Ilaris 150 mg/ml oldatos injekció alkalmazási előírás

Utolsó frissítés: 2026. 04. 07.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Ilaris 150 mg/ml oldatos injekció Ilaris 150 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Ilaris 150 mg/ml oldatos injekció injekciós üvegben 150 mg kanakinumabot tartalmaz 1 ml oldatban injekciós üvegenként. Ilaris 150 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban 150 mg kanakinumabot tartalmaz 1 ml oldatban előretöltött injekciós tollanként. A kanakinumab egér myeloma Sp2/0 sejtekben rekombináns DNS-technológiával előállított humán monoklonális antitest. Ismert hatású segédanyag Az oldatos injekció 0,4 mg/ml poliszorbát 80-at tartalmaz. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Oldatos injekció (injekció). Oldatos injekció (injekció) előretöltött injekciós tollban (SensoReady injekciós toll). Az oldat tiszta vagy opálos, valamint színtelen vagy kissé barnássárga, pH-értéke körülbelül 6,5 és ozmolalitása 350–450 mOsm/kg.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Periodikus láz szindrómák Az Ilaris az alábbi autoinflammatorikus periodikus láz szindrómák kezelésére javallott felnőtteknél, serdülőknél és 2 éves és idősebb gyermekeknél. Cryopyrin-asszociált periódikus szindrómák Az Ilaris a cryopyrin-asszociált periódikus szindrómák (cryopyrin-associated periodic syndromes – CAPS) kezelésére javallott, beleértve a:

Muckle–Wells-szindrómát (MWS),
az újszülöttkori megjelenésű, több szervrendszert érintő gyulladásos kórképet (neonatal-onset

multisystem inflammatory disease (NOMID)) / a krónikus infantilis neurológiai, cutan, articularis szindrómát (chronic infantile neurological, cutaneous, articular syndrome (CINCA)),

a familiáris hideg autoinflammatorikus szindróma (familial cold autoinflammatory syndrome

Tumor necrosis faktor-receptor asszociált periodikus szindróma (TRAPS) Az Ilaris a tumor necrosis faktor (TNF) -receptor asszociált periodikus szindróma (TRAPS) kezelésére javallott. Hyperimmunoglobulinaemia D szindróma (HIDS)/mevalonát-kináz-hiány (MKD) Az Ilaris a hyperimmunoglobulinaemia D szindróma (HIDS)/mevalonát-kináz-hiány (MKD) kezelésére javallott. Familiáris mediterrán láz (FMF) Az Ilaris a familiáris mediterrán láz (FMF) kezelésére javallott. Az Ilaris-t kolhicinnel kombinálva javasolt adni, amennyiben szükséges. Az Ilaris még az alábbiak kezelésére is javallott: Still-betegség Az Ilaris az aktív Still-betegség, azon belül felnőttkori kezdetű Still-betegség (adult-onset Still’s disease, AOSD) és szisztémás juvenilis idiopathiás arthritis (SJIA) kezelésére javallott olyan 2 éves és idősebb betegeknél, akik nem megfelelően reagáltak a korábbi nem szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerekre (NSAID-ok) és a szisztémás kortikoszteroidokra. Az Ilaris adható monoterápiában vagy metotrexáttal kombinálva. Arthritis urica Az Ilaris olyan felnőttek tüneti kezelésére javallott, akiknek gyakran vannak köszvényes arthritises rohamai (legalább 3 roham az előző 12 hónapban), és akiknek a nem szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerek (NSAID-ok) és a kolhicin ellenjavalltak, azokat nem tolerálják, vagy nem biztosítanak megfelelő válaszreakciót, és akiknek az ismételt kortikoszteroid-kezelések nem megfelelőek (lásd 5.1 pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás

A CAPS, a TRAPS, a HIDS/MKD, az FMF és a Still-betegség esetében a kezelést az adott javallat tárgyát képező betegség diagnózisában és kezelésében jártas szakorvosnak kell kezdeményeznie és felügyelnie. Arthritis urica esetében a kezelőorvosnak a biológiai terápiák alkalmazásában jártasnak kell lennie, és az Ilaris-t egészségügyi szakembernek kell beadnia. Adagolás CAPS: Felnőttek, serdülők és 2 éves és idősebb gyermekek A kanakinumab javasolt kezdő dózisa CAPS-ban szenvedő betegeknél: Felnőttek, serdülők és ≥ 4 éves gyermekek:

•	150 mg az olyan betegeknél, akiknek a testtömege > 40 kg,
•	2 mg/ttkg az olyan betegeknél, akiknek a testtömege ≥ 15 kg és ≤ 40 kg,
•	4 mg/ttkg az olyan betegeknél, akiknek a testtömege ≥ 7,5 kg és < 15 kg.

Gyermekek 2 – < 4 éves kor között:

4 mg/ttkg az olyan betegeknél, akiknek a testtömege > 7,5 kg.

dózisnak az adása után 7 nappal nem sikerült a kielégítő klinikai választ elérni, akkor egy harmadik, 300 mg-os vagy 4 mg/ttkg-os kanakinumab dózis adása mérlegelhető. Ha ezt követően teljes terápiás válasz alakul ki, akkor egyéni klinikai elbírálás alapján a 8 hetenkénti 600 mg-os vagy a 8 mg/ttkg-os, intenzifikált adagolási rend fenntartását kell mérlegelni. Azoknál a betegeknél, akiknél a kezdő adag 4 mg/ttkg, és a kezelés elkezdése után 7 nappal nem sikerült a kielégítő klinikai válasz elérése, egy második 4 mg/ttkg-os kanakinumab dózis adása mérlegelhető. Ha ezt követően teljes terápiás válasz alakul ki, akkor egyéni klinikai elbírálás alapján a 8 hetenkénti 8 mg/ttkg-os, intenzifikált adagolási rend fenntartását kell mérlegelni. A 4 hétnél rövidebb adagolási intervallumokkal vagy a 600 mg vagy 8 mg/ttkg feletti dózisokkal csak korlátozott számú klinikai tapasztalat áll rendelkezésre.

CAPS felnőtteknél és  4 éves gyermekeknél,

CAPS gyermekeknél 2 – < 4 éves kor között

 15 kg

vagy  4 éves gyermekeknél,  7,5 kg és

< 15 kg

150 mg vagy 2 mg/ttkg 4 mg/ttkg

Kielégítő a klinikai Kielégítő a klinikai

válasz 7 nap után?

Igen Nem

Nem

Igen

Fenntartó 150 mg

adag: vagy

További 150 mg-os

vagy

Fenntartó 4 mg/ttkg 8 hetenként

adag

További 4 mg/ttkg-os adag

2 mg/ttkg

2 mg/ttkg-os

adag

mérlegelhető

8 hetenként

mérlegelhető

Kielégítő

a klinikai után?

válasz

7 nap

Ha 7 nap van terápiás válasz, akkor fenntartó 8 mg/ttkg 8 hetenként

után a adag:

Igen

Nem

Fenntartó 300 mg 4 mg/ttkg

vagy 8 hetenként

adag:

További vagy 4 mg/ttkg-os mérlegelhető

300

mg-os adag

Ha 7 nap válasz, akkor 600 mg 8

után adag: vagy hetenként

van a 8

terápiás fenntartó mg/ttkg

TRAPS, HIDS/MKD és FMF: Felnőttek, serdülők és 2 éves és idősebb gyermekek A kanakinumab javasolt kezdő dózisa a TRAPS-ban, HIDS-ben/MKD-ben és FMF-ben szenvedő betegeknél:

150 mg az olyan betegeknél, akiknek a testtömege > 40 kg
2 mg/ttkg az olyan betegeknél, akiknek a testtömege ≥ 7,5 kg és ≤ 40 kg

Ez négyhetente kerül beadásra, egyetlen adagban, subcutan injekcióban. Ha a kezelés elkezdése után 7 nappal nincs kielégítő klinikai válaszreakció, akkor egy második, 150 mg-os vagy 2 mg/ttkg-os kanakinumab dózis adása mérlegelhető. Ha ezt követően kialakul a teljes terápiás válasz, akkor a 4 hetenkénti 300 mg-os (vagy a ≤ 40 kg testtömegű betegeknél 4 mg/ttkg-os), intenzifikált adagolási rendet kell fenntartani. A klinikai javulást nem mutató betegeknél javasolt, hogy a kezelőorvos vizsgálja felül a kanakinumab-kezelés folytatását.

TRAPS-ban, HIDS-ben/MKD-ben és TRAPS-ban, HIDS-ben/MKD-ben és FMF-ben

FMF-ben szenvedő, szenvedő,

> 40 kg-os testtömegű betegek  7,5 kg-os és ≤ 40 kg-os testtömegű betegek

150 mg

2 mg/ttkg

Kielégítő a klinikai Kielégítő a klinikai

válasz 7 nap után?

Igen Nem Igen

Nem

Fenntartó adag: 150 mg 4 hetenként

További 150 mg-os mérlegelhető

adag

Fenntartó adag 2 mg/ttkg 4 hetenként

További 2 mg/ttkg-os adag

mérlegelhető

alakul

teljes terápiás ki, akkor adag: 300 mg 4 hetenként

válasz a fenntartó

alakul

Ha teljes 4 mg/ttkg

ki,

terápiás akkor a fenntartó adag: 4 hetenként

válasz

Arthritis urica A hyperuricaemia-kezelését megfelelő húgysavszintcsökkentő kezeléssel (ULT) kell elkezdeni vagy azt optimalizálni kell. A kanakinumabot a köszvényes arthritises rohamok kezelésére szükség szerinti kezelésként kell alkalmazni. A kanakinumab javasolt adagja arthritis uricában szenvedő betegeknél 150 mg, amit a roham alatt egyetlen subcutan injekcióban kell beadni. A maximális hatás érdekében javasolt a kanakinumabot a köszvényes arthritises roham megjelenése után a lehető leghamarabb beadni. Azokat a betegeket, akik nem reagálnak az első kezelésre, nem javasolt újra kanakinumabbal kezelni. Azoknál a betegeknél, akik reagálnak a kezelésre és ismételt kezelésre van szükségük, egy legalább 12 hetes szünetet kell tartani, mielőtt a kanakinumab egy új adagja beadható (lásd 5.2 pont). Kimaradt dózisok Ha kimarad egy injekció CAPS-ban, TRAPS-ban, HIDS-ben/MKD-ben, FMF-ben vagy Still-betegségben (AOSD vagy SJIA) szenvedő betegeknél, a lehető leghamarabb pótolni kell a beadását, nem szabad megvárni a következő esedékes dózist. Az ezt követő dózisokat a javasolt időközönként kell beadni. Különleges betegcsoportok Gyermekek és serdülők CAPS, TRAPS, HIDS/MKD és FMF A kanakinumab biztonságosságát és hatásosságát CAPS-ban, TRAPS-ban, HIDS/MKD-bed és FMF-ben szenvedő, 2 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása a 4.8, 5.1 és 5.2 pontban található, de az adagolásra vonatkozóan nem adható ajánlás. SJIA A kanakinumab biztonságosságát és hatásosságát SJIA-ban szenvedő, 2 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Arthritis urica A kanakinumabnak gyermekek és serdülők esetén arthritis urica javallatban nincs releváns alkalmazása. Idősek A dózis módosítása nem szükséges. Májkárosodás A kanakinumabot károsodott májfunkciójú betegek esetében nem vizsgálták. Nincs az adagolásra vonatkozó javaslat. Vesekárosodás Károsodott veseműködésű betegeknél a dózis módosítása nem szükséges. A klinikai tapasztalat azonban ezekkel a betegekkel korlátozott. Betegkártya Az Ilaris-t felíró orvosoknak ismerniük kell az Alkalmazási előírást, és tájékoztatniuk kell a betegeket/gondozókat a Betegkártyáról, amely elmagyarázza, hogy mit kell tenniük, ha fertőzés vagy macrophag aktivációs szindróma (MAS) bármely tünetét észlelik, illetve amennyiben a kezelést megelőzően védőoltást kapnak. A kezelőorvos minden betegnek/gondozónak átadja a Betegkártyát.

Az alkalmazás módja Subcutan alkalmazásra. Az alábbiak megfelelő helyek az injekció beadására: a comb felső része, a has, a felkar vagy a farpofák. Javasolt minden injekció beadásakor másik injekciós helyet választani a fájdalom elkerülése érdekében. A sérült és horzsolt vagy bőrkiütéssel borított területeket kerülni kell. Az injekció hegszövetbe történő beadását kerülni kell, mert ez elégtelen kanakinumab-expozíciót eredményezhet. Injekciós üveg Minden egyes injekciós üveg egyetlen betegnél, egyszeri alkalmazásra, egyszeri adagra való. CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF és Still-betegség (AOSD és SJIA) A helyes injekciózási technika megfelelő betanítása után a beteg vagy gondozója szükség szerinti orvosi ellenőrzés mellett beadhatja a kanakinumabot, ha a kezelőorvos megállapította, hogy a beadási technika megfelelő (lásd 6.6 pont). A gyógyszer beadására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. Előretöltött injekciós toll Az injekciós tollat nem szabad felrázni. Minden egyes előretöltött injekciós toll egyetlen betegnél, egyszeri alkalmazásra, egyszeri adagra való. CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF és Still-betegség (AOSD és SJIA) A helyes injekciózási technika megfelelő betanítása után a felnőtt vagy serdülőkorú – a 12 éves kort betöltött és 40 kg feletti testtömegű – beteg vagy gondozója szükség szerinti orvosi ellenőrzés mellett beadhatja a kanakinumabot, ha a kezelőorvos megállapította, hogy a beadási technika megfelelő. A serdülőkorú betegeknek szükségük lehet felnőtt gondozó felügyeletére az injekció beadásakor (lásd 6.6 pont).

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Aktív, súlyos fertőzések (lásd 4.4 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Az arthritis urica kezelése A kanakinumabot nem szabad alkalmazni aktív fertőzés alatt. A kanakinumab és a tumor nekrózis faktor (TNF) inhibitorok együttes alkalmazása nem javasolt, mert ez növelheti a súlyos fertőzések kockázatát (lásd 4.5 pont). A kanakinumab-kezelés alatt szokatlan vagy opportunista fertőzések egyedülálló eseteiről (így aspergillosis, atípusos mycobacterialis fertőzések, herpes zoster) számoltak be. A kanakinumabnak az ezekkel az eseményekkel való oki összefüggése nem zárható ki. Tuberculosis-szűrés A klinikai vizsgálatok során a CAPS-ban szenvedő betegek mintegy 12%-ánál a PPD (tisztított fehérjekivonat - purified protein derivative) bőrteszt, a kanakinumab-kezelés ideje alatt végzett kontroll vizsgálatok alkalmával pozitív eredményt adott, miközben semmilyen klinikai bizonyíték sem volt látens vagy aktív tuberculosis fertőzésre. Nem ismert, hogy az interleukin-1 (IL-1) inhibitorok, mint például a kanakinumab alkalmazása növeli-e a tuberculosis reaktiválódásának a kockázatát. A kezelés megkezdése előtt minden beteget ki kell vizsgálni, hogy nincs-e aktív vagy látens tuberculosis fertőzése. Javasolt, hogy ennek a kivizsgálásnak – főként felnőtt betegeknél – részét képezze a részletes anamnézis. Minden betegnél megfelelő szűrővizsgálatokat javasolt végezni (pl. tuberculin bőrpróba, interferon-gamma release assay vagy mellkasröntgen) (a helyi ajánlások lehetnek érvényesek). A kanakinumab-kezelés alatt és utána a betegeket gondosan ellenőrizni kell, hogy nem jelentkeznek-e a tuberculosis okozta jelek és tünetek. Minden beteget arra kell utasítani, hogy kérjen orvosi tanácsot, ha a kanakinumab-kezelés alatt tuberculosisra utaló jelek vagy tünetek (pl. tartós köhögés, fogyás, hőemelkedés) jelentkeznek. Abban az esetben, ha a negatív PPD (tisztított fehérjekivonat) teszt pozitívvá válik, akkor különösen a nagy kockázatú betegeknél alternatív tuberculosis-szűrővizsgálat elvégzése is megfontolható. Neutropenia és leukopenia Az IL-1-et gátló gyógyszerek mellett, beleértve a kanakinumabot is, gyakran észleltek neutropeniát 9 (abszolút neutrophilszám [ANC] < 1,5 x 10 /l) és leukopeniát. Neutropeniás vagy leukopeniás betegeknél nem szabad elkezdeni a kanakinumab-kezelést. Javasolt a fehérvérsejtszám, benne a neutrophil granulocyták számának meghatározása a kezelés megkezdése előtt, ismételten 1-2 hónappal a kezelés megkezdése után. Krónikus vagy ismételt kezelés esetén is javasolt a kezelés alatt a fehérvérsejtszám időszakos vizsgálata. Ha egy beteg neutropeniássá vagy leukopeniássá válik, akkor a fehérvérsejtszámot gondosan monitorozni kell, és mérlegelni kell a kezelés felfüggesztését. Malignitások A kanakinumabbal kezelt betegeknél rosszindulatú daganatos eseményekről számoltak be. Az anti-interleukin (IL)-1-kezelés esetén a malignitások kialakulásának kockázata nem ismert. Túlérzékenységi reakciók A kanakinumab-kezeléssel kapcsolatban túlérzékenységi reakciókról számoltak be. Ezeknek az eseményeknek a többsége enyhe volt. A kanakinumab klinikai fejlesztésének ideje alatt több mint 2600 betegnél a kanakinumab-kezelésnek tulajdonítható anaphylactoid vagy anaphylaxiás reakciókról nem számoltak be. Mindazonáltal nem zárható ki a súlyos túlérzékenységi reakciók kockázata, ami az injekcióban beadható fehérjék esetén nem ritka (lásd 4.3 pont). Májműködés A klinikai vizsgálatok során a szérum transzaminázok vagy a bilirubin szintjének átmeneti és tünetmentes emelkedéséről számoltak be (lásd 4.8 pont).

