Imakrebin 400 mg filmtabletta alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Imakrebin 400 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Filmtablettánként 400 mg imatinibet tartalmaz (imatinib‑mezilát formájában).

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta.

Sötét sárga barnás-narancssárga színű, ovális, 21,6 mm hosszú és 10,6 mm széles (± 5%) filmtabletta, egyik oldalán bemetszéssel, a másik oldalán ’400’ jelöléssel. A tabletta egyenlő adagokra osztható.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Az Imakrebin az alábbiak kezelésére javallott:

​ Újonnan diagnosztizált Philadelphia kromoszóma (bcr‑abl) pozitív (Ph+), krónikus myeloid leukaemiás (chronic myeloid leukaemia [CML]) felnőttek és gyermekek kezelése, akiknél a csontvelő‑transzplantáció első vonalbeli terápiaként nem jöhet szóba.

​ Ph+ CML‑ben szenvedő, sikertelen alfa-interferon-kezelés utáni krónikus fázisban, akcelerált fázisban vagy blasztos krízisben lévő felnőttek és gyermekek kezelése.

​ Újonnan diagnosztizált Philadelphia kromoszóma-pozitív akut lymphoblastos leukaemiás (Ph+ALL) felnőtt és gyermek betegek kezelése, kemoterápiával kiegészítve.

​ Recidivált vagy refrakter Ph+ ALL‑es felnőtt betegek kezelésére, monoterápiaként.

​ Vérlemezke eredetű növekedési faktorreceptor (PDGFR/„platelet derived growth factor receptor”) génátrendeződéssel társuló myelodysplasiás/myeloproliferatív betegségben (MDS/MPD) szenvedő felnőtt betegek kezelésére.

​ FIP1L1‑PDGFR-alfa génátrendeződéssel járó, előrehaladott hypereosinophilia szindrómában (HES) és/vagy krónikus eosinophiliás leukaemiában (CEL) szenvedő felnőttek kezelése.

​ Nem rezekábilis dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP), valamint recidiváló és/vagy metasztatikus DFSP-ben szenvedő, műtétre nem alkalmas felnőtt betegek kezelésére

Az imatinib csontvelő‑transzplantáció kimenetelére gyakorolt hatását még nem állapították meg.

Felnőtt és gyermek betegeknél az imatinib CML‑ben mutatott hatásosságát a teljes hematológiai és citogenetikai válaszarány, valamint a progressziómentes túlélés, Ph+ ALL‑ben és MDS/MPD‑ben a hematológiai és citogenetikai válaszarány, HES/CEL‑ben a hematológiai válaszarány, nem rezekábilis és/vagy metasztatikus DFSP‑ben szenvedő felnőtteknél az objektív válaszarány, határozza meg. PDGFR génátrendeződéssel társuló MDS/MPD-ben szenvedő betegek imatinib-kezelésére vonatkozóan csupán igen korlátozott mértékű tapasztalat áll rendelkezésre (lásd 5.1 pont). Az újonnan diagnosztizált, krónikus fázisú CML kivételével nincsenek olyan kontrollos vizsgálatok, amelyek klinikai előnyt, vagy meghosszabbodott túlélést igazolnának ezekben a betegségekben.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A terápiát a hematológiai malignitások és malignus sarcomák kezelésében jártas orvosnak kell elindítania.

A 400 mg-tól és a 800 mg-tól eltérő dózisokhoz (lásd az alábbi adagolási rendet) rendelkezésre áll a 100 mg‑os osztható tabletta.

Adagolás CML‑ben szenvedő felnőtt betegek számára

A krónikus fázisban levő CML-es felnőtt betegeknek az Imakrebin ajánlott adagja 400 mg/nap. A CML krónikus fázisa az alábbi kritériumok egyidejű előfordulásakor áll fenn: blastsejtek előfordulása < 15% a vérben és a csontvelőben, basophil sejtek előfordulása a perifériás vérképben < 20%, thrombocytaszám: > 100 × 109/l.

Akcelerált fázisban levő felnőtt betegeknek az Imakrebin ajánlott adagja 600 mg/nap. Akcelerált fázisról beszélünk az alábbi kritériumok bármelyikének fennállásakor: blastsejtek előfordulása a vérben vagy a csontvelőben ≥ 15%, de < 30%, blastsejtek és promyelocyták együttes előfordulása a vérben vagy a csontvelőben ≥ 30% (feltéve, hogy a blastsejtek száma < 30%), a basophil sejtek előfordulása a perifériás vérképben ≥ 20%, thrombocytaszám < 100 × 109/l a terápiától függetlenül.

Blasztos krízisben levő felnőtt betegeknek az Imakrebin ajánlott dózisa 600 mg/nap. A blasztos krízis meghatározása: a blasztsejtek száma a vérben vagy a csontvelőben ≥ 30%, vagy a hepatosplenomegalián kívül más extramedullaris betegség áll fenn.

A kezelés időtartama: Klinikai vizsgálatokban az imatinib-kezelést a betegség progressziójáig folytatták. A teljes citogenetikai válasz elérése után történő kezelés leállításának a hatását nem tanulmányozták.

Krónikus fázisban lévő betegekben az adag 400 mg-ról 600 mg-ra vagy 800 mg-ra, akcelerált fázisban, illetve blasztos krízisben pedig 600 mg-ról a maximális 800 mg-ra (naponta 2 × 400 mg formájában) emelhető, ha nem alakul ki súlyos mellékhatás, illetve súlyos – nem a leukaemiával összefüggő – neutropenia vagy thrombocytopenia, a következő esetekben: betegség-progresszió (bármikor); ha legalább 3 hónapos kezelést követően sem érhető el megfelelő hematológiai válasz; 12 hónapos kezelés után sincs citogenetikai válasz; vagy a korábban elért hematológiai és/vagy citogenetikai válasz már nem tapasztalható. Dózisemeléskor a betegek szoros monitorozása szükséges, mivel magasabb dózisok mellett fokozódik a mellékhatások előfordulásának kockázata.

Adagolás CML‑ben szenvedő gyermekek számára

Gyermekeknél az adagolást a testfelszín (mg/m2) alapján kell kiszámolni. Gyermekek esetében krónikus, illetve előrehaladott fázisú CML‑ben napi 340 mg/m2 dózis ajánlott (a teljes dózis nem haladhatja meg a 800 mg‑ot). A kezelés napi egyszeri dózisban adható, vagy alternatív megoldásként a napi adagot két (reggeli és esti) részre osztva is be lehet adni. Az adagolási javaslat jelenleg csupán kisszámú kezelt gyermekkorú beteg adatain alapul (lásd 5.1 és 5.2 pont).

2 éves kor alatti gyermekek kezelésére vonatkozóan nincs tapasztalat.

Ha nem alakul ki súlyos mellékhatás, illetve súlyos – nem a leukaemiával összefüggő – neutropenia vagy thrombocytopenia, megfontolható a napi adag 340 mg/m2‑ről 570 mg/m2‑re emelése (a teljes dózis nem haladhatja meg a 800 mg‑ot) a következő esetekben: a betegség progressziója (bármikor); legalább 3 hónapos kezelést követően sem érhető el megfelelő hematológiai válasz; 12 hónapos kezelés után sincs citogenetikai válasz; vagy a korábban elért hematológiai és/vagy citogenetikai válasz már nem tapasztalható. Dózisemeléskor a betegek szoros monitorozása szükséges, mivel a magasabb dózisok mellett fokozódik a mellékhatások előfordulásának kockázata.

Adagolás Ph+ALL‑ben szenvedő felnőtt betegek számára

Ph+ALL‑ben szenvedő felnőtt betegeknek az Imakrebin ajánlott adagja 600 mg/nap. A kezelést minden fázisban az ilyen kórkép kezelésében jártas hematológus szakorvosnak kell felügyelnie.

Kezelési protokoll: a rendelkezésre álló adatok alapján az Imakrebin 600 mg/nap dózisban hatásosnak és biztonságosnak bizonyult az újonnan diagnosztizált Ph+ ALL‑es felnőtt betegek kemoterápiával kombinált kezelésének indukciós, valamint konszolidációs és fenntartó fázisában (lásd 5.1 pont). A Imakrebin-terápia időtartama a választott kezelési program függvényében változhat, de a hosszabb Imakrebin‑expozíció általában jobb eredményekkel járt.

Recidiváló vagy refrakter Ph+ ALL‑ben szenvedő felnőtt betegeknél az Imakrebin-monoterápia 600 mg/nap dózissal biztonságos, hatásos és a betegség progressziójáig alkalmazható.

Adagolás Ph+ALL‑ben szenvedő gyermekek számára

Gyermekeknél az adagolás a testfelszín alapján kell történjen (mg/m2). A Ph+ ALL‑ben szenvedő gyermekeknél napi 340 mg/m2‑es dózis javasolt (a 600 mg‑os összdózist nem szabad meghaladni).

Adagolás MDS/MPD‑ben

MDS/MPD‑ben szenvedő felnőtt betegeknek az Imakrebin ajánlott dózisa 400 mg/nap.

A kezelés időtartama: az ez ideig elvégzett egyetlen klinikai vizsgálatban az imatinib‑kezelést a betegség progressziójáig folytatták (lásd 5.1 pont). Az analízis időpontjában a kezelés időtartamának medián értéke 47 hónap (24 nap‑60 hónap) volt.

Adagolás HES/CEL‑ben

HES/CEL‑ben szenvedő felnőtt betegek számára az Imakrebin ajánlott dózisa 100 mg/nap.

Megfontolható a dózis 100 mg‑ról 400 mg‑ra történő emelése, ha nincsenek jelen gyógyszer‑mellékhatások, és az eredmények értékelése a terápiás válasz elégtelenségét mutatja.

A kezelést mindaddig folytatni kell, amíg az a beteg számára előnyös.

Adagolás DFSP‑ben

DFSP‑ben szenvedő felnőtt betegek számára az Imakrebin ajánlott dózisa 800 mg/nap.

Dózismódosítás mellékhatások jelentkezése miatt

Nem hematológiai mellékhatások

Ha súlyos, nem hematológiai mellékhatás lép fel az Imakrebin alkalmazása során, a kezelést fel kell függeszteni, amíg az állapot nem rendeződik. Ezután a kezelés szükség szerint újrakezdhető az esemény kezdeti súlyosságától függően.

Ha a bilirubinszint emelkedése meghaladja a helyi normálérték felső határának (Institutional Upper Limit of Normal/IULN) a háromszorosát, vagy a májtranszaminázok esetében az IULN ötszörösét, az Imakrebin-kezelést fel kell függeszteni addig, amíg a bilirubinszint az IULN kevesebb mint 1,5‑szeresére, illetve a transzamináz érték az IULN kevesebb mint 2,5‑szeresére csökken. Az Imakrebin-terápia ekkor csökkentett napi dózisokkal folytatható. Felnőttek esetében a dózis 400 mg‑ról 300‑ra, vagy 600 mg‑ról 400 mg‑ra, valamint 800 mg‑ról 600 mg‑ra, illetve gyermekeknél 340 mg‑ról 260 mg/m2/napra csökkentendő.

Hematológiai mellékhatások

Súlyos neutropenia és thrombocytopenia esetén a dózis csökkentése vagy a kezelés megszakítása javasolt az alábbi táblázat szerint.

Dózismódosítás neutropeniában és thrombocytopeniában:

HES/CEL (kezdő dózis 100 mg)	ANC < 1,0×109/l és/vagy a thrombocytaszám < 50×109/l	1. Állítsa le az Imakrebin-kezelést, amíg az ANC ≥ 1,5×109/l és a thrombocytaszám ≥ 75×109/l. 2. Folytassa az Imakrebin-kezelést, a korábban (tehát a súlyos mellékhatás megjelenése előtt) alkalmazott dózissal.
MDS/MPD (kezdő dózis 400 mg) HES/CEL (400 mg‑os dózisban)	ANC < 1,0×109/l és/vagy a thrombocytaszám < 50×109/l	1. Állítsa le az Imakrebin-kezelést, amíg az ANC ≥ 1,5×109/l és a thrombocytaszám ≥ 75×109/l. 2. Folytassa az Imakrebin-kezelést, a korábban (tehát a súlyos mellékhatás megjelenése előtt) alkalmazott dózissal. 3. Ha az ANC ismét < 1,0×109/l, és/vagy a thrombocytaszám újra < 50×109/l, az 1. pont szerint járjon el, majd az Imakrebin-kezelést 300 mg‑ra csökkentett adaggal folytassa.
Gyermekkori krónikus fázisú CML (340 mg/m2 dózisban)	ANC < 1,0×109/l és/vagy a thrombocytaszám < 50×109/l	1. Állítsa le az Imakrebin-kezelést, amíg az ANC eléri a ≥ 1,5×109/l, a thrombocytaszám pedig a ≥ 75×109/l értéket. 2. Folytassa az Imakrebin-kezelést a korábban (tehát a súlyos mellékhatás megjelenése előtt) alkalmazott dózissal. 3. Ha az ANC ismét < 1,0×109/l, és/vagy a thrombocytaszám ismét < 50×109/l, az 1. pont szerint járjon el, majd az Imakrebin‑kezelést 260mg‑ra csökkentett adaggal folytassa.
Blasztos krízis, valamint Ph+ ALL (kezdő dózis: 600 mg)	aANC < 0,5×109/l és/vagy a thrombocytaszám < 10×109/l	1. Ellenőrizni kell, hogy a cytopenia összefügg‑e a leukaemiával (csontvelő‑aspiráció vagy -biopszia). 2. Ha a cytopenia nem a leukaemiával kapcsolatos, csökkentse az Imakrebin‑dózisát 400 mg‑ra. 3. Ha a cytopenia 2 héten keresztül fennmarad, csökkentse tovább az adagot 300 mg‑ra. 4. Ha a cytopenia 4 héten át fennmarad és továbbra sem a leukaemiával kapcsolatos, állítsa le az Imakrebin‑kezelést, amíg az ANC ≥ 1×109/l és a thrombocytaszám ≥ 20×109/l lesz, majd folytassa a kezelést 300 mg‑mal.
Gyermekkori CML akcelerált fázis és blasztos krízis (kezdő dózis: 340 mg/m2)	aANC < 0,5×109/l és/vagy a thrombocytaszám < 10×109/l	1. Ellenőrizni kell, hogy a cytopenia összefügg‑e a leukaemiával (csontvelő‑aspiráció vagy -biopszia). 2. Ha a cytopenia nem a leukaemiával kapcsolatos, csökkentse az Imakrebin dózisát 400 mg‑ra. 3. Ha a cytopenia 2 héten át fennmarad, csökkentse tovább az adagot 300 mg‑ra. 4. Ha a cytopenia 4 héten át fennmarad és továbbra sem a leukaemiával kapcsolatos, állítsa le az Imakrebin‑kezelést, amíg az ANC eléri a ≥ 1×109/l, a thrombocytaszám pedig a ≥ 20×109/l értéket, majd folytassa a kezelést 200  mg/m2 dózissal.
DFSP (800 mg‑os dózisban)	ANC < 1,0×109/l és/vagy a thrombocytaszám < 50×109/l	1. Állítsa le az Imakrebin-kezelést, amíg az ANC ≥ 1,5×109/l és a thrombocytaszám ≥ 75×109/l. 2. Kezdje újra az Imakrebin-kezelést 600 mg-os adaggal. 3. Ha az ANC ismét < 1,0×109/l, és/vagy a thrombocytaszám ismét < 50×109/l, az 1. pont szerint járjon el, majd az Imakrebin-kezelést 400 mg‑ra csökkentett dózissal folytassa.
ANC = abszolút neutrofilszám
a legalább egy hónapos kezelés után következik be

Különleges betegcsoportok

Alkalmazása gyermekeknél: CML‑ben szenvedő 2 éves kor alatti gyermekekre, illetve Ph+ALL‑ben szenvedő, 1 éves kor alatti gyermekekre vonatkozóan nincs tapasztalat (lásd 5.1 pont).

