kockázatának mérlegelésekor az alábbi kockázati tényezőket kell figyelembe venni:

​ A gyógyszer csontreszorpciót gátló potenciálját (magasabb a kockázat az igen potens vegyületeknél), az alkalmazás módját (magasabb a kockázat a parenteralis alkalmazás esetén), valamint a csontreszorpciót okozó kezelés kumulatív dózisát.

​ Rák, kísérőbetegségek (pl. anaemia, coagulopathiák, fertőzés), dohányzás.

​ Egyidejű kezelések: kortikoszteroidok, kemoterápia, angiogenesis-inhibitorok, a fej és a nyak sugárkezelése.

​ Rossz szájhigiénia, fogágybetegség, rosszul illeszkedő fogpótlások, az anamnaesisben szereplő fogászati betegség, invazív fogászati beavatkozások, például foghúzások.

Minden beteget megfelelő szájápolásra, a rutinszerű fogászati ellenőrzések elvégeztetésére, valamint arra kell ösztönözni, hogy azonnal jelezzenek minden, az Ibabon 3 mg oldatos injekcióval történő kezelés alatt fellépő szájüregi tünetet, mint például a mozgó fogat, fájdalmat vagy duzzanatot, nem gyógyuló fekélyeket vagy váladékozást. A kezelés ideje alatt az invazív fogászati beavatkozásokat csak alapos megfontolás után szabad elvégezni, és kerülni kell az Ibabon 3 mg oldatos injekcióval való kezeléshez egészen közeli időszakot.

Azoknak a betegeknek a kezelési tervét, akiknél az állkapocs oszteonekrózisa alakul ki, a kezelőorvosnak és az állkapocs oszteonekrózis kezelésében jártas fogorvosnak vagy szájsebésznek szorosan együttműködve kell felállítania. Az Ibabon 3 mg oldatos injekcióval történő kezelés átmeneti megszakítása mérlegelendő, amíg az állapot rendeződik, és lehetőség szerint az együttjáró kockázati tényezők mérséklődnek.

A külső hallójárat oszteonekrózisa

Biszfoszfonátok alkalmazásakor a külső hallójárat oszteonekrózisát jelentették, főként hosszan tartó kezeléssel összefüggésben. A külső hallójárat oszteonekrózisának lehetséges kockázati tényezői közé a szteroidhasználat és a kemoterápia, és/vagy olyan helyi kockázati tényezők tartoznak, mint például a fertőzés vagy a trauma. A külső hallójárat oszteonekrózisának lehetőségét figyelembe kell venni azoknál a biszfoszfonátokat szedő betegeknél, akiknél fültünetek, például krónikus fülfertőzés jelentkezik.

A femur atípusos törései

A femur atípusos subtrochanter és diaphysis töréseiről számoltak be, elsősorban az olyan betegeknél, akik osteoporosis miatt hosszantartó biszfoszfonát-kezelést kaptak. Ezek a haránt vagy rövid ferde törések bárhol előfordulhatnak a femuron, közvetlenül a kistrochantertől lefelé, egészen a supracondylus kiöblösödés feletti részig. Ezek a törések minimális trauma után vagy anélkül következnek be, és néhány beteg hetekkel vagy hónapokkal a bekövetkezett combcsonttörés jelentkezése előtt comb- vagy lágyéktáji fájdalmat észlel, melyek gyakran párosulnak fáradásos törésre utaló képalkotó jellemzőkkel. A törések gyakran bilaterálisak, ezért azoknál a biszfoszfonáttal kezelt betegeknél, akiknek igazolt femur diaphysis-törésük van, az ellenoldali combcsontot is meg kell vizsgálni. Ezeknél a töréseknél rossz gyógyulási hajlamról is beszámoltak. Azoknál a betegeknél, akiknél felmerül az atípusos femur-törés gyanúja, az egyéni előny/kockázat arány értékelése alapján, a beteg folyamatban lévő vizsgálatainak idejére mérlegelni kell a biszfoszfonát-kezelés felfüggesztését. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy a biszfoszfonát-kezelés ideje alatt számoljanak be bármilyen comb-, csípő- vagy lágyéktáji fájdalomról, és minden betegnél, aki ilyen tünetekkel jelentkezik, meg kell vizsgálni, hogy részleges femur-törés fennáll e.

Az Ibabon 3 mg oldatos injekció nátriumot tartalmaz

Az Ibabon 3 mg oldatos injekció adagonként (3 ml) kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz, azaz gyakorlatilag nátriummentes.

Vitamin D3 Pharma Patent 30 000 NE filmtabletta

Terápiás célú kezelésnél az adagot minden egyes betegnél egyénileg kell beállítani, a plazma kalciumszintjének rendszeres mérésével (kezdetben hetente, majd 2‑4 hetenként). Magasabb dózisok alkalmazása esetén szükséges lehet a 25(OH)-D-szint rendszeres ellenőrzése.

Hosszan tartó kezelés során ellenőrizni kell a szérum kalciumszintet, a vizelettel történő kalciumürítést és a vesefunkciót a szérum kreatininszint mérésével. Az ellenőrzés különösen fontos olyan idős betegek esetén, akik egyidejűleg szívglikozidokat vagy diuretikumokat is szednek (lásd 4.5 pont), valamint hyperphosphataemia esetén, immobilizált betegek esetén, illetve akiknél fokozott a kőképződés veszélye. Hypercalcaemia vagy vesekárosodás tünetei esetén csökkenteni kell az adagot, vagy a kezelést meg kell szakítani.

D-vitamin kellő körültekintéssel adható károsodott vesefunkciójú betegeknek. Ilyen esetben a kalcium- és a foszfátszintek ellenőrzése szükséges, valamint a lágyszövet-meszesedés veszélyével is számolni kell.

Krónikus vesebetegség CKD 3. stádiumától, a kalcium- és foszfátszintek szoros ellenőrzése mellett, a csökkent D-vitamin-metabolizmus miatt aktív D-vitamin-szterol adása is szükséges lehet.

A Vitamin D3 Pharma Patent 30 000 NE filmtabletta óvatosan adható sarcoidosisban szenvedő betegeknek a D‑vitamin aktív formává történő fokozott átalakulásának a kockázata miatt. Ezeknél a betegeknél a vér és a vizelet kalciumszintjét is rendszeresen ellenőrizni kell.

Egyéb D-vitamin-tartalmú készítmény egyidejű alkalmazásakor figyelembe kell venni annak D‑vitamin tartalmát. D-vitamin-tartalmú multivitamin készítmények és étrendkiegészítők párhuzamos alkalmazását kerülni kell.

Pseudohypoparathyreoidismus (PHP) esetében a célszervek nem érzékenyek a PTH-ra, ezért a magas PTH-szint sem fejt ki hatást a receptorokon, és ez alacsony 1,25(OH)2‑D-szintet eredményez. Ilyen esetekben más D-vitamin formát célszerű választani (kalcitriol javasolt), mivel a vesében a PTH‑érzékenység csökkenése miatt az 1,25(OH)2‑D szintézis sem megfelelő. A fentiek alapján a készítmény alkalmazása pseudohypoparathyreoidismus esetén nem javasolt.

A Vitamin D3 Pharma Patent 30 000 NE filmtabletta laktózt és szacharózt tartalmaz

Laktóz: Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

Szacharóz: Ritkán előforduló, örökletes fruktózintoleranciában, glükóz-galaktóz malabszorpcióban vagy szacharáz-izomaltáz hiányban a készítmény nem szedhető.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Az Ibabon KOMBI-kezelés alatt más biszfoszfonát- és/vagy D-vitamintartalmú készítmények (beleértve a kalcium és D-vitamin kombinációkat is) szedése a túladagolás veszélye miatt tilos.