Védőoltások A kanakinumabot kapó betegek esetén az élő (attenuált) kórokozót tartalmazó vakcinákkal történő másodlagos fertőzésátvitelre vonatkozóan nem áll rendelkezésre adat. Emiatt nem szabad élő kórokozót tartalmazó vakcinákat a kanakinumabbal egyidejűleg adni, kivéve, ha az előnyök egyértelműen meghaladják a kockázatokat (lásd 4.5 pont). A kanakinumab-kezelés megkezdése előtt javasolt, hogy a felnőtt és a gyermekgyógyászati betegek megkapjanak minden védőoltást, beleértve a pneumococcus vakcinát és az inaktivált influenza vakcinát is (lásd 4.5 pont). NLRP3-gén mutáció CAPS-ban szenvedő betegeknél Az igazolt NLRP3 génmutációt nem hordozó CAPS-ban szenvedő betegekkel szerzett klinikai tapasztalatok korlátozottak. Macrophag aktivációs szindróma Still-betegségben szenvedő betegeknél (SJIA és AOSD) A macrophag aktivációs szindróma (MAS) egy ismert, életveszélyes kórkép, ami a rheumás betegségekben, különösen a Still-betegségben szenvedő betegeknél alakulhat ki. Ha MAS jelentkezik, vagy az feltételezhető, a kivizsgálást és a kezelést a lehető legkorábban el kell kezdeni. Az orvosoknak figyelniük kell a fertőzéses tünetekre vagy a Still-betegség súlyosbodására, mivel ezek a MAS ismert triggerei. Klinikai vizsgálati tapasztalat alapján úgy tűnik, a kanakinumab nem növeli a Still-betegségben szenvedő betegeknél a MAS előfordulási gyakoriságát, de végleges következtetés nem vonható le. Eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció (DRESS) Az Ilaris-szal kezelt betegeknél ritka előfordulással eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakciót (DRESS) jelentettek, főként szisztémás juvenilis idiopathias arthritisben (SJIA) szenvedő betegek esetében. A DRESS kialakulásakor kórházi kezelésre lehet szükség, mivel az állapot végzetes lehet. Ha fennállnak a DRESS jelei és tünetei, és nem állapítható meg más etiológia, az Ilaris nem alkalmazható újra, és más kezelés alkalmazását kell mérlegelni. Poliszorbát 80-tartalom Ez a gyógyszer 0,4 mg poliszorbát 80-at tartalmaz milliliterenként az oldatos injekcióban. A poliszorbátok allergiás reakciót okozhatnak. Meg kell kérni a beteget/gondozót, hogy tájékoztassa a kezelőorvost, ha neki/gyermekének bármilyen ismert allergiája van.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Kanakinumabot kapó betegek esetén sem az élő kórokozót tartalmazó vakcinák hatásait, sem a fertőzések élő kórokozót tartalmazó vakcinákkal való szekunder transzmisszióját illetően nem áll rendelkezésre adat. Emiatt nem szabad élő kórokozót tartalmazó vakcinákat a kanakinumabbal egyidejűleg adni, kivéve, ha az előnyök egyértelműen meghaladják a kockázatokat. Ha az élő kórokozókat tartalmazó oltóanyaggal végzett vakcinációt a kanakinumab-kezelés megkezdése után kell elkezdeni, akkor az utolsó kanakinumab injekció beadása után és a következő előtt legalább 3 hónapot javasolt várni (lásd 4.4 pont). Egy egészséges felnőtt alanyokkal végzett vizsgálat eredményei azt igazolták, hogy egyetlen 300 mg-os kanakinumab adag nem befolyásolta az influenza vagy glikozilált protein alapú meningococcus oltóanyagokkal végzett vakcináció utáni antitest-válasz kialakulását és fennmaradását. Egy 56 hetes, nyílt elrendezésű, CAPS-ban szenvedő, 4 éves vagy fiatalabb betegekkel végzett vizsgálat azt igazolta, hogy minden olyan betegnél, aki az ajánlott gyermekkori, nem élő oltóanyagot tartalmazó oltásokat megkapta, protektív antitestszint alakult ki.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes korban lévő nők / férfi és női fogamzásgátlás A nőknek hatékony fogamzásgátlást javasolt alkalmazniuk a kanakinumab-kezelés alatt és 3 hónapig az utolsó adagot követően. Terhesség A kanakinumab terhes nőknél történő alkalmazásáról korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Állatokkal végzett vizsgálatok nem igazoltak közvetlen vagy közvetett káros hatásokat a reprodukciós toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont). A magzat/anya kockázata nem ismert. Emiatt a terhes vagy a teherbe esni szándékozó nőket az előny-kockázat alapos mérlegelését követően javasolt csak kezelni. Állatkísérletek azt mutatják, hogy a kanakinumab átjut a placentán, és kimutatható a magzatban. Humán adatok nem állnak rendelkezésre, de mivel a kanakinumab egy, a G osztályba tartozó immunglobulin (IgG1), várható, hogy emberek esetén is átjut a placentán. Ennek a klinikai hatása nem ismert, azonban az in utero kanakinumab-expozícióban részesült újszülötteknél a szülést megelőző utolsó anyai kanakinumab dózist követő 16 héten belül nem ajánlott az élő vakcinák alkalmazása. A terhesség során kanakinumab-kezelésben részesült nőket javasolt arra utasítani, hogy mindenképp tájékoztassák a csecsemőt ellátó egészségügyi szakembereket, mielőtt az újszülöttjük bármilyen vakcinációban részesülne. Szoptatás Nem ismert, hogy a kanakinumab kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Ezért a kanakinumab-kezelés alatti szoptatásról való döntést az előny-kockázat alapos mérlegelését követően javasolt csak meghozni. Állatkísérletek azt igazolták, hogy a murin anti-murin IL-1 béta-antitest nem gyakorolt nemkívánatos hatást a szoptatott fiatal egér fejlődésére, és azt, hogy az antitest átjut a szervezetükbe (lásd 5.3 pont). Termékenység A kanakinumab humán fertilitásra gyakorolt potenciális hatásaival kapcsolatos szabályszerű vizsgálatokat nem végeztek. A kanakinumabnak selyemmajmok esetében (C. jacchus) nem volt hatása a hím fertilitási paraméterekre. A murin anti-murin IL-1 béta-antitest nem gyakorolt nemkívánatos hatást a hím vagy a nőstény egerek fertilitására (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az Ilaris kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Az Ilaris-kezelés szédülést/vertigót vagy astheniát okozhat (lásd 4.8 pont). Az Ilaris-kezelés alatt ilyen tüneteket észlelő betegeknek meg kell várniuk ennek elmúlását, mielőtt ítélőképességet vagy motorikus képességeket igénylő feladatokat hajtanának végre.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása A leggyakoribb mellékhatás az infekció, túlnyomó részt a felső légutakat érintő fertőzés volt. A hosszabb időtartamú kezelésnek a mellékhatások típusára vagy gyakoriságára gyakorolt hatását nem észlelték. A kanakinumabbal kezelt betegeknél túlérzékenységi reakciókat jelentettek (lásd 4.3 és 4.4 pont). A kanakinumabbal kezelt betegeknél opportunista fertőzések előfordulásáról számoltak be (lásd 4.4 pont). A mellékhatások táblázatos felsorolása A mellékhatások a MedDRA szervrendszerek szerint kerülnek felsorolásra. Az egyes szervrendszeri kategóriákon belül a mellékhatások gyakorisági kategóriák szerint vannak felsorolva, a leggyakoribb az első. A gyakorisági kategóriákat az alábbiak szerint határozzák meg: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 - < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 - < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 - < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000); nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

1. táblázat A mellékhatások táblázatos felsorolása

MedDRA Indikációk:

szervrendszeri CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF, SJIA, köszvényes ízületi gyulladás

kategóriák

Fertőző betegségek és parazitafertőzések

Nagyon gyakori légúti fertőzések (köztük pneumonia, bronchitis, influenza, vírusfertőzés, sinusitis, rhinitis, pharyngitis, tonsillitis, nasopharyngitis, felső légúti fertőzés) fülfertőzés cellulitis gastroenteritis húgyúti fertőzés Gyakori vulvovaginalis candidiasis

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Gyakori szédülés/vertigo

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

1 Nagyon gyakori felhasi fájdalom 2 Nem gyakori gastro-oesophagealis reflux betegség

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

Nagyon gyakori az injekció beadási helyén fellépő reakciók

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

1 Nagyon gyakori arthralgia 1 Gyakori musculoskeletalis fájdalom 2 hátfájás

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

2 Gyakori fáradtság/gyengeség

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei

1,3 Nagyon gyakori csökkent renalis kreatinin-clearance 1,4 proteinuria 1,5 leukopenia 5 Gyakori neutropenia 5 Nem gyakori csökkent thrombocytaszám 1 SJIA-ban 2 köszvényes ízületi gyulladásban 3 A becsült kreatinin-clearance alapján a legtöbb átmeneti jellegű volt. 4 A legtöbb nyomnyi vagy 1+ pozitív vizeletfehérjét jelent, tesztcsíkkal kimutatva. 5 Lásd a további információkat, alább. Still-betegség (SJIA és AOSD) A SJIA összevont elemzése és az AOSD Összesen 445, 2 és < 20 év közötti életkorú SJIA beteg kapott kanakinumabot klinikai vizsgálatokban; közülük 321 beteg 2 és < 12 év közötti, 88 beteg 12 és < 16 év közötti, 36 beteg pedig 16 és < 20 év közötti volt. Az összes SJIA beteg összevont biztonságossági elemzése igazolta, hogy a 16 és < 20 év közötti fiatal felnőtt SJIA betegek alcsoportjában a kanakinumab biztonságossági profilja konzisztens volt a 16 évesnél fiatalabb SJIA betegeknél megfigyeltekkel. Az AOSD betegeknél a kanakinumab biztonságossági profilja egy 36 felnőtt (22–70 éves) beteggel végzett randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban (GDE01T) hasonló volt a SJIA betegeknél megfigyelthez. Kiemelt mellékhatások leírása Hosszú távú adatok és laboratóriumi eltérések CAPS-ban szenvedő betegeknél A kanakinumabbal CAPS-ban szenvedő betegekkel végzett klinikai vizsgálatok alatt a haemoglobin átlagértéke emelkedett, míg a fehérvérsejtszám, neutrophilok és thrombocyták száma csökkent.

A transzaminázok szintjének emelkedését ritkán észlelték a CAPS-ban szenvedő betegeknél. A kanakinumabbal kezelt, CAPS-ban szenvedő betegek esetében a transzaminázok szintjének egyidejű emelkedése nélkül a szérum bilirubinszint tünetmentes és enyhe emelkedését észlelték. A hosszú távú, nyílt, dózis-eszkalációs vizsgálatokban fertőzéssel (gastroenteritis, légúti fertőzés, felső légúti fertőzés), hányással és szédüléssel járó eseményekről gyakrabban számoltak be a 600 mg-os vagy 8 mg/ttkg-os dóziscsoportokban, mint más dóziscsoportokban. Laboratóriumi eltérések a TRAPS-ban, HIDS-ben/MKD-ben és FMF-ben szenvedő betegeknél Neutrophilek Bár a neutrophilszám ≥ 2. fokozatú csökkenése a betegek 6,5%-ánál (gyakori), és 1. fokozatú csökkenése a betegek 9,5%-ánál fordult elő, a csökkenés rendszerint átmeneti jellegű, és neutropenia-asszociált fertőzést nem azonosítottak mellékhatásként. Thrombocyták Bár a thrombocytaszám (≥ 2. fokozatú) csökkenése a betegek 0,6%-ánál fordult elő, vérzést nem azonosítottak mellékhatásként. A vérlemezkeszám enyhe és átmeneti, 1. fokozatú csökkenése a betegek 15,9%-ánál fordult elő, és nem járt semmilyen nemkívánatos vérzéses eseménnyel. Laboratóriumi eltérések SJIA-ban szenvedő betegeknél Haematologia A teljes SJIA programban a fehérvérsejtszám átmeneti (a normálérték alsó határának ≤ 0,8-szeresére történő) csökkenését 33 betegnél jelentették (16,5%). 9 A teljes SJIA programban az abszolút neutrophilszám 1 × 10 /l alá történő átmeneti csökkenését 12 betegnél jelentették (6%). A teljes SJIA programban a thrombocytaszám átmeneti (a normálérték alsó határa alá történő) csökkenését 19 betegnél jelentették (9,5%). ALAT/ASAT (GPT/GOT) A teljes SJIA programban emelkedett GPT [ALAT] és/vagy a normálérték felső határának 3-szorosát meghaladó GOT [ASAT]-szintet 19 betegnél jelentettek (9,5%). Laboratóriumi eltérések arthritis uricában szenvedő betegeknél Haematologia A kanakinumabbal kezelt betegek 6,7%-ánál, míg a triamcinolon-acetoniddal kezelt betegek 1,4%-ánál számoltak be a fehérvérsejtszám, normálérték alsó határának 0,8-szorosára vagy az alá 9 történő csökkenéséről. Az összehasonlító vizsgálatokban az abszolút neutrophilszám 1 × 10 /l alá történő csökkenéséről számoltak be a betegek 2%-ánál. Egyedi esetekben az abszolút neutrophilszám 9 0,5 × 10 /l alá történő csökkenését is megfigyelték (lásd 4.4 pont). Az aktív-kontrollos klinikai vizsgálatokban az arthritis uricában szenvedő betegeknél a 9 thrombocytaszám enyhe (< a normálérték alsó határa > 75 × 10 /l) és átmeneti csökkenését nagyobb előfordulási gyakorisággal észlelték a kanakinumab mellett (12,7%), mint a komparátor esetén (7,7%). Húgysav Az arthritis uricában végzett összehasonlító vizsgálatokban a kanakinumab-kezelés után a húgysavszint emelkedését észlelték (0,7 mg/dl a 12. héten és 0,5 mg/dl a 24. héten). Egy másik vizsgálatban a húgysavszintcsökkentő kezelést elkezdő betegeknél nem észleltek húgysavszint emelkedést. A nem köszvényes arthritises populációkkal végzett klinikai vizsgálatokban nem észlelték a húgysavszint emelkedését (lásd 5.1 pont).