MDS/MPD‑ben, DFSP‑ben és HES/CEL‑ben szenvedő gyermekek esetében nagyon kevés tapasztalat áll rendelkezésre.

Az imatinib biztonságosságát és hatásosságát MDS/MPD‑ben, DFSP‑ben és HES/CEL‑ben szenvedő, 18 évesnél fiatalabb gyermekeknél klinikai vizsgálatokban nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló, publikált adatok összefoglalása az 5.1 pontban került ismertetésre, az adagolásra vonatkozóan azonban nem adhatók ajánlások.

Májelégtelenség: Az imatinib főként a májon keresztül metabolizálódik. Enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos májfunkció-károsodásban szenvedő betegek számára a napi 400 mg‑os minimális dózis javasolt. A dózis csökkenthető, ha azt a beteg nem jól tolerálja (lásd 4.4, 4.8, és 5.2 pont).

A májfunkció-károsodás osztályozása:

Májfunkció károsodás	Májfunkciós vizsgálatok
Enyhe	Összbilirubin: = 1,5 ULN ASAT: > ULN (lehet normális vagy < ULN, ha az összbilirubin > ULN)
Közepesen súlyos	Összbilirubin: > 1,5–3,0 ULN ASAT: bármilyen érték
Súlyos	Összbilirubin: > 3–10 ULN ASAT: bármilyen érték

ULN = az adott intézményben alkalmazott normál tartomány felső határa

ASAT = aszpartát‑aminotranszferáz

Veseelégtelenség: A vesefunkció károsodásban szenvedő, vagy dialízis kezelésben részesülő betegek kezdő adagjaként a napi 400 mg‑os legalacsonyabb ajánlott dózist kell alkalmazni. Ezeknél a betegeknél azonban megfelelő körültekintés ajánlott. A dózis csökkenthető, ha azt a beteg nem jól tolerálja. A dózis emelhető, ha a beteg jól tolerálja azt, illetve ha nem tapasztalható megfelelő hatásosság (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Idősek: Az imatinib farmakokinetikáját időseknél specifikusan nem vizsgálták. Az olyan felnőtt betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatokban, amelyekben a résztvevők több mint 20%‑a 65 éves vagy ennél idősebb volt, nem tapasztaltak jelentős, korhoz kötött farmakokinetikai különbségeket. Időskorban nincs szükség specifikus dózismódosításra.

Az alkalmazás módja

Az előírt adagot per os, étkezés közben, egy nagy pohárnyi vízzel kell bevenni, a gyomor‑bélrendszeri irritáció kockázatának csökkentése érdekében. A 400 mg‑os és 600 mg‑os dózisokat naponta egyszer kell adagolni, míg a 800 mg‑os napi adagot két, 400 mg‑os részre elosztva, reggel és este kell bevenni.

Azok a betegek, akik nem képesek a filmtablettákat lenyelni, a tablettákat feloldhatják egy pohárnyi tiszta vízben vagy almalében. Az előírt számú tablettát megfelelő mennyiségű (a 100 mg‑os tabletta esetében körülbelül 50 ml, a 400 mg‑os tabletta esetében pedig 200 ml) folyadékba kell beletenni, majd kanállal elkeverni. A szuszpenziót közvetlenül a tabletta, illetve tabletták teljes feloldódását követően kell meginni.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy, a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Amikor az imatinibet egyéb gyógyszerekkel adják egyidejűleg, számolni kell a gyógyszer‑kölcsönhatások kialakulásának lehetőségével. Elővigyázatosság szükséges, ha az imatinibet proteáz‑gátlókkal, azol-típusú gombaelleni szerekkel, bizonyos makrolidokkal, szűk terápiás ablakú CYP3A4‑szubsztráttal (pl. ciklosporin, pimozid, takrolimusz, szirolimusz, ergotamin, diergotamin, fentanil, alfentanil, terfenadin, bortezomib, docetaxel, kinidin) vagy warfarinnal, illetve egyéb kumarinszármazékokkal együtt szedik (lásd 4.5 pont).

Az imatinib és a CYP3A4‑et indukáló gyógyszerkészítmények (pl dexametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbitál, vagy Hypericum perforatum, más néven közönséges orbáncfű) egyidejű alkalmazásakor a terápiás hatás jelentősen csökkenhet. Az imatinib-expozíció, potenciálisan fokozza a terápiás elégtelenség kockázatát. Ezért kerülni kell az erős CYP3A4‑induktorok és imatinib együttadását (lásd 4.5 pont).

Hypothyreosis

Thyreoidectomián átesett, levotiroxin-pótlás alatt álló betegek imatinib-kezelése során hypothyreosis klinikai eseteiről számoltak be (lásd 4.5 pont). Ebben a betegcsoportban a pajzsmirigyserkentő hormon (TSH) szinteket szorosan ellenőrizni kell.

Hepatotoxicitás

Az imatinib főként a májon keresztül metabolizálódik, csak 13%‑a ürül a vesén át. Enyhe, közepes vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a perifériás vérképet és a májenzim értékeket gondosan monitorozni kell (lásd 4.2, 4.8 és 5.2 pont). Megjegyzendő, hogy hogy más, itt fel nem sorolt egyéb kórképekben szenvedő betegeknél a májmetasztázis is vezethet májelégtelenséghez.

Májkárosodás eseteit – beleértve a májelégtelenséget és a májnekrózist – figyelték meg az imatinib alkalmazása mellett. Ha az imatinibet nagy dózisú kemoterápiás kezeléssel kombinációban alkalmazzák, a súlyos májreakciók gyakoriságának a növekedését figyelték meg. A májfunkciót gondosan ellenőrizni kell, ha az imatinibet olyan kemoterápiás protokollal alkalmazzák kombinációban, amely ismerten a májfunkció zavaraival járhat (lásd 4.5 és 4.8 pont).

Folyadékretenció

Súlyos folyadékretencióról (pleuralis folyadék, ödéma, tüdőödéma, ascites, testfelszíni ödéma) az imatinibet szedő, újonnan diagnosztizált CML‑es betegek 2,5%‑ánál számoltak be. Ezért kifejezetten javasolt a betegek testtömegének rendszeres ellenőrzése. A váratlan, gyors testtömeg-gyarapodást gondosan ki kell vizsgálni, és amennyiben szükséges, mérlegelni kell a megfelelő szupportív ellátás és kezelés elkezdését. Klinikai vizsgálatokban ezen tünetek gyakorisága nagyobb volt az idősekben, illetve azokban, akiknek az anamnézisében szívbetegség szerepelt. Ezért a szívbetegségben szenvedő betegek esetében elővigyázatosság szükséges.

Szívbetegségben szenvedő betegek

Szívbetegség, a szívelégtelenség kockázati tényezőinek fennállása vagy korábban fennálló veseelégtelenség esetén a betegek gondos monitorozása szükséges. A szív‑ vagy veseelégtelenség tüneteit mutató betegeket ki kell vizsgálni és ennek megfelelően kell kezelni.

A HES-sejtek szívizomba történő okkult infiltrációjával járó hypereosinophilia szindrómás (HES) betegekben elszigetelt esetekben fellépő cardiogen shock/balkamra-diszfunkció az imatinib-kezelés megkezdésekor fellépő HES-sejt-degranulációval állt kapcsolatban. A beszámolók szerint az állapot szisztémás szteroidok adására, keringéstámogatásra és az imatinib-kezelés átmenetei felfüggesztésére reverzibilisnek bizonyult. Mivel az imatinib alkalmazása kapcsán nem gyakran cardialis mellékhatásokat jelentettek, ezért a HES/CEL‑ben szenvedő betegek esetében az imatinib-kezelés megkezdése előtt megfontolandó az előny/kockázat arányának gondos értékelése.

A PDGFR génátrendeződéssel társuló myelodysplasiás/myeloproliferatív kórképek magas eosinophil sejtszámmal járhatnak. Ennek megfelelően HES/CEL, illetve MDS/MPD miatt kezelt betegeknél magas eosinophilszám esetén az imatinib-kezelés elindítása előtt megfontolandó a kardiológiai kivizsgálás, echocardiographia elvégzése és a szérum troponinszint meghatározása. Amennyiben ezek bármelyike kóros, megfontolandó a kardiológiai ellenőrző vizsgálatok elvégzése, valamint szisztémás szteroid (1‑2 mg/ttkg) 1‑2 hétig tartó, profilaktikus alkalmazása a terápia megkezdésével egyidejűleg.

Gastrointestinalis vérzés

Más, itt fel nem sorolt kórképekben szenvedő betegek vizsgálata során beszámoltak mind gastrointestinalis, mind intratumoralis vérzésről (lásd 4.8 pont). A rendelkezésre álló adatok alapján nem azonosítottak olyan prediszponáló faktort (pl. a tumor mérete, lokalizációja, véralvadási zavarok), amely az itt fel nem sorolt egyéb kórképekben szenvedő betegeket e két vérzéstípus közül bármelyik nagyobb kockázatának tenné ki. Mivel az eleve fokozott vaszkularizáltság és vérzékenység része az itt fel nem sorolt egyéb kórképek természetének és klinikai lefolyásának, minden betegnél a szokásos gyakorlatot és eljárásokat kell követni a vérzés monitorozására és kezelésére.

Emellett a CML-ben, ALL-ben és egyéb betegségekben szenvedő betegeknél gastricus antralis vascularis ectasiáról (GAVE), a gastrointestinalis vérzés egy ritka okáról számoltak be a forgalomba hozatalt követően (lásd 4.8 pont). Amikor szükséges, megfontolható az imatinib-kezelés abbahagyása.

Tumorlízis szindróma

A tumorlízis szindróma (tumour lysis syndrome [TLS]) lehetséges előfordulása miatt az imatinib‑kezelés megkezdése előtt javasolt a klinikailag jelentős mértékű dehidrációt korrigálni, illetve a magas húgysavszintet kezelni (lásd 4.8 pont).

Hepatitis B-reaktiváció

A hepatitis B reaktivációja fordult elő krónikus vírushordozó betegeknél, miután ezek a betegek BCR‑ABL tirozinkináz-inhibitorokat kaptak. Egyes esetekben akut májelégtelenség vagy fulmináns hepatitis alakult ki, ami májtranszplantációhoz vagy a beteg halálához vezetett.

Az Imakrebin-kezelés megkezdése előtt a betegeknél ellenőrizni kell a HBV-fertőzöttséget. A májbetegségek és a hepatitis B kezelésének szakértőivel kell konzultálni a kezelés megkezdése előtt a pozitív hepatitis B szerológiájú betegeknél (beleértve az aktív betegséget is), valamint olyan betegek esetében, akiknél a kezelés közben derül ki a HBV-fertőzés. Az Imakrebin-kezelést igénylő HBV‑hordozókat szorosan ellenőrizni kell a kezelés közben, valamint a kezelés befejezését követően több hónapon keresztül, hogy nem alakulnak-e ki az aktív HBV-fertőzés jelei és tünetei (lásd 4.8 pont).

Fototoxicitás

Az imatinib-kezeléssel összefüggő fototoxicitás kockázata miatt kerülni vagy minimalizálni kell a napsugárzás okozta közvetlen behatást. A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy öltözékükkel védekezzenek és használjanak magas fényvédő faktorszámú (SPF) naptejet.

Thromboticus microangiopathia

A BCR-ABL tirozin-kináz-inhibitorok (TKI-k) thromboticus microangiopathiával (TMA) hozhatók összefüggésbe, beleértve az imatinibbel kapcsolatosan jelentett egyedi eseteket is (lásd 4.8 pont). Amennyiben egy Imakrebin-nel kezelt betegnél a laboratóriumi vagy klinikai eredmények TMA előfordulására utalnak, a kezelést le kell állítani és alapos kivizsgálást kell végezni a TMA tekintetében, beleértve az ADAMTS13-aktivitás, valamint anti-ADAMTS13-antitest meghatározását is. Ha az anti-ADAMTS13-antitest emelkedett, és ezzel egyidejűleg az ADAMTS13-aktivitás csökkent mértékű, az Imakrebin-kezelést nem szabad folytatni.

Laboratóriumi vizsgálatok

Az imatinib-kezelés során rendszeresen ellenőrizni kell a teljes vérképet. A CML betegek imatinib‑kezelésekor neutropeniát vagy thrombocytopeniát figyeltek meg. Ezen cytopeniák előfordulása azonban valószínűleg a kezelendő betegség stádiumától függ, és sokkal gyakoribb az akcelerált fázisú CML‑es betegekben vagy blasztos krízisben, mint a krónikus fázisúakban. Ilyen esetben az imatinib-kezelést le kell állítani, vagy csökkenteni kell az alkalmazott adagot, a 4.2 pontban javasoltak szerint.

A májfunkciót (transzaminázok, bilirubin, alkalikus‑foszfatáz) rendszeresen ellenőrizni kell az imatinib-kezelésben részesülő betegeknél.

Károsodott vesefunkciójú betegek esetében az imatinib plazmaexpozíciója magasabbnak tűnik, mint az egészséges vesefunkciójú betegeknél. Ennek oka valószínűleg az, hogy az ilyen a betegeknél megemelkedik az imatinibet megkötő savas alfa-glikoprotein (AGP) plazmaszintje. Vesekárosodásban szenvedő betegeknél a legkisebb kezdő dózist kell alkalmazni. A súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek kezelése óvatosságot igényel. Az adagot csökkenteni lehet, amennyiben azt a beteg nem jól tolerálja (lásd 4.2 és 5.2 pont).

A hosszú távú imatinib-kezelés klinikailag jelentős vesefunkció-romlást eredményezhet. Az imatinib‑kezelés megkezdése előtt ezért a vesefunkciót vizsgálni, valamint a kezelés során szorosan monitorozni kell, különös tekintettel a veseműködési zavar kockázati tényezőit mutató betegekre. Veseműködési zavar észlelése esetén megfelelő ellátást és kezelést kell elrendeni a standard kezelési irányelvek szerint.

Gyermekek és serdülők

Az imatinib-kezelésben részesülő gyermekeknél és a serdülőkor előtt állóknál előfordultak retardált növekedés kialakulását megemlítő eset-ismertetések. Egy megfigyeléses vizsgálatban, 12 és 24 hónapos kezelés után, a CML-ben szenvedő gyermekgyógyászati betegek két kisebb, a nemi érési státusztól és nemtől független, alcsoportjában a medián testmagasságra vonatkozó standard deviációs pontszám statisztikailag szignifikáns csökkenését jelentették (melynek klinikai jelentősége bizonytalan). Ezért az imatinib-kezelés alatt álló gyermekek növekedésének gondos monitorozása javasolt (lásd 4.8 pont).

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Hatóanyagok, melyek növelhetik az imatinib plazmakoncentrációját:

Azok az anyagok, melyek a citokróm P450 CYP3A4 izoenzim aktivitását gátolják (pl. olyan proteáz‑gátlók, mint az indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, szakvinavir, telaprevir, nelfinavir, boceprevir; azol‑típusú gombaelleni szerek, többek között a ketokonazol, itrakonazol, egyes makrolidok, mint pl. az eritromicin, klaritromicin és a telitromicin) csökkenthetik az imatinib metabolizmusát és növelhetik koncentrációját. Egészséges önkénteseknél az imatinib-expozíció szignifikáns növekedését észlelték (az imatinib átlagos Cmax és AUC értékei 26%-kal, illetve 40%‑kal emelkedtek) egyszeri dózisú ketokonazol (CYP3A4-gátló) egyidejű adásakor. Imatinib és CYP3A4‑gátló tulajdonságú hatóanyagok együttes adásakor óvatosság szükséges.