A fentiek figyelembevétele mellett az Ibabon KOMBI kombinált kiszerelésű készítmény egyes összetevőire vonatkozó kölcsönhatások és egyéb interakciók az alábbiak:

Ibabon 3 mg oldatos injekció

Metabolikus kölcsönhatás fennállása nem valószínű, mert az ibandronsav nem gátolja a fő, humán P450 izoenzimeket a májban, és nem indukálja a máj citokróm P450 rendszerét patkányon (lásd 5.2 pont). Az ibandronsav csak a vesén keresztül ürül, biotranszformáció nem történik.

Vitamin D3 Pharma Patent 30 000 NE filmtabletta

Nagy dózisban adagolt kalcium-tartamú készítményekkel együtt történő alkalmazása növelheti a hypercalcaemia kockázatát. A tiazid-típusú diuretikumok csökkentik a kalcium vizelettel történő kiválasztását. A hypercalcaemia fokozott kockázata miatt tiazid-típusú diuretikummal, illetve nagy dózisú kalcium-tartamú készítményekkel történő egyidejű alkalmazás esetén a szérum kalciumszintjének rendszeres ellenőrzése szükséges.

A szisztémásan alkalmazott kortikoszteroidok gátolják a kalcium felszívódását. Kortikoszteroidok hosszan tartó alkalmazása ellensúlyozhatja a D-vitamin hatását.

Az ioncserélő gyanták (pl. a kolesztiramin, kolesztipol), vagy a hashajtók (pl. a paraffinolaj) csökkenthetik a D-vitamin felszívódását.

Az orlisztát-kezelés csökkentheti a zsíroldékony vitaminok, így a D-vitamin felszívódását.

A D-vitamin-kezelés során kialakuló hypercalcaemia növelheti a szívglikozidok toxicitását. Egyidejű alkalmazás esetén EKG és szérum kalciumszint ellenőrzése szükséges.

Antikonvulzívumok, mint a fenobarbitál, a hidantoin, és más barbiturátok vagy a primidon csökkenthetik a D-vitamin hatását a mikroszomális enzimrendszer aktivációja következtében.

Kalcitonin, etidronát, gallium‑nitrát, pamidronát vagy plikamicin együttes adása D-vitaminnal antagonizálhatja ezen gyógyszerek hatását hypercalcaemia kezelésében.

Foszfortartalmú készítmények nagy dózisban, együttadás esetén megnövelhetik a hyperphosphataemia veszélyét.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Az Ibabon KOMBI terhes vagy szoptató nőknél nem alkalmazható: nők esetében kizárólag postmenopausalis életkor elérése után alkalmazható.

Terhesség

​ Az Ibabon 3 mg oldatos injekció kizárólag postmenopausás nőknél alkalmazható, fogamzóképes korban lévő nőknek tilos adni! Terhes nők körében történő alkalmazásra nincs megfelelő adat az ibandronsav tekintetében. A patkányokon végzett vizsgálatok reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). Emberben a potenciális veszély nem ismert.

Az Ibabon nem adható terhesség esetén.

​ A Vitamin D3 Pharma Patent 30 000 NE filmtabletta alkalmazása terhesség alatt ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

A terhesség során bekövetkező D-vitamin túladagolás (D-vitamin metabolitok transplacentaris átjutása a magzatba) a következő veszélyeket hordozhatja magában: az újszülött D-vitamin iránti érzékenysége fokozódhat, a mellékpajzsmirigy működése gátlódhat, fizikai és szellemi fejlődés elmaradása következhet be, manószerű arc, aorta stenosis speciális formái jöhetnek létre.

Szoptatás

​ Nem ismert, hogy az ibandronsav kiválasztódik-e az anyatejbe. Laktáló patkányokon kis mennyiségű ibandronsavat mutattak ki az anyatejben intravénás adagolás után.

Az Ibabon nem adható szoptatás esetén.

​ A Vitamin D3 Pharma Patent 30 000 NE filmtabletta alkalmazása szoptatás alatt ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Termékenység

Nincs az ibandronsav hatásaira vonatkozó humán adat. Patkányokon végzett reprodukciós vizsgálatokban a szájon át alkalmazott ibandronsav csökkentette a fertilitást. Patkányokon végzett vizsgálatokban az intravénásan alkalmazott ibandronsav nagy napi dózisoknál csökkentette a fertilitást (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Az Ibabon KOMBI kombinált kiszerelésű készítmény egyes összetevőinek (ibandronsav és kolekalciferol) esetében gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásokat nem figyeltek meg.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Az Ibabon KOMBI oldatos injekció és filmtabletta mellékhatásaira az egyes összetevőinek alkalmazási előírásában az alábbi vonatkozó információk szerepelnek.

Az Ibabon 3 mg oldatos injekció lehetséges mellékhatásai

Biztonságossági profil összefoglalása

A legsúlyosabb jelentett mellékhatások az anafilaxiás reakciók/sokk, a femur atípusos törései, az állkapocs oszteonekrózis, emésztőrendszeri irritáció és szemgyulladás (lásd „Kiemelt mellékhatások leírása” részt és a 4.4 pontot).

A leggyakrabban jelentett mellékhatások az arthralgia és az influenzaszerű tünetek. Ezek a tünetek általában az első adag bevételekor jelentkeznek, rövid ideig tartanak, enyhe vagy közepes fokúak és a kezelés folytatásakor legtöbbször beavatkozás nélkül megszűnnek (lásd „Influenzaszerű betegség” bekezdést).

Mellékhatások táblázatos felsorolása

Az ismert mellékhatások teljes felsorolása az 1. táblázatban látható.

A naponta szájon át adott 2,5 mg-os ibandronsav-kezelés biztonságosságát 1251 betegen vizsgálták, 4 placebokontrollos klinikai vizsgálatban. Az ebben résztvevő betegek nagy többsége a 3 éves csonttörési pivotális vizsgálatból származott (MF 4411).

Az osteoporosisban szenvedő, postmenopausás nőkön végzett kétéves pivotális vizsgálatban (BM 16550) a három havonta intravénásan alkalmazott ibandronsav 3 mg injekció, és a naponta orálisan adagolt ibandronsav 2,5 mg tabletta összesített biztonságossága hasonlónak bizonyult. A mellékhatást észlelő betegek összesített aránya 26,0%, illetve 28,6% volt az ibandronsav 3 mg injekcióval 3 havonta kezelt csoportban egyéves, illetve kétéves kezelés után. A legtöbb esetben mellékhatás miatt nem volt szükség a kezelés abbahagyására.