ALAT/ASAT (GPT/GOT) A vizsgálat megkezdésétől annak befejezéséig a glutamát-piruvát-transzamináz, GPT [ALAT]-szintek 3,0 E/l-rel és 2,0 E/l-rel és a glutamát-oxálacetát-transzamináz, GOT [ASAT]-szintek 2,7 E/l-rel és 2,0 E/l-rel történő kismértékű átlagos és medián emelkedését észlelték a kanakinumabbal kezelt csoportban, szemben a triamcinolon-acetoniddal kezelt csoport(ok)kal. Ugyanakkor a klinikailag jelentős (a normálérték felső határánál legalább 3-szor nagyobb) változások előfordulási gyakorisága nagyobb volt a triamcinolon-acetoniddal kezelt betegeknél (2,5% mind a GOT [ASAT] mind a GPT [ALAT] esetén), mint a kanakinumabbal kezelt betegeknél (1,6% a GPT [ALAT] és 0,8% a GOT [ASAT] esetén). Trigliceridek Az aktív-kontrollos arthritis urica vizsgálatokban a trigliceridek szintje átlagosan 33,5 mg/dl-t emelkedett a kanakinumabbal kezelt betegeknél, szemben a triamcinolon-acetonid melletti mérsékelt, -3,1 mg/dl-es csökkenéssel. Azoknak a betegeknek az előfordulási gyakorisága, akiknél a trigliceridszint emelkedése meghaladta a normálérték felső határának 5-szörösét, 2,4% volt a kanakinumab és 0,7% volt a triamcinolon-acetonid esetén. Ennek a megfigyelésnek a klinikai jelentősége nem ismert. Obszervációs vizsgálatból származó, hosszú távú adatok Összesen 243, CAPS-ban szenvedő beteget (85, ≥ 2 - ≤ 17 éves gyermekgyógyászati és 158, ≥ 18 éves felnőtt beteg) kezeltek kanakinumabbal rutinszerűen a klinikai gyakorlatban egy hosszú távú, regisztrációs vizsgálatban (átlagosan 3,8 éves kanakinumab-expozíció). A kanakinumab hosszú távú kezelést követően, ebben a környezetben észlelt biztonságossági profilja konzisztens volt azzal, amit a beavatkozással járó vizsgálatokban észleltek a CAPS-ban szenvedő betegeknél. Gyermekek és serdülők A beavatkozással járó vizsgálatokban 80 gyermekgyógyászati, CAPS-ban szenvedő (2-17 éves korú) beteg kapott kanakinumabot. Összességében a kanakinumab biztonságossági és tolerabilitási profiljában nem volt klinikailag jelentős különbség a gyermekgyógyászati betegek és a teljes CAPS populáció között (felnőtt és gyermekgyógyászati betegeket is tartalmazott, N = 211), beleértve a fertőzéses epizódok általános gyakoriságát és súlyosságát is. A leggyakrabban jelentett fertőzéses események a felső légúti fertőzések voltak. Ezenkívül egy kis, nyílt elrendezésű klinikai vizsgálatban 6, 2 évesnél fiatalabb gyermekgyógyászati beteget értékeltek. A kanakinumab biztonságossági profilja hasonlónak tűnt a 2 éves és idősebb betegeknél észlelthez. Százkét olyan, TRAPS-ban, HIDS-ben/MKD-ben és FMF-ben szenvedő beteg volt (2-17 éves), aki kanakinumabot kapott egy 16 hetes vizsgálatban. Összességében nem volt klinikailag jelentős különbség a kanakinumab biztonságossági és tolerabilitási profiljában a gyermekgyógyászati betegek és a teljes populáció között. Idősek A ≥ 65 éves betegeknél nem észlelték a biztonságossági profil jelentős eltérését. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A túladagolással kapcsolatban jelentett tapasztalatok korlátozottak. Az első klinikai vizsgálatokban a betegek és az egészséges önkéntesek maximum 10 mg/ttkg dózist kaptak intravénásan vagy subcutan alkalmazva, bizonyított akut toxicitás nélkül. Túladagolás esetén a betegnél minden, a mellékhatások okozta panasz vagy tünet figyelése javasolt, és azonnal megfelelő tüneti kezelést kell kezdeni.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Immunoszuppresszánsok, interleukin inhibitorok, ATC kód: L04AC08 Hatásmechanizmus A kanakinumab egy az IgG1/κ izotípusba tartozó, humán eredű, monoklonális humán interleukin-1 béta (IL-1 béta) fehérje ellenes antitest. A kanakinumab nagy affinitással, specifikusan kötődik a humán IL-1 béta nevű fehérjéhez, és azáltal, hogy blokkolja az IL-1-nek a receptorrokkal való kölcsönhatását, semlegesíti a humán IL-1 béta biológiai aktivitását, ezáltal megelőzi az IL-1 béta-indukálta génaktivációt, és a gyulladásos mediátorok képződését. Farmakodinámiás hatások CAPS, TRAPS, HIDS/MKD és FMF A klinikai vizsgálatokban azok a CAPS-ban, a TRAPS-ban, HIDS-ben/MKD ben és FMF-ben szenvedő betegek, akiknél kontrollálatlan IL-1 béta túltermelődést észleltek, gyorsan és tartósan reagáltak a kanakinumab-kezelésre, azaz a laboratóriumi értékek, mint a magas C-reaktív protein- (CRP) és a szérum amiloidszint (SAA), a magas neutrophil- és vérlemezkeszám, valamint a leukocytosis gyorsan normalizálódott. Still-betegség (SJIA és AOSD) A felnőttkori kezdetű Still-betegség és a szisztémás juvenilis idiopathiás arthritis súlyos, autoinflammatorikus betegségek, amelyeket a természetes immunitás okoz a pro-inflammatorikus cytokineken keresztül; ezek közül az egyik legfontosabb az IL-1 béta. A SJIA és az AOSD gyakori jellemzői közé tartozik a láz, a bőrkiütés, a hepatospenomegalia, a lymphadenopathia, a polyserositis és az arthritis. A kanakinumab-kezelés a SJIA mind az ízületi, mind a szisztémás tüneteinek gyors és tartós javulását eredményezte, a gyulladt ízületek számának jelentős csökkenésével, a láz azonnali megszűnésével, valamint a betegek többségénél az akut fázis reakciót előidéző markerek csökkenésével (lásd Klinikai hatásosság és biztonságosság). Arthritis urica A köszvényes arthritises rohamot az urátkristályok (mononátrium-urát-monohidrát) indítják be az ízületben és a környező szövetekben azáltal, hogy az „NLRP3 inflammaszóma” komplex útján aktiválják a helyben tartózkodó macrophagok IL-1 béta termelődését. Az aktívált macrophagok és az egyidejűleg túl nagy mennyiségben termelődő IL-1 béta egy akut, fájdalmas gyulladásos válaszreakciót eredményez. A veleszületett immunrendszer egyéb aktivátorai, mint például a „toll-like” receptorok endogén agonistái közreműködhetnek az IL-1 béta gén transzkripciós aktiválásában, ami köszvényes arthritises rohamot indít be. A kanakinumab-kezelést követően a CRP vagy SAA gyulladásos markerek és az érintett ízület akut gyulladásos tünetei (pl. fájdalom, duzzanat, bőrpír) gyorsan megszűnnek.

Klinikai hatásosság és biztonságosság CAPS A kanakinumab hatásosságát és biztonságosságát összesen 211, különböző súlyossági fokú betegségben szenvedő és különböző CAPS-fenotípusú (beleértve a FCAS/FCU-t, MWS-t és a NOMID/CINCA-t is) felnőtt és gyermekgyógyászati beteg esetében is igazolták. A kulcsponti vizsgálatba csak bizonyított NLRP3 mutációval rendelkező betegeket vontak be. Az I/II. fázisú vizsgálatban a kanakinumab-kezelésnek gyorsan kialakuló hatása volt, a tünetek az adagolást követően egy napon belül elmúltak vagy klinikailag jelentős mértékben javultak. A laboratóriumi paraméterek, mint például a magas CRP és SAA, a magas neutrophil- és thrombocytaszám a kanakinumab injekció beadása után gyorsan, napokon belül normalizálódtak. A pivotális vizsgálat egy 48-hetes, három részes multicentrikus vizsgálat volt, ami egy 8-hetes, nyílt időszakból (I. rész), egy 24-hetes randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos megvonási időszakból (II. rész), valamint egy ezt követő 16-hetes nyílt időszakból (III. rész) állt. A vizsgálat célja az volt, hogy a CAPS-ban szenvedő betegeknél felmérje a minden 8. héten adott 150 mg vagy 2 mg/ttkg kanakinumab hatásosságát, biztonságosságát és tolerabilitását. − I. rész: A kanakinumabra adott teljes klinikai- és biomarker-választ észleltek a betegek 97 %- nál, ami a kezelés megkezdése után 7 napon belül megmutatkozott. (Ezt a következőképpen definiálták: az autoinflammatorikus gyulladás és a bőrbetegség a kezelőorvos által végzett globális értékelés szerint ≤ minimális és a CRP- vagy az SAA-érték < 10 mg/liter). A kezelőorvos által végzett klinikai értékelés szerint az autoinflammatorikus betegség jelentős javulása volt észlelhető: az értékelés a következők alapján történt: az autoinflammatorikus betegség aktivitásának globális értékelése, a bőrbetegség értékelése (urticariának megfelelő bőrkiütés), arthralgia, myalgia, fejfájás/migraine, conjunctivitis, fáradtság/rossz közérzet, egyéb kísérő tünetek értékelése, és a tünetek beteg által történő értékelése. − II. rész: A pivotális vizsgálat megvonási szakaszában a meghatározás szerint az elsődleges végpont azon betegek aránya volt, akik esetében a betegség relapszusba került/fellángolt: a kanakinumabra randomizált betegek közül senkinél (0%) nem lángolt fel a betegség, a placebóra randomizált betegek 81%-ánál viszont igen. − III. rész: Azok, a vizsgálat II. részében placebóval kezelt betegek, akiknél a betegség fellángolt, a vizsgálat kanakinumabbal végzett nyílt, meghosszabbított szakaszába történt belépés után újból klinikai és szerológiai válaszreakciót értek el, ami fent is maradt.

2. táblázat A pivotális, III. fázisú vizsgálat hatásosságának összefoglaló táblázata,

placebo-kontrollos, megvonásos periódusa (II. rész)

A pivotális, III. fázisú vizsgálat, placebo-kontrollos, megvonásos periódusa (II. rész)

Kanakinumab Placebo n = 15 n = 16 p-érték n (%) n (%)

Elsődleges végpont (fellángolás)

Azoknak a betegeknek az aránya, akiknél a 0 (0%) 13 (81%) < 0,001 betegség a II. rész alatt fellángolt

Gyulladásos markerek*

C-reaktív protein, mg/l 1,10 (0,40) 19,93 (10,50) < 0,001 Szérum amyloid A, mg/l 2,27 (-0,20) 71,09 (14,35) 0,002

A II. rész kezdetétől észlelt átlagos (medián) változás

Két nyílt, nem kontrollos, hosszú távú, III. fázisú vizsgálatot végeztek. Az egyik a kanakinumab CAPS-ban szenvedő betegeknél történő biztonságossági, tolerabilitási és hatásossági vizsgálata volt. A teljes kezelési időtartam 6 hónap és 2 év közé esett. A másik egy, a kanakinumabbal végzett nyílt vizsgálat volt, amely japán, CAPS-ban szenvedő betegeknél 24 héten át értékelte a hatásosságot és a biztonságosságot, és amelynek volt egy legfeljebb 48 hétig tartó kiterjesztéses fázisa. Az elsődleges cél a 24. héten relapszusmentes betegek arányának felmérése volt, beleértve azokat a betegeket is, akiknek az adagját felemelték. Ennek a két vizsgálatnak az összesített hatásossági analízisében a korábban kanakinumabbal nem kezelt betegek 65,6%-a ért el komplett remissziót a 150 mg-os vagy 2 mg/ttkg-os dózisokkal, míg a betegek 85,2%-a ért el komplett remissziót valamilyen dózissal. A 600 mg-os vagy 8 mg/ttkg-os (vagy még magasabb) dózisokkal kezelt betegek 43,8%-a ért el komplett remissziót. Kevesebb 2 - < 4 éves életkorú beteg ért el komplett remissziót (57,1%), mint idősebb gyermekgyógyászati és felnőtt beteg. A teljes remissziót elérő betegek 89,3%-ánál relapszus nélkül fennmaradt a remisszió. A 8 hetenkénti 600 mg-os (8 mg/ttkg-os) dózis-eszkaláció után komplett remissziót elért betegekkel nyert tapasztalat arra utal, hogy egy magasabb dózis hasznos lehet az olyan betegeknél, akik a javasolt dózisok mellett (150 mg vagy 2 mg/ttkg a ≥ 15 kg és ≤ 40 kg-os betegeknél) nem érnek el komplett remissziót, vagy a komplett remisszió nem marad fent. A 2 - < 4 éves és a NOMID/CINCA tünetekkel bíró betegeknek gyakrabban adtak emelt dózist, mint a FCAS vagy MWS betegeknek. Egy 6 éves obszervációs, regisztrációs vizsgálatot végeztek, hogy a mindennapi klinikai gyakorlatban adatokat nyerjenek a CAPS-ban szenvedő, gyermekgyógyászati és felnőtt betegeknél a kanakinumab-kezelés hosszú távú biztonságosságáról és hatásosságáról. A vizsgálatban 243, CAPS-ban szenvedő beteg vett részt (köztük 85, 18 évesnél fiatalabb beteg is). A betegség aktivitását hiányzónak vagy enyhének/közepesen súlyosnak értékelték a vizsgálatban a betegek több mint 90%-ánál, minden, a vizsgálat megkezdése utáni időpontban, és a gyulladásos szerológiai markerek (CRP és SAA) mediánja normális volt (< 10 mg/liter) minden, a vizsgálat megkezdése utáni időpontban. Noha megközelítőleg a kanakinumabot kapó betegek 22%-ánál volt szükség a dózis módosítására, a betegek mindössze kis százaléka (1,2%) hagyta abba a kanakinumab-kezelést a terápiás hatás hiánya miatt. Gyermekek és serdülők A kanakinumabbal végzett beavatkozással járó CAPS-vizsgálatokba összesen 80, olyan gyermek beteget vontak be, akiknek az életkora 2 és 17 év között volt (megközelítőleg a betegek fele került a mg/ttkg alapján számított dózissal kezelésre). Összességében nem volt klinikailag jelentős különbség a kanakinumab hatásossági, biztonságossági és tolerabilitási profiljában a gyermekgyógyászati betegek és a teljes CAPS populáció között. A gyermekgyógyászati betegek többségénél elérték a klinikai tünetek és a gyulladás objektív markereinek (pl. szérum amiloid A és CRP) javulását. Egy 56 hetes, nyílt elrendezésű vizsgálatot végeztek a kanakinumab hatásosságának, biztonságosságának és tolerabilitásának értékelése céljából ≤ 4 éves, CAPS-ban szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél. Tizenhét beteget értékeltek (köztük 6, 2 évesnél fiatalabb beteget), akiknél testtömegen alapuló, 2-8 mg/ttkg-os kezdő dózist alkalmaztak. A vizsgálat értékelte még a kanakinumabnak az ajánlott gyermekkori vakcinák elleni antitest-kialakulásra gyakorolt hatását. Nem észleltek a biztonságosságban vagy a hatásosságban mutatkozó különbséget a 2 évesnél fiatalabb, illetve a 2 évesnél idősebb gyermekeknél. Az összes olyan betegnél, aki az ajánlott gyermekkori, nem élő oltóanyagot tartalmazó oltásokat megkapta (n = 7), protektív antitestszint alakult ki. TRAPS, HIDS/MKD és FMF A TRAPS, HIDS/MKD és FMF kezelésére adott kanakinumab hatásosságát és biztonságosságát egy egyszeri, pivotális, 4 részes III. fázisú vizsgálatban (N2301) igazolták, ami három különálló betegség-kohorszból állt.

I. rész: Mindegyik betegség-kohorsz 2 éves és idősebb betegei beléptek egy 12 hetes szűrési

periódusba, amelyben a betegség fellángolásának megjelenését értékelték.

II. rész: Azokat a betegeket, akiknél a betegség fellángolt, egy 16 hetes, kettős-vak,

placebo-kontrollos kezelési időszakra randomizálták, amelyben 4 hetente vagy 150 mg kanakinumabot (2 mg/ttkg az olyan betegeknél, akiknek a testtömege ≤ 40 kg) kaptak subcutan (sc.), vagy placebót. A 28 napnál idősebb, de 2 évesnél fiatalabb betegek esetén megengedett volt, hogy mint nem randomizált betegek, közvetlenül a vizsgálat II. részének nyílt karjába lépjenek (és kizárásra kerültek az elsődleges hatásossági elemzésből).

III. rész: Azokat a betegeket, akik befejezték a 16 hetes kezelést, és a kezelésre reagálókként

kerültek besorolásra, ismét randomizálták egy 24 hetes, kettős-vak, leállításos időszakra, amelyben 8 hetenként 150 mg kanakinumabot (2 mg/ttkg az olyan betegeknél, akiknek a testtömege ≤ 40 kg) kaptak subcutan, vagy placebót.

IV. rész: Minden, a vizsgálat III. részében kanakinumabbal kezelt beteg alkalmas volt arra, hogy

belépjen egy 72 hetes, nyílt elrendezésű, kiterjesztéses kezelési időszakba. Összesen 185, 28 napos és idősebb beteget vontak be, és összesen 181, 2 éves és idősebb beteget randomizáltak a vizsgálat II. részébe. A randomizált kezelési időszak (II. rész) elsődleges hatásossági végpontja minden egyes kohorszban azoknak a kezelésre reagálóknak az aránya volt, akiknél a 15. napon megszűnt a betegség (index) megfigyelt fellángolása, és nem észleltek új fellángolást a fennmaradó 16 hetes kezelési időszakban (a definíció szerint teljes remisszió). A betegség index fellángolás megszűnésének meghatározása a következő volt: az orvosnak a betegség aktivitásáról adott átfogó értékelési pontszáma < 2 (Physician’s Global Assessment – (PGA) of Disease Activity score) („minimális vagy nincs betegség”), és a CRP a normális tartományon belül van (≤ 10 mg/l), vagy a kezelés megkezdésétől ≥ 70%-ot csökkent. Egy új fellángolás a definíció szerint a PGA-pontszám ≥ 2 („enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos betegség”) és a CRP ≥ 30 mg/l. A másodlagos végpontok közé, amelyek mindegyike a 16. heti eredményeken alapult (a II. rész vége), tartozott a < 2 PGA-pontszámot elérő betegek aránya, a szerológiai remisszióba került betegek aránya (a definíció szerint a CRP ≤ 10 mg/l), valamint a normalizálódott SAA-szintű betegek aránya (a definíció szerint az SAA ≤ 10 mg/l). Az elsődleges hatásossági végpontban mindhárom betegség-kohorszban a kanakinumab jobb volt, mint a placebo. A kanakinumab a PGA < 2 és a CRP ≤ 10 mg/l másodlagos végpontokban is jobb hatásosságot mutatott mindhárom kohorszban, mint a placebo. A betegek nagyobb arányánál normalizálódott az SAA (≤ 10 mg/l) a 16. héten mindhárom kohorszban a kanakinumab-kezelés, mint a placebo mellett, és statisztikailag szignifikáns különbség volt megfigyelhető a TRAPS-ban szenvedő betegeknél (a vizsgálat eredményeit lásd a 3. táblázatban, alább).