Hatóanyagok, melyek csökkenthetik az imatinib plazmakoncentrációját:

A CYP3A4 aktivitását indukáló anyagok (pl. dexametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbitál, foszfenitoin, primidon vagy a Hypericum perforatum [közönséges orbáncfű]) szignifikáns mértékben csökkenthetik az imatinib-expozíciót, potenciálisan növelve a terápia sikertelenségének lehetőségét. 600 mg‑os, ismételt dózisú rifampicin-előkezelést követő egyszeri 400 mg imatinib bevétele a Cmax, valamint az AUC0-∞ értékeiben sorrendben legalább 54%-os, illetve 74%‑os csökkenést okozott a rifampicin nélküli kezeléshez képest. Hasonló eredményeket figyeltek meg azoknál a malignus gliomában szenvedő, imatinibbel kezelt betegeknél, akik egyidejűleg enzimindukáló antiepileptikum (pl. karbamazepin, oxkarbazepin, fenitoin) kezelésben részesültek. Az imatinib plazma AUC értéke 73%‑kal csökkent az enzimindukáló antiepileptikumot nem szedő betegekhez képest. Rifampicin vagy más erős CYP3A4-induktor és imatinib egyidejű adása kerülendő.

Hatóanyagok, melyek plazmakoncentrációját az imatinib megváltoztathatja

Az imatinib a szimvasztatin (CYP3A4-szubsztrát) átlagos Cmax‑, illetve AUC‑értékét sorrendben 2‑, illetve 3,5‑szeresére növeli, ami arra utal, hogy az imatinib gátolja a CYP3A4 izoenzim aktivitását. Ezért óvatosság ajánlott, amikor az imatinibet szűk terápiás tartományú CYP3A4-szubsztrátokkal (pl. ciklosporin, pimozid, takrolimusz, szirolimusz, ergotamin, diergotamin, fentanil, alfentanil, terfenadin, bortezomib, docetaxel és kinidin) adják együtt. Az imatinib növelheti az egyéb, CYP3A4 enzimrendszeren keresztül metabolizálódó gyógyszerek (pl. triazolo‑benzodiazepinek, dihidropiridin‑típusú kalciumcsatorna‑blokkolók, egyes HMG‑CoA‑reduktáz‑inhibitorok, pl. sztatinok stb.) plazmaszintjét.

Az imatinib alkalmazásával összefüggő fokozott vérzési (pl. haemorrhagiás) kockázat miatt az antikoaguláns kezelésre szoruló betegeknek kis molekulatömegű vagy standard heparint kell kapniuk az olyan kumarinszármazékok helyett, mint amilyen a warfarin.

In vitro az imatinib a CYP3A4 működést befolyásoló koncentrációhoz hasonló koncentrációban gátolja a citokróm P450 CYP2D6 izoenzim aktivitását. Az imatinib napi 2×400 mg dózisban gátló hatást gyakorolt a metoprolol CYP2D6 által mediált metabolizmusára, melynek következtében a metoprolol Cmax és AUC értékei körülbelül 23%‑kal növekedtek (90%-os CI: 1,16‑1,30). Úgy tűnik, hogy az imatinib és a CYP2D6-szubsztrátok egyidejű alkalmazása esetén nincs szükség dózismódosításra, azonban óvatosság javasolt a szűk terápiás tartományú CYP2D6-szubsztrátok (pl. metoprolol) esetén. Metoprolollal kezelt betegeknél megfontolandó a rendszeres klinikai ellenőrzés.

Az imatinib in vitro gátolja a paracetamol O‑glükuronidációját 58,5 mikromol/l Ki‑érték mellett. Ez a gátló hatás in vivo, 400 mg imatinib és 1000 mg paracetamol beadása után nem volt tapasztalható. Magasabb imatinib és paracetamol dózis egyidejű alkalmazását nem vizsgálták.

Ezért imatinib és paracetamol egyidejű, nagy dózisokban történő alkalmazása során óvatosságra van szükség.

Levotiroxin-kezelésben részesülő, thyreoidectomián átesett betegeknél imatinib egyidejű alkalmazása esetén a levotiroxin plazmaexpozíciója csökkenhet (lásd 4.4 pont). Ezért ilyen esetben óvatosság javasolt. A megfigyelt interakció mechanizmusa azonban jelenleg nem ismert.

Ph+ ALL‑es betegek esetében rendelkezésre áll az imatinib kemoterápiával történő egyidejű alkalmazására vonatkozó klinikai tapasztalat (lásd 5.1 pont), bár az imatinib és a kemoterápiás szerek közötti gyógyszerkölcsönhatást még nem határozták meg pontosan. Az imatinib által kiváltott mellékhatások (pl. hepatotoxicitás, myelosuppressio, stb) előfordulási gyakorisága megnövekedhet, valamint beszámoltak arról, hogy az imatinib L‑aszparaginázzal történő egyidejű alkalmazása fokozott hepatotoxicitással járhat (lásd 4.8 pont). Ezért az imatinib kombinációban történő alkalmazása fokozott körültekintést igényel.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes korban lévő nők

A fogamzóképes korban lévő nőknek azt kell javasolni, hogy alkalmazzanak hatékony fogamzásgátlást a kezelés ideje alatt.

Terhesség

Az imatinib terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. A forgalomba hozatalt követően, az imatinibet szedő nőknél spontán abortuszokról és fejlődési rendellenességekkel született csecsemőkről számoltak be. Mindazonáltal, az állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont), továbbá a magzatra gyakorolt potenciális veszély nem ismert. Az imatinib nem alkalmazható a terhesség alatt, kivéve, ha erre egyértelműen szükség van. Amennyiben terhesség során alkalmazzák, a beteggel tudatni kell a foetusra gyakorolt potenciális kockázatot.

Szoptatás

Korlátozott információ áll rendelkezésre arról, hogy az imatinib bejut‑e az emberi anyatejbe. Két szoptató nő bevonásával végzett vizsgálatban kimutatták, hogy mind az imatinib, mind annak aktív metabolitja bejuthat az emberi anyatejbe. A meghatározott tej–plazma arány – melyet egyetlen betegnél vizsgáltak – 0,5 volt az imatinibre és 0,9 a metabolitra vonatkozóan, ami arra utal, hogy a metabolit nagyobb mértékben jut be a tejbe. Tekintettel az imatinib és a metabolit együttes koncentrációjára és a csecsemők napi maximális tejfogyasztására, a teljes expozíció várhatóan alacsony lesz (a terápiás dózis kb. 10%‑a). Mivel azonban a csecsemőket érő alacsony dózisú imatinib‑expozíció hatása nem ismert, az imatinibet szedő nők nem szoptathatnak.

Termékenység

Nem klinikai vizsgálatokban a hím és nőstény patkányok termékenységét a gyógyszer nem befolyásolta (lásd 5.3 pont). Imatinibet szedő betegeknél nem végeztek a fertilitásra és a gametogenesisre gyakorolt hatásokat értékelő vizsgálatokat. Az imatinib-kezelést kapó, a termékenységük miatt aggódó betegeknek beszélniük kell kezelőorvosukkal.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A betegeket figyelmeztetni kell, hogy az imatinib-terápia ideje alatt előfordulhatnak olyan mellékhatások, mint a szédülés, homályos látás és aluszékonyság. Ezért óvatosság javasolt a gépjárművezetés és gépkezelés ideje alatt.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Az előrehaladott stádiumú rosszindulatú betegségben szenvedő betegeknek számos zavaró, orvosi kezelést igénylő problémája lehet, amelyek megnehezítik a mellékhatások ok‑okozati összefüggéseinek megállapítását, mivel a különböző tünetek az alapbetegségnek, a betegség progressziójának, illetve az egyidejűleg adott számos más gyógyszernek is tulajdoníthatók.

CML‑es betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatokban a gyógyszerszedést mellékhatások miatt kellett felfüggeszteni az újonnan diagnosztizált betegek 2,4%‑ánál, a késői krónikus fázisban sikertelen interferon-kezelést követően a betegek 4%‑ánál, akcelerált fázisban sikertelen interferon‑kezelést követően a betegek 4%‑ánál, és sikertelen inetrferon‑kezelést követően a blasztos krízisben szenvedő betegek 5%‑ánál. Más, itt fel nem sorolt kórképekben a betegek 4%‑ánál kellett a gyógyszerszedést felfüggeszteni a mellékhatások miatt.

A mellékhatások két kivételtől eltekintve, minden indikáció esetén hasonlóak voltak. Több myelosuppressio volt megfigyelhető a CML‑es, mint a más, itt fel nem sorolt kórképekben szenvedő betegeknél, valószínűleg az alapbetegség miatt. A más, itt fel nem sorolt kórképekben szenvedő betegekkel végzett vizsgálatban 7 beteg esetében (5%) jelentkezett CTC 3/4 fokozatú vérzés: gastrointestinalis vérzés 3 betegnél, intratumoralis vérzés 3 betegnél és mindkettő 1 betegnél. A gastrointestinalis vérzés forrása a gastrointestinalis tumor lehetett (lásd 4.4 pont). A gastrointestinalis, illetve intratumoralis vérzés súlyos és esetenként halálos kimenetelű is lehet. A leggyakrabban (≥ 10%) észlelt gyógyszerfüggő mellékhatások mindkét betegségben az enyhe hányinger, hányás, hasmenés, hasi fájdalom, fáradékonyság, myalgia és izomgörcsök, valamint bőrkiütés voltak. Valamennyi vizsgálatban gyakori jelenség volt a testfelszíni ödéma, amit elsősorban periorbitalisan vagy az alsó végtagokon lehetett észlelni. Ezek az ödémák azonban csak ritkán voltak súlyosak, és diuretikummal vagy egyéb szupportív módon, illetve az imatinib dózisának csökkentésével kezelhetők voltak.

Amikor Ph+ ALL‑es betegeknél az imatinibet nagy dózisú kemoterápiával kombinációban alkalmazták, átmeneti hepatotoxicitást figyeltek meg, ami a transzaminázszintek emelkedésével és hyperbilirubinaemiával jelentkezett. A korlátozott biztonságossági adatbázis alapján az eddig gyermekeknél jelentett mellékhatások a Ph+ ALL‑ben szenvedő felnőtt betegek ismert biztonságossági profiljához hasonlók. A Ph+ ALL‑ben szenvedő gyermekek biztonságossági adatbázisa nagyon korlátozott, új biztonságossági aggályokat azonban nem azonosítottak.

Az egyéb mellékhatások, mint a pleuralis folyadék, ascites, tüdőödéma és a gyors testtömeg‑gyarapodás testfelszíni ödémával vagy anélkül, a „folyadékretenciós szindróma” gyűjtőnévvel jellemezhetők. Ezen mellékhatások általában az imatinib alkalmazásának átmeneti felfüggesztésével és diuretikummal, valamint egyéb megfelelő szupportív ellátással kezelhetők. Mindazonáltal ezen mellékhatások némelyike súlyos, életet veszélyeztető is lehet és számos blasztos krízisben lévő beteg halt meg pleuralis folyadékgyülem, pangásos szívelégtelenség és veseelégtelenség komplex klinikai képe kíséretben. A gyermekgyógyászati klinikai vizsgálatokban nem származtak speciális gyógyszerbiztonságossági megállapítások.

Mellékhatások

Az elszigetelt eseteknél gyakrabban észlelt mellékhatások az alábbi táblázatban, szervrendszerek és gyakoriság szerint kerülnek felsorolásra. A gyakorisági kategóriák meghatározása a következő konvenciók szerint történt: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 ‑ < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 ‑ < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 ‑ < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra, elsőként a leggyakoribb mellékhatás szerepel.

A mellékhatásokat, illetve azok gyakoriságát az 1. táblázat ismerteti

1. táblázat: A mellékhatások táblázatos összefoglalása

Fertőző betegségek és parazitafertőzések
Nem gyakori:	Herpes zoster, herpes simplex, nasopharyngitis, pneumonia1, sinusitis, cellulitis, felső légúti fertőzés, influenza, húgyúti fertőzés, gastroenteritis, sepsis
Ritka:	Gombafertőzés
Nem ismert:	Hepatitis B reaktívációja
Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is)
Ritka:	Tumorlízis szindróma
Nem ismert:	Tumorvérzés/tumornekrózis*
Immunrendszeri betegségek és tünetek
Nem ismert:	Anaphylaxiás shock*
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
Nagyon gyakori:	Neutropenia, thrombocytopenia, anaemia
Gyakori:	Pancytopenia, febrilis neutropenia
Nem gyakori:	Thrombocythaemia, lymphopenia, csontvelő-depresszió, eosinophilia, lymphadenopathia
Ritka:	Haemolyticus anaemia, thromboticus microangiopathia
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek
Gyakori:	Anorexia
Nem gyakori:	Hypokalaemia, étvágynövekedés, hypophosphataemia, étvágycsökkenés, dehidráció, köszvény, hyperuricaemia, hypercalcaemia, hyperglykaemia, hyponatraemia
Ritka:	Hyperkalaemia, hypomagnesaemia
Pszichiátriai kórképek
Gyakori:	Insomnia
Nem gyakori:	Depresszió, csökkent libidó, szorongás
Ritka:	Zavart állapot
Idegrendszeri betegségek és tünetek
Nagyon gyakori:	Fejfájás2
Gyakori:	Szédülés, paraesthesia, az ízérzés zavarai, hypaesthesia
Nem gyakori:	Migrén, aluszékonyság, ájulás, peripheriás neuropathia, memóriazavar, ischias, nyugtalan láb szindróma, tremor, agyvérzés
Ritka:	A koponyaűri nyomásfokozódás, convulsio, opticus neuritis
Nem ismert:	Cerebralis oedema*
Szembetegségek és szemészeti tünetek
Gyakori:	Szemhéjödéma, könnyezés, kötőhártya‑bevérzés, conjunctivitis, szemszárazság, homályos látás
Nem gyakori:	A szem irritációja, a szem fájdalma, szemüregi ödéma, sclera-bevérzés, retina-bevérzés, blepharitis, maculaoedema
Ritka:	Cataracta, glaucoma, papillaoedema
Nem ismert:	Üvegtesti vérzés*
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei
Nem gyakori:	Vertigo, tinnitus, halláscsökkenés
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek
Nem gyakori:	Palpitatio, tachycardia, pangásos szívelégtelenség3, tüdőödéma
Ritka:	Arrhythmia, pitvarfibrillatio, szívmegállás, szívinfarktus, angina pectoris, pericardialis folyadékgyülem
Nem ismert:	Pericarditis*, szívtamponád*
Érbetegségek és tünetek4
Gyakori:	Kipirulás, vérzés
Nem gyakori:	Hypertonia, haematoma, subduralis haematoma, végtaghidegség, hypotonia, Raynaud‑jelenség
Nem ismert:	Thrombosis/embolia*
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek
Gyakori:	Dyspnoe, orrvérzés, köhögés
Nem gyakori:	Pleuralis folyadékgyülem5, pharyngolaryngealis fájdalom, pharyngitis
Ritka:	Pleuralis fájdalom, tüdőfibrózis, pulmonalis hypertonia, tüdővérzés
Nem ismert:	Akut légzési elégtelenség11*, interstitialis tüdőbetegség*
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Nagyon gyakori:	Hányinger, hasmenés, hányás, dyspepsia, hasi fájdalom6
Gyakori:	Flatulentia, haspuffadás, gastrooesophagealis reflux, obstipatio, szájszárazság, gastritis
Nem gyakori:	Stomatitis, szájüregi fekélyek, gastrointestinalis vérzés7, eructatio, melaena, oesophagitis, ascites, gyomorfekély, haematemesis, cheilitis, dysphagia, pancreatitis
Ritka:	Colitis, ileus, gyulladásos bélbetegség
Nem ismert:	Ileus/bélelzáródás*, gastrointestinalis perforatio*, diverticulitis*, gastricus antralis vascularis ectasia (GAVE)*
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek
Gyakori:	A májenzimek szintjének emelkedése
Nem gyakori:	Hyperbilirubinaemia, hepatitis, icterus
Ritka:	Májelégtelenség8, májnekrózis
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
Nagyon gyakori:	Periorbitalis oedema, dermatitis/ekzema/bőrkiütés
Gyakori:	Pruritus, arcödéma, bőrszárazság, erythema, alopecia, éjszakai izzadás, fényérzékenységi reakció
Nem gyakori:	Pustulosus bőrkiütés, véraláfutás, fokozott izzadás, urticaria, ecchymosis, bőrvérzések, hypotrichosis, bőr hypopigmentatio, exfoliatív dermatitis, onychoclasia, folliculitis, petechiák, psoriasis, purpura, bőr hyperpigmentatio, bullosus bőrkiütés
Ritka:	Akut lázas neutrophil dermatosis (Sweet‑szindróma), a körmök elszíneződése, angiooedema, hólyagcsás bőrkiütés, erythema multiforme, leukocytoclasticus vasculitis, Stevens–Johnson-szindróma, akut, generalizált exanthematosus pustulosis (AGEP)
Nem ismert:	Palmo-plantaris erythrodysaesthesia szindróma*, lichenoid keratosis*, lichen planus*, toxicus epidermalis necrolysis*, eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó, gyógyszer okozta kiütés (DRESS)*, pseudoporphyria*
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei
Nagyon gyakori:	Izomspazmus és -görcs, musculosceletalis fájdalom beleértve a myalgiát9, arthralgiát és a csontfájdalmat10
Gyakori:	Ízületi duzzanat
Nem gyakori:	Izom- és ízületi merevség
Ritka:	Izomgyengeség, arthritis, rhabdomyolysis/myopathia
Nem ismert:	Avascularis necrosis/csípőnekrózis*, retardált növekedés gyermekeknél*
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek
Nem gyakori:	Vesefájdalmak, haematuria, akut veseelégtelenség, gyakori vizelés
Nem ismert:	Krónikus veseelégtelenség
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek
Nem gyakori:	Gynaecomastia, erectilis diszfunkció, menorrhagia, rendszertelen menstruáció, szexuális diszfunkció, emlőbimbó-fájdalom, emlő‑megnagyobbodás, scrotalis ödéma
Ritka:	Corpus luteum haemorrhagicum/cysta ovarii haemorrhagicum
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
Nagyon gyakori:	Folyadékretenció és ödéma, fáradékonyság
Gyakori:	Gyengeség, láz, anasarca, hidegrázás, borzongás
Nem gyakori:	Mellkasi fájdalom, rossz közérzet
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei
Nagyon gyakori:	Testtömeg‑növekedés
Gyakori:	Testtömegcsökkenés
Nem gyakori:	A vér kreatininszint emelkedése, a vér kreatin-foszfokináz‑szint emelkedése, a vér laktát-dehidrogenáz‑szint emelkedése, a vér alkalikus‑foszfatáz-szint emelkedése
Ritka:	A vér amilázszint emelkedése