A mellékhatások a MedDRA által megadott szervrendszerek és gyakorisági kategóriák szerint kerülnek felsorolásra. A gyakorisági kategóriák meghatározása a következő: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 – <1/100), ritka (≥1/10 000 – <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

1. táblázat: Postmenopausás, ibandronsav 3 mg injekcióval 3 havonta vagy ibandronsav 2,5 mg tablettával naponta kezelt betegeknél előforduló gyógyszermellékhatások a BM16550 és MF 4411 III. fázisú vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően

Szervrendszeri kategória	Gyakori	Nem gyakori	Ritka	Nagyon ritka
Immunrendszeri betegségek és tünetek		Asthma súlyosbodása	Túlérzékenységi reakció	Anafilaxiás reakció/sokk*†
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Fejfájás
Szembetegségek és szemészeti tünetek			Szemgyulladás*†
Érbetegségek és tünetek		Phlebitis/thrombo​phlebitis
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Gastritis, Dyspepsia, Hasmenés, hasi fájdalom, Hányinger, Székrekedés
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	Kiütés		Angiooedema, Arcduzzadás/oede​ma, Urticaria	Stevens–Johnson-szindróma†, Erythema multiforme†, Dermatitis bullosa†
A csont és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei	Arthralgia, Myalgia, Mozgásszervi fájdalom, Hátfájás	Csontfájdalom	Atípusos subthrochanter és diaphysealis femurtörések†	Állkapocs oszteonekrózis*†,A külső hallójárat oszteonekrózisa (biszfoszfonátok csoportjára jellemző mellékhatás)
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Influenzaszerű betegség*, Fáradtság	Beadást követő helyi reakciók, Asthenia

*További információt lásd alább

† A forgalomba hozatalt követően azonosították

Kiemelt mellékhatások leírása

Influenzaszerű betegség

Az influenzaszerű betegség olyan eseményeket foglal magába, melyeket akut fázisú reakcióként, vagy tünetként jelentettek, így pl. myalgia, arthralgia, láz, borzongás, fáradtság, hányinger, étvágytalanság, és csontfájdalom.

Állkapocs oszteonekrózis

Főként az olyan daganatos betegeknél, akiket csontreszorpciót gátló gyógyszerekkel, köztük ibandronsavval kezeltek, az állkapocs oszteonekrózisával járó esetekről számoltak be (lásd 4.4 pont). Az ibandronsav forgalomba hozatalát követően állkapocs oszteonekrózis esetekről számoltak be.

Szemgyulladás

A szem gyulladásos megbetegedéseit, úgymint uveitist, episcleritist és scleritist jelentettek az ibandronsavval összefüggésben. Néhány esetben ezek az események nem múltak el addig, amíg az ibandronsav kezelést le nem állították.

Anafilaxiás reakció/sokk

Intravénás ibandronsav-kezelésben részesült betegeknél anafilaxiás reakciót/sokkot, köztük halálos kimenetelű eseteket is jelentettek.

A Vitamin D3 Pharma Patent 30 0000 NE filmtabletta mellékhatásai

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek

Nem gyakori: hypercalcaemia és hypercalciuria.

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Nagyon ritka: gyomortáji fájdalom.

Egy klinikai vizsgálatban, amely a 3 hónapon át alkalmazott heti egyszeri 7000 NE; heti egyszeri 30 000 NE; illetve havi egyszeri 30 000 NE D-vitamin adagolások biztonságosságát és hatásosságát vizsgálta, a tapasztalt mellékhatások gyakorisága nem tért el a napi 1000 NE adagolása során tapasztalt mellékhatásokhoz képest.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékbenelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Az Ibabon 3 mg oldatos injekció túladagolása esetén

Az ibandronsav túladagolásának kezelésére vonatkozóan különösebb információ nem áll rendelkezésre. A gyógyszercsoport tulajdonságainak ismeretében az intravénás túladagolás hypocalcaemiát, hypophosphataemiát és hypomagnesaemiát okozhat. A klinikailag jelentős kalcium-, foszfát- és magnéziumszint csökkenést korrigálni kell intravénásan adott kalcium-glükonáttal, kálium- vagy nátrium-foszfáttal és magnézium-szulfáttal.

A Vitamin D3 Pharma Patent 30 000 NE filmtabletta túladagolása esetén

A készítmény túladagolása hypervitaminosist és hypercalcaemiát okozhat.

A hypercalcaemia tünetei: anorexia, szomjúságérzés, hányinger, hányás, székrekedés, hasi fájdalom, izomgyengeség, fáradtság, zavartság, polydipsia, polyuria, csontfájdalom, mészlerakódás a vesékben, vesekőképződés, súlyos esetekben szívritmuszavar. Extrém esetben a hypercalcaemia kómához, vagy halálhoz vezethet. A tartósan magas kalciumszint irreverzíbilis vesekárosodást, a lágyszövetek meszesedését okozhatja.

A hypercalcaemia kezelése: a D-vitamin- (és a kalcium-) terápiát abba kell hagyni. Ugyanakkor ilyen esetben szintén fel kell függeszteni a tiazid diuretikum, a lítium, az A-vitamin, valamint a szívglikozid alkalmazását is. Tudatzavaros beteg esetén a gyomor kiürítése is szükséges. Rehidrálás és a túladagolás súlyossági fokától függően monoterápia vagy kombinált kezelés alkalmazható kacs‑diuretikumokkal, biszfoszfonátokkal, kalcitoninnal és kortikoszteroidokkal. A szérum elektrolitokat, a vesefunkciót és a diuresist ellenőrizni kell. Súlyos esetekben az EKG és a centrális vénás nyomás monitorozása is szükséges.

A fiziológiás szabályozásnak köszönhetően a D-vitamin-pótlás relatíve biztonságos. A fiziológiás szabályozás 3 fő védelmi mechanizmusa a következő:

​ Fokozodó UV (nap-) sugárzás esetén gyorsan plató fázis alakul ki a hormonképzésben.

​ A D-vitamin-kötő fehérje kötési kapacitása hússzor nagyobb a D-vitamin és származékainak koncentrációjához viszonyítva.

​ A szérumkalcium (és az 1,25(OH)2‑D, ill. az FGF‑23) növekedése esetén a vesében történő D‑vitamin-aktiválás a szokásos (1-α-hidroxiláció) aktivációs út helyett egy inaktív (24‑α‑hidroxilált) forma képzésének irányába tolódik el.

A jelenleg is elfogadott biztonságossági vizsgálatok alapján a D-vitamin-hiányban nem szenvedő felnőtteknél a tartósan adagolt akár napi 4000 NE D3-vitamin sem okozott hypercalcaemiát vagy hypercalciuriát. Toxikus, kórosan emelkedett kalciumértékekkel járó tüneteket csak napi 10 000 NE feletti dózis tartós adása esetén írtak le.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: biszfoszfonátok, kombinációban csontbetegségek kezelésére.

ATC kód: M05BB09

Az Ibabon KOMBI előnye, hogy a kolekalciferol adjuváns alkalmazásával jelentősen csökkenthető az osteoporosisos postmenopausalis nőbetegek körében a D-vitaminhiányos állapot, így csökken a csigolyatörések kockázata azokhoz képest, akik csak ibandronsav-kezelést kapnak.

Ibabon 3 mg oldatos injekció

Hatásmechanizmus

Az ibandronsav nagyon hatásos, a nitrogéntartalmú biszfoszfonátok közé tartozó biszfoszfonát, szelektíven hat a csontszövetre és specifikusan gátolja az osteoclast aktivitást anélkül, hogy közvetlenül befolyásolná a csontképződést. Nem befolyásolja az osteoclast felépülést. Az ibandronsav progresszíven növeli a csonttömeget, és csökkenti a törések incidenciáját azáltal, hogy a menopausa előtti szintre csökkenti a fokozott csontturnovert postmenopausás nők esetében.