3. táblázat A III. fázisú, pivotális, randomizált, placebo-kontrollos vizsgálat kezelési időszaka

(II. rész) hatásosságának táblázatos összefoglalása

A III. fázisú, pivotális, randomizált, placebo-kontrollos vizsgálat kezelési időszakának (II. rész)

hatásossága

Kanakinumab Placebo n/N (%) n/N (%) p-érték Elsődleges végpont (a betegség fellángolása) - Azoknak a betegeknek az aránya, akiknél a 15. napon megszűnt a betegség index fellángolása, és nem észleltek új fellángolást a fennmaradó 16 hetes kezelési időszakban FMF 19/31 (61,29) 2/32 (6,25) < 0,0001* HIDS/MKD 13/37 (35,14) 2/35 (5,71) 0,0020* TRAPS 10/22 (45,45) 2/24 (8,33) 0,0050*

Másodlagos végpontok (betegség- és gyulladásos markerek)

Physician Global Assessment < 2 FMF 20/31 (64,52) 3/32 (9,38) < 0,0001** HIDS/MKD 17/37 (45,95) 2/35 (5,71) 0,0006** TRAPS 10/22 (45,45) 1/24 (4,17) 0,0028** C-reaktív protein ≤ 10 mg/l FMF 21/31 (67,74) 2/32 (6,25) < 0,0001** HIDS/MKD 15/37 (40,54) 2/35 (5,71) 0,0010** TRAPS 8/22 (36,36) 2/24 (8,33) 0,0149** Szérum amiloid A ≤ 10 mg/l FMF 8/31 (25,81) 0/32 (0,00) 0,0286 HIDS/MKD 5/37 (13,51) 1/35 (2,86) 0,0778 TRAPS 6/22 (27,27) 0/24 (0,00) 0,0235** n = a kezelésre reagálók száma; N = az értékelhető betegek száma

0,025-es szint mellett statisztikai szignifikanciát jelez (egyoldalas) a Fisher-féle egzakt próba alapján

** 0,025-es szint mellett statisztikai szignifikanciát jelez (egyoldalas) az egyes kohorszonkénti magyarázó változók, sorrendben a terápiás csoport és kiindulási PGA, CRP és SAA mellett végzett logisztikus regressziós model alapján A dózis növelése A vizsgálat II. részében azok a kanakinumabbal kezelt betegek, akik betegségaktivitása perzisztált, egy további 150 mg-os (2 mg/ttkg az olyan betegeknél, akiknek a testtömege ≤ 40 kg) dózist kaptak az első hónap alatt. A kiegészítő dózist az első terápiás dózis után legkorábban 7 nappal lehetett beadni. Minden beteg, akinél emelték a dózist, tovább kapta a 4 hetenkénti emelt, 300 mg-os (4 mg/ttkg az olyan betegeknél, akiknek a testtömege ≤ 40 kg) adagot. Az elsődleges végpont előzetes analízise során azt figyelték meg, hogy azoknál a betegeknél, akik nem megfelelő válaszreakciót adtak az első dózis után, a dózis egy hónapon belüli, 4 hetenkénti 300 mg-ra (vagy 4 mg/ttkg-ra) történő emelése tovább javította a fellángolások kezelhetőségét, csökkentette a betegségaktivitást, és normalizálta a CRP- és SAA-szinteket. Gyermekgyógyászati betegek: Két nem randomizált, HIDS/MKD-ben szenvedő, 28 napnál idősebb, de 2 évesnél fiatalabb beteg került be a vizsgálatba, és kapott kanakinumabot. Egy betegnél szűnt meg az index fellángolás az egyetlen 2 mg/ttkg-os kanakinumab adag beadása utáni 15. napra, de a kezelést az első adag után súlyos nemkívánatos események miatt (pancytopenia és májelégtelenség) abba kellett hagyni. A vizsgálatba történő belépéskor ennek a betegnek a kórelőzményében immun thrombocytopeniás purpura és egy kóros májfunkcióval járó aktív betegség szerepelt. A második beteg 2 mg/ttkg-os kezdő kanakinumab dózist , majd a 3. héten kiegészítésként adott 2 mg/ttkg-os dózist kapott, és az

héten a dózist a vizsgálat II. részének végéig 4 hetente adott 4 mg/ttkg-ra emelték. A betegség

fellángolásának megszűnését az 5. hétre elérték, és a betegnél nem észlelték a betegség semmilyen új fellángolását a vizsgálat II. részének végén (16. hét)

Still-betegség (SJIA és AOSD) SJIA A kanakinumab aktív SJIA kezelése esetén mutatott hatásosságát két pivotális, III. fázisú vizsgálatban értékelték (G2305 és G2301). A bevont betegek életkora 2 - < 20 év volt (a vizsgálat megkezdésekor az átlag életkor 8,5 év, a betegség átlagos időtartama 3,5 év volt), és aktív betegségben szenvedtek, melynek definíciója ≥ 2 ízület aktív arthritise, láz és emelkedett CRP. G2305 vizsgálat A G2305 vizsgálat egy randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos, 4 hetes vizsgálat volt, ami a kanakinumab rövid távú hatásosságát értékelte 84 betegnél, akiket egyetlen, 4 mg/ttkg-os adag kanakinumabra (legfeljebb 300 mg) vagy placebóra randomizáltak. Az elsődleges végpont azoknak a betegeknek az aránya volt, akik a 15 napon az American College of Rheumatology (ACR) módosított pediátriai-válaszkritériumai szerint, ami a láztalanságot is tartalmazta, minimum 30%-os javulást értek el. A kanakinumab-kezelés a placebóhoz képest az összes pediátriai ACR válasz pontszámot javította a 15. és a 29. napon (4. táblázat).

4. táblázat Pediátriai ACR válasz és a betegség státusza a 15. és a 29. napon

nap 29. nap

Kanakinumab Placebo Kanakinumab Placebo n = 43 n = 41 n = 43 n = 41

ACR30	84%	10%	81%	10%
ACR50	67%	5%	79%	5%
ACR70	61%	2%	67%	2%
ACR90	42%	0%	47%	2%
ACR100	33%	0%	33%	2%
Inaktív betegség	33%	0%	30%	0%

A kezelések közti különbség az összes ACR-pontszám esetén szignifikáns volt (p ≤ 0,0001). Az adaptált pediátriai ACR egyes összetevőire vonatkozó eredmények, melyekbe beletartoztak a szisztémás és az ízületi komponensek is, az összesített ACR válasz eredményekhez hasonlóak voltak. A 15. napon az aktív arthritises ízületek számában és a korlátozott mozgásterjedelemben a kiindulási értékhez viszonyított medián változás sorrendben -67% és -73% volt a kanakinumab (n = 43) esetén, a placebo mellett észlelt 0%-os és 0%-os medián változáshoz képest (n = 41). A betegek fájdalom pontszámában (0-100 mm-es vizuális analóg skála) a 15. napon bekövetkezett átlagos változás -50,0 mm volt a kanakinumab (n = 43) esetén, a placebo mellett észlelt +4,5 mm-hez képest (n = 25). A kanakinumabbal kezelt betegek fájdalom pontszámában bekövetkezett átlagos változás a

napon is megtartott volt.

G2301 vizsgálat A G2301 vizsgálat a betegség fellángolás kanakinumabbal történő megelőzésének randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos, gyógyszer megvonási vizsgálata volt. A vizsgálat két részből állt, két, egymástól független elsődleges végponttal (a szteroid sikeres, fokozatos leépítése, és a betegség fellángolásáig eltelt idő). Az I. részben (nyílt elrendezés) 177 beteget válogattak be, akik 4 mg/ttkg kanakinumabot (maximum 300 mg-ot) kaptak minden 4. héten, legfeljebb 32 héten keresztül. A II. részben résztvevő betegek (kettős-vak) vagy 4 mg/ttkg kanakinumabot vagy placebót kaptak minden 4. héten, amíg 37 fellángolási esemény be nem következett. A kortikoszteroid adag fokozatos leépítése: Az I. részbe belépett, összesen 128, kortikoszteroidot szedő beteg közül 92 kísérelte meg a kortikoszteroid fokozatos leépítését. A fokozatos leépítést megkísérlő 92 beteg közül 57 (62%) volt képes sikeresen csökkenteni a kortikoszteroid adagját, és 42 (46%) abbahagyta a kortikoszteroid szedését. A betegség fellángolásáig eltelt idő: A II. részben kanakinumabot kapó betegeknél a placebo-csoporthoz képest 64%-kal csökkent a betegség fellángolásának kockázata (relatív hazárd 0,36; 95%-os CI: 0,17 - 0,75; p = 0,0032). A

II. részbe belépő 100 betegből 63-nál, akár placebót, akár kanakinumabot kapott, a megfigyelési időszak alatt (maximum 80 hét) nem észlelték a betegség fellángolását. A G2305 és a G2301 vizsgálatnak az egészségi állapottal összefüggő és életminőséggel kapcsolatos eredményei A kanakinumab-kezelés a betegek fizikális funkciójának és életminőségének klinikailag jelentős javulását eredményezte. A G2305 vizsgálatban a Childhood Health Assessment Questionnaire (a gyermekkori egészségi állapot felmérésére szolgáló kérdőív) legkisebb négyzetes becslés átlagaiban bekövetkezett, placebóhoz viszonyított javulás 0,69 volt a kanakinumab esetén, ami a minimális, klinikailag releváns, 0,19-es különbség 3,6-szerese (p = 0,0002). A vizsgálat megkezdésétől a G2301 vizsgálat I. részének végéig észlelt medián javulás pedig 0,88 volt (79%). A G2305 vizsgálatban a Child Health Questionnaire-PF50 pontszám placebóhoz viszonyított, statisztikailag szignifikáns javulásáról számoltak be a kanakinumab esetén (fizikai p = 0,0012; pszichoszociális jólét p = 0,0017). Összesített hatásossági analízis A hatásosság fennmaradásának értékelése érdekében összesítették a G2305 és G2301 vizsgálatban végzett kanakinumab-kezelés, valamint a kiterjesztett vizsgálatok első 12 hetének az adatait. Ezek az adatok az adaptált pediátriai ACR válaszreakciók és annak összetevői esetén is, a vizsgálat megkezdésétől a 12. hétig hasonló javulást mutattak, mint amit a placebo-kontrollos vizsgálatban (G2305) figyeltek meg. A 12. héten az adaptált pediátriai ACR30, 50, 70, 90 és 100 válaszreakciók sorrendben a következők voltak: 70%, 69%, 61%, 49% és 30%, valamint a betegek 28%-ának volt inaktív betegsége (n = 178). Bár mennyiségük korlátozott, de a klinikai vizsgálatokból származó adatok arra utalnak, hogy azok a betegek, akik nem reagálnak tocilizumabra vagy anakinrára, reagálhatnak a kanakinumabra. G2301E1 vizsgálat A G2305 és G2301 vizsgálatokban megfigyelt hatásosság megmaradt a nyílt elrendezésű, hosszú távú G2301E1 kiterjesztéses vizsgálatban is. A vizsgálatban részt vett 270 SJIA beteg közül 147-en kaptak kanakinumab-kezelést a G2305 vagy a G2301 vizsgálatban (I. kohorsz), 123 beteg pedig még soha nem kapott kanakinumabot (II. kohorsz). Az I. kohorszba tartozó betegek kezelésének medián időtartama 3,2 év (legfeljebb 5,2 év), míg a II. kohorszba tartozó betegek kezelésének medián időtartama 1,8 év (legfeljebb 2,8 év) volt. A kiterjesztéses vizsgálatban minden beteg kanakinumabot kapott 4 mg/ttkg dózisban (legfeljebb 300 mg-ot) 4 hetenként. A jól kontrollált válaszadó (adaptált pediátriai ACR ≥90, utólagosan meghatározva) és együttesen alkalmazott kortikoszteroidot nem igénylő betegek mindkét kohorszban lecsökkenthették a kanakinumab-dózisukat 4 hetenként 2 mg/ttkg-ra (62/270; 23%). G2306 vizsgálat A G2306 vizsgálat egy nyílt elrendezésű vizsgálat volt, amely a kezelésre adott válasz fennmaradását értékelte a kanakinumab dóziscsökkentése (4 hetente 2 mg/ttkg) vagy az adagolási intervallum meghosszabbítása (8 hetente 4 mg/ttkg) esetén olyan SJIA betegeknél, akik a kanakinumabot 4 hetente 4 mg/ttkg-os adagban kapták. Hetvenöt olyan 2-22 éves beteget randomizáltak kanakinumabot 4 hetente 2 mg/ttkg adagban (n = 38) vagy 8 hetente 4 mg/ttkg adagban (n = 37) kapó karokra, akiknél a betegség legalább 6, egymást követő hónapon keresztül inaktív maradt (klinikai remisszió) kanakinumab monoterápia mellett, beleértve azokat a betegeket is, akiknél az inaktív állapot akkor is fennmaradt, amennyiben az egyidejű kortikoszteroid és/vagy metotrexát alkalmazását legalább 4 héten át felfüggesztették. 24 hét után a csökkentett adagot (4 hetente 2 mg/ttkg) kapó betegek 71%-ánál (27/38), az adagolási intervallum meghosszabbítása (8 hetente 4 mg/ttkg) esetén pedig a betegek 84%-ánál (31/37) maradt a betegség inaktív 6 hónapon át. Azoknál a klinikai remisszióban lévő betegeknél, akiknél tovább csökkentették az adagot (4 hetente 1 mg/ttkg) vagy akiknél tovább növelték az adagolási intervallunot (12 hetente 4 mg/ttkg), a betegek 93%-ánál (26/28), illetve 91%-ánál (30/33) maradt a betegség inaktív 6 hónapon át. Azoknál a betegeknél, akik e mellett a legalacsonyabb adagolási rend mellett további 6 hónapon át remisszióban voltak, lehetőség volt a kanakinumab-kezelés megszakítására. Összességében a dóziscsökkentő vagy a dózisintervallum meghosszabbító karokra randomizált betegek 33%-a (25/75) volt képes abbahagyni a kanakinumab-kezelést, és maradt fent náluk 6 hónapig a betegség inaktív állapota. A nemkívánatos

események aránya mindkét kezelési karon hasonló volt a 4 hetente 4 mg/ttkg kanakinumabbal kezelt betegeknél megfigyelt arányhoz. AOSD Egy 36 (22–70 éves) beteg részvételével végzett randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban a 4 hetenként alkalmazott 4 mg/ttkg (legfeljebb 300 mg) kanakinumab hatásossága AOSD betegeknél összehasonlítható volt a SJIA betegeknél megfigyelttel. A GDE01T vizsgálatban a kanakinumab-csoport betegeinél nagyobb arányban (12/18, 66,7%) igazolták a süllyedést is figyelembe vevő, 28 ízületre vonatkozó betegségaktivitási pontszám (Disease Activity Score 28 Erythrocyte Sedimentation Rate: DAS28-ESR) > 1,2-es javulását a kiindulási értékhez képest a

héten, mint a placebocsoportban (7/17, 41,2%), ami nem érte el a statisztikai szignifikanciát