* Ezeket a típusú reakciókat elsősorban az imatinibbel a forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalatok alapján jelentették. Ezek közé spontán esetismertetések, valamint folyamatban lévő vizsgálatokból, kiterjesztett gyógyszerhozzáférési programokból, klinikai farmakológiai vizsgálatokból és nem engedélyezett indikációkban folytatott, feltáró jellegű vizsgálatokból jelentett súlyos nemkívánatos események tartoznak. Mivel ezeket a reakciókat egy bizonytalan méretű populációból jelentették, a gyakoriságukat nem mindig lehet megbízhatóan megbecsülni vagy az imatinib-expozícióval való oki összefüggést megállapítani.

1​ Pneumoniáról a leggyakrabban transzformált CML‑ben, valamint az egyéb, itt fel nem sorolt kórképekben szenvedő betegeknél számoltak be.

2 A fejfájás az egyéb, itt fel nem sorolt kórképekben szenvedő betegek esetében volt a leggyakoribb.

3 Betegévre vetítve gyakrabban figyeltek meg cardialis eseményeket, beleértve a pangásos szívelégtelenséget transzformált CML‑ben szenvedő betegeknél, mint krónikus CML-ben szenvedő betegek esetében.

4 A kipirulás az egyéb, itt fel nem sorolt kórképekben szenvedő betegeknél, míg a vérzés (haematoma, haemorrhagia) az egyéb, itt fel nem sorolt kórképekben szenvedő betegeknél és a transzformált CML‑ben (CML‑AP és CML‑BC) szenvedő betegeknél volt a leggyakoribb.

5 Pleuralis folyadékgyülemről gyakrabban számoltak be az egyéb, itt fel nem sorolt kórképekben szenvedő betegeknél, illetve transzformált CML‑ben (CML‑AP és CML‑BC), mint krónikus CML‑ben szenvedő betegeknél.

6+7 Hasfájást és gastrointestinalis vérzést a leggyakrabban az egyéb, itt fel nem sorolt kórképekben szenvedő betegeknél figyeltek meg.

8 Beszámoltak néhány halálos kimenetelű májelégtelenségről, illetve májnekrózisról.

9 A forgalomba hozatalt követően az imatinib-terápia ideje alatt vagy a kezelés felfüggesztése után musculoskeletalis fájdalmat figyeltek meg.

10 A vázizomzat és a csontrendszer fájdalmát, és ezzel kapcsolatos eseményeket gyakrabban figyeltek meg CML‑ben, mint az egyéb, itt fel nem sorolt kórképekben szenvedő betegeknél szenvedő betegeknél.

11 Az előrehaladott betegségben, súlyos fertőzésekben, súlyos neutropeniában és egyéb súlyos kísérőbetegségekben szenvedő betegeknél végzetes kimenetelű eseteket jelentettek.

Laboratóriumi eltérések

Hematológia

CML‑ben a cytopenia (főképp a neutropenia és thrombocytopenia) valamennyi vizsgálatban folyamatosan jelen volt, és gyakoribbnak tűnt a magas, ≥ 750 mg dózisok mellett (I. fázisú vizsgálat). A cytopeniák előfordulása azonban egyértelműen függött a betegség stádiumától, mivel 3. vagy 4. fokú neutropenia (ANC ≥ 1,0×109/l) és thrombocytopenia (thrombocytaszám < 50×109/l) 4–6‑szor gyakrabban fordult elő blasztos krízisben és akcelerált fázisban (sorrendben 59%‑64%, illetve 44%‑63% a neutropenia, illetve a thrombocytopenia vonatkozásában), összehasonlítva az újonnan diagnosztizált krónikus fázisú CML‑es betegekkel (16,7% neutropenia, illetve 8,9% thrombocytopenia). Újonnan diagnosztizált krónikus fázisú CML‑ben a 4. fokú neutropenia (ANC < 0,5×109/l) és thrombocytopenia (thrombocytaszám < 10×109/l) a betegek sorrendben 3,6%‑ánál, illetve ≥ 1%‑ánál volt megfigyelhető. A neutropeniás, illetve thrombocytopeniás időszak medián tartama sorrendben 2–3, illetve 3–4 hét között mozgott. Ezek az események általában a dózis csökkentésével, vagy az imatinib‑kezelés megszakításával rendezhetők, de néhány esetben a kezelés végleges elhagyását teszik szükségessé. CML‑es gyermekek esetében a leggyakrabban észlelt toxicitások 3. és 4. fokú cytopeniák voltak, beleértve a neutropeniát, thrombocytopeniát és anaemiát, melyek általában a kezelés első néhány hónapjában alakultak ki.

Az egyéb, itt fel nem sorolt kórképekben szenvedő betegekkel végzett vizsgálatban 3., illetve 4. fokú anaemiát a betegek 5,4%, illetve 0,7%-ban jelentettek, ami – legalábbis esetenként – a gastrointestinalis vagy intratumoralis vérzésnek lehetett a következménye. 3., illetve 4. fokú neutropeniát a betegek 7,5%, illetve 2,7%-ában, 3. fokú thrombocytopeniát pedig 0,7%‑ban figyeltek meg. Nem volt olyan beteg, akinél 4. fokú thrombocytopeniát észleltek volna. A fehérvérsejt‑, illetve neutrophil sejtszám csökkenése elsősorban a kezelés első 6 hetében fordult elő, később az értékek relatíve stabilizálódtak.

Biokémia

A transzaminázok (< 5%) vagy a bilirubinszint (< 1%) súlyos fokú emelkedését figyelték meg CML‑es betegeknél, ami a dózis csökkentésével vagy a kezelés megszakításával (ezen epizódok medián időtartama egy hét körül volt) általában kezelhető volt. A terápia végleges felfüggesztése (a májfunkciós laboratóriumi eltérések miatt) a CML‑es betegek kevesebb mint 1%-ánál következett be. A más, itt fel nem sorolt kórképekben szenvedő betegek (B2222 vizsgálat) 6,8%‑ánál figyelték meg a GPT- (glutamát‑piruvát-transzamináz) szint 3. vagy 4. fokú, és 4,8%‑nál a GOT- (glutaminsav‑oxálecetsav-transzamináz) szint 3. vagy 4. fokú emelkedését.

Előfordult cytolyticus és cholestaticus hepatitis, illetve májelégtelenség, némelyik halálos kimenetellel, közöttük egy betegnél, aki nagy dózisban szedett paracetamolt is.

Néhány kiválasztott mellékhatás leírása:

Hepatitis B-reaktiváció

A BCR-ABL tirozinkináz-inhibitorok alkalmazásával kapcsolatban a hepatitis B reaktivációjáról számoltak be. Egyes esetekben akut májelégtelenség vagy fulmináns hepatitis alakult ki, amely májtranszplantációhoz vagy halálos kimenetelhez vezetett (lásd 4.4 pont).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A javasolt terápiás dózisnál nagyobb adagokkal szerzett tapasztalat korlátozott. Imatinib-túladagolás elszigetelt eseteiről számoltak be spontán bejelentésekben, illetve a szakirodalomban. Túladagolás esetén a beteget megfigyelés alatt kell tartani, és megfelelő tüneti kezelésben kell részesíteni. Ezekben az esetekben a beszámolók szerint a kimenetel általában „javult” vagy „gyógyult” volt. A különböző dózistartományokban jelentett események a következők voltak:

Felnőttek

1200‑1600 mg (az időtartam 1‑10 nap között változik): hányinger, hányás, hasmenés, bőrkiütés, erythema, ödéma, duzzanat, fáradtság, izomspazmus, thrombocytopenia, pancytopenia, hasi fájdalom, fejfájás, étvágycsökkenés.

1800‑3200 mg (akár napi 3200 mg 6 napon keresztül): gyengeség, myalgia, emelkedett kreatinin‑foszfokináz-szint, emelkedett bilirubinszint, gastrointestinalis fájdalom.

6400 mg (egyetlen dózis): A szakirodalomban egy beteg esetéről számoltak be, akinél hányingert, hányást, hasi fájdalmat, lázat, arcdagadást, csökkent neutrophil sejtszámot, emelkedett transzaminázszinteket észleltek.

8‑10 g (egyetlen adag): hányást és gastrointestinalis fájdalmat jelentettek.

Gyermekek és serdülők

Egy 3 éves fiúnál, aki egyetlen 400 mg‑os dózist kapott, hányást, hasmenést és étvágytalanságot, egy másik 3 éves fiúnál, aki egyetlen 980 mg‑os adagot kapott, fehérvérsejtszám-csökkenést és hasmenést észleltek.

Túladagolás esetén a beteget megfigyelés alatt kell tartani, és megfelelő szupportív kezelésben kell részesíteni.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: protein-tirozinkináz-inhibitor, ATC kód: L01XE01

Hatásmechanizmus

Az imatinib egy kis molekulájú protein‑tirozinkináz-inhibitor, ami hatékonyan gátolja a Bcr‑Abl tirozinkináz (TK), valamint több TK‑receptor aktivitását: a Kit‑et, az őssejt-faktor (SCF) receptorát, amit a c‑Kit protoonkogén kódol, a diszkoidin domén-receptorokat (DDR1 és DDR2), a kolóniastimuláló faktor-receptort (CSF‑1R) és a thrombocyta-eredetű növekedési faktor-receptor-alfát és -bétát (PDGFR-alfa és PDGFR-béta). Az imatinib ugyancsak képes gátolni az ezen receptor‑kinázok aktiválódása által mediált celluláris történéseket.

Farmakodinámiás hatások

Az imatinib protein-tirozinkináz-inhibitor, hatékonyan gátolja a Bcr-Abl tirozinkinázt in vitro, celluláris szinten, és in vivo. A vegyület a Bcr‑Abl-pozitív sejtvonalak és a Philadelphia kromoszóma‑pozitív CML és akut lymphobastos leukaemiás (AML) betegekből frissen izolált leukaemiás sejtek proliferációját szelektíven gátolja, és azokban apoptózist indukál.

Állatmodellekben, Bcr-Abl-pozitív tumorsejteket használva, a vegyület egyedülálló anyagként mutat in vivo antitumor-aktivitást.

Az imatinib továbbá hatékonyan gátolja a vérlemezke‑eredetű növekedési faktor (PDGF) tirozinkináz‑receptort, a PDGFR-t, az őssejt-faktort (SCF), a c-Kit‑et, valamint gátolja a PDGF és SCF által közvetített celluláris folyamatokat. Az MDS/MPD, a HES/CEL, valamint a DFSP patogenezise kapcsán felmerült a PDGF-receptor vagy az Abl-protein-tirozinkinázok konstitutív aktivációja, amely a különböző partnerfehérjékkel való fúzió, vagy a PDGF konstitutív termelődésének következménye. Az imatinib gátolja a PDGFR és Abl‑kináz kóros regulációja által okozott jelátvitelt és sejtproliferációt.

Klinikai vizsgálatok krónikus myeloid leukaemiában

Az imatinib hatásosságát a teljes hematológiai és citogenetikai válaszarány, valamint a progressziómentes túlélés határozza meg. A frissen diagnosztizált, krónikus fázisban lévő CML kivételével nem végeztek kontrollos vizsgálatokat a kezelés klinikai előnyeit (pl. a betegséggel összefüggő tünetek javulását vagy a túlélési arány növekedését) illetően.

Három nagy, nemzetközi, nyílt, nem kontrollos, II. fázisú vizsgálat történt Philadelphia-kromoszóma pozitív (Ph+) előrehaladott, blasztos vagy akcelerált fázisban levő CML-es betegekkel, valamint egyéb Ph+ leukaemiákban, illetve alfa-interferon (IFN) terápiára rezisztens krónikus fázisú CML-ben szenvedő betegekkel. Egy nagy, nyílt, multicentrikus, nemzetközi, randomizált, III. fázisú vizsgálatot végeztek újonnan diagnosztizált Ph+ CML-es betegekkel. Továbbá két I. fázisú, valamint egy II. fázisú vizsgálatban kezeltek gyermekeket.

A klinikai vizsgálatban a betegek 38-40%‑a volt 60 éves vagy ennél idősebb, 10-12%‑uk pedig 70 éves vagy idősebb.