Farmakodinámiás hatások

Az ibandronsav farmakodinámiás hatása abban áll, hogy csökkenti a csontreszorpciót. In vivo az ibandronsav megelőzi a kísérletesen előidézett csontlebomlást, melyet a gonadális működés megszűnése, a retinoidok, tumorok vagy tumor kivonatok okoznak. Fiatal (gyorsan növő) patkányokon az endogén csontreszorpció szintén gátlódik, ami megnövekedett normális csonttömeget eredményez a kezeletlen állatokhoz hasonlítva. Állatkísérletek igazolják, hogy az ibandronsav rendkívül hatásosan gátolja az osteoclast aktivitást. Növekedésben lévő patkányokon nem igazoltak kóros mineralizációt még az osteoporosis kezeléséhez szükséges dózis 5000-szeresénél nagyobb adagok alkalmazásával sem.

A tartós napi vagy intermittáló (hosszú, gyógyszermentes intervallumokkal) adagolás eredményeként végzett tartós kezelés hatására patkányokban, kutyákban és majmokban normális minőségű csontszövet képződött, és a csont mechanikai ereje ugyanolyan, vagy fokozott volt még toxikus dózistartományban lévő adagokkal is.

Mind a naponta, mind az intermittálva, 9-10 hetes gyógyszerszünettel adagolt ibandronsav kezelés hatásosságát igazolták embereken, egy olyan klinikai vizsgálatban (MF 4411), melyben az ibandronsav csonttörések megelőzésében kifejtett hatásosságát mutatták ki.

Állatkísérletekben az ibandronsav olyan biokémiai változásokat idézett elő, melyek a csontreszorpció dózisfüggő gátlására utalnak, beleértve a csont-kollagén lebomlásának vizeletben megjelenő biokémiai markereinek csökkenését is (pl. deoxipiridinolin és az I. típusú kollagén keresztkötéses N‑telopeptidjei [NTX]).

Postmenopausás nők esetében mind a naponta, mind az intermittálva (negyedévente 9-10 hetes gyógyszerszünettel), orálisan, illetve intavénásan adott ibandronsav adagok olyan biokémiai változásokat okoztak, melyek a csontreszorpció dózisfüggő gátlására utaltak.

Az ibandronsav intravénás injekció a kezelés megkezdése után 3-7 napon belül csökkentette az I. típusú kollagén alfa lánc C-telopeptidjének (CTX) szérumszintjét és 3 hónapon belül csökkentette az oszteokalcinszintet is.

A kezelés megszakítása után a csontreszorpció a terápia előtti fokozott, a postmenopausás osteoporosisra jellemző kóros szintre tér vissza.

Postmenopausás nőket két és három évig kezeltek naponta 2,5 mg orális ibandronsavval vagy 3 havonta intermittálva 1 mg intravénás ibandronsavval. A kezelés után végzett csont biopsziák szövettani analízise azt mutatta, hogy a csont minősége normális volt és nem mutatott a mineralizáció elégtelenségére utaló jeleket. Az ibandronsav 3 mg injekcióval történt kétéves kezelés után is a vártnak megfelelően csökkent a csont-turnover mértéke, a csontok minősége is normális volt és mineralizációs zavar sem volt tapasztalható.

Klinikai hatásosság

A csontritkulásos törések által fokozottan veszélyeztetett nők felismeréséhez figyelembe kell venni a független kockázati tényezőket, mint pl. az alacsony BMD-érték, életkor, korábbi törések, a családi anamnézisben előforduló törések, a magas csontturnover, az alacsony testtömegindex.

3 havonta adott ibandronsav 3 mg injekció

A csont ásványianyag-sűrűsége (bone mineral density, BMD)

Az ibandronsav 3 mg intravénás injekció 3 havonta alkalmazva legalább olyan hatásosnak bizonyult, mint a naponta adagolt ibandronsav 2,5 mg tabletta, egy kétéves időtartamú, randomizált, kettős vak, multicentrikus, „nem rosszabb, mint” típusú vizsgálatban (non-inferiority study) (BM 16550), melyet osteoporosisban szenvedő (lumbális gerinc BMD T-pontszám kiindulási érték -2,5 SD alatt) postmenopausás nőkön (1386, 55-80 éves nő) végeztek. Ezt igazolta mind az egyéves kezelés után végzett első, mind a második év végén elvégzett megerősítő analízis (2. táblázat).

A BM 16550-es számú vizsgálat egyéves adatainak elsődleges értékelése és a második év végén végzett megerősítő értékelése azt igazolta, hogy 3 mg ibandronsav 3 havonta, injekció formájában történő beadása nem kevésbé hatásos, mint 2,5 mg orálisan adagolva, a lumbális gerinc, a teljes csípő, a combnyak és a trochanter BMD átlagos növekedésének vonatkozásában (2. táblázat).

2. táblázat: A BMD-érték átlagos relatív változása a kiindulási értékhez képest a lumbális gerinc, a teljes csípő, a combnyak és a trochanter vonatkozásában egyéves kezelés (elsődleges analízis) és kétéves kezelés után (protokoll szerinti populáció) a BM 16550-es vizsgálatban

	A BM 16550-es vizsgálatból származó egyéves adatok		A BM 16550-es vizsgálatból származó kétéves adatok
Átlagos relatív változások a kiindulási értékhez képest % [95%-os CI]	Ibandronsav 2,5 mg naponta (N=377)	Ibandronsav 3 mg injekció 3 havonta (N=365)	Ibandronsav 2,5 mg naponta (N=334)	Ibandronsav 3 mg injekció 3 havonta (N=334)
Lumbális gerinc L2-L4 BMD	3,8 [3,4; 4,2]	4,8 [4,5; 5,2]	4,8 [4,3; 5,4]	6,3 [5,7; 6,8]
Teljes csípő BMD	1,8 [1,5; 2,1]	2,4 [2,0; 2,7]	2,2 [1,8; 2,6]	3,1 [2,6; 3,6]
Combnyak BMD	1,6 [1,2; 2,0]	2,3 [1,9; 2,7]	2,2 [1,8; 2,7]	2,8 [2,3; 3,3]
Trochanter BMD	3,0 [2,6; 3,4]	3,8 [3,2; 4,4]	3,5 [3,0; 4,0]	4,9 [4,1; 5,7]

Továbbá, a 3 havonta adott ibandronsav 3 mg injekció, jobbnak bizonyult a naponta adagolt ibandronsav 2,5 mg tablettánál a lumbális gerinc BMD növekedésének tekintetében egy prospektíven tervezett analízisben, az egyéves (p<0,001) és kétéves adatok alapján (p<0,001).

A 3 havonta 3 mg injekcióval kezelt betegek 92,1%-ánál a lumbális gerinc BMD növekedett, vagy nem változott 1 éves kezelés után, vagyis reagáltak a kezelésre, míg a 2,5 mg-os tablettával kezelt betegek esetében ez az arány 84,9% volt (p=0,002). Kétéves kezelés után a 3 mg-os injekcióval kezelt betegek 92,8%-a, míg a 2,5 mg-os tablettával kezelt betegek 84,7%-a esetében növekedett vagy maradt változatlan a lumbális gerinc BMD (p=0,001).

A teljes csípő BMD-t illetően a 3 havonta 3 mg-os injekcióval kezelt betegek 82,3%-a, míg a naponta 2,5 mg-os tablettával kezelt betegek 75,1%-a reagált a kezelésre egy év után (p=0,02). Kétéves kezelés után a 3 mg-ot injekcióban kapó betegek 85,6%-a és a 2,5 mg-os tablettával kezelt betegek 77,0%-a esetében növekedett, vagy maradt változatlan a teljes csípő BMD (p=0,004).