(OR = odds ratio, azaz esélyhányados: 2,86, kezelési különbség [%]: 25,49 [95%-os CI: 9,43, 55,80]). A 4. hétre 18-ból 7 kanakinumabbal kezelt beteg (38,9%) már elérte a DAS28-ESR szerinti remissziót, míg ez 17 placebót kapó beteg közül 2-nek sikerült (11,8%). Ezek az adatok összhangban vannak 418 SJIA beteg összevont adatai hatásossági elemzésének eredményeivel, amelyek igazolták, hogy a kanakinumab hatásossága a 16 és < 20 év közötti SJIA betegek alcsoportjában (n = 34) összhangban volt a 16 évesnél fiatalabb betegeknél (n = 384) megfigyelt hatásossággal. Arthritis urica A kanakinumab akut köszvényes arthritises rohamok kezelésében mutatott hatásosságát két multicentrikus, randomizált, kettős-vak, aktív-kontrollos vizsgálatban igazolták olyan betegeknél, akik gyakran szenvednek arthritis uricában (≥ 3 roham az előző 12 hónapban), és sem NSAID-okat, sem kolhicint nem tudnak alkalmazni (ellenjavallat, intolerancia vagy a hatásosság hiánya miatt). A vizsgálatok hossza 12 hét volt, amit egy 12 hetes kettős-vak kiterjesztés követett. Összesen 225 beteget kezeltek subcutan adott 150 mg kanakinumabbal, és 229 beteget kezeltek intramuscularisan adott 40 mg triamcinolon-acetoniddal (TA) a vizsgálat megkezdésekor, majd akkor, amikor ezt követően új rohamot észleltek. Az artritis urica rohamok számának átlaga az előző 12 hónapban 6,5 volt. A betegek több, mint 85%-ánál társbetegség állt fenn, köztük hypertonia (60%), diabetes mellitus (15%), ischaemiás szívbetegség (12%), és ≥ 3 stádiumú krónikus vesebetegség (25%). A beválogatott betegek kb. egyharmadánál (76 33,8% a kanakinumab csoportban és 84 36,7% a triamcinolon-acetonid csoportban) dokumentált alkalmatlanság (intolerancia, ellenjavallat vagy a terápiás válasz hiánya) állt fenn mind az NSAID-ok, mind a kolhicin alkalmazásával kapcsolatban. ULT-vel egyidejűleg alkalmazott kezelést a betegek 42%-ánál jelentettek a vizsgálatba való belépéskor. Az elsődleges összetett végpontok a következők voltak: (i) arthritis urica okozta fájdalom intenzitás (vizuális analóg skála, VAS) az adag után 72 órával, valamint (ii) az első új köszvényes arthritises rohamig eltelt idő. A teljes vizsgálati populációban, a 72. órában a fájdalom intenzitása statisztikailag szignifikánsan alacsonyabb volt a 150 mg kanakinumab, mint a triamcinolon-acetonid esetén. A kanakinumab szintén csökkentette az újabb rohamok kockázatát (lásd 5. táblázat). Azon betegek alcsoportjában, akik nem voltak alkalmasak sem az NSAID-okkal, sem a kolhicinnel való kezelésre, és akik ULT-ben részesültek, nem reagáltak megfelelően az ULT-re vagy ellenjavallatuk volt az ULT-re (N = 101), a hatásossági eredmények konzisztensek voltak a teljes vizsgálati populációéval, statisztikailag szignifikáns különbséggel a triamcinolon-acetoniddal összehasonlításban a 72. órában mért fájdalom-intenzitásban (-10,2 mm; p = 0,0208) és az újabb rohamok kockázatának csökkenésében (relatív hazárd: 0,39; p = 0,0047 a 24. héten). Egy aktuálisan ULT-t alkalmazó betegekre korlátozott szűkebb alcsoport (N = 62) hatásossági eredményeit az 5. táblázat ismerteti. A kanakinumab-kezelés csökkentette a fájdalmat és az újabb rohamok kockázatát azoknál az ULT-t használó betegeknél, akik nem voltak alkalmasak sem az NSAID-okkal, sem a kolhicinnel való kezelésre, bár a triamcinolon-acetoniddal összehasonlításban a megfigyelt kezelésbeli különbség kevésbé volt kifejezett, mint a teljes vizsgálati populációban.

5. táblázat Hatásosság a teljes vizsgálati populációban, valamint az aktuálisan ULT-t használó

és mind NSAID-ok, mind kolhicin szedésére alkalmatlan betegek alcsoportjában

Hatásossági végpont Teljes vizsgálati Alkalmatlanság mind az

populáció; NSAID-ok, mind a kolhicin

n = 454 szedésére; ULT-t

alkalmazók

n = 62

Arthritis urica kezelése a fájdalom-intenzitás mérése alapján (VAS) 72 óránál

A triamcinolon-acetonidhoz képest -10,7 -3,8 becsült különbség legkisebb négyzetek átlaga CI (-15,4; -6,0) (-16,7; 9,1) p-érték, 1 oldalas p < 0,0001* p = 0,2798

Az újabb arthritis urica rohamok kockázatának csökkenése az első új fellángolásig eltelt

időtartam mérése alapján (24 hét)

Relatív hazárd a 0,44 0,71 triamcinolon-acetonidhoz képest CI (0,32; 0,60) (0,29; 1,77) p-érték, 1 oldalas p < 0,0001* p = 0,2337

Szignifikáns p-értéket jelent (p ≤ 0,025)

A biztonságossági eredmények a kanakinumab esetében a nemkívánatos események magasabb incidenciáját mutatták a triamcinolon-acetonidhoz képest, ami a bármilyen nemkívánatos eseményt jelentő betegeknél 66% vs. 53%-ot, míg a fertőzéses nemkívánatos eseményt jelentő betegeknél 20% vs 10%-ot jelentett 24 hét alatt. Idősek Összességében a ≥ 65 éves idős betegeknél a kanakinumab hatásossági, biztonságossági és tolerabilitási profilja a < 65 éves betegekéhez hasonló volt. Húgysavszintcsökkentő kezelést (ULT) kapó betegek A klinikai vizsgálatokban a kanakinumabot biztonságosan alkalmazták a húgysavszintcsökkentő kezelés mellett. A teljes vizsgálati populációban az ULT-t kapó betegeknél kevésbé kifejezett kezelési különbség állt fenn mind a fájdalomcsökkenés, mind az újabb arthritis urica rohamok kockázatának tekintetében, mint az ULT-t nem kapó betegeknél. Immunogenitás Kanakinumab-ellenes antitesteket a kanakinumabbal CAPS miatt kezelt betegek megközelítőleg 1,5%-ánál, a SJIA miatt kezelt betegek megközelítőleg 3%-ánál, és az arthritis urica miatt kezelt betegek megközelítőleg 2%-ánál észleltek. Neutralizáló antitesteket nem mutattak ki. Nem figyeltek meg nyilvánvaló összefüggést az antitest-képződés és a klinikai válaszreakció vagy a nemkívánatos események között. A 150 mg-os és 300 mg-os adagokkal végzett 16 hetes kezelés alatt a TRAPS-ban, HIDS-ben/MKD-ben és FMF-ben szenvedő betegeknél nem észleltek kanakinumab elleni antitesteket. AOSD esetén szintén nem észleltek kanakinumab elleni antitesteket. Az immunválasz észlelése nagy mértékben függ az alkalmazott mérési módszerek érzékenységétől és specifikusságától, valamint a vizsgálatok körülményeitől. Ezen okok miatt a kanakinumab elleni antitestek és az egyéb készítmények elleni antitestek előfordulási gyakoriságának összehasonlítása félrevezető lehet.

Gyermekek és serdülők A forgalomba hozatali engedély jogosultja a kanakinumab négy gyermekgyógyászati vizsgálati tervét fejezte be (sorrendben a CAPS-ra, SJIA-ra, FMF – HIDS/MKD-ra és a TRAPS-ra vonatkozóan). Ez a kísérőirat azért frissült, hogy tartalmazza a kanakinumabbal a gyermekgyógyászati populációban végzett vizsgálatok eredményeit. Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a kanakinumab vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől arthritis urica indikációban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

CAPS Felszívódás A kanakinumab szérum csúcskoncentráció (Cmax) CAPS-ban szenvedő felnőtt betegeknél az egyetlen 150 mg-os adag subcutan adását követően megközelítőleg 7 nappal alakult ki. Az átlagos terminális felezési idő 26 nap volt. Egy tipikus, CAPS-ban szenvedő betegnél (70 kg) egyetlen 150 mg-os subcutan adag után a Cmax és a végtelenbe extrapolált görbe alatti terület (AUCinf) átlagértékei 15,9 mikrogramm/ml és 708 mikrogramm*nap/ml voltak. A subcutan adott kanakinumab abszolút biohasznosulását 66%-ra becsülték. Az expozíciós paraméterek (mint például az AUC és a Cmax) intravénás infúzió formájában adva a 0,30-10,0 mg/ttkg-os dózistartományban vagy subcutan injekció formájában adva a 150-600 mg-os dózistartományban a dózissal arányosan növekedtek. Az előre jelzett dinamikus egyensúlyi állapotú expozíciós értékek (Cmin,ss, Cmax,ss, AUC,ss,8w) a 8 hetente subcutan beadott 150 mg-os (vagy a 2 mg/ttkg-os) adag után kissé magasabbak voltak a 40-70 kg-os testtömeg kategóriában (6,6 mikrogramm/ml, 24,3 mikrogramm/ml, 767 mikrogramm*nap/ml), mint a < 40 kg-os (4,0 mikrogramm/ml, 19,9 mikrogramm/ml, 566 mikrogramm*nap/ml) és a > 70 kg-os (4,6 mikrogramm/ml, 17,8 mikrogramm/ml, 545 mikrogramm*nap/ml) testtömeg kategóriákban. A várható akkumulációs ráta 1,3-szeres volt a 8 hetente subcutan adott 150 mg kanakinumab 6 havi alkalmazását követően. Eloszlás A kanakinumab a szérumban az IL-1 bétához kötődik. A kanakinumab eloszlási térfogata (Vss) a testtömegtől függően változik. Egy 70 kg-os, CAPS-ban szenvedő betegnél ezt 6,2 literre becsülték. Elimináció A kanakinumab látszólagos clearance-e (CL/F) a testtömeggel együtt nő. Ezt a 70 kg-os, CAPS-ban szenvedő betegeknél 0,17 l/napra, a 33 kg-os, SJIA-ban szenvedő betegeknél 0,11 l/napra becsülték. A testtömeg különbségeket leszámítva nem észleltek klinikailag jelentős különbségeket a CAPS-ban és a SJIA-ban szenvedő betegeknél a kanakinumab farmakokinetikai tulajdonságai között. Ismételt adagolást követően nem utalt semmi a clearance fokozódására vagy a kanakinumab farmakokinetikai tulajdonságainak idő-függő megváltozására. A testtömegre történő korrekciót követően nem észleltek a nemmel vagy az életkorral összefüggő farmakokinetikai különbségeket. TRAPS, HIDS/MKD és FMF A TRAPS-ban, HIDS-ben/MKD-ben és FMF-ben szenvedő betegekre vonatkozó egyedi biohasznosulást nem határozták meg. Az 55 kg-os testtömegű TRAPS, HIDS/MKD és FMF populációban a látszólagos clearance (CL/F) (0,14 l/nap) hasonló volt, mint a 70 kg-os testtömegű CAPS populációban (0,17 l/nap). 55 kg-os testtömeg mellett a látszólagos eloszlási térfogat (V/F) 4,96 l volt. 150 mg kanakinumab 4 hetenkénti ismételt, subcutan alkalmazása után a 16. héten a minimális koncentráció (Cmin) a becslések szerint 15,4 ± 6,6 g/ml volt. A becsült, dinamikus egyensúlyi állapotú AUCtau 636,7 ± 260,2 mikrogramm*nap/ml volt.

Still-betegség (SJIA és AOSD) A SJIA-ban szenvedő betegekre vonatkozó, kizárólagos biohasznosulást nem határozták meg. A testtömeg-kilogrammonkénti látszólagos clearance (CL/F per kg) a SJIA és a CAPS populációban hasonló (0,004 l/nap/kg) volt. A kilogrammonkénti látszólagos eloszlási térfogat (V/F per kg) 0,14 l/kg volt. Az AOSD betegektől nyert szórványos farmakokinetikai (PK) adatok alapján a kanakinumab farmakokinetikája náluk is hasonló, mint a SJIA vagy egyéb betegpopulációkban. Az ismétlődően, 4 hetente adott 4 mg/ttkg-os adag alkalmazását követően a kanakinumab akkumulációs rátája SJIA-ban szenvedő betegeknél 1,6-szeres volt. A dinamikus egyensúlyi állapot 110 nap múlva állt be. A Cmin,ss, a Cmax,ss és az AUC,ss4w teljes előrejelzett átlagértéke (±SD) a megadott sorrendben 14,7±8,8 mikrogramm/ml, 36,5±14,9 mikrogramm/ml és 696,1±326,5 mikrogramm*nap/ml volt. Az AUCss minden korcsoportban sorrendben 692, 615, 707 és 742 mikrogramm*nap/ml volt a 2-3, 4-5, 6-11 és a 12-19 éveseknél. Testtömeg szerint stratifikálva, kisebb (30-40%) Cmin,ss (11,4 vs. 19 mikrogramm/ml) és AUCss (594 vs. 880 mikrogramm*nap/ml) medián expozíciót figyeltek meg az alacsonyabb (≤ 40 kg), mint a magasabb (> 40 kg) testtömeg kategóriában. A populációs farmakokinetikai modellezés analízise alapján a kanakinumab farmakokinetikája a 16-20 éves fiatal felnőtt SJIA betegeknél hasonló volt a 16 évesnél fiatalabb betegekéhez. A 20 évesnél idősebb betegek várható dinamikus egyensúlyi állapotú expozíciója 4 mg/ttkg-os (maximum 300 mg) dózisszint mellett hasonló volt a 20 évesnél fiatalabb SJIA betegeknél észlelthez. Arthritis uricás populáció Az arthritis uricában szenvedő betegekre vonatkozó kizárólagos biohasznosulást nem határozták meg. A testtömeg-kilogrammonkénti látszólagos clearance (CL/F per kg) a köszvényes és a CAPS-ban szenvedő populációban hasonló volt (0,004 l/nap/kg). Egy tipikus, arthritis uricában szenvedő betegnél (93 kg) az egyetlen 150 mg-os subcutan adag utáni átlagos expozíció (Cmax: 10,8 mikrogramm/ml és AUCinf: 495 mikrogramm*nap/ml) alacsonyabb volt, mint egy tipikus, 70 kg-os, CAPS-ban szenvedő betegnél (15,9 mikrogramm/ml és 708 mikrogramm*nap/ml). Ez konzisztens a CL/F-ben a testtömeg növekedésével párhuzamosan bekövetkezett növekedéssel. A várható akkumulációs ráta 1,1-szeres volt a 12 hetente subcutan adott 150 mg kanakinumab alkalmazását követően. Gyermekek és serdülők A kanakinumab csúcskoncentrációja (Tmax) 4 éves és idősebb gyermek betegeknél az egyetlen 150 mg-os vagy 2 mg/ttkg-os adag subcutan adását követően 2 és 7 nap között alakult ki. A terminális felezési idő a felnőtteknél megfigyelt farmakokinetikai tulajdonságokhoz hasonlóan 22,9–25,7 nap közé esett. A populációs farmakokinetikai modellezés analízise alapján a 2-<4 éves gyermekeknél a kanakinumab farmakokinetikája a 4 éves és idősebb betegeknél észlelthez hasonló volt. A becslések alapján a subcutan felszívódási ráta az életkorral csökken, és a legfiatalabb betegeknél tűnt a leggyorsabbnak. Ennek megfelelően a Tmax az SJIA-ban szenvedő fiatalabb (2-3 éves) betegeknél rövidebb (3,6 nap) volt, mint az SJIA-ban szenvedő idősebb (12-19 éves) betegeknél (Tmax: 6 nap). A biohasznosulást (AUCss) nem befolyásolta. Egy további farmakokinetikai analízis azt mutatta, hogy a kanakinumab farmakokinetikai tulajdonságai a CAPS-ban szenvedő, 6, 2 évesnél fiatalabb gyermekgyógyászati betegnél hasonlóak voltak a 2-4 éves gyermek betegeknél észlelt farmakokinetikai tulajdonságokhoz. A populációs farmakokinetikai modellezés analízise alapján egy 2 mg/ttkg adag után a várt expozíció hasonló volt a CAPS gyermekgyógyászati korcsoportokban, de megközelítőleg 40%-kal alacsonyabb volt a nagyon alacsony testtömegű (pl. 10 kg) gyermek betegeknél a felnőtt betegekhez (150 mg-os adag) képest. Ez

konzisztens a magasabb testtömegű CAPS-ban szenvedő betegeknél megfigyelt magasabb expozíciókkal. TRAPS-ban, HIDS/MKD-ben és FMF-ben az expozíciós paraméterek (völgykoncentrációk) a 4 hetenként 2 mg/ttkg kanakinumab subcutan adását követően a 2-től - < 20 évig terjedő korcsoportban hasonlóak voltak. A farmakokinetikai tulajdonságok a CAPS-ban, TRAPS-ban, HIDS/MKD-ben, FMF-ben és a SJIA-ban szenvedő gyermekeknél hasonlóak. Idősek Nem észleltek a farmakokinetikai paraméterekben a clearance vagy az eloszlási térfogat alapján bekövetkezett változást az idős, valamint a 65 év alatti felnőtt betegek között.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – keresztreaktivitási, ismételt adagolású dózistoxicitási, immuntoxicitási, reprodukcióra és fejlődésre kifejtett toxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. A kanakinumabbal szabályszerű karcinogenitási vizsgálatokat nem végeztek.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Mannit (E 421) Hisztidin Hisztidin-hidroklorid-monohidrát Poliszorbát 80 (E 433) Injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Injekciós üveg 3 év Mikrobiológiai okokból a készítményt a felbontást követően azonnal fel kell használni. Előretöltött injekciós toll 3 év A hűtőszekrényből kivett készítményt 14 napon belül, de legkésőbb a dobozon feltüntetett lejárati időig (Felhasználható) fel kell használni. Legfeljebb 30 °C-on tárolandó.