Újonnan diagnosztizált krónikus fázis: ez, a felnőtteken végzett, III. fázisú vizsgálat az imatinib monoterápiát hasonlította össze az alfa-interferon (IFN) – citarabin (Ara-C) kombinált kezeléssel. Azok a betegek, akiknél nem alakult ki válasz (6 hónap alatt nem következett be komplett hematológiai válasz [complete haematological response – CHR], nőtt a fehérvérsejtszám, nem volt nagyfokú (major) citogenetikai válasz [major cytogenetic response – MCyR] 24 hónapon belül), illetve megszűnt a válasz (CHR vagy MCyR megszűnése), vagy nem tolerálták a kezelést, átmehettek a másik kezelési csoportba. Az imatinib-csoportban a betegek naponta 400 mg imatinibet kaptak, az IFN csoportban 5 millió NE/m2/nap IFN-t és 20 mg/m2/nap Ara-C kombinációt kaptak subcutan, havonta 10 napon keresztül.

Összesen 1106 beteget randomizáltak (553-at mindegyik csoportban). A két csoport a kiindulási értékeket illetően kiegyenlített volt. Az átlagéletkor 51 év (18–70 év) volt. A betegek 21,9%-a volt 60 éves vagy efelett. 59% volt a férfiak és 41% volt a nők aránya; 89,9% kaukázusi, 4,7% fekete rasszbeli volt. Hét évvel az utolsó beteg bevonása után az első vonalbeli kezelés medián időtartama az imatinib-csoportban 82 hónap, az IFN csoportban 8 hónap volt. A második vonalbeli imatinib-kezelés medián időtartama 64 hónap volt. Az első vonalbeli imatinib-kezelésben részesülő betegek átlagos napi adagja 406 ± 76 mg volt. A vizsgálat elsődleges hatásossági végpontja a progressziómentes túlélési idő. Progressziónak az alábbi események bármelyikének bekövetkeztét tekintették: akcelerált fázisba vagy blasztos krízisbe való progresszió, halál bekövetkezte, a CHR vagy MCyR megszűnése, vagy, ha megfelelő kezelés mellett sem jött létre CHR, nőtt a fehérvérsejtszám. Fő másodlagos kiértékelési végpontok: a jelentős citogenetikai válasz, a hematológiai válasz, molekuláris válasz (a minimális reziduális betegség értékelése), az akcelerált fázisig vagy a blasztos krízisig eltelt idő és a túlélés. A 2. táblázat a kezelésre adott választ mutatja.

2. táblázat A kezelésre adott válasz az újonnan diagnosztizált CML-re irányuló vizsgálatban (84 hónapnyi adat)

Imatinib IFN+Ara-C (A legjobb válaszarányok) n=553 n=553

Hematológiai válasz CHR arány n (%) 534 (96,6%)* 313 (56,6%)* [95%-os CI] [94,7%, 97,9%] [52,4%, 60,8%] Citogenetikai válasz Nagyfokú válasz (MCyR) n (%) 490 (88,6%)* 129 (23,3%)* [95%-os CI] [85,7%, 91,1%] [19,9%, 27,1%] Komplett CyR n (%) 456 (82,5%)* 64 (11,6%) Részleges CyR n (%) 34 (6,1%) 65 (11,8%) Molekuláris válasz** Nagyfokú válasz a 12. hónapban (%) 153/305=50,2% 8/83=9,6% Nagyfokú válasz a 24. hónapban (%) 73/104=70,2% 3/12=25% Nagyfokú válasz a 84. hónapban (%) 102/116=87,9% 3/4=75%

* p < 0,001, Fischer-féle egzakt próba ** a molekuláris válasz százalékarányai a rendelkezésre álló mintákon alapulnak A hematológiai válasz kritériumai (minden választ ≥ 4 hét elteltével meg kell erősíteni): Fvs < 10 × 109/l, thrombocytaszám < 450 × 109/l, myelocyta+metamyelocyta < 5% a vérben, nincs blast és promyelocyta a vérben, basophilek < 20%, nincs extramedullaris involvatio A citogenetikai válasz kritériumai: komplett: 0% Ph+ metafázis; részleges: 1–35%; minor: 36-65%; minimális: 66–95%. A nagyfokú választ (0–35%) a komplett és részleges válasz együttesen jelenti. A nagyfokú molekuláris válasz kritériumai: a Bcr-Abl transzkripció mennyiségének ≥ 3 logaritmus csökkenése a perifériás vérben 12 hónapos kezelést követően (valós idejű, kvantatív reverz transzkriptáz PCR módszerrel mérve) egy standard kiindulási értékhez viszonyítva

Az első vonalbeli kezelésre adott komplett hematológiai válasz, nagyfokú citogenetikai válasz és komplett citogenetikai válasz arányait Kaplan–Meier-módszerrel számították ki, melynek során a nem reagálókat az utolsó vizsgálat időpontjában cenzorálták. Az első vonalbeli imatinib-kezelésre adott becsült kumulatív válaszarányok ezen módszerrel meghatározott értékei a kezelés időtartamának előrehaladtával javultak: 12 hónapos kezelés esetén a CHR 96,4%, a CCyR 69,5% volt, 84 hónapos kezelés esetén pedig a CHR 98,4%, a CCyR 87,2% volt.

Hét éves nyomonkövetés során az imatinib-csoportban 93 (16,8%) progresszióval kapcsolatos esemény lépett fel: 37 esetben (6,7%) akcelerált fázisba vagy blasztos krízisbe történő progresszió, 31 esetben (5,6%) a nagyfokú citogenetikai válasz megszűnése, 15 esetben (2,7%) a komplett hematológiai válasz megszűnése vagy a fehérvérsejtszám emelkedése, és 10 esetben (1,8%) a CML-től független halálozás. Ezzel szemben az IFN+Ara-C-csoportban 165 esemény (29,8%) következett be, melyek közül 130 az első vonalbeli IFN+Ara-C kezelés mellett lépett fel.

A 84. hónapban az akcelerált fázisba vagy a blasztos krízisbe való progressziótól mentes betegek becsült aránya szignifikánsan magasabb volt az imatinib, mint az INF csoportban (92,5% vs. 85,1%, p < 0,001). Az akcelerált fázisba vagy blasztos krízisbe történő progresszió éves aránya a kezelés időtartamával párhuzamosan csökkent, és a 4., illetve 5. évben évente kevesebb volt 1%-nál. A becsült progresziómentes túlélési arány a 84. hónapban 81,2% volt az imatinib-csoportban, a kontroll-csoportban pedig 60,6% (p < 0,001). Az imatinib mellett a progresszió minden típusának éves aránya szintén csökkent az idő előrehaladtával.

Az imatinib-csoportban összesen 71 beteg (12,8%), az IFN+Ara-C-csoportban 85 beteg (15,4%) halt meg. A 84. hónapban a becsült teljes túlélés az imatinib-csoportban 86,4% (83, 90), az IFN+Ara-C-csoportban 83,3% (80, 87) volt (p = 0,073, logrank próba). Az „eseményig eltelt idő” végpontot nagymértékben befolyásolja az IFN+Ara-C kezelésről imatinib-kezelésre történő átváltás magas aránya. Az imatinib-kezelés túlélésre gyakorolt hatását krónikus fázisú, újonnan diagnosztizált CML-ben tovább vizsgálták a fenti imatinib adatok, valamint egy, az IFN+Ara-C-t (n=325) azonos protokoll szerint alkalmazó III. fázisú vizsgálat elsődleges adatainak retrospektív elemzése során. Ezen retrospektív elemzés igazolta a „jobb, mint” hipotézist az imatinib esetén az IFN+Ara-C kezeléshez viszonyítva (p < 0,001) a teljes túlélés tekintetében; 42 hónapon belül 47 (8,5%) imatinib-kezelést és 63 (19,4%) IFN+Ara-C kezelést kapott beteg halt meg.

Az imatinib-kezelésben részesülő betegek esetében a citogenetikai és molekuláris válasz mértéke egyértelmű hatással volt a hosszú távú kimenetelre. Míg a 12. hónapban komplett citogenetikai választ (részleges citogenetikai választ) mutató betegek körülbelül 96%-a (93%-a) a 84. hónapra nem progrediált akcelerált fázisba/blasztos krízisbe, addig a 12. hónapban nagyfokú citogenetikai válasz nélküli betegeknek csak 81%-a nem progrediált előrehaladott CML-be a 84. hónapra (p < 0,001 összesítve, p = 0,25 a komplett citogenetikai választ és részleges citogenetikai választ mutató csoportok összehasonlítása esetén). Azoknál a betegeknél, akik a 12. hónapban a Bcr-Abl transzkripció legalább 3 logaritmus értékű csökkenését mutatták, a progressziómentesség (akcelerált fázisba/blasztos krízisbe) fennmaradásának valószínűsége a 84. hónapban 99% volt. Hasonló eredményeket kaptak a 18 hónapos iránymutató analízis során.

Ezen vizsgálatban lehetőség volt a dózis napi 400 mg-ról napi 600 mg-ra, majd napi 600 mg-ról napi 800 mg-ra történő emelésére. A 42 hónapos nyomonkövetés után 11 betegben (4 héten belül) a citogenetikai válasz bizonyítottan megszűnt. Ezen 11 beteg közül 4 beteg gyógyszeradagját emelték napi 800 mg-ra, közülük kettőnél újra megjelent a citogenetikai válasz (1 részleges, 1 komplett, az utóbbi molekuláris választ is mutatott), míg azon 7 beteg közül, akiknek nem emelték az adagját, csak egynél alakult ki ismét komplett citogenetikai válasz. Bizonyos mellékhatások előfordulása gyakoribb volt azon 40 betegben, akiknek a napi adagját 800 mg-ra emelték, a dózisemelést megelőző betegmintához viszonyítva (n=551). A gyakoribb mellékhatások közé tartoznak a gastrointestinalis vérzések, a conjunctivitis és a transzaminázszint, illetve bilirubinszint emelkedése. Más mellékhatásról azonos vagy kisebb gyakorisággal számoltak be.

Krónikus fázis, IFN-hatástalanság: 532 felnőtt beteget kezeltek 400 mg kezdő dózissal. A betegek három nagy: hematológiai hatástalanság (29%), citogenetikai hatástalanság (35%) vagy IFN intolerancia (36%) csoportra oszlottak. A betegek előzetesen 14 hónapon (medián idő) át kaptak IFN-kezelést ≥ 25 × 106/l NE/hét adagban, és valamennyien késői krónikus fázisban voltak, a diagnózistól számított (medián) 32 hónapban. A primer hatásossági mutató a vizsgálatban a nagyfokú citogenetikai válasz volt (komplett + részleges válasz: 0–35% Ph+ metafázis a csontvelőben).

Ebben a vizsgálatban a betegek 65%-a elérte a nagyfokú citogenetikai választ, ami a betegek 53%-ában (megerősített 43%-ban) volt komplett (3. táblázat). Komplett hematológiai válasz a betegek 95%-a esetében következett be.

Akcelerált fázis: 235 akcelerált fázisban levő felnőtt beteget vontak be a vizsgálatba. Az első 77 beteg kezdő adagja 400 mg volt, a protokollt később módosították a magasabb dózisok engedélyezése érdekében, így a további 158 beteg kezdő adagja 600 mg lett.

A primer hatásossági mutató a hematológiai válaszarány volt: melyet vagy a komplett hematológiai válasz, a leukaemia hiánya (pl. nem volt blastsejt a vérben és a csontvelőben, de nem volt tökéletes normalizálódás a perifériás vérben, mint a komplett válaszok esetén), vagy a krónikus CML fázisba való visszatérés jelentett. Igazolt hematológiai válasz a betegek 71,5%-ában volt (3. táblázat). Fontos tény, hogy a betegek 27,7%-a elért jelentős citogenetikai választ is, ami a betegek 20,4%-ában (megerősítetten 16%-ában) komplett volt. A 600 mg-mal kezelt betegekben a progressziómentes túlélés, illetve az általános túlélés jelenlegi becsült középértékei 22,9 és 42,5 hónap.

Myeloid blasztos krízis: 260, myeloid blasztos krízis fázisában levő beteget vontak be a vizsgálatba. 95 (37%) beteg részesült korábban kemoterápiában az akcelerált fázis vagy a blasztos krízis kezelésére („előkezelt betegek”), míg 165 (63%) beteg nem kapott kezelést („kezeletlen betegek”). Az első 37 beteg kezdő dózisa 400 mg volt, a protokollt később módosították a magasabb dózisok engedélyezése érdekében, így a további 223 beteg kezdő adagja 600 mg lett.

A primer hatásossági mutató a hematológiai válaszarány volt, melyet vagy a komplett hematológiai válasz, a leukaemia hiánya, vagy a krónikus CML‑fázisba való visszatérés jelentett. Ebben a vizsgálatban a betegek 31%‑a ért el hematológiai választ (a kezeletlen betegek 36%‑a, az előkezeltek 22%-a). A válaszarány a 600 mg dózissal kezelt betegek körében magasabb (33%) volt, mint a 400 mg‑mal kezelteknél (16%, p = 0,0220). A jelenleg becsült átlagos túlélés 7,7, illetve 4,7 hónap volt a korábban kezeletlen, illetve előkezelt betegek esetében.

Lymphoid blasztos krízis: korlátozott számú beteget vontak be I. fázisú vizsgálatokba (n = 10). A hematológiai válaszarány 70%, időtartama pedig 2–3 hónap volt.

3. táblázat: Terápiás válasz a felnőttek bevonásával végzett CML vizsgálatokban

	0110 vizsgálat 37 hónap adata krónikus fázis IFN-hatástalanság (n = 532	0109 vizsgálat 40,5 hónap adata akcelerált fázis (n = 235)	0102 vizsgálat 38 hónapot felölelő adatai Myeloid blasztos krízis (n = 260)
a betegek %‑a (95%-os CI)
Hematológiai válasz1	95% (92,3–96,3)	71% (65,3–77,2)	31% (25,2–36,8)
Komplett hematológiai válasz (CHR)	95%	42%	8%
Nincs leukaemiára utaló bizonyíték (NEL)	nincs adat	12%	5%
Visszatérés a krónikus fázisba (RTC)	nincs adat	17%	18%
Nagyfokú citogenetikai válasz2	65% (61,2–69,5)	28% (22,0–33,9)	15% (11,2–20,4)
Komplett	53%	20%	7%
(Megerősített3) (95%-os CI)	(43%) [38,6–47,2]	(16%) [11,3–21,0]	(2%) [0,6–4,4]
Részleges	12%	7%	8%
1 Hematológiai válasz kritériumai (minden választ ≥ 4 hét elteltével meg kell erősíteni): CHR: a 0110 vizsgálatban [fvs < 10 × 109/l, thrombocytaszám < 450 × 109/l, myelocyta + metamyelocyta < 5% a vérben, nincs blast és promyelocyta a vérben, basophil < 20%, nincs extramedullaris involvatio], a 0102 és 0109 vizsgálatokban: [ANC ≥ 1,5 × 109/l, thrombocytaszám ≥ 100 × 109/l, nincs blast a vérben, a csontvelőben a blast < 5% és nincs extramedulláris betegség]. NEL: ugyanazon kritériumok, mint a CHR-ben, de ANC ≥ 1×109/l, és a thrombocytaszám ≥ 20× 109/l (csak a 0102 és 0109 vizsgálatokban). RTC: < 15% blaszt, illetve < 30% blast + promyelocyta a csontvelőben és a perifériás vérben, < 20% basophil a peripheriás vérben, nincs extramedullaris betegség másutt, mint a lépben és a májban (csak a 0102 és 0109 vizsgálatokban). 2 Citogenetikai válasz kritériumai: A nagyfokú citogenetikai válasz a komplett és részleges választ együttesen jelenti: komplett (0% Ph+ metafázis), részleges (1–35%) 3 Komplett citogenetikai válasz: legalább egy hónappal az első csontvelővizsgálat után végzett második csontvelő citogenetikai vizsgálat megerősíti a komplett citogenetikai választ.