Azon betegek aránya, akik esetében egyéves kezelés után a lumbális gerinc és a teljes csípő BMD egyaránt növekedett, vagy változatlan maradt, 76,2% volt a 3 havonta 3 mg-os injekcióval kezelt csoportban, míg 67,2% volt a naponta 2,5 mg-os tablettával kezelt csoportban (p=0,007). Kétéves kezelés után a betegek 80,1%-a, illetve 68,8%-a felelt meg ennek a kritériumnak a 3 havonta 3 mg-os injekcióval, illetve a naponta 2,5 mg-os tablettával kezelt csoportban (p=0,001).

A csont-turnover biokémiai markerei

A szérum CTX-szint klinikailag jelentős csökkenését figyelték meg minden mérési időpontban. A 12. hónapban a medián relatív változás a kiindulási értékhez képest -58,6% volt a 3 havonta alkalmazott 3 mg-os intravénás injekció, és -62,6% volt a naponta 2,5 mg-os orális adagolás esetén. Továbbá, a kezelésre reagáló betegek (a kiindulási értékhez képest ≥50%-os csökkenést elérők) aránya a 3 havonta 3 mg-os injekcióval kezelt betegek esetében 64,8%, míg a 2,5 mg-os tablettával naponta kezelt betegek esetében 64,9% volt. A szérum CTX csökkenés fennmaradt a 2 év folyamán és a betegek több mint fele reagált a kezelésre mindkét kezelési csoportban.

A BM 16550-es vizsgálat alapján a 3 havonta alkalmazott ibandronsav 3 mg intravénás injekció várhatóan legalább olyan hatásos a törések megelőzésében, mint a naponta adott ibandronsav 2,5 mg tabletta.

Ibandronsav 2,5 mg tabletta naponta

Az első 3 éves randomizált, kettős vak placebokontrollos törésvizsgálatban (MF 4411) statisztikailag szignifikáns és orvosi szempontból jelentős csökkenést figyeltek meg az új, röntgen-morfometriával kimutatott és klinikailag nyilvánvaló csigolyatörések incidenciájában (3. táblázat). Ebben a vizsgálatban naponta egyszer adtak orálisan 2,5 mg-ot, és kísérleti céllal intermittálva 20 mg-ot. Az ibandronsav tablettát 60 perccel a napi első étkezés vagy italfogyasztás előtt (adagolás utáni éhezési periódus) kellett bevenni. A vizsgálatba olyan 55-80 éves nőket vontak be, akik már legalább 5 éve postmenopausában voltak, és akiknek a lumbális gerincre vonatkozó BMD-je legalább egy csigolya esetében [L1-L4] -2 SD – -5SD-vel a menopausa előtti átlag alatt volt (T-pontszám), és akiknek már korábban egy-négy csigolyatörése volt. Minden beteg 500 mg kalciumot és 400 NE D-vitamint kapott naponta. A hatásosságot 2928 betegen értékelték. A naponta adott 2,5 mg ibandronsav statisztikailag szignifikánsan és orvosi szempontból jelentősen csökkentette az új csigolyatörések incidenciáját. Ez a kezelési séma 62%-kal csökkentette (p=0,0001) az új, röntgenvizsgálattal kimutatott csigolyatörések előfordulását a vizsgálat három éve alatt. A relatív kockázat 61%-kal csökkent 2 év után (p=0,0006). Nem értek el statisztikailag szignifikáns különbséget 1 éves kezelés után (p=0,056). A törésmegelőző hatás a vizsgálat egész időtartama alatt fennállt. Az idő előrehaladtával a hatás erőssége nem csökkent.

A klinikailag nyilvánvaló csigolyatörések incidenciája is szignifikánsan, 49%-kal csökkent 3 éves kezelés után (p=0,011). A csigolyatörésekre kifejtett erőteljes hatást igazolta továbbá az is, hogy statisztikailag szignifikánsan kisebb volt a testmagasság-csökkenés a placebóhoz hasonlítva (p<0,0001).

3. táblázat: A 3 éves MF 4411 törésvizsgálat eredményei (%, 95%-os CI)

	Placebo (N=974)	Ibandronsav 2,5 mg naponta (N=977)
Relatív kockázatcsökkenés Új, morfometriával mért csigolyatörések		62% (40,9; 75,1)
Új, morfometriával mért csigolyatörések incidenciája	9,56% (7,5; 11,7)	4,68% (3,2; 6,2)
A klinikailag nyilvánvaló csigolyatörések relatív kockázatcsökkenése		49% (14,03; 69,49)
A klinikailag nyilvánvaló csigolyatörések incidenciája	5,33% (3,73; 6,92)	2,75% (1,61; 3,89)
Lumbális gerinc BMD – átlagos változása a kiindulási értékhez viszonyítva a 3. évben	1,26% (0,8; 1,7)	6,54% (6,1; 7,0)
Teljes csípő BMD – átlagos változása a kiindulási értékhez viszonyítva a 3. évben	-0,69% (-1,0; -0,4)	3,36% (3,0; 3,7)

Az ibandronsav-kezelés hatását a továbbiakban olyan betegek alcsoportján értékelték, akiknél a lumbális gerinc BMD T-pontszáma -2,5 alatt volt a kiinduláskor (4. táblázat). A csigolyatörés kockázatának csökkenése az össz populáción észleltekhez nagyon hasonló volt.

4. táblázat: A 3 éves törésvizsgálat (MF 4411) eredményei (%, 95%-os CI), melyet olyan betegeken végeztek, akiknek a kiindulási lumbális gerinc BMD T-pontszáma -2,5 alatt volt

	Placebo (N=587)	Ibandronsav 2,5 mg naponta (N=575)
Relatív kockázatcsökkenés Új, morfometriával mért csigolyatörések		59% (34,5; 74,3)
Új, morfometriával mért csigolyatörések incidenciája	12,54% (9,53; 15,55)	5,36% (3,31; 7,41)
A klinikailag nyilvánvaló csigolyatörések relatív kockázatcsökkenése		50% (9,49; 71,91)
A klinikailag nyilvánvaló csigolyatörések incidenciája	6,97% (4,67; 9,27)	3,57% (1,89; 5,24)
Lumbális gerinc BMD – átlagos változása a kiindulási értékhez viszonyítva a 3. évben	1,13% (0,6; 1,7)	7,01% (6,5; 7,6)
Teljes csípő BMD – átlagos változása a kiindulási értékhez viszonyítva a 3. évben	-0,70% (-1,1; -0,2)	3,59% (3,1; 4,1)

Az MF 4411 vizsgálat teljes betegpopulációjában a csigolyákon kívüli egyéb törésekre vonatkozóan csökkenés nem volt megfigyelhető, azonban az ibandronsav naponta történő adagolás mellett hatékonynak bizonyult azoknál a betegeknél, akiknél a törések kockázata magas volt (combnyak BMD T-pontszám <-3,0), mivel ebben az alcsoportban a csigolyákon kívüli egyéb törések kockázatát 69%‑kal csökkentette.

Az ibandronsav 2,5 mg tablettával naponta történő orális kezelés fokozatosan növelte a BMD-t a csigolyákban és a csontváz egyéb, gerincen kívüli részeiben.

A hároméves lumbális gerinc BMD növekedés a placebóhoz hasonlítva 5,3% volt, míg a kiindulási értékhez hasonlítva 6,5% volt. A csípő esetében a növekedés a kiindulási értékhez képest 2,8% volt a combnyak, 3,4% a teljes csípő és 5,5% a trochanter tekintetében.