6.4 Különleges tárolási előírások

Injekciós üveg Hűtőszekrényben (2 °C – 8 °C) tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. Előretöltött injekciós toll Hűtőszekrényben (2 °C – 8 °C) tárolandó. A hűtőszekrényből kivett készítményt 14 napon belül, de legkésőbb a dobozon feltüntetett lejárati időig (Felhasználható) fel kell használni. Legfeljebb 30 °C-on tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Injekciós üveg Oldatos injekció, (laminált klorobutil gumi) dugóval és lepattintható (alumínium) kupakkal ellátott (Ies típusú üveg) injekciós üvegben. A csomagolás 1 injekciós üveget tartalmaz. Előretöltött injekciós toll Az oldatos injekció előretöltött injekciós tollban egy egyszer használatos, előretöltött fecskendőben kerül forgalomba, amely egy átlátszó ablakú, felcímkézett, háromszögletű formájú injekciós tollba van beszerelve. Az injekciós toll belsejében lévő előretöltött fecskendő egy 1 ml-es üveg fecskendő 27 G × 0,5 inch (13 mm) rögzített tűvel és sztirol-butadién gumiból készült, merev tűvédővel, valamint barrier filmréteggel laminált, szilikon bevonatú gumi dugattyúval. A csomagolás 1 db előretöltött injekciós tollat tartalmaz.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

Injekciós üveg Az Ilaris 150 mg/ml oldatos injekció egy egyszer használatos injekciós üvegben kerül forgalomba. Beadási utasítás Az injekció beadása előtt hagyja az injekciós üveget szobahőmérsékletűre melegedni. Az oldatnak gyakorlatilag látható részecskéktől mentesnek, és tisztának vagy opálosnak kell lennie. Az oldatnak színtelennek kell lennie, vagy enyhén barnás-sárgás árnyalata lehet. Egy 18 G vagy 21 G x 2 inch (50 mm) (vagy egy hasonló, forgalomban lévő) tűvel és egy 1 ml-es fecskendővel figyelmesen szívja ki a beadandó dózistól függő, szükséges mennyiséget. Amint a szükséges mennyiséget kiszívta, helyezze vissza a védőkupakot a felszívótűre, és vegye azt le a fecskendőről, és csatlakoztasson hozzá egy 27 G × 0,5 inch (13 mm) (vagy egy hasonló, forgalomban lévő) tűt, és azonnal fecskendezze be az oldatot subcutan. A betegtájékoztató az alkalmazást illetően részletes utasítást tartalmaz. Megsemmisítés Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Előretöltött injekciós toll Az Ilaris 150 mg oldatos injekció egyszer használatos, előretöltött injekciós tollban kerül forgalomba. Beadási utasítás Vegye ki a dobozt a hűtőszekrényből, majd hagyja, hogy az előretöltött injekciós toll szobahőmérsékletűre (legfeljebb 30 °C-ra) melegedjen 30 perc alatt. Az alkalmazás előtt javasolt az előretöltött injekciós toll vizuális ellenőrzése. A folyadéknak tisztának vagy opálosnak kell lennie. A színe a színtelentől az enyhén barnássárgáig változhat. Egy kis légbuborékot is láthat, ami normális. Ne alkalmazza, ha a folyadék látható részecskéket tartalmaz, vagy egyértelműen barna. A betegtájékoztató az alkalmazást illetően részletes utasítást tartalmaz. Megsemmisítés Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Írország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI

Injekciós üveg EU/1/09/564/004 Előretöltött injekciós toll EU/1/09/564/005

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2009. október 23. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2019. június 6.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Ilaris 150 mg por oldatos injekcióhoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

150 mg kanakinumabot tartalmaz injekciós üvegenként. A feloldást követően az oldat milliliterenként 150 mg kanakinumabot tartalmaz. A kanakinumab egy egér myeloma Sp2/0 sejtekben rekombináns DNS-technológiával előállított humán monoklonális antitest. Ismert hatású segédanyag Injekciós üvegenként 0,6 mg poliszorbát 80-at tartalmaz. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Por oldatos injekcióhoz. A por fehér.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Muckle–Wells-szindrómát (MWS),
az újszülöttkori megjelenésű, több szervrendszert érintő gyulladásos kórképet (neonatal-onset

multisystem inflammatory disease (NOMID)) / a krónikus infantilis neurológiai, cutan, articularis szindrómát (chronic infantile neurological, cutaneous, articular syndrome (CINCA)),

a familiáris hideg autoinflammatorikus szindróma (familial cold autoinflammatory syndrome

(FCAS) / familiáris hideg urticaria (familial cold urticaria – FCU) súlyos formáit, amelyek a hideg indukálta csalánkiütésekhez hasonló bőrkiütéseken kívül még egyéb jelekkel és tünetekkel is jelentkeznek. Tumor necrosis faktor-receptor asszociált periodikus szindróma (TRAPS) Az Ilaris a tumor necrosis faktor (TNF) -receptor asszociált periodikus szindróma (TRAPS) kezelésére javallott. Hyperimmunoglobulinaemia D szindróma (HIDS)/mevalonát-kináz-hiány (MKD) Az Ilaris a hyperimmunoglobulinaemia D szindróma (HIDS)/mevalonát-kináz-hiány (MKD) kezelésére javallott.

Familiáris mediterrán láz (FMF) Az Ilaris a familiáris mediterrán láz (FMF) kezelésére javallott. Az Ilaris-t kolhicinnel kombinálva javasolt adni, amennyiben szükséges. Az Ilaris még az alábbiak kezelésére is javallott: Still-betegség Az Ilaris az aktív Still-betegség, azon belül felnőttkori kezdetű Still-betegség (adult-onset Still’s disease, AOSD) és szisztémás juvenilis idiopathiás arthritis (SJIA) kezelésére javallott olyan 2 éves és idősebb betegeknél, akik nem megfelelően reagáltak a korábbi nem szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerekre (NSAID-ok) és a szisztémás kortikoszteroidokra. Az Ilaris adható monoterápiában vagy metotrexáttal kombinálva. Arthritis urica Az Ilaris olyan felnőttek tüneti kezelésére javallott, akiknek gyakran vannak köszvényes arthritises rohamai (legalább 3 roham az előző 12 hónapban), és akiknek a nem szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerek (NSAID-ok) és a kolhicin ellenjavalltak, azokat nem tolerálják, vagy nem biztosítanak megfelelő válaszreakciót, és akiknek az ismételt kortikoszteroid-kezelések nem megfelelőek (lásd 5.1 pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás

•	150 mg az olyan betegeknél, akiknek a testtömege > 40 kg,
•	2 mg/ttkg az olyan betegeknél, akiknek a testtömege ≥ 15 kg és ≤ 40 kg,
•	4 mg/ttkg az olyan betegeknél, akiknek a testtömege ≥ 7,5 kg és < 15 kg.

Gyermekek 2 – < 4 éves kor között:

4 mg/ttkg az olyan betegeknél, akiknek a testtömege > 7,5 kg.

Ez minden nyolcadik héten, egyetlen adagban, subcutan injekció formájában kerül beadásra. Azoknál a betegeknél, akiknél a kezdő dózis 150 mg vagy 2 mg/ttkg, ha a kezelés megkezdése után 7 nappal nem sikerül kielégítő klinikai választ elérni (a kiütés és más, generalizált gyulladásos tünetek elmúlása), akkor egy második 150 mg-os vagy 2 mg/ttkg-os kanakinumab dózis beadását lehet mérlegelni. Ha ezt követően teljes terápiás válasz következik be, akkor a 8 hetenkénti 300 mg-os vagy 4 mg/ttkg-os emelt dózissal (intenzifikált adagolási rezsimet) kell folytatni. Ha ennek az emelt dózisnak az adása után 7 nappal nem sikerült a kielégítő klinikai választ elérni, akkor egy harmadik, 300 mg-os vagy 4 mg/ttkg-os kanakinumab dózis adása mérlegelhető. Ha ezt követően teljes terápiás válasz alakul ki, akkor egyéni klinikai elbírálás alapján a 8 hetenkénti 600 mg-os vagy a 8 mg/ttkg-os, intenzifikált adagolási rend fenntartását kell mérlegelni. Azoknál a betegeknél, akiknél a kezdő adag 4 mg/ttkg, és a kezelés elkezdése után 7 nappal nem sikerült a kielégítő klinikai válasz elérése, egy második 4 mg/ttkg-os kanakinumab dózis adása

mérlegelhető. Ha ezt követően teljes terápiás válasz alakul ki, akkor egyéni klinikai elbírálás alapján a 8 hetenkénti 8 mg/ttkg-os, intenzifikált adagolási rend fenntartását kell mérlegelni. A 4 hétnél rövidebb adagolási intervallumokkal vagy a 600 mg vagy 8 mg/ttkg feletti dózisokkal csak korlátozott számú klinikai tapasztalat áll rendelkezésre.

CAPS gyermekeknél 2 – < 4 éves kor között

CAPS felnőtteknél és  4 éves gyermekeknél,

vagy  4 éves gyermekeknél,  7,5 kg és

 15 kg

< 15 kg

150 mg vagy 2 mg/ttkg 4 mg/ttkg

Kielégítő a klinikai Kielégítő a klinikai

válasz 7 nap után?

Igen Nem

Nem

Igen

Fenntartó 150 mg

adag: vagy

További 150 mg-os

vagy

Fenntartó 4 mg/ttkg 8 hetenként

adag

További 4 mg/ttkg-os adag

2 mg/ttkg

2 mg/ttkg-os

adag

mérlegelhető

8 hetenként

mérlegelhető

Kielégítő

a klinikai után?

válasz

7 nap

Ha 7 nap van terápiás válasz, akkor fenntartó 8 mg/ttkg 8 hetenként

után a adag:

Igen

Nem

Fenntartó 300 mg 4 mg/ttkg

vagy 8 hetenként

adag:

További vagy 4 mg/ttkg-os mérlegelhető

300

mg-os adag

Ha 7 nap válasz, akkor 600 mg 8

után adag: vagy hetenként

van a 8

terápiás fenntartó mg/ttkg

TRAPS, HIDS/MKD és FMF: Felnőttek, serdülők és 2 éves és idősebb gyermekek A kanakinumab javasolt kezdő dózisa a TRAPS-ban, HIDS-ben/MKD-ben és FMF-ben szenvedő betegeknél:

150 mg az olyan betegeknél, akiknek a testtömege > 40 kg
2 mg/ttkg az olyan betegeknél, akiknek a testtömege ≥ 7,5 kg és ≤ 40 kg

teljes terápiás válasz, akkor a 4 hetenkénti 300 mg-os (vagy a ≤ 40 kg testtömegű betegeknél 4 mg/ttkg-os), intenzifikált adagolási rendet kell fenntartani. A klinikai javulást nem mutató betegeknél javasolt, hogy a kezelőorvos vizsgálja felül a kanakinumab-kezelés folytatását.

TRAPS-ban, HIDS-ben/MKD-ben és TRAPS-ban, HIDS-ben/MKD-ben és FMF-ben

FMF-ben szenvedő, szenvedő,

> 40 kg-os testtömegű betegek  7,5 kg-os és ≤ 40 kg-os testtömegű betegek

150 mg

2 mg/ttkg

Kielégítő a klinikai Kielégítő a klinikai

válasz 7 nap után?

Igen Nem Igen

Nem

Fenntartó adag: 150 mg 4 hetenként

További 150 mg-os mérlegelhető

adag

Fenntartó adag 2 mg/ttkg 4 hetenként

További 2 mg/ttkg-os adag

mérlegelhető

alakul

teljes terápiás ki, akkor adag: 300 mg 4 hetenként

válasz a fenntartó

alakul

Ha teljes 4 mg/ttkg

ki,

terápiás akkor a fenntartó adag: 4 hetenként

válasz

Still-betegség (SJIA és AOSD) A kanakinumab javasolt kezdő dózisa Still-betegségben szenvedő betegeknél, ≥ 7,5 kg testtömeg esetén 4 mg/ttkg (maximum 300 mg-ig), 4 hetente, subcutan injekció formájában adva. A klinikai javulást nem mutató betegeknél javasolt, hogy a kezelőorvos vizsgálja felül a kanakinumab-kezelés folytatását. Arthritis urica A hyperuricaemia-kezelését megfelelő húgysavszintcsökkentő kezeléssel (ULT) kell elkezdeni vagy azt optimalizálni kell. A kanakinumabot a köszvényes arthritises rohamok kezelésére szükség szerinti kezelésként kell alkalmazni. A kanakinumab javasolt adagja arthritis uricában szenvedő betegeknél 150 mg, amit a roham alatt egyetlen subcutan injekcióban kell beadni. A maximális hatás érdekében javasolt a kanakinumabot a köszvényes arthritises roham megjelenése után a lehető leghamarabb beadni. Azokat a betegeket, akik nem reagálnak az első kezelésre, nem javasolt újra kanakinumabbal kezelni. Azoknál a betegeknél, akik reagálnak a kezelésre és ismételt kezelésre van szükségük, egy legalább 12 hetes szünetet kell tartani, mielőtt a kanakinumab egy új adagja beadható (lásd 5.2 pont). Kimaradt dózisok Ha kimarad egy injekció CAPS-ban, TRAPS-ban, HIDS-ben/MKD-ben, FMF-ben vagy Still-betegségben (AOSD vagy SJIA) szenvedő betegeknél, a lehető leghamarabb pótolni kell a

beadását, nem szabad megvárni a következő esedékes dózist. Az ezt követő dózisokat a javasolt időközönként kell beadni. Különleges betegcsoportok Gyermekek és serdülők CAPS, TRAPS, HIDS/MKD és FMF A kanakinumab biztonságosságát és hatásosságát CAPS-ban, TRAPS-ban, HIDS/MKD-bed és FMF-ben szenvedő, 2 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása a 4.8, 5.1 és 5.2 pontban található, de az adagolásra vonatkozóan nem adható ajánlás. SJIA A kanakinumab biztonságosságát és hatásosságát SJIA-ban szenvedő, 2 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Arthritis urica A kanakinumabnak gyermekek és serdülők esetén arthritis urica javallatban nincs releváns alkalmazása. Idősek A dózis módosítása nem szükséges. Májkárosodás A kanakinumabot károsodott májfunkciójú betegek esetében nem vizsgálták. Nincs az adagolásra vonatkozó javaslat. Vesekárosodás Károsodott veseműködésű betegeknél a dózis módosítása nem szükséges. A klinikai tapasztalat azonban ezekkel a betegekkel korlátozott. Betegkártya Az Ilaris-t felíró orvosoknak ismerniük kell az Alkalmazási előírást, és tájékoztatniuk kell a betegeket/gondozókat a Betegkártyáról, amely elmagyarázza, hogy mit kell tenniük, ha fertőzés vagy macrophag aktivációs szindróma (MAS) bármely tünetét észlelik, illetve amennyiben a kezelést megelőzően védőoltást kapnak. A kezelőorvos minden betegnek/gondozónak átadja a Betegkártyát. Az alkalmazás módja Subcutan alkalmazásra. Az alábbiak megfelelő helyek az injekció beadására: a comb felső része, a has, a felkar vagy a farpofák. Javasolt minden injekció beadásakor másik injekciós helyet választani a fájdalom elkerülése érdekében. A sérült és horzsolt vagy bőrkiütéssel borított területeket kerülni kell. Az injekció hegszövetbe történő beadását kerülni kell, mert ez elégtelen kanakinumab-expozíciót eredményezhet. Minden egyes injekciós üveg egyetlen betegnél, egyszeri alkalmazásra, egyszeri adagra való. CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF és Still-betegség (AOSD és SJIA) A helyes injekciózási technika megfelelő betanítása után a beteg vagy gondozója szükség szerinti orvosi ellenőrzés mellett beadhatja a kanakinumabot, ha a kezelőorvos megállapította, hogy a beadási technika megfelelő (lásd 6.6 pont). A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Aktív, súlyos fertőzések (lásd 4.4 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni. Fertőzések A kanakinumab-kezelés a súlyos fertőzések gyakoribb előfordulásával jár. A kanakinumab-kezelés előtt és alatt a betegeknél gondosan kell ellenőrizni, hogy nem jelentkeznek-e fertőzés okozta jelek vagy tünetek (lásd 4.8 pont). A kezelőorvosoknak elővigyázatosnak kell lenniük, ha a kanakinumabot olyan betegeknek adják, akiknek valamilyen fertőzésük van, akiknek az anamnézisében visszatérő fertőzések vagy olyan alapbetegség szerepel, amely fertőzésekre predisponálhatja őket. A CAPS, a TRAPS, a HIDS/MKD, az FMF és a Still-betegség (SJIA és AOSD) kezelése A kanakinumab-kezelést nem szabad olyan betegeknél elkezdeni vagy folytatni, akiknek orvosi beavatkozást igénylő, aktív fertőzésük van. Az arthritis urica kezelése A kanakinumabot nem szabad alkalmazni aktív fertőzés alatt. A kanakinumab és a tumor nekrózis faktor (TNF) inhibitorok együttes alkalmazása nem javasolt, mert ez növelheti a súlyos fertőzések kockázatát (lásd 4.5 pont). A kanakinumab-kezelés alatt szokatlan vagy opportunista fertőzések egyedülálló eseteiről (így aspergillosis, atípusos mycobacterialis fertőzések, herpes zoster) számoltak be. A kanakinumabnak az ezekkel az eseményekkel való oki összefüggése nem zárható ki. Tuberculosis-szűrés A klinikai vizsgálatok során a CAPS-ban szenvedő betegek mintegy 12%-ánál a PPD (tisztított fehérjekivonat - purified protein derivative) bőrteszt, a kanakinumab-kezelés ideje alatt végzett kontroll vizsgálatok alkalmával pozitív eredményt adott, miközben semmilyen klinikai bizonyíték sem volt látens vagy aktív tuberculosis fertőzésre. Nem ismert, hogy az interleukin-1 (IL-1) inhibitorok, mint például a kanakinumab alkalmazása növeli-e a tuberculosis reaktiválódásának a kockázatát. A kezelés megkezdése előtt minden beteget ki kell vizsgálni, hogy nincs-e aktív vagy látens tuberculosis fertőzése. Javasolt, hogy ennek a kivizsgálásnak – főként felnőtt betegeknél – részét képezze a részletes anamnézis. Minden betegnél megfelelő szűrővizsgálatokat javasolt végezni (pl. tuberculin bőrpróba, interferon-gamma release assay vagy mellkasröntgen) (a helyi ajánlások lehetnek érvényesek). A kanakinumab-kezelés alatt és utána a betegeket gondosan ellenőrizni kell, hogy nem jelentkeznek-e a tuberculosis okozta jelek és tünetek. Minden beteget arra kell utasítani, hogy kérjen orvosi tanácsot, ha a kanakinumab-kezelés alatt tuberculosisra utaló jelek vagy tünetek (pl. tartós köhögés, fogyás, hőemelkedés) jelentkeznek. Abban az esetben, ha a negatív PPD (tisztított fehérjekivonat) teszt pozitívvá válik, akkor különösen a nagy kockázatú betegeknél alternatív tuberculosis-szűrővizsgálat elvégzése is megfontolható. Neutropenia és leukopenia Az IL-1-et gátló gyógyszerek mellett, beleértve a kanakinumabot is, gyakran észleltek neutropeniát 9 (abszolút neutrophilszám [ANC] < 1,5 x 10 /l) és leukopeniát. Neutropeniás vagy leukopeniás