Gyermekek és serdülők: összesen 26, 18 év alatti krónikus fázisú (n = 11) vagy blasztos krízisben lévő CML‑es, illetve Ph+ akut leukaemiás (n = 15) gyermekkorú beteget vontak be a dózis-eszkalációs I. fázisú vizsgálatba. Nagymértékben előkezelt betegek voltak, 46%‑uk átesett már csontvelő‑transzplantáción, illetve 73%‑uk előzetesen kombinált kemoterápiát kapott. A betegeket 260 mg/m2/nap (n = 5), 340 mg/m2/nap (n = 9), 440 mg/m2/nap (n = 7), illetve 570 mg/m2/nap (n = 5) dózissal kezelték. A krónikus fázisú CML betegek közül 9‑nek állnak rendelkezésre a citogenetikai adatai: közülük 4 (44%) ért el komplett, és 3 (33%) részleges citogenetikai választ; ez 77% MCyR‑nek felel meg.

Összesen 51, újonnan diagnosztizált és kezeletlen krónikus fázisú CML‑es gyermek beteget vontak be egy nyílt, multicentrikus, egy vizsgálati karos, II. fázisú vizsgálatba. Az imatinib dózisa 340 mg/m2/nap volt, dózislimitáló toxicitás hiányában a kezelést nem szakították meg. Az imatinib‑kezelés gyors választ indukált az újonnan diagnosztizált gyermek CML‑es betegeknél. 8 hetes kezelés után a CHR 78%. A CHR magas arányához 65%‑os komplett citogenetikai válasz (CCyR) társul, ami hasonló a felnőtteknél tapasztalt eredményekhez. Ezen kívül, 16%‑ban figyeltek meg részleges citogenetikai választ (PCyR); ez 81% MCyR‑nek felel meg. A CCyR‑t elérő betegek többségében a 3. és a 10. hónap között alakult ki a CCyR, és a válaszig eltelt idő medián értéke a Kaplan‑Meier becslés szerint 5,6 hónap.

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek minden alcsoportjánál eltekint az imatinib vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől Philadelphia kromoszóma (bcr‑abl transzlokáció)‑pozitív (Ph+) krónikus myeloid leukaemiában (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

Klinikai vizsgálatok Ph+ ALL‑ben

Újonnan diagnosztizált Ph+ ALL: Egy kontrollos vizsgálatban (ADE10) 55, újonnan diagnosztizált, 55 éves vagy idősebb betegnél hasonlították össze az imatinibbel, illetve a kemoterápiával végzett indukciós kezelést. Az imatinib-monoterápia szignifikánsan magasabb arányban indukált komplett hematológiai választ, mint a kemoterápia (96,3% vs. 50%; p = 0,0001). Amikor a kemoterápiára nem vagy rosszul reagáló betegeknek mentő (salvage) kezelésként imatinibet adtak, 11 betegből 9 esetében (81,8%) komplett hematológiai választ értek el. Ezen klinikai hatáshoz a 2 hetes kezelés után a bcr‑abl‑transzkripció nagyobb mértékű csökkenése társult az imatinibbel kezelt betegeknél, mint a kemoterápiás vizsgálati karban (p = 0,02). Az indukciót követően minden beteg imatinibet és konszolidációs kemoterápiát (lásd 4. táblázat) kapott, és a 8. héten a bcr‑abl-transzkriptum szintje mindkét vizsgálati karban azonos volt. Amint az a vizsgálat elrendezése alapján várható volt, nem figyeltek meg különbséget a remisszió időtartama, a betegségmentes túlélés vagy a teljes túlélés terén, bár a teljes molekuláris választ mutató és minimális reziduális betegségben szenvedő betegeknél jobb kimenetet láttak mind a remisszió időtartama (p = 0,01), mind a betegségmentes túlélés (p = 0,02) terén.

211, újonnan diagnosztizált Ph+ ALL‑es betegből álló mintán végzett négy, nem kontrollos klinikai vizsgálat (AAU02, ADE04, AJP01 és AUS01) eredményei összhangban vannak a fent ismertetett eredményekkel. Az indukciós kemoterápiával kombinációban adott imatinib (lásd 3. táblázat) 93%‑os komplett hematológiai válaszarányt (a 158 értékelhető betegből 147) és 90%‑os nagyfokú citogenetikai válaszarányt (a 21 értékelhető betegből 19) eredményezett. A komplett molekuláris válaszarány 48% volt (a 102 értékelhető betegből 49). Két vizsgálatban (AJP01 és AUS01) a betegségmentes túlélés (DFS) és a teljes túlélés (OS) folyamatosan meghaladta az 1 évet, és jobb volt a történeti kontrollhoz (DFS p < 0,001; OS p < 0,0001) viszonyítva.

4. táblázat: Az imatinibbel kombinációban alkalmazott kemoterápiás kezelési protokollok

ADE10 vizsgálat
Előfázis	DEX 10 mg/m2 per os az 1‑5. napon; CP 200 mg/m2 iv. a 3., 4., 5. napon; MTX 12 mg intrathecalis alkalmazás az 1. napon
Remisszió indukció	DEX 10 mg/ m2 per os a 6‑7. és 13‑16. napon; VCR 1 mg iv. a 7. és 14. napon; IDA 8 mg/m2 iv. (0,5 órás), a 7., 8., 14. és 15. napon; CP 500 mg/m2 iv. (1 órás) az 1. napon; Ara-C 60 mg/m2 iv. a 22‑25. és 29‑32. napon
Konszolidációs terápia I, III, V	MTX 500 mg/m2 iv. (24 órás) az 1. és 15. napon; 6‑MP 25 mg/m2 per os az 1‑20. napon
Konszolidációs terápia II, IV	Ara-C 75 mg/m2 iv. (1 órás, az 1‑5. napon; VM26 60 mg/m2 iv. (1 órás) az 1‑5. napon
AAU02 vizsgálat
Indukciós terápia (de novo Ph+ ALL)	Daunorubicin 30 mg/m2 iv. az 1‑3. és 15‑16. napon; VCR 2 mg teljes adag iv. az 1., 8., 15. és 22. napon; CP 750 mg/m2 iv. az 1. és 8. napon; Prednizon 60 mg/m2 per os az 1‑7. és 15‑21. napon; IDA 9 mg/m2 per os az 1‑28. napon; MTX 15 mg intrathecalisan az 1., 8., 15. és 22. napon; Ara‑C 40 mg intrathecalisan az 1., 8., 15. és 22. napon; Metilprednizolon 40 mg intrathecalisan az 1., 8., 15. és 22. napon
Konszolidációs terápia (de novo Ph+ ALL)	Ara-C 1000 mg/m2/12 óra iv.(3 órás) az 1‑4. napon; Mitoxantron 10 mg/m2 iv.a 3‑5. napon; MTX 15 mg intrathecalisan az 1. napon; Metilprednizolon 40 mg intrathecalisan az 1. napon
ADE04 vizsgálat
Előfázis	DEX 10 mg/m2 per os az 1-5. napon; CP 200 mg/m2 iv. a 3‑5. napon; MTX 15 mg intrathecalisan az 1. napon
Indukciós terápia I	DEX 10 mg/m2 per os az 1‑5. napon; VCR 2 mg iv. a 6., 13. és 20. napon; Daunorubicin 45 mg/m2 iv. a 6‑7. és 13‑14. napon
Indukciós terápia II	CP 1 g/m2 iv. (1 órás) a 26. és 46. napon; Ara‑C 75 mg/m2 iv. (1 órás) a 28‑31., 35‑38. és 42‑45. napon; 6‑MP 60 mg/m2 per os a 26‑46. napon
Konszolidációs terápia	DEX 10 mg/m2 per os az 1‑5. napon; Vindezin 3 mg/m2 iv. az 1. napon; MTX 1,5 g/m2 iv. (24 órás) az 1. napon; Etopozid 250 mg/m2 iv. (1 órás) a 4‑5. napon; Ara‑C 2×2 g/m2 iv. (3 órás, 12 óránként) az 5. napon
AJP01 vizsgálat
Indukciós terápia	CP 1,2 g/m2 iv. (3 órás) az 1. napon; Daunorubicin 60 mg/m2 iv. (1 órás) az 1‑3. napon; Vinkrisztin 1,3 mg/m2 iv. az 1., 8., 15. és 21. napon; Prednizolon 60 mg/m2/nap per os
Konszolidációs terápia	Váltakozó kemoterápiás kezelés: nagy dózisú kemoterápiás kezelés - MTX 1 g/m2 iv. (24 órás) az 1. napon és Ara‑C 2 g/m2 iv. (12 óránként) a 2‑3. napon, 4 cikluson keresztül
Fenntartó kezelés	VCR 1,3 g/m2 iv. az 1. napon; Prednizolon 60 mg/m2 per os az 1‑5. napon
AUS01 vizsgálat
Indukciós-konszolidációs terápia	Hyper‑CVAD kezelés: CP 300 mg/m2 iv. (3 órás, 12 óránként) az 1‑3. napon; Vinkrisztin 2 mg iv. a 4. és 11. napon; Doxorubicin 50 mg/m2 iv. (24 órás) a 4. napon; DEX 40 mg/nap az 1‑4. és 11‑14. napon, váltva az alábbi kezeléssel: MTX 1 g/m2 iv. (24 órás) az 1. napon; Ara‑C 1 g/m2 iv. (2 órás, 12 óránként) a 2‑3. napon (összesen 8 kezelés)
Fenntartó kezelés	VCR 2 mg iv. havonta, 13 hónapon keresztül; Prednizolon 200 mg per os, havonta 5 napig, 13 hónapon keresztül
Minden kezelési protokoll tartalmaz szteroidot, a központi idegrendszeri hatások profilaxisa céljából.
Ara‑C: citozin-arabinozid; CP: ciklofoszfamid; DEX: dexametazon; MTX: metotrexát; 6‑MP: 6‑merkaptopurin; VM26: tenipozid; VCR: vinkrisztin; IDA: idarubicin; iv.: intravénás alkalmazás

Gyermek betegek: Az I2301, nyílt elrendezésű, multicentrikus, szekvenciális kohorszú, nem randomizált, III. fázisú vizsgálatba összesen 93, Ph+ALL gyermek, serdülő és fiatal felnőtt beteget vontak be (1 éves kortól 22 éves korig), és kezeltek imatinibbel (340 mg/m2/nap), az indukciós kezelés után intenzív kemoterápiával kombinálva. Az imatinibet intermittálva adták az 1-5. kohorszokban, kohorszról-kohorszra növekvő időtartamban, és az imatinibet korábban kezdve. Az 1. kohorsz a legalacsonyabb, míg az 5. kohorsz a legmagasabb imatinib intenzitást kapta (az első kemoterápiás ciklusok alatt a leghosszabb a napokban mért időtartam, az imatinib folyamatos, naponkénti adagolásával). Az imatinib folyamatos, naponkénti expozíciója a terápiás ciklus korai időszakában, kemoterápiával kombinálva az 5. kohorsz betegeinél (n = 50) javította a 4 éves, eseménymentes túlélést (EFS), azokhoz a hisztorikus kontrollokhoz képest (n = 120), akik imatinib nélkül kaptak standard kemoterápiát (sorrendben 69,6% vs. 31,6%). A becsült 4 éves teljes túlélés az 5. kohorsz betegeinél 83,6% volt, a hisztorikus kontrolloknál észlelt 44,8%‑hoz képest. Az 5. kohorsz 50 betege közül 20 (40%) kapott haemopoeticus őssejt-transzplantációt.

5, táblázat: Az I2301 vizsgálatban az imatinibbel kombinációban alkalmazott kemoterápiás rezsim

1. konszolidációs blokk (3 hét)	VP‑16 (100 mg/m2/nap, iv.): 1-5. nap Ifoszfamid (1,8 g/m2/nap, iv.): 1-5. nap MESNA (360 mg/m2/dózis 3 óránként, 8 dózis/nap, iv.): 1-5. nap G-CSF (5 µg/kg, sc.): 6-15. nap vagy addig, amíg az ANC > 1500 a mélypont után It. metotrexát (életkorra korrigált): CSAK az 1. nap Hármas it. kezelés (életkorra korrigált): 8., 15. nap
2. konszolidációs blokk (3 hét)	Metotrexát (5 g/m2 24 óra alatt, iv.): 1. nap Leukovorin (75 mg/m2 a 36. órában, iv.; 15 mg/m2 iv. vagy p.o. 6 óránként, 6 dózis) iii: 2. és 3. nap Hármas it. kezelés (életkorra korrigált): 1. nap ARA-C (3 g/m2/dózis 12 óránként, 4 dózis, iv.): 2. és 3. nap G-CSF (5 µg/kg, sc.): 4-13. nap vagy addig, amíg az ANC > 1500 a mélypont után
1. reindukciós blokk (3 hét)	VCR (1,5 mg/m2/nap, iv.): 1., 8. és 15. nap DAUN (45 mg/m2/nap bólus, iv.): 1. és 2. nap CPM (250 mg/m2/dózis 12 óránként, 4 dózis, iv.): 3. és 4. nap PEG-ASP (2500 NE/m2, im.): 4. nap G-CSF (5 µg/kg, sc.): 5-14. nap vagy addig, amíg az ANC > 1500 a mélypont után Hármas it. kezelés (életkorra korrigált): 1. és 15. nap DEX (6 mg/m2/nap, p.o.): 1-7. és 15-21. nap
1. intenzifikációs blokk (9 hét)	Metotrexát (5 g/m2 24 óra alatt, iv.): 1. és 15. nap Leukovorin (75 mg/m2 a 36. órában, iv.; 15 mg/m2 iv. vagy p.o. 6 óránként, 6 dózis)iii: 2., 3., 16. és 17. nap Hármas it. kezelés (életkorra korrigált): 1. és 22. nap VP-16 (100 mg/m2/nap, iv.): 22-26. nap CPM (300 mg/m2/nap, iv.): 22-26. nap MESNA (150 mg/m2/nap, iv.): 22-26. nap G-CSF (5 µg/kg, sc.): 27-36. nap vagy addig, amíg az ANC > 1500 a mélypont után ARA-C (3 g/m2, 12 óránként, iv.): 43. 44. nap L-ASP (6000 NE/m2, i.m.): 44. nap
2. reindukciós blokk (3 hét)	VCR (1,5 mg/m2/nap, iv.): 1., 8. és 15. nap DAUN (45 mg/m2/nap bólus, iv.): 1. és 2. nap CPM (250 mg/m2/dózis 12 óránként, 4 dózis, iv.): 3. és 4. nap PEG-ASP (2500 NE/m2, i.m.): 4. nap G-CSF (5 µg/kg, sc.): 5-14. nap vagy addig, amíg az ANC > 1500 a mélypont után Hármas it. kezelés (életkorra korrigált): 1. és 15. nap DEX (6 mg/m2/nap, p.o.): 1-7. és 15-21. nap
2. intenzifikációs blokk (9 hét)	Metotrexát (5 g/m2 24 óra alatt, iv.): 1. és 15. nap Leukovorin (75 mg/m2 a 36. órában, iv.; 15 mg/m2 iv. vagy p.o. 6 óránként, 6 dózis) iii: 2., 3., 16. és 17. nap Hármas it. kezelés (életkorra korrigált): 1. és 22. nap VP-16 (100 mg/m2/nap, iv.): 22-26. nap CPM (300 mg/m2/nap, iv.): 22-26. nap MESNA (150 mg/m2/nap, iv.): 22-26. nap G-CSF (5 µg/kg, sc.): 27-36. nap vagy addig, amíg az ANC > 1500 a mélypont után ARA-C (3 g/m2, 12 óránként, iv.): 43., 44. nap L-ASP (6000 NE/m2, im.): 44. nap
Fenntartó kezelés (8 hetes ciklusok) 1–4. ciklus	MTX (5 g/m2 24 óra alatt, iv.): 1. nap Leukovorin (75 mg/m2 a 36. órában, iv.; 15 mg/m2 iv. vagy p.o. 6 óránként, 6 dózis)iii: 2. és 3. nap Hármas it. kezelés (életkorra korrigált): 1., 29. nap VCR (1,5 mg/m2, iv.): 1., 29. nap DEX (6 mg/m2/nap, p.o.): 1-5.; 29-33. nap 6-MP (75 mg/m2/nap, p.o.): 8-28. nap Metotrexát (20 mg/m2/hét, p.o.): 8., 15., 22. nap VP-16 (100 mg/m2, iv.): 29-33. nap CPM (300 mg/m2, iv.): 29-33. nap MESNA iv., 29-33. nap G-CSF (5 µg/kg, sc.): 34-43. nap
Fenntartó kezelés (8 hetes ciklusok) 5. ciklus	Koponya irradiáció (csak az 5. blokkban) - 12 gy 8 frakcióban, minden olyan betegnél, aki a diagnózis pillanatában CNS1 és CNS2 stádiumban van - 18 gy 10 frakcióban, minden olyan betegnél, aki a diagnózis pillanatában CNS3 stádiumban van VCR (1,5 mg/m2/nap, iv.): 1., 29. nap DEX (6 mg/m2/nap, p.o.): 1-5.; 29-33. nap 6-MP (75 mg/m2/nap, p.o.): 11-56. nap (Az 5. ciklus 1. napján kezdődő koponya irradiáció 6-10. napja alatt a 6-MP adását abba kell hagyni. A 6-MP-t a koponya irradiáció befejezése utáni 1. nap kell elkezdeni.) Metotrexát (20 mg/m2/hét, p.o.): 8., 15., 22., 29., 36., 43., 50. nap
Fenntartó kezelés (8 hetes ciklusok) 6-12. ciklus	VCR (1,5 mg/m2/nap, iv.): 1., 29. nap DEX (6 mg/m2/nap, p.o.): 1-5.; 29-33. nap 6-MP (75 mg/m2/nap, p.o.): 1-56. nap Metotrexát (20 mg/m2/hét, p.o.): 1., 8., 15., 22., 29., 36., 43., 50. nap