A csontturnover biokémiai markerei (pl. a vizelet CTX és szérum oszteokalcin) a menopausa előtti szintre jellemző gátlás várt sémáját mutatták, 3-6 hónap alatt maximális gátlást értek el napi 2,5 mg ibandronsav adásával.

A csontreszorpció biokémiai markereinek klinikailag jelentős, 50%-os csökkenését figyelték meg már egy hónappal az ibandronsav 2,5 mg kezelés megkezdése után.

Gyermekek és serdülők (lásd 4.2 és 5.2 pont)

Az ibandronsavat gyermekeknél és serdülőknél nem vizsgálták, ezért hatásossági vagy biztonságossági adatok erre a betegcsoportra vonatkozóan nem állnak rendelkezésre.

Vitamin D3 Pharma Patent 30 000 NE filmtabletta

Hatásmechanizmus

A D-vitamin növeli a kalcium intestinalis felszívódását, fokozza a vesében a kalcium visszaszívódását és a csontképződést, valamint csökkenti a parathormon (PTH) szintjét. A D-vitamin receptorai a vázrendszeren kívül számos egyéb szövetben is megtalálhatók, éppen ezért a D-vitamin szerteágazó hatással rendelkezik számos élettani folyamatban. Sejtszintű biológiai hatásai közül a hematopoietikus és immunsejteken, a bőr-, a váz- és simaizomsejteken, az agy, a máj és egyes endokrin szervek sejtjein a növekedés és a differenciálódás szabályozásának elsősorban autokrin/parakrin úton történő megvalósulásáról van kísérletes adat.

A korábbi ajánlásokban szereplő napi 800 NE-nek megfelelő dózisnál alacsonyabb dózisok az ideális D‑vitamin ellátottság fenntartásához elegendőek, de nem alkalmasak a D-vitamin-hiány megszűntetésére. Az osteoporosis kezelésében kötelezően alkalmazandó D-vitamin-pótlást el kell különíteni a D-vitamin-hiány kezelésétől, valamint az önállóan alkalmazott D-vitamin terápiás dózisaitól.

A napi dózisoknak megfelelő heti/havi összdózis hetente/havonta egyszeri adagolása a D3-vitamin farmakokinetikai tulajdonságai miatt (lásd 5.2 pont) a napi adagolásnak megfelelő hatást eredményez. Ugyanakkor a heti/havi adagoláshoz kedvezőbb terápiás hűség társul. Klinikai vizsgálati adatok alapján a hetente alkalmazott 30 000 NE D-vitamin (feltöltő dózis) segítségével a normális szérum 25(OH)-D-szint hamarabb volt elérhető.

Az irodalmi adatok alapján egy 228 serdülőkorú lányon végzett 1 éves randomizált kettős vak vizsgálatban már napi 200 NE illetve 400 NE D3-vitamin-pótlás 14,3%-kal, illetve 17,2%-kal növelte a femur ásványianyag-tartalmát. 400 NE napi dózis esetében a gerinc ásványianyag-tartalom növekedése is kimutatható volt. A résztvevők szérum 25(OH)‑D-szintje 1 éves kezelés után – jelentős egyéni eltérések mellett – átlagosan 5,7 nM-lal, illetve 12,4 nM-lal nőtt a 200 NE, illetve 400 NE csoportokban, míg a placebocsoportban átlagosan 6,7 nM-lal csökkent.

A D3-vitamin a kalcium felszívódást növelő hatásán keresztül különösen hatékonyan fokozza a kalcium csontfelszívódást csökkentő hatását. 148 idős, posztmenopauzában levő nőnél végzett vizsgálat során 800 NE D-vitamin (kolekalciferol) és 1200 mg kalcium együttes adása 72%-kal magasabb 25(OH)‑D- és 17%-kal alacsonyabb PTH-szintet eredményezett az önmagában alkalmazott kalciumpótlással összehasonlítva.

Egy intézményben ápolt D-vitamin hiányos betegek körében végzett klinikai vizsgálat azt mutatta, hogy napi 1000 mg kalcium és 800 NE D3-vitamin 6 hónapon át történő pótlása normalizálta a D‑vitamin 25-hidroxilezett metabolitjának (25(OH)‑D) plazmaszintjét, enyhítette a szekunder hyperparathyreosist, és csökkentette az alkalikusfoszfatáz-szintet.

A D-vitamin és a kalcium-citrát együttes alkalmazása mérsékli időskorban a csökkent izomerő következtében létrejött esések kockázatát. Egy 3 éves placebokontrollos kettős vak vizsgálatban, amelyet 445, 65 évnél idősebb ember bevonásával végeztek, a résztvevők 700 NE/nap D-vitamint és 500 mg/nap elemi kalciumnak megfelelő kalcium-citrát-malátot kaptak, melynek következtében szignifikánsan (46%-kal) csökkent a kezelt nők körében az elesés kockázata (OR 0,54; 95%-os CI, 0,30; 0,97).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Az ibadronsav és a kolekalciferol egyidejű alkalmazása nem befolyásolja az ibandronsav farmakokinetikai tulajdonságait, így felszívódását sem.

Ibabon 3 mg oldatos injekció

Az ibandronsav csontra kifejtett primer farmakológiai hatásai nincsenek közvetlen kapcsolatban az aktuális plazmakoncentrációval, amint ezt különböző állatkísérletekben és emberen is igazolták.

Az ibandronsav plazmakoncentrációja dózisfüggően emelkedik 0,5 mg–6 mg intravénás alkalmazása után.

Felszívódás

Erre a készítményre nem vonatkoztatható.

Eloszlás

A keringésbe kerülés után az ibandronsav gyorsan kötődik a csonthoz, vagy kiválasztódik a vizeletbe. Emberben a látszólagos végső megoszlási térfogat legalább 90 l, és a csontot elérő mennyiség a keringő adag kb. 40-50%-a. A humán plazmában a fehérjekötődés kb. 85-87% (in vitro meghatározva, terápiás ibandronsav koncentrációknál), így kicsi a lehetősége a más gyógyszerrel történő kiszorításos kölcsönhatásnak.

Biotranszformáció

Sem állaton, sem emberen nem bizonyított, hogy az ibandronsav metabolizálódik.

Elimináció

Az ibandronsav a keringésből a csontokba szívódik fel (a becslések szerint 40-50%, postmenopausás nők esetében), a maradék változatlan formában a vesén keresztül ürül.

A megfigyelt látszólagos felezési idő tartománya széles, a látszólagos terminális felezési idő általában 10 – 72 óra közé esik. Mivel a számított értékek nagymértékben függnek a vizsgálat időtartamától, az alkalmazott adagtól és az elemző módszer érzékenységétől, a valódi terminális felezési idő valószínűleg jóval hosszabb, a többi biszfoszfonáthoz hasonlóan. A korai plazmaszintek gyorsan csökkennek, és 3, illetve 8 órán belül elérik a csúcsérték 10%-át intravénás, illetve orális adás után.

Az ibandronsav össz-clearance értéke alacsony, az átlagos értékek 84–160 ml/perc közé esnek. A vese clearance (kb. 60 ml/perc egészséges postmenopausás nőkön), az össz-clearance kb. 50–60%-áért felelős, és kapcsolatban van a kreatinin clearance-szel. A különbség, a látszólagos össz- és a vese clearance között, a csontok által történt felvételt tükrözi.