betegeknél nem szabad elkezdeni a kanakinumab-kezelést. Javasolt a fehérvérsejtszám, benne a neutrophil granulocyták számának meghatározása a kezelés megkezdése előtt, ismételten 1-2 hónappal a kezelés megkezdése után. Krónikus vagy ismételt kezelés esetén is javasolt a kezelés alatt a fehérvérsejtszám időszakos vizsgálata. Ha egy beteg neutropeniássá vagy leukopeniássá válik, akkor a fehérvérsejtszámot gondosan monitorozni kell, és mérlegelni kell a kezelés felfüggesztését. Malignitások A kanakinumabbal kezelt betegeknél rosszindulatú daganatos eseményekről számoltak be. Az anti-interleukin (IL)-1-kezelés esetén a malignitások kialakulásának kockázata nem ismert. Túlérzékenységi reakciók A kanakinumab-kezeléssel kapcsolatban túlérzékenységi reakciókról számoltak be. Ezeknek az eseményeknek a többsége enyhe volt. A kanakinumab klinikai fejlesztésének ideje alatt több mint 2600 betegnél a kanakinumab-kezelésnek tulajdonítható anaphylactoid vagy anaphylaxiás reakciókról nem számoltak be. Mindazonáltal nem zárható ki a súlyos túlérzékenységi reakciók kockázata, ami az injekcióban beadható fehérjék esetén nem ritka (lásd 4.3 pont). Májműködés A klinikai vizsgálatok során a szérum transzaminázok vagy a bilirubin szintjének átmeneti és tünetmentes emelkedéséről számoltak be (lásd 4.8 pont). Védőoltások A kanakinumabot kapó betegek esetén az élő (attenuált) kórokozót tartalmazó vakcinákkal történő másodlagos fertőzésátvitelre vonatkozóan nem áll rendelkezésre adat. Emiatt nem szabad élő kórokozót tartalmazó vakcinákat a kanakinumabbal egyidejűleg adni, kivéve, ha az előnyök egyértelműen meghaladják a kockázatokat (lásd 4.5 pont). A kanakinumab-kezelés megkezdése előtt javasolt, hogy a felnőtt és a gyermekgyógyászati betegek megkapjanak minden védőoltást, beleértve a pneumococcus vakcinát és az inaktivált influenza vakcinát is (lásd 4.5 pont). NLRP3-gén mutáció CAPS-ban szenvedő betegeknél Az igazolt NLRP3 génmutációt nem hordozó CAPS-ban szenvedő betegekkel szerzett klinikai tapasztalatok korlátozottak. Macrophag aktivációs szindróma Still-betegségben szenvedő betegeknél (SJIA és AOSD) A macrophag aktivációs szindróma (MAS) egy ismert, életveszélyes kórkép, ami a rheumás betegségekben, különösen a Still-betegségben szenvedő betegeknél alakulhat ki. Ha MAS jelentkezik, vagy az feltételezhető, a kivizsgálást és a kezelést a lehető legkorábban el kell kezdeni. Az orvosoknak figyelniük kell a fertőzéses tünetekre vagy a Still-betegség súlyosbodására, mivel ezek a MAS ismert triggerei. Klinikai vizsgálati tapasztalat alapján úgy tűnik, a kanakinumab nem növeli a Still-betegségben szenvedő betegeknél a MAS előfordulási gyakoriságát, de végleges következtetés nem vonható le. Eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció (DRESS) Az Ilaris-szal kezelt betegeknél ritka előfordulással eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakciót (DRESS) jelentettek, főként szisztémás juvenilis idiopathias arthritisben (SJIA) szenvedő betegek esetében. A DRESS kialakulásakor kórházi kezelésre lehet szükség, mivel az állapot végzetes lehet. Ha fennállnak a DRESS jelei és tünetei, és nem állapítható meg más etiológia, az Ilaris nem alkalmazható újra, és más kezelés alkalmazását kell mérlegelni.

Poliszorbát 80-tartalom Ez a gyógyszer 0,6 mg poliszorbát 80-at tartalmaz injekciós üvegenként. A poliszorbátok allergiás reakciót okozhatnak. Meg kell kérni a beteget/gondozót, hogy tájékoztassa a kezelőorvost, ha neki/gyermekének bármilyen ismert allergiája van.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A kanakinumab és más gyógyszerek között szabályszerű interakciós vizsgálatokat nem végeztek. Más IL-1 blokkoló és TNF-inhibitor kombinációjának adása a súlyos fertőzések magasabb előfordulási gyakoriságával társult. A kanakinumab TNF-inhibitorokkal történő alkalmazása nem javasolt, mert ez növelheti a súlyos fertőzések kockázatát. A krónikus gyulladást stimuláló cytokinek, mint például az interleukin-1 béta (IL-1 béta), gátolhatják a hepaticus CYP450 enzimek expresszióját. Ezért a potens cytokin-inhibitorokkal, például a kanakinumabbal végzett kezelés elkezdésekor a CYP450-expresszió megváltozhat. Ennek klinikai jelentősége a szűk terápiás indexű CYP450-szubsztrátok esetén van, ahol a dózist egyénileg állítják be. Az ilyen típusú gyógyszerekkel kezelt betegeknél a kanakinumab-kezelés elkezdésekor a hatás vagy a hatóanyag-koncentráció terápiás monitorozását javasolt végezni, és a gyógyszer egyéni adagját szükség szerint módosítani kell. Kanakinumabot kapó betegek esetén sem az élő kórokozót tartalmazó vakcinák hatásait, sem a fertőzések élő kórokozót tartalmazó vakcinákkal való szekunder transzmisszióját illetően nem áll rendelkezésre adat. Emiatt nem szabad élő kórokozót tartalmazó vakcinákat a kanakinumabbal egyidejűleg adni, kivéve, ha az előnyök egyértelműen meghaladják a kockázatokat. Ha az élő kórokozókat tartalmazó oltóanyaggal végzett vakcinációt a kanakinumab-kezelés megkezdése után kell elkezdeni, akkor az utolsó kanakinumab injekció beadása után és a következő előtt legalább 3 hónapot javasolt várni (lásd 4.4 pont). Egy egészséges felnőtt alanyokkal végzett vizsgálat eredményei azt igazolták, hogy egyetlen 300 mg-os kanakinumab adag nem befolyásolta az influenza vagy glikozilált protein alapú meningococcus oltóanyagokkal végzett vakcináció utáni antitest-válasz kialakulását és fennmaradását. Egy 56 hetes, nyílt elrendezésű, CAPS-ban szenvedő, 4 éves vagy fiatalabb betegekkel végzett vizsgálat azt igazolta, hogy minden olyan betegnél, aki az ajánlott gyermekkori, nem élő oltóanyagot tartalmazó oltásokat megkapta, protektív antitestszint alakult ki.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

utolsó anyai kanakinumab dózist követő 16 héten belül nem ajánlott az élő vakcinák alkalmazása. A terhesség során kanakinumab-kezelésben részesült nőket javasolt arra utasítani, hogy mindenképp tájékoztassák a csecsemőt ellátó egészségügyi szakembereket, mielőtt az újszülöttjük bármilyen vakcinációban részesülne. Szoptatás Nem ismert, hogy a kanakinumab kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Ezért a kanakinumab-kezelés alatti szoptatásról való döntést ezért az előny-kockázat alapos mérlegelését követően javasolt csak meghozni. Állatkísérletek azt igazolták, hogy a murin anti-murin IL-1 béta-antitest nem gyakorolt nemkívánatos hatást a szoptatott fiatal egér fejlődésére, és azt, hogy az antitest átjut a szervezetükbe (lásd 5.3 pont). Termékenység A kanakinumab humán fertilitásra gyakorolt potenciális hatásaival kapcsolatos szabályszerű vizsgálatokat nem végeztek. A kanakinumabnak selyemmajmok esetében (C. jacchus) nem volt hatása a hím fertilitási paraméterekre. A murin anti-murin IL-1 béta-antitest nem gyakorolt nemkívánatos hatást a hím vagy a nőstény egerek fertilitására (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

1. táblázat A mellékhatások táblázatos felsorolása

MedDRA Indikációk:

szervrendszeri CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF, SJIA, köszvényes ízületi gyulladás

kategóriák

Fertőző betegségek és parazitafertőzések

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Gyakori szédülés/vertigo

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

1 Nagyon gyakori felhasi fájdalom 2 Nem gyakori gastro-oesophagealis reflux betegség

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

Nagyon gyakori az injekció beadási helyén fellépő reakciók

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

1 Nagyon gyakori arthralgia 1 Gyakori musculoskeletalis fájdalom 2 hátfájás

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

2 Gyakori fáradtság/gyengeség

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei

A kanakinumabbal kezelt, CAPS-ban szenvedő betegek esetében a transzaminázok szintjének egyidejű emelkedése nélkül a szérum bilirubinszint tünetmentes és enyhe emelkedését észlelték. A hosszú távú, nyílt, dózis-eszkalációs vizsgálatokban fertőzéssel (gastroenteritis, légúti fertőzés, felső légúti fertőzés), hányással és szédüléssel járó eseményekről gyakrabban számoltak be a 600 mg-os vagy 8 mg/ttkg-os dóziscsoportokban, mint más dóziscsoportokban. Laboratóriumi eltérések a TRAPS-ban, HIDS-ben/MKD-ben és FMF-ben szenvedő betegeknél Neutrophilek Bár a neutrophilszám ≥ 2. fokozatú csökkenése a betegek 6,5%-ánál (gyakori), és 1. fokozatú csökkenése a betegek 9,5%-ánál fordult elő, a csökkenés rendszerint átmeneti jellegű, és neutropenia-asszociált fertőzést nem azonosítottak mellékhatásként. Thrombocyták Bár a thrombocytaszám (≥ 2. fokozatú) csökkenése a betegek 0,6%-ánál fordult elő, vérzést nem azonosítottak mellékhatásként. A vérlemezkeszám enyhe és átmeneti, 1. fokozatú csökkenése a betegek 15,9%-ánál fordult elő, és nem járt semmilyen nemkívánatos vérzéses eseménnyel. Laboratóriumi eltérések SJIA-ban szenvedő betegeknél Haematologia A teljes SJIA programban a fehérvérsejtszám átmeneti (a normálérték alsó határának ≤ 0,8-szeresére történő) csökkenését 33 betegnél jelentették (16,5%). 9 A teljes SJIA programban az abszolút neutrophilszám 1 × 10 /l alá történő átmeneti csökkenését 12 betegnél jelentették (6%). A teljes SJIA programban a thrombocytaszám átmeneti (a normálérték alsó határa alá történő) csökkenését 19 betegnél jelentették (9,5%). ALAT/ASAT (GPT/GOT) A teljes SJIA programban emelkedett GPT [ALAT] és/vagy a normálérték felső határának 3-szorosát meghaladó GOT [ASAT]-szintet 19 betegnél jelentettek (9,5%). Laboratóriumi eltérések arthritis uricában szenvedő betegeknél Haematologia A kanakinumabbal kezelt betegek 6,7%-ánál, míg a triamcinolon-acetoniddal kezelt betegek 1,4%-ánál számoltak be a fehérvérsejtszám, normálérték alsó határának 0,8-szorosára vagy az alá 9 történő csökkenéséről. Az összehasonlító vizsgálatokban az abszolút neutrophilszám 1 × 10 /l alá történő csökkenéséről számoltak be a betegek 2%-ánál. Egyedi esetekben az abszolút neutrophilszám 9 0,5 × 10 /l alá történő csökkenését is megfigyelték (lásd 4.4 pont). Az aktív-kontrollos klinikai vizsgálatokban az arthritis uricában szenvedő betegeknél a 9 thrombocytaszám enyhe (< a normálérték alsó határa > 75 × 10 /l) és átmeneti csökkenését nagyobb előfordulási gyakorisággal észlelték a kanakinumab mellett (12,7%), mint a komparátor esetén (7,7%). Húgysav Az arthritis uricában végzett összehasonlító vizsgálatokban a kanakinumab-kezelés után a húgysavszint emelkedését észlelték (0,7 mg/dl a 12. héten és 0,5 mg/dl a 24. héten). Egy másik vizsgálatban a húgysavszintcsökkentő kezelést elkezdő betegeknél nem észleltek húgysavszint emelkedést. A nem köszvényes arthritises populációkkal végzett klinikai vizsgálatokban nem észlelték a húgysavszint emelkedését (lásd 5.1 pont). ALAT/ASAT (GPT/GOT) A vizsgálat megkezdésétől annak befejezéséig a glutamát-piruvát-transzamináz, GPT [ALAT]-szintek 3,0 E/l-rel és 2,0 E/l-rel és a glutamát-oxálacetát-transzamináz, GOT [ASAT] szintek 2,7 E/l-rel és 2,0 E/l-rel történő kismértékű átlagos és medián emelkedését észlelték a kanakinumabbal kezelt csoportban, szemben a triamcinolon-acetoniddal kezelt csoport(ok)kal. Ugyanakkor a klinikailag