G-CSF = granulocyta-kolónia stimuláló faktor, VP-16 = etopozid, MTX = metotrexát, iv. = intravénás, sc. = subcutan, it. = intrathecalis, p.o. = per os, im. = intramuscularis, ARA-C = citarabin, CPM = ciklofoszfamid, VCR = vinkrisztin, DEX = dexametazon, DAUN = daunorubicin, 6‑MP = 6‑merkaptopurin, E. Coli L-ASP = L-aszparagináz, PEG-ASP = PEG aszparagináz, MESNA = 2-merkaptoetán-szulfonát-nátrium, iii = vagy amíg a MTX-szint < 0,1 mikromol, Gy = Gray

Az AIT07-vizsgálat egy multicentrikus, nyílt elrendezésű, randomizált, II/III. fázisú vizsgálat volt, amelyben 128 (1 - < 18 éves), kemoterápiával kombinációban imatinibbel kezelt beteg vett részt. Úgy tűnik, hogy ennek a vizsgálatnak a biztonságossági adatai a Ph+ ALL‑ben szenvedő betegeknél összhangban vannak az imatinib biztonságossági profiljával.

Recidiváló/refrakter Ph+ ALL: Imatinib-monoterápiában részesülő, recidiváló/refrakter Ph+ ALL‑es betegeknél, a terápiás válasz szempontjából értékelhető 411 betegből 53‑nál értek el 30%‑os hematológiai válaszarányt (9% komplett) és 23%‑os, nagyfokú citogenetikai válaszarányt. (Fontos megjegyezni, hogy a 411 betegből 353‑at egy kiterjesztett gyógyszer‑hozzáférési program keretében kezeltek, és esetükben nem gyűjtöttek adatokat a primer válaszról.) A progresszióig eltelt idő medián értéke a teljes 411 fős recidiváló/refrakter Ph+ ALL‑es betegmintában 2,6‑3,1 hónap, a teljes túlélés mediánértéke a 401 értékelhető beteg esetében 4,9‑9 hónap volt. Hasonló eredményeket kaptak, amikor az adatok ismételt elemzésekor csak az 55 éves és idősebb betegek adatait vizsgálták.

Klinikai vizsgálatok MDS/MPD‑ben

Ebben az indikációban az imatinib alkalmazásáról nagyon kevés tapasztalat áll rendelkezésre. Ezen tapasztalatok a hematológiai és a citogenetikai válaszarányokon alapulnak. Nem végeztek a klinikai előnyt vagy a túlélés javulását igazoló klinikai vizsgálatokat. Egy nyílt, multicentrikus, II. fázisú klinikai vizsgálatban (B2225 vizsgálat) tanulmányozták az imatinib hatásait Abl, Kit vagy PDGFR protein-tirozinkinázokkal összefüggő, életet veszélyeztető állapotokban szenvedő betegekből álló különböző csoportokban. Ebbe a vizsgálatba 7, MDS/MPD‑ben szenvedő beteget vontak be, akik napi 400 mg imatinibet kaptak. 3 betegnél komplett hematológiai válasz (CHR), egy betegnél részleges hematológiai válasz (PHR) jelentkezett. Az eredeti analízis idején a 4, PDGFR génátrendeződést mutató beteg közül 3‑nál volt tapasztalható hematológiai válasz (2 CHR és 1 PHR). Ezen betegek életkora 20‑72 év között volt.

Azért, hogy hosszú távú biztonságossági és hatásossági adatokat gyűjtsenek a PDGFR-béta génátrendeződéssel társuló myeloproliferativ daganatokban szenvedő olyan betegektől, akiket imatinibbel kezeltek, egy obszervációs regisztert (L2401-vizsgálat) hoztak létre. Az ebbe a regiszterbe bevont 23 beteg 264 mg-os medián napi dózisban kapott imatinibet (szélső értékek: 100-400 mg), 7,2 éves medián időtartamban (szélső értékek: 0,1 - 12,7 év). A regiszter obszervációs jellegéből adódóan a 23 bevont betegből a hematológiai vizsgálati adatok 22 betegnél, a citogenetikai vizsgálati eredmények 9 betegnél, a molekuláris vizsgálati adatok 17 betegnél álltak rendelkezésre. Konzervatívan feltételezve, hogy azok a betegek, akiknél az adatok hiányoztak, non-reszponderek voltak, komplett hematológiai választ 20/23 (87%) betegnél, komplett citogenetikai választ 9/23 (39,1%) betegnél, és molekuláris választ 11/23 (47,8%) betegnél figyeltek meg. Amikor a válaszadási arányt olyan betegeknél számították, akiknél legalább egy valós vizsgálati adat volt, a CHR, CCyR és MR válaszadási arány sorrendben 20/22 (90,9%), 9/9 (100%) és 11/17 (64,7%) volt.

13 publikált esettanulmányban további 24, MDS/MPD‑ben szenvedő betegről számoltak be. 21 beteget kezeltek napi 400 mg imatibinnel, míg a másik 3 beteg kisebb dózist kapott. 11 betegnél mutattak ki PDGFR génátrendeződést, akik közül 9‑nél jelentkezett CHR és egynél PHR. Ezen betegek életkora 2‑79 év között volt. Egy utóbb megjelent publikáció szerint, mely ebből a 11 betegből 6‑ról naprakész információkat közöl, ezen betegek mindegyike citogenetikai remisszióban maradt (32‑38 hónap közötti időtartamig). Ugyanez a publikáció hosszú távú követési adatokat közöl 12, PDGFR génátrendeződéssel társuló MDS/MPD‑ben szenvedő betegről (közülük 5 beteg a B2225 vizsgálatba bevontak közül való). Ezek a betegek átlagosan 47 hónapon keresztül (24 nap‑60 hónap) kaptak imatinibet. A betegek közül 6 esetében a követési idő jelenleg meghaladja a 4 évet. 11 betegnél jelentkezett gyorsan kialakuló CHR, 10 betegnél szűntek meg teljesen a citogenetikai rendellenességek és csökkent vagy nem volt kimutatható a RT‑PCR‑rel mért fúziós transzkripció. A hematológiai válasz átlagosan 49 hónapig (19‑60 hónap), illetve a citogenetikai válasz átlagosan 47 hónapig (16‑59 hónap) maradt fent. A teljes túlélés a diagnózis időpontjától számítva 65 hónap (25‑234 hónap). Az imatinib alkalmazása a genetikai transzlokációt nem mutató betegeknél rendszerint nem eredményez javulást.

MDS/MPD‑ben szenvedő gyermek betegekkel nincsenek kontrollos vizsgálatok. Négy publikációban öt (5), PDGFR‑rel társult, MDS/MPD‑ben szenvedő betegnél génátrendeződésről számoltak be. A betegek életkora 3 hónap és 4 év közé esett, és az imatinibet napi 50 mg‑os dózisban vagy napi 92,5‑340 mg/m2 közötti dózisokban kapták. Minden beteg teljes hematológiai választ, citogenetikai választ és/vagy klinikai választ ért el.

Klinikai vizsgálatok HES/CEL‑ben

Egy nyílt, multicentrikus, II. fázisú klinikai vizsgálatban (B2225 vizsgálat) az Abl, Kit vagy PDGFR protein-tirozinkinázokra visszavezethető életveszélyes betegségekben szenvedő betegek különféle populációiban vizsgálták az imatinibet. A vizsgálatba bevont HES/CEL‑ben szenvedő 14 beteg naponta 100‑1000 mg dózisban kapott imatinibet. 35 publikált esettanulmányban és esetsorozatban további 162, HES/CEL‑ben szenvedő betegről számoltak be, akik naponta 75‑800 mg adagban kaptak imatinibet. A citogenetikai rendellenességeket az összes 176 betegből 117‑nél vizsgálták. Ezen 117 beteg közül 61 esetében mutatták ki a FIP1L1‑PDGFR-alfa fúziós kinázt. 3 másik publikációban további 4, FIP1L1‑PDGFR-alfa fúziós kináz-pozitív, HES‑ben szenvedő betegről számoltak be. Mind a 65, FIP1L1‑PDGFR-alfa fúziós kináz-pozitív beteg teljes hematológiai választ ért el, amely hónapokig fennmaradt (1+ ‑ 44+ hónap, a bejelentés időpontjában cenzorálva). Amint arról egy nemrégiben megjelent publikációban beszámoltak, a 65 beteg közül 21 ért el teljes molekuláris remissziót átlagosan 28 hónapos (13‑67 hónap) utánkövetési idő mellett. Ezen betegek életkora 25‑72 év között volt. Az esettanulmányokban ezen kívül a vizsgálatvezetők a tünetegyüttes és az egyéb szervekben fellépett működési rendellenességek javulásáról számoltak be. Javulást a következő szervrendszerekre vonatkozóan jelentettek: idegrendszer, bőr/bőr alatti szövetek, légzőrendszer/mellkas/mediastinum, vázizom/kötőszövet/érrendszer és emésztőrendszer.

HES/CEL‑ben szenvedő gyermekgbetegekkel nincsenek kontrollos vizsgálatok. Három publikációban három (3), PDGFR‑rel társult, HES‑ben és CEL‑ben szenvedő betegnél génátrendeződésről számoltak be. A betegek életkora 2 és 16 év közé esett, akik az imatinibet napi 300 mg/m2 vagy napi 200‑400 mg közötti dózisokban kapták. Minden beteg teljes hematológiai választ, teljes citogenetikai választ és/vagy teljes molekuláris választ ért el.

Klinikai vizsgálatok DFSP‑ben

Egy nyílt, II. fázisú, multicentrikus klinikai vizsgálatban (B2225 vizsgálat) 12, DFSP‑ben szenvedő beteget kezeltek napi 800 mg imatinibbel. A DFSP‑s betegek életkora 23 és 75 év között volt; a DFSP metasztatikus, az induláskor rezekciós műtétet követően lokálisan recidiváló volt, és a vizsgálatba történő bevonáskor a betegeket további rezekciós műtétre nem tekintették alkalmasnak. A 12 bevont betegből 9‑nél tapasztaltak terápiás választ: 1 betegnél teljes válasz, 8 betegnél részleges válasz volt tapasztalható. A részleges választ adók közül 3 beteg a későbbiekben műtéti beavatkozást követően vált betegségmentessé. A B2225 vizsgálatban a kezelés időtartamának medián értéke 6,2 hónap volt (maximális időtartam 24,3 hónap). További 6, imatinibbel kezelt DFSP‑s betegről (életkor: 18 hónap‑49 év) számoltak be 5, publikált esettanulmányban. A szakirodalomban szereplő felnőtt betegek imatinib dózisa napi 400 mg (4 esetben) vagy 800 mg (1 esetben) volt. A gyermek beteg 400 mg/m2/nap dózist kapott, melyet később 520 mg/m2/nap‑ra emeltek. Az 5 reagáló betegből 3 teljes, 2 pedig részleges terápiás választ adott. A szakirodalomban közölt esetekben a kezelés időtartamának medián értéke 4 hét és több mint 20 hónap között változott. A t(17:22)[(q22:q13)] transzlokáció vagy ennek génproduktuma minden, az imatinib-kezelésre reagáló betegnél kimutatható volt.

DFSP‑ben szenvedő gyermek betegekkel nincsenek kontrollos vizsgálatok. Három publikációban öt (5), DFSP‑ben és PDGFR‑ben szenvedő betegnél génátrendeződésről számoltak be. A betegek életkora újszülöttkor és 14 év közé esett, és az imatinibet napi 50 mg‑os vagy napi 400‑520 mg/m2 közötti dózisokban kapták. Minden beteg parciális és/vagy teljes remissziót ért el.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Az imatinib farmakokinetikai tulajdonságai

Az imatinib farmakokinetikáját 25 mg – 1000 mg közötti dózistartományban vizsgálták. A plazma farmakokinetikai profilját az 1. a 7. vagy 28. napon vizsgálták, amikor a plazmakoncentráció dinamikus egyensúlyi állapotba került.

Felszívódás

Az imatinib átlagos abszolút biológiai hasznosulása 98%. Orális dózis alkalmazása után a plazma imatinib AUC‑szintje nagy egyéni variabilitást mutatott. Erősen zsíros étkezéssel együtt bevéve az imatinib felszívódása minimális mértékben csökkent (a Cmax 11%-kal csökkent, a tmax 1,5 órával nyúlt meg), valamimint az AUC is kismértékben csökkent (7,4%) az éhomi értékekhez képest. Az előzetes gastrointestinalis sebészi beavatkozás hatását a gyógyszer felszívódására nem vizsgálták.

Eloszlás

In vitro kísérletekre alapozva, klinikailag alkalmazott koncentrációkban az imatinib plazmafehérjékhez kötődése 95%‑os, elsősorban albuminhoz és alfa‑glikoproteinsavhoz, kevésbé a lipoproteinhez kötődik.

Biotranszformáció

A fő keringő metabolit emberben az N‑demetilált piperazin-származék, ami az anyavegyületéhez hasonló in vitro hatásosságot mutat. Ennek a metabolitnak a plazma AUC‑értéke az imatinibénak mindössze 16%-aként detektálható. Az N‑demetilált metabolit plazmafehérje‑kötődése hasonló az anyavegyületéhez.

Az imatinib és az N‑demetil metabolit együttesen képezik a keringő radioaktivitás (AUC0-48h) körülbelül 65%‑át. A többi kisszámú metabolit tette ki a további keringő radioaktivitást.