Úgy látszik, hogy a szekretoros út nem tartalmaz olyan ismert savas vagy bázikus transzportrendszereket, amelyek más hatóanyagok kiürülésében vesznek részt (lásd 4.5 pont). Továbbá, az ibandronsav nem gátolja a fő, humán P450 izoenzimeket a májban, és nem indukálja a máj citokróm P450 rendszerét patkányban.

Farmakokinetika különleges klinikai esetekben

Nem

Az ibandronsav farmakokinetikája hasonló a nőknél és a férfiaknál.

Rassz

Az ibandronsav emberi szervezeten belüli útját tekintve az ázsiai és a kaukázusi népek között semmilyen klinikailag jelentős rasszbeli különbséget nem találtak. Nagyon kevés adat áll rendelkezésre afrikai származású betegekről.

Vesekárosodás

Az ibandronsav vese clearance-e különböző fokozatú vesekárosodásban szenvedő betegek esetében lineáris összefüggésben van a kreatinin clearance-szel (CLcr).

Nincs szükség dózismódosításra enyhe, vagy közepes fokú vesekárosodás esetén (CLcr egyenlő vagy nagyobb mint 30 ml/perc).

Súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegekben (CLcr kisebb mint 30 ml/perc), akik naponta kaptak orálisan 10 mg ibandronsavat 21 napig, 2-3-szor magasabb volt a plazmakoncentráció, mint a normális vesefunkciójú betegekben, az ibandronsav összclearance-e 44 ml/perc volt. 0,5 mg intravénás ibandronsav adása után az össz-clearance 67%-kal, a vese clearance 77%-kal, a nem vese clearance 67%-kal, 77%-kal és 50%-kal csökkent súlyos vesekárosodásban szenvedő betegekben, de az expozíció növekedésével nem csökkent a tolerabilitás. Az elégtelen klinikai tapasztalat miatt az ibandronsav adása nem javasolt súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknek (lásd 4.2 és 4.4 pont). Az ibandronsav farmakokinetikáját csak kis számú, végstádiumban lévő, hemodialízissel kezelt vesebetegen vizsgálták, ezért az ibandronsav farmakokinetikája olyan betegek esetében, akiket nem hemodialízissel kezeltek, nem ismert. Minthogy kevés adat áll rendelkezésre, az ibandronsav nem adható minden végstádiumban lévő vesebetegnek.

Májkárosodás (lásd 4.2 pont)

Az ibandronsav farmakokinetikájáról – májkárosodásban szenvedő betegekre vonatkozóan – nincsenek adatok. A máj nem játszik fontos szerepet az ibandronsav kiválasztásában, ugyanis nem metabolizálódik, hanem kiválasztódik a vesén keresztül, vagy felszívódik a csontokba. A májkárosodott betegeknél ezért nincs szükség dózismódosításra.

Idősek (lásd 4.2 pont)

Egy multivariációs analízisben a kor nem bizonyult független tényezőnek egyik vizsgált farmakokinetikai paraméter szempontjából sem. Mivel a kor előrehaladtával a vese működése csökken, a vesefunkció az egyetlen tényező, melyet figyelembe kell venni (lásd a vesekárosodásról szóló bekezdést).

Gyermekek és serdülők (lásd 4.2 és 5.1 pont)

Nincsenek adatok az ibandronsav alkalmazásával kapcsolatosan erre a korcsoportra vonatkozóan.

Vitamin D3 Pharma Patent 30 000 NE filmtabletta (kolekalciferol)

Felszívódás

A zsíroldékony D3-vitamin a vékonybélből az epesavak jelenléte mellett szívódik fel a micellumok segítségével, majd nyirokkeringés útján jut el a véráramba. A vízoldékony poláris formákból (25(OH)‑D) jobban felszívódik ugyan, de ezek a tápláléknak csak specifikus részében (mint pl. hús, tej) találhatók.

A D-vitamin legfontosabb forrása a bőrben a napsugárzás hatására képződő 7-dehidrokoleszterin, amelyből pre-D-vitamin képződik, ami a májban és a vesében alakul át aktív vitaminná. A nyári hónapokban a testet érő mintegy 10‑15 perc UV-B (290‑315 nm) sugárzás hatására képződő D‑vitamin a szükséglet 95‑98%-át fedezi és mindössze 80‑100 NE-nek megfelelő mennyiség származik az átlagos összetételű normál táplálékból.

Eloszlás és biotranszformáció

A kolekalciferol és metabolitjai a vérben egy specifikus globulinhoz kötődve keringenek. A kolekalciferolt a máj hidroxilálja aktív 25-hidroxi-kolekalciferollá (25(OH)‑D), ami a vesében 1,25‑dihidroxi‑kolekalciferollá alakul (1,25(OH)2‑D). Az 1,25-dihidroxi-kolekalciferol nevű metabolit felelős a kalcium felszívódás növekedéséért. A nem-metabolizálódott D-vitamin a zsír- és izomszövetben raktározódik. Az elimináció lassú: a vérplazma D-vitamin felezési ideje 15‑25 óra között van. Ugyanakkor a szövetekben a zsíroldékony D-vitamin akár hónapokig raktározott formában megtalálható: a biológiai elimináció felezési ideje ennek megfelelően közel 2 hónap.

Elimináció

A D-vitamin az epével választódik ki, és a széklettel ürül. Egyes vízoldékony metabolitjai részben a vizelettel is kiválasztódnak.

Klinikai vizsgálati adatok alapján a napi 1000 NE és az ennek megfelelő heti egyszeri 7000 NE, illetve a havi egyszeri 30 000 NE D-vitamin adagolás 30, 60 és 90 nap elteltével azonos szérum 25(OH)-D-szinteket eredményezett. A hetente alkalmazott 30 000 NE segítségével a normális szérum 25(OH)-D-szint hamarabb volt elérhető.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Az ibandronsav és a kolekalciferol kombinált alkalmazására vonatkozóan nem végeztek preklinikai vizsgálatokat.

Ibabon 3 mg oldatos injekció

Toxikus hatásokat, pl. vesekárosodás jeleit figyelték meg kutyákon, de csak a maximális humán dózist meghaladó mértékben adva, ezért ennek csekély a jelentősége az ibandronsav klinikai alkalmazását tekintve.

Mutagenitás/Karcinogenitás

Karcinogén hatást nem figyeltek meg. A genotoxicitást vizsgáló tesztek nem igazoltak genotoxikus hatást az ibandronsavval kapcsolatosan.

Reprodukciós toxicitás

Specifikus vizsgálatokat a 3 hónaponkénti alkalmazással kapcsolatosan nem végeztek. Azokban a vizsgálatokban, ahol az ibandronsavat naponta intravénásan adagolták, nem figyeltek meg direkt magzati toxikus vagy teratogén hatást patkányon és nyúlon. A testsúlynövekedés mértéke csökkent az F1 utódokon patkányon. Patkányokon végzett reprodukciós vizsgálatokban a szájon át történő alkalmazás fertilitásra gyakorolt hatásai közé tartozott a preimplantációs vetélés gyakoriságának növekedése 1 mg/kg/nap vagy annál magasabb adagoknál. Patkányokon végzett reprodukciós vizsgálatokban az intravénásan alkalmazott ibandronsav 0,3 és 1 mg/kg/nap adagnál csökkentette a spermiumok számát és 1 mg/kg/nap adagnál a hímeknél, 1,2 mg/kg/nap adagnál a nőstényeknél csökkentette a fertilitást. Az ibandronsav egyéb mellékhatásai a reprodukciós toxicitási vizsgálatokban patkányon ugyanazok voltak, melyeket a biszfoszfonátokkal, mint gyógyszercsoporttal figyeltek meg. Ezek a következők: beágyazódási helyek csökkent száma, a természetes szülési folyamat zavara (dystocia), a viscerális elváltozások gyakoriságának növekedése (vesemedence-ureter-szindróma).