jelentős (a normálérték felső határánál legalább 3-szor nagyobb) változások előfordulási gyakorisága nagyobb volt a triamcinolon-acetoniddal kezelt betegeknél (2,5% mind a GOT [ASAT], mind a GPT [ALAT] esetén), mint a kanakinumabbal kezelt betegeknél (1,6% a GPT [ALAT] és 0,8% a GOT [ASAT] esetén). Trigliceridek Az aktív-kontrollos arthritis urica vizsgálatokban a trigliceridek szintje átlagosan 33,5 mg/dl-t emelkedett a kanakinumabbal kezelt betegeknél, szemben a triamcinolon-acetonid melletti mérsékelt, -3,1 mg/dl-es csökkenéssel. Azoknak a betegeknek az előfordulási gyakorisága, akiknél a trigliceridszint emelkedése meghaladta a normálérték felső határának 5-szörösét, 2,4% volt a kanakinumab és 0,7% volt a triamcinolon-acetonid esetén. Ennek a megfigyelésnek a klinikai jelentősége nem ismert. Obszervációs vizsgálatból származó, hosszú távú adatok Összesen 243, CAPS-ban szenvedő beteget (85, ≥ 2 - ≤ 17 éves gyermekgyógyászati és 158, ≥ 18 éves felnőtt beteg) kezeltek kanakinumabbal rutinszerűen a klinikai gyakorlatban egy hosszú távú, regisztrációs vizsgálatban (átlagosan 3,8 éves kanakinumab-expozíció). A kanakinumab hosszú távú kezelést követően, ebben a környezetben észlelt biztonságossági profilja konzisztens volt azzal, amit a beavatkozással járó vizsgálatokban észleltek a CAPS-ban szenvedő betegeknél. Gyermekek és serdülők A beavatkozással járó vizsgálatokban 80 gyermekgyógyászati, CAPS-ban szenvedő (2-17 éves korú) beteg kapott kanakinumabot. Összességében a kanakinumab biztonságossági és tolerabilitási profiljában nem volt klinikailag jelentős különbség a gyermekgyógyászati betegek és a teljes CAPS populáció között (felnőtt és gyermekgyógyászati betegeket is tartalmazott, N = 211), beleértve a fertőzéses epizódok általános gyakoriságát és súlyosságát is. A leggyakrabban jelentett fertőzéses események a felső légúti fertőzések voltak. Ezenkívül egy kis, nyílt elrendezésű klinikai vizsgálatban 6, 2 évesnél fiatalabb gyermekgyógyászati beteget értékeltek. A kanakinumab biztonságossági profilja hasonlónak tűnt a 2 éves és idősebb betegeknél észlelthez. Százkét olyan, TRAPS-ban, HIDS-ben/MKD-ben és FMF-ben szenvedő beteg volt (2-17 éves), aki kanakinumabot kapott egy 16 hetes vizsgálatban. Összességében nem volt klinikailag jelentős különbség a kanakinumab biztonságossági és tolerabilitási profiljában a gyermekgyógyászati betegek és a teljes populáció között. Idősek A ≥ 65 éves betegeknél nem észlelték a biztonságossági profil jelentős eltérését. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Klinikai hatásosság és biztonságosság CAPS A kanakinumab hatásosságát és biztonságosságát összesen 211, a különböző súlyossági fokú betegségekben szenvedő és különböző CAPS-fenotípusú (beleértve a FCAS/FCU-t, MWS-t és a NOMID/CINCA-t is) felnőtt és gyermekgyógyászati beteg esetében is igazolták. A kulcsponti vizsgálatba csak bizonyított NLRP3 mutációval rendelkező betegeket vontak be. Az I/II. fázisú vizsgálatban a kanakinumab-kezelésnek gyorsan kialakuló hatása volt, a tünetek az adagolást követően egy napon belül elmúltak vagy klinikailag jelentős mértékben javultak. A laboratóriumi paraméterek, mint például a magas CRP és SAA, a magas neutrophil- és thrombocytaszám a kanakinumab injekció beadása után gyorsan, napokon belül normalizálódtak. A pivotális vizsgálat egy 48-hetes, három részes multicentrikus vizsgálat volt, ami egy 8-hetes, nyílt időszakból (I. rész), egy 24-hetes randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos megvonási időszakból (II. rész), valamint egy ezt követő 16-hetes nyílt időszakból (III. rész) állt. A vizsgálat célja az volt, hogy a CAPS-ban szenvedő betegeknél felmérje a minden 8. héten adott 150 mg vagy 2 mg/ttkg kanakinumab hatásosságát, biztonságosságát és tolerabilitását. − I. rész: A kanakinumabra adott teljes klinikai- és biomarker-választ észleltek a betegek 97 %- nál, ami a kezelés megkezdése után 7 napon belül megmutatkozott. (Ezt a következőképpen definiálták: az autoinflammatorikus gyulladás és a bőrbetegség a kezelőorvos által végzett globális értékelés szerint ≤ minimális és a CRP- vagy az SAA-érték < 10 mg/liter). A kezelőorvos által végzett klinikai értékelés szerint az autoinflammatorikus betegség jelentős javulása volt észlelhető: az értékelés a következők alapján történt: az autoinflammatorikus betegség aktivitásának globális értékelése, a bőrbetegség értékelése (urticariának megfelelő bőrkiütés), arthralgia, myalgia, fejfájás/migraine, conjunctivitis, fáradtság/rossz közérzet, egyéb kísérő tünetek értékelése, és a tünetek beteg által történő értékelése. − II. rész: A pivotális vizsgálat megvonási szakaszában a meghatározás szerint az elsődleges végpont azon betegek aránya volt, akik esetében a betegség relapszusba került/fellángolt: a kanakinumabra randomizált betegek közül senkinél (0%) nem lángolt fel a betegség, a placebóra randomizált betegek 81%-ánál viszont igen. − III. rész: Azok, a vizsgálat II. részében placebóval kezelt betegek, akiknél a betegség fellángolt, a vizsgálat kanakinumabbal végzett nyílt, meghosszabbított szakaszába történt belépés után újból klinikai és szerológiai válaszreakciót értek el, ami fent is maradt.

2. táblázat A pivotális, III. fázisú vizsgálat hatásosságának összefoglaló táblázata,

placebo-kontrollos, megvonásos periódusa (II. rész)

A pivotális, III. fázisú vizsgálat, placebo-kontrollos, megvonásos periódusa (II. rész)

Kanakinumab Placebo n = 15 n = 16 p-érték n (%) n (%)

Elsődleges végpont (fellángolás)

Azoknak a betegeknek az aránya, akiknél a 0 (0%) 13 (81%) < 0,001 betegség a II. rész alatt fellángolt

Gyulladásos markerek*

C-reaktív protein, mg/l 1,10 (0,40) 19,93 (10,50) < 0,001 Szérum amyloid A, mg/l 2,27 (-0,20) 71,09 (14,35) 0,002

A II. rész kezdetétől észlelt átlagos (medián) változás

TRAPS, HIDS/MKD és FMF A TRAPS, HIDS/MKD és FMF kezelésére adott kanakinumab hatásosságát és biztonságosságát egy egyszeri, pivotális, 4 részes III. fázisú vizsgálatban (N2301) igazolták, ami három különálló betegség-kohorszból állt.

I. rész: Mindegyik betegség-kohorsz 2 éves és idősebb betegei beléptek egy 12 hetes szűrési

periódusba, amelyben a betegség fellángolásának megjelenését értékelték.

II. rész: Azokat a betegeket, akiknél a betegség fellángolt, egy 16 hetes, kettős-vak,

III. rész: Azokat a betegeket, akik befejezték a 16 hetes kezelést, és a kezelésre reagálókként

IV. rész: Minden, a vizsgálat III. részében kanakinumabbal kezelt beteg alkalmas volt arra, hogy

3. táblázat A III. fázisú, pivotális, randomizált, placebo-kontrollos vizsgálat kezelési időszaka

(II. rész) hatásosságának táblázatos összefoglalása

A III. fázisú, pivotális, randomizált, placebo-kontrollos vizsgálat kezelési időszakának (II. rész)

hatásossága

Másodlagos végpontok (betegség- és gyulladásos markerek)

0,025-es szint mellett statisztikai szignifikanciát jelez (egyoldalas) a Fisher-féle egzakt próba alapján

héten a dózist a vizsgálat II. részének végéig 4 hetente adott 4 mg/ttkg-ra emelték. A betegség

fellángolásának megszűnését az 5. hétre elérték, és a betegnél nem észlelték a betegség semmilyen új fellángolását a vizsgálat II. részének végén (16. hét)

4. táblázat Pediátriai ACR válasz és a betegség státusza a 15. és a 29. napon

nap 29. nap

Kanakinumab Placebo Kanakinumab Placebo n = 43 n = 41 n = 43 n = 41

ACR30	84%	10%	81%	10%
ACR50	67%	5%	79%	5%
ACR70	61%	2%	67%	2%
ACR90	42%	0%	47%	2%
ACR100	33%	0%	33%	2%
Inaktív betegség	33%	0%	30%	0%

napon is megtartott volt.

héten, mint a placebocsoportban (7/17, 41,2%), ami nem érte el a statisztikai szignifikanciát

5. táblázat Hatásosság a teljes vizsgálati populációban, valamint az aktuálisan ULT-t használó

és mind NSAID-ok, mind kolhicin szedésére alkalmatlan betegek alcsoportjában

Hatásossági végpont Teljes vizsgálati Alkalmatlanság mind az

populáció; NSAID-ok, mind a kolhicin

n = 454 szedésére; ULT-t

alkalmazók

n = 62

Arthritis urica kezelése a fájdalom-intenzitás mérése alapján (VAS) 72 óránál

A triamcinolon-acetonidhoz képest -10,7 -3,8 becsült különbség legkisebb négyzetek átlaga CI (-15,4; -6,0) (-16,7; 9,1) p-érték, 1 oldalas p < 0,0001* p = 0,2798

Az újabb arthritis urica rohamok kockázatának csökkenése az első új fellángolásig eltelt

időtartam mérése alapján (24 hét)

Relatív hazárd a 0,44 0,71 triamcinolon-acetonidhoz képest CI (0,32; 0,60) (0,29; 1,77) p-érték, 1 oldalas p < 0,0001* p = 0,2337

Szignifikáns p-értéket jelent (p ≤ 0,025)

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Szacharóz Hisztidin Hisztidin-hidroklorid-monohidrát Poliszorbát 80 (E 433)

6.2 Inkompatibilitások

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év Mikrobiológiai okokból a készítményt a feloldást követően azonnal fel kell használni. Amennyiben nem használják fel azonnal, akkor a felhasználható állapotban történő tárolás idejéért és körülményeiért a felhasználó a felelős, és az 2°C - 8°C közötti hőmérsékletű helyen sem lehet több mint 24 óra.

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2 °C – 8 °C) tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. A gyógyszer feloldás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Por oldatos injekcióhoz, (bevont klorobutil gumi) dugóval és lepattintható (alumínium) kupakkal ellátott (I-es típusú üveg) injekciós üvegben. A csomagolás 1 injekciós üveget vagy a gyűjtőcsomagolás 4 (4×1) injekciós üveget tartalmaz. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

Egyénenkénti alkalmazásra való Ilaris 150 mg por oldatos injekcióhoz egy egyszer használatos injekciós üvegben kerül forgalomba. Feloldási utasítás Minden injekciós üveg kanakinumabot aszeptikus technikával, szobahőmérsékleten (jellemzően 15°C- 25°C között), egy 1 ml-es fecskendő és egy 18 G × 2 inch-es (50 mm-es) tű segítségével lassan befecskendezett, 1 ml desztillált vízzel kell feloldani. Az injekciós üveget kb. 45°-os szögben megdöntve, mintegy 1 percen keresztül kell lassan körbe-körbe mozgatni, majd kb. 5 percig állni kell hagyni. Ezután az injekciós üveget tízszer, óvatosan fel-le kell forgatni. Ha lehet, a gumidugó ujjal történő megérintését kerülni kell. Szobahőmérsékleten kb. 15 percig állni kell hagyni, hogy tiszta vagy opaleszkáló oldat keletkezzen. Nem szabad felrázni! Nem szabad felhasználni, ha az oldatban részecskék láthatók! A dugón maradó összes folyadék eltávolítása érdekében az injekciós üveg oldalát gyengéden meg kell ütögetni. Az oldatnak látható részecskéktől mentesnek, és tisztának vagy opaleszkálónak kell lennnie. Az oldatnak színtelennek vagy enyhén barnássárga árnyalatúnak kell lennie. Ha az oldat egyértelműen barna elszíneződést mutat, nem használható fel. Ha a feloldást követően nem kerül azonnal felhasználásra, akkor az oldatot 2°C 8°C között kell tárolni, és 24 órán belül fel kell használni. Beadási utasítás A beadandó dózistól függően a szükséges térfogatot (0,1 ml – 1 ml) körültekintően kell kiszívni, és egy 27 G × 0,5 inch-es (13 mm-es) tűvel subcutan kell befecskendezni. Megsemmisítés Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Írország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI

EU/1/09/564/001-002

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2009. október 23. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2019. június 6.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.

Ez a dokumentum a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származik. Tájékoztató jellegű, tartalma változhat, és nem helyettesíti az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt.

Eredeti dokumentum megnyitása

Valami nem stimmel? Segíts nekünk azzal hogy megírod!

Oldalunk egy független árösszehasonlító szolgáltatás, amelynek célja a piaci átláthatóság biztosítása. A Patikaradar kizárólag a gyógyszertárakban és webshopokban elérhető, nyilvánosan közzétett ajánlatok bemutatására szolgál. Nem értékesítünk termékeket, és nem veszünk részt a vásárlási folyamatban.

A Patikaradar.hu független piaci szereplő. Az oldalon megjelenő gyógyszertárak és webáruházak (ideértve azok védjegyeit és logóit) megjelenítése kizárólag a vásárlók tájékoztatását és a termék forrásának beazonosítását szolgálja. A megjelenített védjegyek, logók és márkanevek az adott jogtulajdonosok kizárólagos tulajdonát képezik, és nem utalnak a Patikaradar és a védjegy tulajdonosa közötti hivatalos partnerségre, támogatásra vagy egyéb üzleti kapcsolatra, kivéve, ha ez kifejezetten jelölve van.

A megjelenített árakat az egyes gyógyszertárak és webshopok biztosítják, illetve azok nyilvános weboldalairól kerülnek összegyűjtésre. Az általunk közvetített árak pontosságáért, érvényességéért, valamint az egyes termékek elérhetőségéért sem gyógyszertárakban, sem webshopokban felelősséget nem vállalunk.

A webshopok árai dinamikusan változhatnak, ezért kérjük, ellenőrizze a pontos árat és elérhetőséget közvetlenül a webshopban. A feltüntetett összegek bruttó fogyasztói árak, készlet erejéig vagy visszavonásig érvényesek és forintban értendők.

A vényköteles (Rx) gyógyszerek esetében megjelenített bruttó fogyasztói árak (BFA) és a társadalombiztosítási (TB) támogatási adatok a Nemzeti Egészségbiztosítási Alapkezelő (NEAK) publikus gyógyszeradatbázisából (PUPHA) származnak. Ezek az árak jogszabály által rögzítettek és minden gyógyszertárban azonosak.

Egyes vényköteles termékek oldalain megjelenített gyógyszertári elérhetőségi adatok a BENUVény.hu oldalról származnak. Ezen adatok kizárólag tájékoztató jellegűek, és nem garantálják a termék tényleges készleten lévő elérhetőségét. A „Foglalás" hivatkozás a BENUVény.hu oldalára irányít, ahol a felhasználó előzetesen lefoglalhatja a kívánt gyógyszert. A BENUVény.hu által közvetített elérhetőségi adatok pontosságáért és aktualitásáért felelősséget nem vállalunk.

A TB támogatás mértéke és a fizetendő térítési díj a felíró orvos által megjelölt jogcímtől (normatív, emelt vagy kiemelt támogatás) függ. Az oldalon megjelenített támogatási adatok tájékoztató jellegűek; a pontos térítési díjat a gyógyszertárban, a vény beváltásakor állapítják meg. A támogatási adatok változhatnak, kérjük, ellenőrizze a legfrissebb információkat a NEAK honlapján.

Gyógyszertári kedvezmények esetén: az ajánlatok a gyógyszertárak havi akciós újságaiból származnak, a százalékos kedvezmények a résztvevő patikák elmúlt 30 napra vetített legalacsonyabb bruttó fogyasztói árából kerülnek kiszámításra.

Webshop kedvezmények: a százalékos érték az adott termék elmúlt 30 napban mért átlagárából kerül kiszámításra, figyelembe véve az általunk listázott webshopok árait. Ez a kedvezmény százalék tájékoztató jellegű, és azt mutatja hogy mennyit takaríthat meg a vásárló ahhoz képest, ha az elmúlt 30 napban a terméket az átlagáron vásárolta volna meg.

A termékek képei és valódi megjelenésük eltérhetnek egymástól. Pontos részletekért, aktuális árakért és készletinformációért kérjük, érdeklődjön közvetlenül az adott gyógyszertárban vagy webshop oldalán!

A feltüntetett kedvezmények célja, hogy tájékoztatást nyújtson a felhasználóknak a különböző gyógyszertári és online ajánlatokról és megtakarítási lehetőségekről, nem az egyes termékek fogyasztására ösztönöznek.

Az oldalon található termékleírások és összefoglalók a hivatalos dokumentumok alapján kerültek összeállításra. Bár törekszünk a pontosságra, ezen tartalmak hibákat tartalmazhatnak. A leírások kizárólag a tájékozódást segítik, és nem tekinthetők hivatalos forrásnak vagy egészségügyi tanácsadásnak. Kérdés esetén mindig a hivatalos betegtájékoztató az irányadó, illetve kérje ki orvosa, gyógyszerésze véleményét.

A weboldalon megjelenő betegtájékoztatók, alkalmazási előírások és címkeszövegek a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származnak. Ezen dokumentumok tájékoztató jellegűek, tartalmuk változhat, és nem helyettesítik az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt, és ellenőrizze a legfrissebb információkat közvetlenül a hivatalos forrásnál.