In vitro vizsgálatok szerint a CYP3A4 volt a legfontosabb humán P450 enzim, amely az imatinib biotranszformációját katalizálja. A lehetséges gyógyszerinterakciók közül (acetaminofen, aciklovir, allopurinol, amfotericin, citarabin, eritromicin, flukonazol, hidroxikarbamid, norfloxacin, penicillin V) csak az eritromicin (IC50 50 mikromol) és a flukonazol (IC50 118 mikromol) gyakorolt olyan gátló hatást az imatinib metabolizmusra, ami klinikai jelentőséggel bírhat.

In vitro az imatinib a CYP2C9, CYP2D6 és CYP3A4/5 marker szubsztrátjainak kompetitív inhibitora. A Ki humán májmikroszómákban a fenti sorrendben 27, 7,5 és 7,9 mikromol/l értéket ért el. Betegeknél az imatinib maximális plazmakoncentráció 2–4 mikromol/l volt, következésképp az egyidejűleg adott, CYP2D6 és/vagy CYP3A4/5‑mediált metabolizmusú gyógyszerek gátlása valószínűsíthető. Az imatinib nem interferál az 5‑fluorouracil biotranszformációjával, de a CYP2C8 (Ki = 34,7 mikromol) kompetitív gátlásának eredményeképpen gátolja a paklitaxel metabolizmusát. Ez a Ki érték lényegesen magasabb, mint a betegeknél várt imatinib plazmaszint, tehát valószínű, hogy nem várható interakció sem az imatinibbel együtt adott 5-fluorouracillal, sem a paklitaxellel.

Elimináció

A bevitt vegyület visszamérésével a 14C‑vel jelzett imatinib egyszeri orális bevételét követően annak hozzávetőlegesen 81%‑a 7 napon belül a széklettel (az adag 68%‑a), illetve a vizelettel (az adag 13%‑a) ürült. A változatlan imatinib a dózis 25%‑át (5% a vizeletben, 20% a székletben) tette ki, a többi metabolitként ürült.

Farmakokinetika a plazmában

Egészséges önkéntesek orális kezelése során a t1/2 körülbelül 18 óra volt, ami a napi egyszeri adagolást támasztja alá. 25 mg – 1000 mg közötti imatinib dózisok orális adását követően az adag emelésével az AUC is lineárisan, dózisarányosan növekedett. Az ismételt adagolás az imatinib farmakokinetikáját nem változtatta meg, dinamikus egyensúlyi állapotban, napi egyszeri adagolás mellett az akkumuláció 1,5–2,5‑szeres volt.

Populációs farmakokinetika

CML‑es betegek körében végzett populációs farmakokinetikai vizsgálatok szerint a volumen megoszlást (12%‑os növekedés a > 65 évesek körében) az életkor valamelyest befolyásolja. Ezt a különbséget nem tartják klinikailag szignifikánsnak. A testtömegnek hatása van az imatinib clearance‑ére, pl. egy 50 kg‑os egyén esetén az átlagos clearance várhatóan 8,5 l/óra, míg egy 100 kg‑os esetén 11,8 l/óra értékre növekszik. Ezek a változások azonban nem indokolják a dózis módosítását a testtömeg függvényében. A nemnek nincs hatása az imatinib kinetikájára.

Farmakokinetika gyermekeknél

A felnőtt betegekhez hasonlóan a I. és II. fázisú vizsgálatokban, gyermekeknek per os adott imatinib gyorsan felszívódott. Gyermekeknél a 260, illetve 340 mg/m2/nap adagolás ugyanazt az expozíciót eredményezte, mint a felnőttek 400 mg‑os, illetve 600 mg‑os dózisa. Az AUC(0-24)‑értékeket az 1. és a 8. napon összehasonlítva, 340 mg/m2/nap dózisú ismételt, napi egyszeri adagolás esetén 1,7‑szeres akkumulációt találtak.

A hematologiai betegségekben (CML, Ph+ALL vagy más, imatinibbel kezelt hematológiai kórképek) szenvedő gyermek betegek összesített populációs farmakokinetikai analízise alapján az imatinib clearance‑e a testfelszínnel együtt nő. A testfelszín hatásának korrekciója után más demográfiai jellemzők, mint például az életkor, a testtömeg és a testtömeg-index nem voltak klinikailag jelentős hatással az imatinib expozíciójára. Az analízis megerősítette, hogy a naponta egyszer 260 mg/m2‑es (a napi egyszeri 400 mg‑ot nem meghaladó) vagy a naponta egyszer 340 mg/m2‑es (a napi egyszeri 600 mg-ot nem meghaladó) imatinib-expozíció azon felnőtt betegekéhez volt hasonló, akik naponta egyszer 400 mg vagy 600 mg imatinibet kaptak.

Meggyengült szervműködés

Az imatinib és metabolitjai nem ürülnek jelentős mértékben a veséken át. Az enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél magasabbnak tűnik a plazmaexpozíció mértéke, mint az egészséges vesefunkciójú betegek esetében. A növekedés körülbelül 1,5–2‑szeres, ami a plazma AGP‑szint 1,5‑szeres emelkedésének felel meg (az imatinib erősen kötődik az AGP‑hez). Az imatinib szabad gyógyszer clearance-e valószínűleg hasonló a beszűkült és az egészséges vesefunkciójú betegek esetében, mivel a renalis kiválasztás csak kismértékben játszik szerepet az imatinib eliminációjában (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Bár a farmakokinetikai elemzések eredményei azt mutatták, hogy számottevő az egyének közötti variáció, az átlagos imatinib-expozíció a normális májműködésű betegekhez viszonyítva nem fokozódott a különböző mértékben beszűkült májfunkciójú betegek esetében (lásd 4.2, 4.4, és 4.8 pont).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Az imatinib preklinikai biztonságossági profilját patkányokban, kutyákban, majmokban és nyulakban vizsgálták.

Ismételt dózisú toxicitás vizsgálatok enyhe‑közepesen súlyos fokú hematológiai elváltozást mutattak patkányoknál, kutyáknál és majmoknál, amit csontvelőeltérés kísért a patkányok és kutyák esetében.

Patkányoknál és kutyáknál a célszerv a máj volt. Mindkét fajnál enyhe‑közepesen súlyos transzaminázszint-emelkedést és csekély mértékű koleszterin‑, triglicerid‑, összfehérje‑ és albuminszint-csökkenést figyeltek meg. Patkányok májában hisztopatológiai eltérést nem észleltek. Két hétig kezelt kutyákban súlyos májtoxicitást észleltek, emelkedett májenzimszint-értékekkel, hepatocellularis necrosissal, epeútnekrózissal és epeút-hyperplasiával.

Két hétig kezelt majmoknál vesetoxicitást észleltek, a vesetubulusok focalis mineralisatiójával és dilatatiójával, valamint tubularis nephrosissal Ezen majmok közül többnél megnövekedett karbamid‑nitrogén- (BUN) és kreatininszint volt észlelhető. Patkányok esetében, egy 13 hetes vizsgálatban, ≥ 6 mg/ttkg dózisok alkalmazása mellett a vesepapilla és a húgyhólyag transitionalis epitheliumának hyperplasiáját észlelték szérum‑, illetve vizeleteltérés nélkül. Krónikus imatinib-kezeléskor az opportunista fertőzések gyakoribb előfordulását észlelték.

Egy 39 hetes, majmokkal végzett vizsgálatban, a legalacsonyabb 15 mg/ttkg dózis – körülbelül egyharmada a testfelületre számított maximális, 800 mg‑os humán dózisnak – alkalmazása mellett nem állapították meg a „nem észlelhető kedvezőtlen hatás szintet” (NOAEL – no observed adverse effect level). Ezeknél az állatoknál a kezelés a normálisan szupprimált maláriás infekció rosszabbodását eredményezte.

Az imatinib nem bizonyult genotoxikusnak in vitro baktériumsejt assay-ben (Ames teszt), in vitro emlőssejt tesztben (egér lymphoma) és in vivo patkány mikronukleusz tesztben. Pozitív genotoxikus hatást figyeltek meg egy in vitro emlőssejt assay-ben (kínai hörcsög ovarium) klasztogenicitást tekintve (kromoszóma-aberráció) metabolikus aktiváció fennállásakor. Ames tesztben a gyártási folyamat két közbenső vegyülete - ami a végtermékben is jelen van - pozitív mutagén hatásúnak bizonyult. A közbenső vegyületek egyike egér lymphoma tesztben is pozitív hatásúnak bizonyult.

Fertilitási vizsgálatban hím patkányoknál a párosodást megelőző 70 napban adott 60 mg/ttkg dózis alkalmazásakor - ami körülbelül megfelel a testfelületre számított 800 mg/nap maximális klinikai dózisnak - a here és a mellékhere súlyának, valamint a mozgó spermiumok arányának csökkenését észlelték. Mindez ≤ 20 mg/ttkg alkalmazott dózisban nem volt megfigyelhető. Kutyáknál ≥ 30 mg/ttkg orális dózis mellett a spermatogenesis kis‑közepes mértékű csökkenését figyelték meg. Amikor nőstény patkányokat kezeltek a párosodást megelőző 14 napban és a 6. gestatiós napig, az adott kezelés nem volt hatással a párosodásra, és a vemhessé vált patkányok számára. Nőstény patkányoknál 60 mg/ttkg dózis szignifikáns mértékben fokozta a postimplantatiós spontán abortus előfordulását, és csökkentette az élő foetusok számát, mely ≤ 20 mg/ttkg esetén nem észlelhető.

Egy, a patkányokban végzett orális pre‑, illetve postnatalis fejlődési vizsgálatban vörös hüvelyi folyás mutatkozott a 14. vagy a 15. gestatiós napon a 45 mg/ttkg/nap adagot kapó csoportban. Ugyanezen adag mellett a halvaszületési arány és az első négy napban bekövetkező magzati halálozási arány megnövekedett. Az F1 utódok esetében – ugyanezen adag mellett – kisebb volt az átlagos testtömeg a születéstől elhullásukig, és a praeputialis elkülönítést szükségessé tevő alomszám némileg csökkent. Bár az F1 utódok fertilitása nem csökkent, a 45 mg/kg nap dózisnál, nagyobb számú volt az intrauterin felszívódás, és kisebb számú az életképes foetusok száma. Az anyaállatra és az F1 generációra a „nem észlelhető hatás szint” (NOEL - no observed effect level) értéke 15 mg/ttkg/nap volt, ami a 800 mg maximális humán adag negyedének felel meg.

Patkányoknál az organogenesis ideje alatt alkalmazott ≥ 100 mg/ttkg (ami körülbelül megfelel a testfelületre számított 800 mg/nap maximális humán klinikai dózisnak) imatinib adag teratogénnek bizonyult. A teratogén hatások közé tartozott az exencephalia vagy encephalocele, a frontalis csontok hiánya/hiányos kifejlődése és a partietalis csontok hiánya. Ezek a hatások nem voltak észlelhetők ≤ 30 mg/ttkg adagokban.

Fiatal patkányokon végzett fejlődés-toxikológiai vizsgálatban (az ellés utáni 10. és 70. napon) a felnőtt patkányokban már ismert célszervekhez képest nem azonosítottak új célszerveket. A juvenilis toxikológiai vizsgálatban a legnagyobb ajánlott 340 mg/m2‑es dózis mellett, amely az átlagos gyermekgyógyászati expozíció 0,3‑2‑szerese, a növekedésre gyakorolt hatásokat, a vagina késői megnyílását és a makk-fityma késői elválását észlelték. Ezen kívül, fiatal állatoknál a legnagyobb ajánlott 340 mg/m2‑es dózis mellett, amely az átlagos gyermekgyógyászati expozíció 2‑szerese, mortalitást is megfigyeltek (az elválasztás ideje körül).

Patkányokon végzett 2 éves karcinogenitási vizsgálatban 15, 30 és 60 mg/kg/nap imatinib adása az élettartam statisztikailag szignifikáns csökkenését eredményezte: hímek esetében 60 mg/kg/nap, nőstények esetében ≥ 30 mg/kg/nap adag mellett. Az elpusztult egyedek hisztopatológiai vizsgálata során kimutatták, hogy a halál és az el nem pusztult egyedek feláldozásának oka elsősorban a cardiomyopathia (mindkét nem esetében), a krónikus progresszív nephropathia (nőstények esetében) és a praeputium-mirigy papilloma volt. A daganatos elváltozások a vesét, a húgyhólyagot, a húgycsövet, a praeputium‑ és clitoris‑mirigyeket, a vékonybelet, a mellékpajzsmirigyet, a mellékvesét és a nem mirigyes gyomrot érintették.

Praeputium‑ és clitoris‑mirigy papillomák/carcinomák kialakulását 30 mg/ttkg/nap dózistól kezdődően észlelték, amely megfelel a 400 mg/nap humán expozíció (AUC‑n alapuló) körülbelül 0,5‑szörösének, vagy a 800 mg/nap humán expozíció (AUC-n alapuló) körülbelül 0,3‑szorosának, illetve gyermekeknél a 340 mg/m2/nap expozíció (AUC‑n alapuló) 0,4–szeresének. A nem észlelhető hatásszint (NOEL) 15 mg/ttkg/nap volt. Veseadenómát/-karcinómát, húgyhólyag‑ és húgycső‑papillómát, vékonybél-adenokarcinómát, mellékpajzsmirigy-adenómát, jó‑ és rosszindulatú medulláris mellékvese-adenómát, valamint nem mirigyes gyomorpapillómát/-karcinómát 60 mg/ttkg/nap dózisnál figyeltek meg, amely megfelel a 400 vagy 800 mg/nap humán expozíció (AUC‑n alapuló) körülbelül 1,7‑ vagy 1‑szeresének, illetve gyermekekben a 340 mg/m2/nap expozíció (AUC‑n alapuló) 1,2‑szeresének. A nem észlelhető hatásszint (NOEL) 30 mg/ttkg/nap volt.

Még nem tisztázott, hogy a patkány karcinogenitási vizsgálat megállapításainak jelentősége, illetve ezek mechanizmusa vonatkoztatható-e emberre.

A nem daganatos károsodások – melyeket a korábbi preklinikai vizsgálatok során nem ismertek fel – a cardiovascularis rendszert, a hasnyálmirigyet, az endokrin szerveket és a fogakat érintették. A legfontosabb elváltozások között volt a cardialis hypertrophia és dilatatio, melyek néhány állatban a szívelégtelenség jeleinek kialakulásához vezettek.

Az imatinib hatóanyag környezeti kockázatot jelent az üledékben élő élőlényekre.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag:

Mikrokristályos cellulóz (E460),

Kismértékben szubsztituált hidroxipropil‑cellulóz (E463),

Povidon (E1201),

Kroszpovidon (A típusú) (E1202),

Vízmentes kolloid szilícium dioxid (E551),

Magnézium sztearát.

Filmbevonat:

Hipromellóz (E464),

Makrogol 400,

Talkum (E553b),

Vörös vas-oxid (E172),

Sárga vas-oxid (E172).

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

10, 20, 30,60,90,120,180 filmtabletta PVC/PE/PVDC/Alu buborékcsomagolásban, dobozban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés: (két keresztes)

Osztályozás: II. /2 csoport:

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz)

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Alvogen IPCo S.ar.l

5, rue Heienhaff, L-1736 Senningerberg

Luxemburg

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-22383/08 10×

OGYI-T-22383/09 20×

OGYI-T-22383/10 30×

OGYI-T-22383/11 60×

OGYI-T-22383/12 90×

OGYI-T-22383/13 120×

OGYI-T-22383/14 180×

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma:2012. december 12

A forgalomba hozatali engedély megújításának dátuma: 2018. november 20.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2020. május 16.