Kolekalciferol (Vitamin D3 Pharma Patent 30 0000 NE filmtabletta)

Az alkalmazási előírás egyéb részeiben leírtakon kívül a készítmény biztonságosságának megítélése a preklinikai adatok alapján az alábbiak szerint összegezhető:

​ nagy dózisok krónikus adagolása kísérleti állatokon a dihidroxilált metabolitok mennyiségének a megemelkedését okozza, a következményes kalciumszint-emelkedés mellett;

​ ezen túlmenően a 25–250-szeres dózisban alkalmazott adagok hypercalcaemiát, dystrophiás kalcifikációt, anaemiát, illetve egyes esetekben az erek simaizom elemeinek leépülését okozhatják, ugyanakkor az egyes fajok között jelentős eltérések lehetségesek;

​ a toxikus jelenségek megjelenése nagymértékben függ a szervezet D-vitamin feltöltöttségétől: a 25(OH)‑D-szint mérése a vérben jó indikátorként használható:  100-150 nmol/l a normál szint, amit elméletileg csak erős UVB napsugárzás képes biztosítani - földrajzi helytől függően – sok esetben csak a megfelelően napos hónapokban;

​ állatkísérletekben 375 nmol/l szint alatt toxicitás nem jelentkezett (ami a humán extrapoláció alapján a folyamatosan alkalmazott napi 25 000 NE dózis mellett lenne csak megközelíthető). A biztosan toxikus koncentráció ennek legalább kétszerese; a kísérletes adatokon alapuló jelenlegi konszenzus szerint felnőttekben a D-vitamin toxikus dózisa  a tartósan bevitt, napi 40 000 NE-ben határozható meg.

A terhesség alatt magas dózisokban alkalmazott D-vitamin az embrió fejlődési rendellenességeit, életképességének csökkenését okozhatja, melyek nagyrészt a következményes magas kalciumszinttel hozhatók kapcsolatba. Az aorta supravalvularis részének léziói mellett leírták még az arc, a szájpad és a koponya, valamint más csontok csontosodási zavarát is. A terhesség egyes periódusai érzékenyebbek a D-vitamin túladagolásra.

Kísérleti állatokban nagy dózisban adott D-vitamin esetenként fertilizációs zavarokat okozott, ami feltehetően a kalcium homeosztázis felborulása miatt történt. Az adatok azonban nem konzekvensek és a humán dózisokra vonatkozó extrapoláció itt sem, vagy csak megfontolás mellett alkalmazható, ugyanis klinikai adatok alapján a kalciumszint fenntartását célzó hasonló magas dózisban alkalmazott kezelés nem okozott semmiféle rendellenességet a terhesség alatt.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Ibabon 3 mg oldatos injekció

Nátrium-klorid

Tömény ecetsav (E260) (pH beállításhoz)

Nátrium-acetát-trihidrát

Nátrium-hidroxid (E524) (pH beállításhoz)

Injekcióhoz való víz

Vitamin D3 Pharma Patent 30 0000 NE filmtabletta

Tablettamag:

DL-α-tokoferol

Szilícium-dioxid

Közepes lánchosszúságú trigliceridek

Nátrium‑aszkorbát

Szacharóz

Módosított keményítő

Vízmentes kolloid szilícium-dioxid

Magnézium-sztearát

Kroszkarmellóz-nátrium

Kukoricakeményítő

cellaktóz 80 (laktóz‑monohidrát és cellulóz)

Bevonat:

Opadry II Yellow 85F 32659, mely tartalmaz:

talkum

részlegesen hidrolizált poli(vinil-alkohol)

makrogol

kinolinsárga alumínium lakk (E104)

sárga vas‑oxid (E172)

titán-dioxid (E171)

6.2 Inkompatibilitások

Az Ibabon 3 mg oldatos injekció nem keverhető kalciumtartalmú oldatokkal, vagy más intravénásan beadható gyógyszerrel.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 25 °C-on tárolandó. A fénytől és a nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Az Ibabon KOMBI oldatos injekció és filmtabletta egy kombinált kiszerelésű készítmény, amelynek tartalma három havi adagot (havonta 1 vagy 2 db Vitamin D3 Pharma Patent 30 000 NE filmtabletta szedése esetén) tartalmaz egy közös dobozban összecsomagolva:

​ 1 db, 3 ml Ibabon 3 mg oldatos injekciót tartalmazó előretöltött fecskendő, amely 5 ml térfogatú, színtelen, I-es típusú üveg fecskendőhengerből, szürke gumi dugattyúból és egy védőkupakból (fluor-gyantával laminált butil-gumi) áll. Egy csomagolásban 1 db előretöltött fecskendő és 1 db injekciós tű.

​ 3 db Vitamin D3 Pharma Patent 30 000 NE filmtabletta, fehér, átlátszatlan PVC/PVdC//Al buborékcsomagolásban,

vagy

​ 1 db 3 ml oldatos injekciót tartalmazó előretöltött fecskendő, amely 5 ml-es, színtelen, I-es típusú üveg fecskendőhengerből, szürke gumi dugattyúból és egy védőkupakból (fluor-gyantával-laminált butil-gumi) áll. Egy csomagolásban 1 db előretöltött fecskendő és 1 db injekciós tű.

​ 6 db Vitamin D3 Pharma Patent 30 000 NE filmtabletta, fehér, átlátszatlan PVC/PVdC//Al buborékcsomagolásban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

A fel nem használt oldatos injekció, a fecskendő és az injekciós tű megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. A gyógyszerek környezetbe történő kibocsátását minimalizálni kell.

A következő utasításokat szigorúan be kell tartani a fecskendők/szúró eszközök használatát és megsemmisítését illetően:

​ A tűket és fecskendőket soha nem szabad újra felhasználni.

​ Helyezzen minden használt tűt és fecskendőt egy szúrásbiztos gyűjtődobozba (olyan hulladéktároló tartály, amely ellenáll a szúrásnak).

​ Ezt a dobozt gyermekektől elzárva kell tartani.

​ A szúrásbiztos gyűjtődobozt nem szabad a háztartási szemétbe dobni.

​ A gyűjtődoboz megsemmisítését a helyi előírásoknak megfelelően vagy az egészségügyi szakember javaslata alapján kell elvégezni.

Megjegyzés: (egy kereszt)

Osztályozás: II./2 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Pharma Patent Kft.

1132 Budapest, Váci út 36-38. 4. em.

Magyarország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA

OGYI-T-23813/01 1× + 3× 1 db Ibabon 3 mg oldatos injekció (1 előretöltött fecskendő + 1 injekciós tű) + 3 db Vitamin D3 Pharma Patent 30 000 NE filmtabletta (PVC/PVdC//Al buborékcsomagolás)

OGYI-T-23813/02 1× + 6× 1 db Ibabon 3 mg oldatos injekció (1 előretöltött fecskendő + 1 injekciós tű) + 6 db Vitamin D3 Pharma Patent 30 000 NE filmtabletta (PVC/PVdC//Al buborékcsomagolás)

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2021. január 15.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2026. január 13.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2026. január 13.